Клопидогрель инструкция по применению и для чего он нужен отзывы врачей

Состав

Таблетка препарата Клопидогрел включает 75 мг действующего вещества клопидогрела гидросульфата.

Вспомогательные компоненты: диоксид кремния коллоидный, маннитол, натрия кроскармеллоза, макрогол, микрокристаллическая целлюлоза, стеарилфумарат натрия, гидроксипропилцеллюлоза.

Состав оболочки: полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлоза, краситель оксид железа красный, диоксид титана Е171.

Форма выпуска

Розовые круглые таблетки, покрытые оболочкой, двояковыпуклой формы, на разрезе – бело-желтого цвета.

• 14 таблеток в упаковке контурной — 1 или 2 упаковки в пачке из бумаги.
• 7 или 10 таблеток в упаковке контурной — 1, 2, 3 или 4 упаковки в пачке из бумаги.
• 7 или 10 таблеток в блистере — 1, 2, 3 или 4 блистера в пачке из бумаги.
• 14 или 28 таблеток в полимерном флаконе — 1 флакон в пачке из бумаги.
• 14 или 28 таблеток в полимерной банке — 1 банка в пачке из бумаги.

Фармакологическое действие

Антиагрегантное действие.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Препарат затормаживает агрегацию тромбоцитов. Избирательно подавляет связывание аденозиндифосфата с рецепторами на стенках тромбоцитов и индукцию комплекса GPIIb/IIIa, подавляя, таким образом, склеивание тромбоцитов. Также блокируется агрегация тромбоцитов, обусловленная другими агонистами, благодаря остановке стимуляции тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом.

Действие Клопидогрела не оказывает влияния на активность фосфодиэстеразы.

Необратимо трансформирует аденозиндифосфатные рецепторы на тромбоцитах, поэтому они остаются нефункциональными до момента своей естественной гибели, а восстановление физиологической функции происходит в процессе их обновления (около недели).

Фармакокинетика

Быстро абсорбируется из кишечника. Концентрация в крови увеличивается незначительно. Интенсивно трансформируется в печени. Главный метаболит неактивен и составляет до 85% от присутствующего в плазме первоначального вещества.

Связывание с белками плазмы на 94-98%. Половина принятой дозы эвакуируется почками, еще около 46% с фекалиями. Период полувыведения составляет приблизительно 8 часов.

Показания к применению

Препарат имеет следующие показания к применению:

• предупреждение тромботических осложнений у больных с ишемическим инсультом, инфарктом миокарда или нарушением просвета периферических артерий. Применяется вместе с Ацетилсалициловой кислотой для предупреждения тромботических явлений при остром коронарном синдроме;
• предупреждение осложнений тромботического и тромбоэмболического характера при фибрилляции предсердий, при наличии хотя бы одного фактора появления сосудистых осложнений, при невозможности применения непрямых антикоагулянтов и низкой вероятности кровотечения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к составляющим препарата, тяжелая печеночная недостаточность, беременность и лактация, острое кровотечение, возраст до 18 лет.

Побочные действия

• Общие реакции: лихорадка.
• Реакции со стороны системы пищеварения: развитие кровотечения желудочно-кишечной локализации, диарея, боли в животе, язва 12-перстной кишки или желудка, рвота, запор, тошнота, диспепсия, забрюшинное кровоизлияние, панкреатит, колит, печеночная недостаточность острого характера, гепатит, стоматит, изменение показателей работы печени.
• Реакции со стороны системы свертывания: удлинение времени кровотечения, развитие кровотечения.
• Реакции со стороны кроветворной системы: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура, анемия, панцитопения, тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения.
• Реакции со стороны органов чувств: изменение вкусового восприятия, кровоизлияния в области глаза, вертиго.
• Реакции со стороны нервной системы: галлюцинации, головная боль, внутричерепное кровоизлияние, головокружение, парестезия, спутанность сознания.
• Реакции со стороны системы дыхания: бронхоспазм, легочное или носовое кровотечение, интерстициальная пневмония.
• Реакции со стороны системы кровообращения: васкулит, снижение давления.
• Реакции со стороны иммунитета: аллергические реакции, возможна сывороточная болезнь.
• Реакции со стороны опорно-двигательной системы: миалгия, артрит, внутрисуставные и внутримышечные кровоизлияния, артралгия.
• Реакции со стороны кожи: подкожные кровоизлияния, крапивница, сыпь, пурпура, зуд, буллезный дерматит, ангионевротический отек, экзема.
• Реакции со стороны выделительной системы: гематурия, увеличение содержания креатина в крови, гломерулонефрит.

Клопидогрел, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Схема использования препарата зависит от индивидуальной клинической ситуации и разрабатывается лечащим врачом.

Препарат принимают перорально по 1 таблетке в день, вне зависимости от приема пищи. Первоначальная и поддерживающая дозировка составляет 75 мг в день. Нагрузочная дозировка составляет 300 мг в день.

Передозировка

При передозировке препаратом Клопидогрел возможно удлинение промежутка времени кровотечения с характерными осложнениями. Производится симптоматическое лечение.

Селективный антидот неизвестен. В случае острой необходимости немедленного уменьшения времени кровотечения показано введение тромбоцитарной массы.

Взаимодействие

При совместном приеме со средствами из группы нестероидных противовоспалительных повышается вероятность появления кровотечений желудочно-кишечной локализации.

При совместном использовании с Ацетилсалициловой кислотой вероятно усиление антиагрегантного эффекта.

Так как Клопидогрел ингибирует изофермент CYP2C9, при совместном применении со средствами, трансформирующимися при участии CYP2C9 (например, с толбутамином и фенитоином) нельзя исключить увеличение их концентраций в крови.

Условия продажи

Приобретается по рецепту.

Условия хранения

Хранить при температуре до 25 °С. Беречь от детей.

Срок годности

3 года.

Особые указания

Советуется с осторожностью использовать препарат одновременно с Гепарином, Варфарином, нестероидными противовоспалительными средствами, Ацетилсалициловой кислотой (при длительном приеме).

При выявлении признаков чрезмерной кровоточивости (меноррагии, кровоточивости десен, гематурии) рекомендовано выполнение коагулограммы и постоянный контроль лабораторных показателей работы печени.

С особой осторожностью используют препарат при увеличенной вероятности кровотечений из-за травм, хирургических вмешательств, изменений в системе гемостаза, а также у лиц с тяжелыми поражениями печени.

Не зафиксировано влияния препарата на способность к управлению автотранспортом.

Аналоги Клопидогрела

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Плавикс
• Зилт
• Плагрил
• Лопирел
• Клопидекс
• Эгитромб
• Лирта
• Таргетек
• Деплатт-75
• Агрегаль
• Детромб
• Кардогрель
• Кардутол
• Клопигрант
• Клопилет
• Плогрель
• Трокен
• Тромборель
• Тромбекс

В большинстве случаев цена аналогов Клопидогрела зарубежного происхождения заметно выше цены препаратов отечественного производства.

Детям

Запрещено назначать препарат лицам, не достигшим 18 лет.

При беременности и лактации

Препарат не назначается в данные периоды.

Отзывы о Клопидогреле

Существуют многочисленные отзывы о Клопидогреле от пациентов, перенесших тяжелые болезни и операции (например, стентирование), которые высоко оценивают препарат. Однако данное средство не предназначено для самолечения, его назначение и осуществление контроля эффективности должен проводить опытный специалист.

Цена Клопидогрела, где купить

В России цена Клопидогрела 75 мг 14 шт. — около 170 рублей, а упаковки 28 шт. – около 450 рублей.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Для сердца и сосудовИнсульт

Содержание статьи

• Клопидогрел: состав
• Клопидогрел: механизм действия
• Клопидогрел: от чего таблетки
• Клопидогрел: РЛС
• Клопидогрел: до еды или после еды принимать
• Клопидогрел: побочные действия
• Клопидогрел или Тромбо АСС: что лучше?
• Клопидогрел или Эликвис: что лучше?
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Роль клопидогреля в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

Статьи

Опубликовано в журнале:

«CONSILIUM MEDICUM»; ТОМ 11; № 10; стр. 130-137.

Г.А.Барышникова
Кафедра семейной медицины
ФГХ Учебно-научный медицинский центр, Москва

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирают более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения. Хорошо известно, что причиной развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, является повреждение поверхности атеросклеротической бляшки с формированием внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз) [1]. Именно клинические проявления атеротромбоза — ведущая причина смертности населения в экономически развитых странах, в том числе в России. В 2000 г. в мире в структуре общей смертности 52% составила смертность от осложнений атеротромбоза, существенно опередив онкологическую патологию (24%) [2]. Первыми на разрыв атеросклеротической бляшки реагируют тромбоциты, «прилипая» к открывающимся субэндотелиальным структурам (адгезия). Происходящая при этом активация тромбоцитов ведет к вовлечению в адгезивный процесс все новые кровяные пластинки и экспрессии на их поверхности IIb/IIIa гликопротеиновых (ГП) рецепторов, которые на завершающем этапе агрегации тромбоцитов играют ключевую роль в процессе тромбообразования, образуя «мостики» между тромбоцитами и адгезивными белками, прежде всего фибриногеном. Активация тромбоцитов может происходить под влиянием нескольких веществ, важнейшим из которых является аденозиндифосфат (АДФ). АДФ в высоких концентрациях содержится в плотных внутритромбоцитарных гранулах и, высвобождаясь из них, способен инициировать и усиливать процесс агрегации [3]. Активация АДФ-рецепторов ведет к изменению формы тромбоцитов, возрастанию внутриклеточной концентрации кальция, экспрессии ГП IIb/IIIa рецепторов и высвобождению β-селектина -мембранного гликопротеина, способствующего взаимодействию тромбоцитов с другими клетками [4].

Ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза принадлежит антитромбоцитарным препаратам (антиагрегантам), ингибирующим функцию тромбоцитов. Классификация антитромбоцитарных средств (антиагрегантов) представлена в табл. 1. Перечисленные антиагреганты блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия. Аспирин блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А₂; дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концентрацию АДФ, тромбина, арахидоновой кислоты; производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) необратимо ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, блокируя аденозиновые рецепторы тромбоцитов; антагонисты ГП рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa предотвращают образование межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков.

Таблица 1.

Основные классы антиагрегантных препаратов

Поскольку в первую очередь, вызывается и усиливается агрегация тромбоцитов тромбоксан А₂ и АДФ, неудивительно, что с целью профилактики атеротромботических осложнений стали широко применять антиагреганты, влияющие на образование ТхА₂ (аспирин) или блокирующие АДФ-рецепторы тромбоцитов (тиенопиридины). Дипиридамол используется преимущественно после перенесенного ишемического инсульта в комбинации с аспирином. Ингибиторы IIβ/IIIα ГП-рецепторов (прежде всего абсиксимаб) с успехом применяются (парентерально!) при проведении ангиопластики, однако попытка использовать эти препараты длительно перорально не увенчалась успехом.

В течение многих лет «золотым стандартом» антиагрегантной терапии оставалась ацетилсалициловая кислота (аспирин), имеющая очень хорошую доказательную базу. Доказана эффективность аспирина при всех формах ишемической болезни сердца (остром коронарном синдроме — ОКС, остром ИМ, после перенесенного инфаркта, стабильной стенокардии, после аортокоронарного шунтирования и ангиопластики), при ишемическом инсульте и после перенесенного ишемического инсульта, при поражении периферических артерий. По данным метаанализа 287 исследований, включивших более 200 тыс. пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002 г. [5], длительный прием аспирина (75-325 мг/сут) снижает суммарную частоту ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 23%. При остром ишемическом инсульте аспирин вообще является единственным (безальтернативным) антиагрегантом, эффективность которого доказана. Кроме того, только аспирин рекомендован для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Во многом благодаря именно аспирину показания к применению антиагрегантов после 2-го метаанализа, проведенного группой экспертов Antithrombotic Trialists’ Collaboration, значительно расширились (табл. 2). К середине 1990-х годов аспирин вошел в качестве обязательного препарата практически во все рекомендации по лечению и профилактике клинических проявлений атеротромбоза.

Таблица 2.

Расширение показаний к применению антитромбоцитарных препаратов по итогам метаанализа 2002 г. [5]

Показания к применению антитромбоцитарных препаратов	1994 г.	2002 г.
Острый ИМ	+	+
Нестабильная стенокардия	+	+
Перенесенный ИМ	+	+
Перенесенный ишемический инсульт	+	+
Острый ишемический инсульт		+
Перемежающаяся хромота		+
Стабильная стенокардия		+

Но при всех его достоинствах аспирин не лишен ряда недостатков. Хорошо известны его побочные эффекты: диспепсия (в 20-30% случаев при длительном применении), эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), бронхоспазм, острый приступ подагры (из-за нарушения экскреции мочевой кислоты); аллергические реакции. Развитие аспирининдуцированных осложнений со стороны слизистой оболочки ЖКТ требует отмены аспирина и назначения наиболее эффективных в данной ситуации ингибиторов протонной помпы. Снизить риск неблагоприятного воздействия аспирина на ЖКТ можно, используя таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, например Аспирин Кардио [6]. При непереносимости аспирина альтернативой ему согласно большинству европейских и отечественных рекомендаций является клопидогрель.

Следует также указать, что в последние годы привлечено внимание клиницистов к возможности резистентности больных к аспирину (неспособность аспирина угнетать синтез тромбоксана А₂ и подавлять агрегацию тромбоцитов). По данным разных исследований, частота резистентности к аспирину колеблется в широких пределах от 1 до 61% [7-9], однако надежных тестов для выявления аспиринорезистентности нет [10]. Сложилось мнение, что у пациентов с высоким риском тромботических осложнений целесообразно сочетать аспирин с другими антитромбоцитарными средствами (клопидогрелем — у больных ишемической болезнью сердца — ИБС, с синдромом перемежающейся хромоты, цереброваскулярной недостаточностью; дипиридамолом — после перенесенного ишемического инсульта).

В связи с этим понятен интерес клиницистов к сравнительно новому классу антиагрегантов — тиенопиридинам (тиклопидин, клопидогрель), уменьшающим агрегацию, блокируя АДФ-рецепторы тромбоцитов. После аспирина клопидогрель является одним из наиболее изученных антитромбоцитарных препаратов, эффективность и безопасность которого подтверждены в крупных рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях.

Одним из первых исследований, в которых сравнивалась эффективность клопидогреля и аспирина, было исследование CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events). В него были включены 19 185 больных с поражением одного из сосудистых бассейнов: больные, недавно перенесшие ИМ или ишемический инсульт либо страдающие атеросклерозом сосудов нижних конечностей и, соответственно, имеющие высокий риск развития повторной сердечно-сосудистой катастрофы. Половина больных в течение 1-3 лет (средняя длительность наблюдения 1,9 года) получали аспирин 325 мг/сут, половина — клопидогрель 75 мг/сут.

Частота регистрируемых ишемических событий (ИМ, ишемический инсульт, ампутация конечностей, сердечно-сосудистая смерть) составила 5,32% в группе рандомизированных к приему клопидогреля и 5,83% — в группе рандомизированных к приему аспирина (рис. 1). Относительное снижение риска возникновения этих событий при использовании клопидогреля составило 8,7% (р=0,043) [11]. Мнение экспертов, по результатам исследования, заключалось в том, что появился новый антиагрегант с отличающимся от аспирина механизмом действия, который не менее эффективен, чем аспирин, а у больных, перенесших ИМ, инсульт и страдающих перемежающейся хромотой, даже более эффективен. При сравнении эффективности клопидогреля и аспирина отдельно по подгруппам больных были обнаружены его наибольшие преимущества у лиц, страдающих перемежающейся хромотой. Возможно, это связано с тем, что у больных с перемежающейся хромотой АДФ как индуктор агрегации имеет большее значение, чем тромбоксан А₂, на содержание которого преимущественно влияет аспирин. Кроме того, в исследовании CAPRIE в группе клопидогреля отмечено меньшее число осложнений со стороны ЖКТ (рис.2).

Рис. 1. Сравнительная эффективность аспирина и клопидогреля в исследовании CAPRIE [11].

Рис. 2. Риск осложнений со стороны ЖКТ в исследовании CAPRIE [12].
Клопидогрель по сравнению с аспирином вызывает меньше осложнений со стороны ЖКТ

*Пациенты, имеющие непереносимость или толерантность к аспирину, и пациенты с рецидивирующей язвенной болезнью желудка или язвенной болезнью в анамнезе были исключены из исследования.

После подведения итогов исследования CAPRIE возникла идея оценить эффективность одновременного назначения аспирина и клопидогреля у больных с показаниями к антитромбоцитарной терапии, тем более что имелись экспериментальные данные, указывающие на синергизм антитромботического действия аспирина и клопидогреля. В дальнейшем клопидогрель уже не противопоставляется аспирину, а используется в комбинации с аспирином. Так, в исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) оценивается эффективность комбинации клопидогреля с аспирином и монотерапии аспирином при ОКС без стойких подъемов сегмента ST [13]. В исследование были включены 12 562 больных, 61% — с нестабильной стенокардией, а 39% — с мелкоочаговым ИМ. Подавляющее большинство больных получали гепарин (96% больных) и β-блокаторы (78% больных), около 50% больных получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и статины.

Все больные были рандомизированы в группу монотерапии аспирином (75-325 мг/сут; 6303 человека) или в группу терапии аспирином в комбинации с клопидогрелем (в 1-е сутки нагрузочная доза 300 мг, в дальнейшем — 75 мг/сут; 6259 больных). Нагрузочная доза клопидогреля (300 мг) позволила ускорить действие препарата: различия в сравниваемых группах начали проявляться уже через 2 ч. Через 12 мес количество главных конечных точек (смерть от сердечных причин, ИМ и инсульт) в группе больных, получавших комбинацию клопидогреля и аспирина, оказалось на 20% меньше, чем в группе аспирина (9,3 и 11,4% в группах соответственно, p=0,001; рис. 3). Относительный риск развития ИМ с зубцом Q в группе комбинированной терапии снизился на 40%! Уже к концу 1-х суток лечения количество сердечно-сосудистых смертей, ИМ, инсультов и эпизодов рефрактерной ишемии в группе клопидогреля было на 34% меньше, чем в группе плацебо (1,4 и 2,1% соответственно, p<0,003) [14]. На рефрактерной ишемии следует остановиться особо, поскольку ее уменьшение означает уменьшение числа пациентов с выраженным болевым синдромом, требующим коронарной реваскуляризации, проведения тромболизиса и др. (рис. 4). Однако следует отметить достоверно более высокую частоту больших кровотечений в группе комбинированной антиагрегантной терапии.

Рис. 3. Эффективность комбинированной антиагрегантной терапии при ОКС без ST: исследование CURE [13, 14].

Рис. 4. Симптоматические эффекты комбинации аспирина с клопидогрелем в исследовании CURE [13].

Результаты исследования CURE оказались столь впечатляющими, что комбинация аспирина и клопидогреля была включена в рекомендации по лечению больных ОКС без ST на электрокардиограмме (ЭКГ). Клопидогрель следует назначать вместе с аспирином немедленно после установления диагноза ОКС без ST (в 1-й день нагрузочная доза составляет 300 мг, в дальнейшем — по 75 мг ежедневно в течение 9-12 мес). При возникновении потребности в проведении аортокоронарного шунтирования клопидогрель следует отменить за 5 дней до операции [15-17].

В исследовании CURE более чем у 20% больных было выполнено чрескожное внутрикоронарное вмешательство (ЧКВ), в большинстве случаев со стентированием коронарной артерии. В рамках субисследования CURE-PCI (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events — Percutaneous Coronary Intervention) планировалось оценить роль раннего назначения клопидогреля больным, подвергнутым ЧКВ. Для этого половине больных (n=1313) назначили клопидогрель в день поступления в стационар (в среднем за 10 дней до ЧКВ). Остальным больным (n=1345) клопидогрель был назначен в день выполнения ЧКВ (до этого они получали плацебо). Затем обе группы больных в течение 28 дней получали комбинацию аспирин + клопидогрель в «открытом» режиме, после чего 1-я группа продолжила комбинированную антитромбоцитарную терапию, 2-я вернулась к приему аспирина с плацебо. Частота неблагоприятных исходов (сердечная смерть, ИМ и необходимость в экстренной реваскуляризации) в течение 30 дней после ЧКВ в группе больных, получавших клопидогрель до ЧКВ, была достоверно ниже, чем в группе больных, начавших прием клопидогреля в день выполнения ЧКВ (4,5 и 6,4% соответственно, p=0,03) [18]. У больных, получавших клопидогрель до ЧКВ и продолживших его прием по окончании 28дневного периода «открытого» использования клопидогреля после ЧКВ, частота неблагоприятных исходов (сумма смертей и ИМ) в период от ЧКВ до окончания наблюдения была достоверно ниже (6%), чем в группе плацебо (8%; p=0,047). Если же за точку отсчета взять не ЧКВ, а момент рандомизации, то различие между группами будет более выраженным (частота смерти и ИМ составит 8,8% в группе клопидогреля и 12,6% — в группе плацебо; p=0,002); относительное снижение риска смерти и/или ИМ составило 31%. Преимущество клопидогреля перед плацебо отмечено не только в случае стентирования, но и в случаях, когда вмешательство ограничивалось обычной баллонной ангиопластикой коронарных артерий. При этом снижение риска смерти, ИМ и инсульта было даже более выраженным (44%), чем при ангиопластике со стентированием (27%). По завершении исследования CURE-PCI стали очевидными преимущества назначения клопидогреля в нагрузочной дозе минимум за 6 ч до ЧКВ с длительным последующим приемом, но и целесообразность применения препарата по такой схеме не только при стентировании коронарных артерий, но и у больных, подвергнутых обычной баллонной ангиопластике.

Доказательства эффективности длительной (около 1 года) терапии клопидогрелем после ЧКВ, полученные у больных с ОКС в исследовании CURE-PCI, послужили основанием для организации нового крупномасштабного исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation trial), целью которого было изучение эффективности 12-месячной терапии клопидогрелем в дозе 75 мг/сут на фоне стандартной терапии, включающей аспирин, в сравнении с плацебо [19].

В исследование включали больных ИБС с показаниями к ЧКВ (53% имели клиническую картину нестабильной стенокардии). Все больные с 1-го дня после выполнения ЧКВ получали клопидогрель по 75 мг ежедневно в течение 28 дней. Рандомизация осуществлялась в две группы: больные в 1-й группе получали нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг за 3-24 ч до ЧКВ, а затем по 75 мг ежедневно в течение 12 мес, во 2-й — вместо нагрузочной дозы клопидогреля было плацебо, и после 28-го дня до окончания времени наблюдения (12 мес) назначалось плацебо. Больные обеих групп на протяжении всего исследования получали аспирин. Оказалось, что длительный прием клопидогреля больными после ЧКВ приводит к снижению риска развития смерти, ИМ и инсульта на 27% (рис. 5). В соответствии с результатами исследований PCI-CURE и CREDO рекомендуется прием клопидогреля начинать с нагрузочной дозы 300 мг за 6 ч до выполнения ЧКВ и продолжать прием 75 мг клопидогреля ежедневно в течение 3-12 мес. При необходимости сократить время, требующееся для максимального подавления агрегации тромбоцитов, до 2 ч рекомендуется увеличить ударную дозу клопидогреля до 600 мг [20-22].

Рис. 5. Эффективность монотерапии аспирином и комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем при ОКС без подъема ST: данные исследования CURE [13].

В 2007 г. E.Eisenstein и соавт. [23] опубликовали сообщение о необходимости более продолжительного, чем было рекомендовано ранее, приема клопидогреля после ЧКВ с установкой стентов, высвобождающих антипролиферативные препараты. В течение 2 лет осуществлялось наблюдение за больными, перенесшими ЧКВ с установкой обычных металлических стентов (3165 больных) или стентов, обработанных сиролимусом или паклитакселем (1501 больной). В той и другой группе больных учитывались такие исходы, как смерть, развитие острого ИМ или необходимость повторной реваскуляризации в зависимости от типа стента и приема в дополнение к аспирину клопидогреля или плацебо. У пациентов с освобождающими лекарства стентами без перечисленных событий через 6 мес после стентирования использование клопидогреля ассоциировалось со значительным снижением риска осложнений (смерть, смерть + острый ИМ), в то время как у больных, которым были установлены обычные стенты, влияние клопидогреля на риск осложнений было недостоверным (рис. 6). В настоящее время тип установленного стента учитывается при определении продолжительности приема клопидогреля после ЧКВ (рис. 7).

Рис. 6. Эффект длительного (до 1 года) приема клопидогреля после ЧКВ: данные исследования CREDO [19].

Рис. 7. Влияние длительной терапии клопидогрелем на частоту осложнений после ангиопластики со стентированием в зависимости от типа стента [23].

Исследование CLARITY (CLpidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) открыло новые возможности применения клопидогреля. Известно, что проводимый согласно стандартам лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST тромболизис оказывается успешным немногим более чем у половины больных, причем у части больных даже после успешного тромболизиса развивается реокклюзия инфарктсвязанной коронарной артерии. Полагают, что это может быть связано с повышением активности тромбоцитов под действием тромболитиков. В исследование CLARITY были включены больные (n=3491), доставленные в стационар в течение 12 ч от появления симптомов со стойким подъемом сегмента ST. Половине больных в дополнение к аспирину и тромболитику назначался клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем — 75 мг/сут), половине — плацебо. Через несколько дней всем больным проводили коронарную ангиографию. Первичная комбинированная конечная точка включала в себя зарегистрированную при коронарографии окклюзию инфарктсвязанной артерии, смерть, рецидив ИМ. Частота достижения первичной конечной точки в группе плацебо составила 21,7%, в группе клопидогреля — 15%, т.е. в группе клопидогреля события, составляющие конечную точку, развивались на 36% реже (p<0,001). На 30-й день в группе клопидогреля такие неблагоприятные события, как сердечнососудистая смерть, повторный ИМ и повторная ишемия, потребовавшая реваскуляризации, развивались на 20% реже, чем в группе плацебо. Больные, получавшие клопидогрель, значительно реже подвергались экстренной коронарографии в первые 2 сут (15,4% против 18,6%, p=0,01) и неотложной реваскуляризации (19,5% против 23,3%, p=0,005). Частота крупных кровотечений и геморрагических инсультов в обеих группах достоверно не различалась [24].

Доказательства эффективности клопидогреля при остром ИМ также были получены в крупномасштабном исследовании COMMIT/CCS-2 (ClOpidogrel & Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [2]. В исследование COM-MIT/CCS-2 были включены 45 852 пациента с подозрением на острый ИМ. Больные были рандомизированы на две группы: получавших клопидогрель 75 мг/сут (без нагрузочной дозы) в течение 2-4 нед и получавших плацебо. Кроме того, все больные получали аспирин, и более чем половине больных была проведена тромболитическая терапия. Комбинированную конечную точку составили смерть, рецидив ИМ и инсульт; частота ее развития у больных, получавших клопидогрель, в течение 28 дней наблюдения оказалась на 9% ниже, чем у больных, получавших плацебо. Кроме того, отмечено достоверное (на 7%) снижение смертности. Было рассчитано, что клопидогрель, назначенный 1000 больных с подозрением на острый ИМ дополнительно к аспирину, предотвратит 3 рецидива ИМ (p=0,01), 1 инсульт (p=0,3) и 5 смертельных исходов (p=0,03). Следует отметить, что действие клопидогреля на конечную точку оказалось статистически значимым у больных, получивших тромболитик, но недостоверным у больных без тромболитического лечения.

Таким образом, в двух независимых друг от друга исследованиях, включавших почти 50 тыс. больных с ИМ, показана способность клопидогреля снижать риск осложнений преимущественно при проведении тромболитической терапии. Предполагается, что в основе благоприятного действия клопидогреля у этой категории больных лежит его способность предотвратить ретромбоз коронарной артерии после успешного тромболизиса.

В 2006 г. в США Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration -FDA), основываясь на результатах исследований COMMIT и CLARITY (50 тыс. пациентов), одобрило использование клопидогреля (совместно с аспирином) в лечении пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ, которым не планируется выполнение ангиопластики.

Таким образом, комбинация аспирина и клопидогреля в острой ситуации (ОКС, острый ИМ, выполнение ЧКВ с последующим стентированием коронарных артерий) может обеспечить более высокую эффективность в предупреждении серьезных кардиоваскулярных событий, чем монотерапия аспирином. Однако большой интерес вызывали также перспективы комбинирования разных антитромбоцитарных препаратов, прежде всего аспирина и клопидогреля, для вторичной и первичной профилактики у пациентов с низким риском (при стабильном течении существующего ССЗ, при наличии факторов риска ССЗ). Попытка изучить эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии у таких пациентов была предпринята в международном контролируемом плацебо исследовании CHARISMA [26]. В этом исследовании, включавшем 15 603 пациента, изучали эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрелем и аспирином в сравнении с монотерапией аспирином у лиц с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ИБС, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей) и у лиц без ССЗ, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первая подгруппа, соответственно, называлась симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий, вторая — бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании составила 28 мес.

По результатам исследования, частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульт) составила 7,3% в группе монотерапии аспирином и 6,8% в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии (уменьшение относительного риска — 7,1%; p=0,22). Однако при оценке эффективности комбинированной терапии отдельно у больных с ССЗ (симптомная подгруппа) отмечены ее явные преимущества (6,9% в группе комбинированной терапии против 7,9% в группе монотерапии аспирином; относительное уменьшение риска составило 12,5%, p=0,046). Риск тяжелых геморрагических осложнений при этом возрос по сравнению с монотерапией аспирином недостоверно (1,7% против 1,3%, p=0,09). Однако у больных с множественными факторами риска ССЗ, но без диагностированного ССЗ, в случае комбинированной антитромбоцитарной терапии риск наступления сердечно-сосудистой смерти оказался достоверно выше, чем при монотерапии аспирином (3,9% против 2,2%, p=0,01). Таким образом, исследование CHARISMA продемонстрировало, что у больных с множественными факторами риска, но без установленных ССЗ, т.е. в качестве средства первичной профилактики, проведение комбинированной антитромбоцитарной терапии нецелесообразно, тогда как у больных с установленной кардиоваскулярной патологией риск сердечно-сосудистых осложнений снижается без значимого увеличения частоты тяжелых кровотечений. Результаты исследования CHARISMA явились «холодным душем» для приверженцев агрессивной антиагрегантной терапии [27]. Выводы из исследования CHARISMA представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Антиагреганты при ангиопластике и стентировании коронарных артерий в зависимости от лекарственного покрытия стентов и использованного для покрытия препарата (Федеральное руководство по применению лекарственных препаратов, 2007)

Аспирин 75-325 мг 1 раз в сутки. Нагрузочная доза — 300-500 мг за ≥2-3 ч (лучше за 24 ч) до ЧКВ

При стентировании коронарных артерий показана комбинация аспирина с клопидогрелем. Нагрузочная доза клопидогреля 300 мг за ≥6 ч, 600 мг за ≥2 ч.

Продолжительность терапии после ЧКВ: 1) при использовании металлических стентов без покрытия — 2-4 нед; 2) при использовании стентов, покрытых сиролимусом, — не менее 3 мес; 3) при использовании стентов, покрытых пакликтакселом, — не менее 6 мес; 4) ОКС без подъема ST + покрытый стент — 1 год

Рис. 8. Кривые концентрация-время при назначении здоровым добровольцам Лопирела и Плавикса.

Наиболее обоснованным представляется использование комбинации клопидогреля и аспирина в тех случаях, когда имеется выраженное атеросклеротическое поражение сонных и других мозговых артерий у пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт, при сочетанном поражении артерий, а также при возникновении повторных сердечнососудистых событий на фоне приема аспирина [28].

Таким образом, в крупных клинических исследованиях (CAPRIE, CURE, CREDO) почти у 35 тыс. больных получены доказательства того, что клопидогрель является эффективным и безопасным средством профилактики тромботических осложнений атеросклероза. Клопидогрель признан обязательным элементом антитромботического лечения при стентировании коронарных артерий. Причем данные исследований исследования PCI CURE, CREDO указывают на необходимость начала лечения клопидогрелем не менее чем за 6 ч до внутрикоронарного вмешательства.

Главным недостатком оригинального клопидогреля остается его высокая стоимость, поэтому появление его генериков может только приветствоваться при условии их биоэквивалентности оригинальному препарату. Одним из генериков клопидогреля является препарат Лопирел, (компания «Актавис») недавно появившийся в России, доказательства фармакокинетической биоэквивалентности которого были получены при проведении исследования в Канаде (рис. 8). Лопирел выпускается в таблетках по 75 мг. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ независимо от приема пищи. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема нагрузочной дозы (300 мг), максимальный эффект — через 4-7 дней постоянного приема в дозе 75 мг/сут. Применение Лопирела показано у больных с ОКС (в комбинации с аспирином) и у больных, перенесших ИМ, ишемический инсульт, с синдромом перемежающейся хромоты (дозы и режим применения представлены в табл. 4). Лопирел хорошо переносится. К числу его наиболее часто встречающихся побочных эффектов относятся диспепсия, диарея. Подобно другим антитромбоцитарным препаратам, Лопирел следует с осторожностью назначать больным с повышенным риском кровотечения. Его назначение противопоказано при остром кровотечении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, беременности, тяжелой печеночной недостаточности. Перед оперативным вмешательством прием Лопирела следует прекратить за 5-7 дней. В случае необходимости эффект Лопирела может быть устранен переливанием тромбоцитной массы. Более низкая по сравнению с оригинальным клопидогрелем стоимость Лопирела позволяет надеяться на более широкое применение этого высокоэффективного антиагреганта как у больных с непереносимостью аспирина, так и в составе комбинированной антиагрегантной терапии.

Таблица 4.

Показания к применению Лопирела

Контингент больных	Профилактика атеротромбоза
начальная доза	поддерживающая доза
Больные, перенесшие ИМ, ишемический инсульт, с диагностированным заболеванием периферических артерий	75	75
Больные с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q на ЭКГ), в комбинации с аспирином	300	75

ЛИТЕРАТУРА

1. Fuster V, Fallon JT, Badimon JJ, Nemerson Y. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention. Thrombosis and Hemostasis 1997; 78 (1): 247-55.
2. The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.
3. George JN. Platelets. Lancet 2000; 355: 1531-9.
4. Daniel JL, Dangelmaier C, Jin J et al. Molecular basis for ADP-induced platelet activation: I. Evidence for three distinct ADP receptors on human platelets. J Biol Chem 1998; 273: 2024-9.
5. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
6. Kubler W, Darius HZ. Kardiol 2005; 94 (suppl. 3): 66-73.
7. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 961-5.
8. Mueller MR, Salat A, Stangl P et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997; 78: 1003-7.
9. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirin resistance and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk of cardiovascular outcomes. Circulation 2002; 105: 1650-5.
10. Ушкалова Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение. Фарматека. 2006; 13: 35-41.
11. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-39.
12. Harker LA et al. Drug Safety 1999; 21: 325-35.
13. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST.segment elevation. New Engl J Med 2001; 345:494-502.
14. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F et al on Behalf of the CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) Trial Investigators. Early and Late Effects of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation 2003; 107: 966-72.
15. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST.segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. EurHeart J 2002; 23: 1809-40.
16. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST.segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1366-74.
17. Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. М., 2007.
18. Mehta S, Yusuf S, Peters R et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by longterm therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33.
19. Beinart S, Kolm P, Veledar E et al. «Short and Long.Term Cost Effectiveness of Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy with Clopidogrel following Percutaneous Coronary Intervention: Results from CREDO» Circulation 2003; 108 (Suppl. 4; 17): iv-775 (abstract) 3495.
20. Seyfarth Hf, Koksch M, Roethig G et al. Effect of 300- and 450-mg clopidogrel LDs on membrane soluble P-selectin in patients undergoing coronary stent implantation. Am Heart f 2002; 143: 118-23.
21. Muller I, Seufarth M, Rudiger S et al. Effect of high LD of clopidogrel on platelet function in patients undergoing coronary stent placement. Heart 2000; 85: 92-3.
22. Angiolillo Df, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E et al. High clopidogrel loading dose during coronary stenting: effects on drug response and interindividual variability. Eur Heartf 2004; 25: 1903-10.
23. Eisenstein EL, Anstrom Kf, Kong DF et al. Clopidogrel use and long-term clinical out-comes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007; 297 (2): 159-68.
24. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation N Engl J Med 2005; 352: 1179-89.
25. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: I607-21.
26. Bhatt DL, Fox K.A, Hacke W et al CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354 (16): 1706-17.
27. Serebruany VL. Aggressive antiplatelet strategies: time to reconsider. Eur Heart J 2007; 28: 2183-4.
28. Ушкалова Е.А. Добавление клопидогреля к аспирину может быть полезно больным с симптоматическим атеротромбозом, но не рекомендуется для пациентов с множественными факторами риска: результаты исследования CHARISMA Фарматека. 2006; 13: 16-9.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

В последнее десятилетие клопидогрел стал одним из наиболее часто используемых врачами–кардиологами Западной Европы и Америки антитромботических препаратов. В целом ряде исследований была доказана высокая эффективность клопидогрела при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда (ИМ). Кроме того, клопидогрел существенно улучшил отдаленные результаты чрескожной коронарной ангиопластики и стентирования венечных сосудов. Наконец, накоплен положительный опыт применения этого препарата при заболеваниях, обусловленных атеросклерозом других локализаций (в частности, у пациентов с острой или хронической ишемией головного мозга, перемежающей хромотой и т.д.). В то же время можно с сожалением констатировать, что в нашей стране клопидогрел используется недостаточно широко, результаты его применения зачастую далеки от оптимальных, а для многих российских пациентов этот препарат в силу различных причин оказывается недоступным. Сложив­шаяся ситуация обусловлена не только наличием нерешенных концептуальных вопросов (к числу которых относится прежде всего отсутствие единого мнения о наиболее эффективных дозировках клопидогрела и оптимальной продолжительности его назначения), проблемой резистентности к антитромботической терапии и экономическими факторами, но также во многом связана с недостаточной осведомленностью практикующих врачей о результатах использования этого препарата при различных заболеваниях сердечно–сосудистой системы.
Прежде чем приступить к рассмотрению проблем, возникающих при практическом применении клопидогрела, следует дать краткую характеристику этому препарату. Клопидогрел является производным тиенопиридина. Он селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепторами на тромбоците, препятствует активации гликопротеинового рецепторного комплекса IIb/IIIa под действием АДФ и других агентов и таким образом снижает агрегационную способность тромбоцитов. Клопидогрел необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами к АДФ [1]. Соответственно, тромбоциты, подвергшиеся воздействию клопидогрела, остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего срока их жизни (7–10 дней).
Клопидогрел фармакологически неактивен. Его активный метаболит представляет собой тиольное производное, которое образуется путем двухэтапного окисления клопидогрела в гепатоцитах [2] и затем быстро связывается с тромбоцитарными P2Y12 аденозиновыми рецепторами. В превращении клопидогрела в активный метаболит участвуют различные печеночные изоферменты микросомального окисления (главным образом – цитохром CYP2C19). Как показали недавно проведенные исследования, генетический полиморфизм изофермента CYP2C19 может в определенной степени влиять на эффективность клопидогрела, однако выраженность такого влияния и его клиническое значение требуют дальнейшего изучения [3].
Значительное торможение тромбоцитарной агрегации наступает через 2 часа после приема препарата. Ингибирующий эффект в отношении тромбоцитов постепено усиливается и достигает максимума на 3–7–й день лечения [4]. При длительном (1 год и более) приеме клопидогрела его антиагрегантное действие не ослабевает [5,6]. При прекращении лечения агрегационная способность тромбоцитов постепенно возрастает и возвращается к исходному уровню в среднем через 7 дней после приема последней дозы клопидогрела [1]. Синдром отмены при прекращении терапии клопидогрелом не возникает [7].
Клопидогрел при ИМ с подъемом сегмента ST и остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST
В целом ряде обсервационных и проспективных контролируемых исследований установлено, что при ИМ с подъемом сегмента ST клопидогрел, назначенный в первые часы заболевания, уменьшает количество ишемических осложнений и увеличивает выживаемость. Причем эффект препарата не зависел от того, проводились или нет реваскуляризирующие процедуры (системный тромболизис или чрескожные коронарные вмешательства) [8–12].
В многоцентровое клиническое испытание COMMIT–CCS–2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) были включены 45 852 пациента, госпитализированные с предварительным диагнозом ИМ (у 93% больных отмечался подъем сегмента ST или полная блокада левой ножки пучка Гиса). В первые 24 часа после начала заболевания назначалась терапия клопидогрелом 75 мг/сут. или плацебо; все пациенты также получали АСК в дозе 162 мг в сутки. В группах клопидогрела и плацебо частота комбинированной конечной точки (смерть + повторный ИМ + инсульт) составила соответственно 9,2 и 10,1%, (отн. риск 0,91; p=0,002). В группе клопидогрела также наблюдалось достоверное снижение общей смертности по сравнению с контрольной группой (соот¬ветственно 7,5 и 8,1%; р=0,03) без повышения риска кровотечений [13].
В исследование CLARITY–TIMI–28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy–Thrombolysis in Myocar­dial Infarction – 28) был включен 3491 больной ИМ с подъемом сегмента ST. Участникам исследования случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая 75 мг/сут. в течение 4 недель) или плацебо. Все пациенты получали АСК, тромболитическую терапию и при необходимости – гепарин. Кроме того, участникам исследования выполнялась коронарная ангиография через 48–192 часа после начала исследования. В группе клопидогрела первичная конечная точка (окклюзия ин¬фаркт–свя¬занной артерии + смерть + повторный ИМ до ангиографии) наблюдалась в 15%, а в группе плацебо – в 21,7% случаев (отн. риск 0,64; p<0,001, снижение абсолютного риска 6,7%). В течение первых 30 дней терапия клопидогрелом по сравнению с плацебо уменьшала риск развития первичного исхода на 20% (11,6% против 14,1%, р=0,03) при сравнимой частоте геморрагических осложнений [14].
В крупном многоцентровом исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) [15] участвовали 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Пациентам случайным образом назначалась терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая доза 75 мг в сутки в течение 3–12 месяцев) или плацебо; все участники исследования принимали АСК. Терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) снизила риск развития первичных комбинированных конечных точек (сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт и сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) на 20% по сравнению с монотерапией АСК [16].
В заключение следует отметить, что согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов 2007 года [17] и Рекомендациям ВНОК 2006 года [18] клопидогрел в дозе 75 мг в сутки в течение 12 месяцев показан всем пациентам, перенесшим острый коронарный синдром без подъема сегмента ST и не имеющим высокого риска кровотечений, вне зависимости от того, проводились или нет реваскуляризирующие вмешательства в остром периоде заболевания. В соответствии с рекомендациями ВНОК 2007 года [19] комбинированная терапия клопидогрелом в дозе 75 мг в сутки АСК у больных ИМ с подъемом сегмента ST должна проводиться не менее 4 недель (желательно – в течение 12 месяцев) от начала заболевания вне зависимости от проведенного лечения в остром периоде. У пациентов, плохо отвечающих на клопидогрел, применение препарата в поддерживающей дозе 150 мг в сутки может обеспечить более выраженное антиагрегантное действие [20].
Клопидогрел при плановых
и экстренных чрескожных
реваскуляризующих вмешательствах
В других контролируемых исследованиях было продемонстрировано существенное улучшение кратко– и долгосрочных исходов экстренной коронарной реваскуляризации у пациентов с острыми коронарными синдромами [10]. Так, положительный эффект клопидогрела был отмечен у больных ИМ с подъемом сегмента ST, которым было выполнено ЧТКА и стентирование коронарной артерии [21]. В рандомизированном многоцентровом исследованим PCI–CLARITY (фрагмент более крупного исследования CLARITY–TIMI–28), были проанализированы исходы заболевания у 1863 пациентов после тромболитической терапии по поводу ИМ с подъемом сегмента ST. Одновременно с тромболизисом случайным образом назначался клопидогрел или плацебо; все пациенты также получали АСК. Коро­нарная ангиография выполнялась на 2–8–е сутки (в среднем – через 3,5 дня) после включения в исследование. Предварительная терапия клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая доза 75 мг в сутки) достоверно снижала частоту первичной комбинированной конечной точки (сердечно–сосудистая смертность + рецидивирующий ИМ + ишемический инсульт) с момента проведения ЧТКА до 30–го дня после рандомизации (отношение рисков 0,54; р=0,008). Кроме того, лечение клопидогрелом ассоциировалось с меньшей частотой возникновения ИМ и инсультов до ЧТКА (отношение рисков 0,62; р=0,03). В целом терапия клопидогрелом по сравнению с плацебо значительно снижала частоту сердечно–сосудистой смертности, ИМ и инсультов в течение первых 30 дней с момента рандомизации (отношение рисков 0,59; p=0,001; число пациентов необходимое для предотвращения одного исхода = 23). Частота больших и малых кровотечений на фоне комбинированного лечения и монотерапии АСК оказалась сравнимой (2 и 1,9%; р>0,99) [22].
В исследование PCI–CURE были включены 2658 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Все пациенты получали АСК. Частота первичной конечной точки (сердечно–сосудистой смерти, ИМ и потребности в повторной экстренной ангиопластике в течение первых 30 дней после ЧТКА) составила 4,5% в группе комбинированной терапии и 6,4% в группе пациентов, получавших только ацетилсалиловую кислоту (относительный риск 0,70; p=0,03). Длительное (в течение 12 месяцев) применение клопидогрела после ЧТКА привело к снижению относительного риска смерти и ИМ на 25% (соответственно р=0,03 и p=0,047) [23].
Эффективность клопидогрела при плановых (elective) реваскуляризирующих вмешательствах у больных хронической ИБС была изучена в многоцентровом клиническом испытании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation). В него вошли 2116 пациентов, нуждавшихся в проведении плановой коронарной реваскуляризации и получавших АСК. За 3–24 часа до ЧТКА пациентам случайным образом назначалcя клопидогрел 300 мг или плацебо. После вмешательства все пациенты получали клопидогрел 75 мг в сутки в течение 28 дней. Затем участники основной группы продолжали прием препарата в течение 12 месяцев после вмешательства, а пациенты контрольной группы принимали плацебо. Частота первичной комбинированной конечной точки (общая смертность + ИМ + инсульт) на фоне терапии клопидогрелом в течение года снижалась на 26,9% (снижение абсолютного риска на 3%; р=0,02). В целом по выборке прием клопидогрела перед реваскуляризацией снижал комбинированный риск смерти, ИМ или экстренной повторной реваскуляризации целевой коронарной артерии в течение первых 28 дней исследования на 18,5% (статистически недостоверно) Однако у лиц, получивших клопидогрел за 6 и более часов до ЧТКА и стентирования, уменьшение частоты развития указанных событий почти достигало уровня статистической значимости (снижение риска на 38,6%; р = 0,051) [24].
Результаты указанных исследований, а также ряда других клинических испытаний легли в основу Рекомендаций Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по чрескожным коронарным инвазивным вмешательствам 2005 года [25] (которые затем были воспроизведены в Дополне­нии к указанным рекомендациям 2007 года [26]), а также в Рекомендациях Европейского кардиоло­гического общества по чрескожным коронарным вмешательствам 2005 года [27] и в опубликованных в 2010 году Рекомендациях по миокардиальной реваскуляризации [28]. Согласно указанным рекомендациям в случае плановой реваскуляризации клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг должен быть принят не менее чем за 6 часов (в идеале – за 24 часа) до процедуры. Если это невозможно, то нагрузочная доза 600 мг должна быть принята не менее чем за 2 часа до вмешательства [27]. Однако вопрос об оптимальной нагрузочной дозе до конца не решен. Многие авторы указывают, что стандартная нагрузочная доза клопидогрела (300 мг) не вызывает существенного дополнительного угнетения агрегационной способности тромбоцитов у больных стабильной ИБС, ранее получавших АСК [29–31]. В то же время увеличение нагрузочной дозы клопидогрела до 600–900 мг позволяет значимо подавить агрегацию тромбоцитов [32] (в том числе у лиц, ранее длительно принимавших клопидогрел [33]) и достоверно снижает частоту неблагоприятных коронарных событий после инвазивных процедур [34–38]. Эти данные нашли частичное отражение в Европейских рекомендациях 2010 года, которые предписывают возможно более раннее назначение клопидогрела в нагрузочной дозе 600 мг перед экстренной реваскуляризацией при ИМ с подъемом сегмента ST и при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST рекомендуется [28]. Однако окончательно этот вопрос, по–видимому, будет разрешен после публикации результатов текущих клинических испытаний (в частности, исследований CURRENT–OASIS–7 [39] и CIPAMI [40]).
В соответствии с международными рекомендациями после имплантации металлического (непокрытого) стента следует продолжать прием клопидогрела в дозе 75 мг в сут. в сочетании с АСК в течение месяца (желательно – в течение 12 месяцев) после процедуры. Если пациенту был имплантирован стент с лекарственным покрытием, то клопидогрел в дозе 75 мг в сут. (вместе с АСК) следует принимать в течение 12 месяцев. [25,26,28]. Однако вопрос об оптимальной поддерживающей дозе клопидогрела после реваскуляризации также остается открытым. По данным ряда краткосрочных исследований, прием препарата в дозе 150 мг/сут. обеспечивает лучший антиагрегантный эффект по сравнению с его стандартной поддерживающей дозировкой 75 мг/сут. (в том числе у пациентов с доказанной резистентностью к препарату) [41–42]) а также предотвращает тромбозы стента и развитие сердечно–сосудистых событий [43].
Предметом дискуссии является и проблема оптимальной продолжительности приема клопидогрела после ангиопластики и стентирования венечных артерий. Так, по данным некоторых авторов, более продолжительный (чем рекомендуется) прием клопидогрела может уменьшить частоту сердечно–сосудистых событий и смертность в отдаленном периоде после имплантации металлических стентов [44] и стентов с лекарственным покрытием [45]. Однако в более поздних исследованиях преимущества применения двойной антитромботической терапии более 12 месяцев после имплантации сиентов с лекарственным покрытием не получили подтверждения [46,47]. По мнению некоторых авторов, оптимальная длительность терапии клопидогрелом находится в пределах от 6 до 12 месяцев после стентирования [48] и должна быть определена в дополнительных рандомизированных проспективных исследованиях.
Применение клопидогрела
для вторичной профилактики
сердечно–сосудистых событий
у пациентов с сосудистым
атеросклерозом различной
локализации
В исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) было показано, что у больных с тяжелым атеросклеротическим поражением артерий (облитерирующий атеросклероз сосудов ног или недавно перенесенный инфаркт миокарда или недавний инсульт) длительная монотерапия клопидогрелом снижает риск развития комбинированной конечной точки (сердечно–сосудистая смерть + ИМ + инсульт) на 8,7% (р=0,043) по сравнению с приемом АСК [49]. По данным исследования CHARISMA (Clopido­grel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) двойная антитромботическая терапия снижает смертность в группе больных, перенесших ИМ, инсульт или страдающих атеросклерозом сосудов ног, однако повышает риск смерти у бессимптомных пациентов с факторами риска атеротромбоза [50,51].
Проведенные исследования показали, что клопидогрел не менее эффективно, чем АСК, предотвращает развитие повторных ишемических инсультов у пациентов с высоким сосудистым риском [52]. Согласно другим данным клопидогрел (в виде монотерапии) более эффективен в плане профилактики повторных нарушений мозгового кровообращения, чем АСК, однако существенно уступает комбинированной терапии АСК и дипиридамолом [53,54]. Наконец, было доказано, что клопидогрел предотвращает возникновение сосудистых событий у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и перемежающей хромотой [55,56].
Геморрагические осложнения
Как показали проведенные исследования, при монотерапии клопидогрелом частота кровотечений составляет 0,52% [57]. На фоне двойной антитромботической терапии (клопидогрел + АСК) тяжелые кровотечения развиваются в 1,6–1,7% случаев [58,59]. Риск геморрагических осложнений возрастает при длительном применении клопидогрела и при его сочетании с антикоагулянтами непрямого действия [60,61]. Для уменьшения риска кровотечений рекомендуется по мере возможности избегать длительного использования клопидогрела (особенно в сочетании с иными антитромботиками).
Резистентность к клопидогрелу
У некоторых пациентов повышенная активность тромбоцитов сохраняется, несмотря на прием клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с АСК. Как показывают обсервационные исследования, неоп­тимальное антиагрегантное действие монотерапии клопидогрелом у больных ИБС отмечается в 15–30% случаев (в среднем у 21% пациентов) [5,62]. Наиболее часто неадекватная реакция на клопидогрел отмечается при сахарном диабете 2 типа [63]. Резистентность к двойной антиагрегантной терапии (клопидогрел + АСК) встречается реже (примерно в 6% случаев [64]).
Особую остроту проблема резистентности к лечению приобретает у пациентов, перенесших ангиопластику и стентирование коронарных артерий. Показано, что низкая реакция на клопидогрел ассоциируется с повышенным риском острого и подострого тромбоза стента в ранние (первые 30 суток) и поздние сроки после вмешательства, а также с увеличением сердечно–сосудистой смертности [64–66]. В качестве возможных причин резистентности к клопидогрелу указываются применение недостаточных доз препарата, лекарственные взаимодействия [67], а также генетически детерминированные различия активности циклооксигеназы, рецепторного аппарата тромбоцитов и печеночных ферментов микросомального окисления, ответственных за выведение препарата из организма [68,69].
В настоящее время отсутствуют рекомендации по преодолению резистентности к антитромботической терапии, базирующиеся на результатах контролируемых исследований. В качестве профилактической меры чаще всего предлагается использование повышенной нагрузочной дозы клопидогрела перед инвазивным вмешательством1 [62,70]. Другие исследователи для преодоления резистентности рекомендуют повысить поддерживающую дозу клопидогрела c 75 до 150 мг в сутки [73,74].
Фармакоэкономические аспекты
Известно, что тщательное соблюдение международных рекомендаций по медикаментозной терапии у больных ИБС ассоциируется с более благоприятным течением заболевания и лучшим прогнозом [75]. Однако в реальности даже в странах Европы оптимальную терапию получают менее половины нуждающихся в ней пациентов [76]. Существенным фактором, влияющим на доступность лечения, является его высокая стоимость. Одним из способов решения этой проблемы является производство генерических лекарственных средств. В последние годы генерические препараты клопидогрела были созданы и апробированы во многих странах [77–80]. Недавно на отечественном фармацевтическом рынке появился препарат Листаб 75 производства компании Сотекс. Активная субстанция производится компанией Replekpharm AD (Скопье, Македония) в соответствии со стандартами GMP [81]. Биоэквивалентность Листаба 75 оригинальному клопидогрелу была доказана в двух небольших (24 и 40 пациентов соответственно) рандомизированных одноцентровых перекрестных клинических испытаниях, проведенных в Румынии [82] и Македонии [83]. В ходе второго исследования были также доказаны высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность Листаба 75 у больных в остром периоде ИМ. Таким образом, можно надеяться, что появление на российском фармацевтическом рынке доступного по цене препарата европейского качества с доказанной эффективностью и безопасностью сделает возможным проведение адекватной антитромбоцитарной терапии у всех больных, которые в ней нуждаются.

¹ В некоторых исследованиях нагрузочные дозы клопидогрела
достигали 1200–2400 мг [71,72], что, однако, не сопровожда-
лось тяжелыми геморрагическими осложнениями

Литература
1. Weber A.A., Braun M., Hohlfeld T., et al. Recovery of platelet function after discontinuation of clopidogrel treatment in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(3):333–6.
2. Savi P., Combalbert J., Gaich C., et al. The antiaggregating activity of clopidogrel is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450–1A. Thromb Haemost. 1994;72(2):313–7.
3. ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA “Boxed Warning”. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Circulation. 2010;122;537–557.
4. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2533.htm
5. Saw J., Madsen E.H., Chan S., et al. The ELAPSE (Evaluation of Long–Term Clopidogrel Antiplatelet and Systemic Anti–Inflammatory Effects) study. J Am Coll Cardiol. 2008;52(23):1826–33.
6. Helgason C.M., Grossi E., Pandey D., et al. Platelet aggregation and recruitment with aspirin–clopidogrel therapy. Cerebrovasc Dis. 2008; 25(5):392–400.
7. Sibbing D., Stegherr J., Braun S., et al. A double–blind, randomized study on prevention and existence of a rebound phenomenon of platelets after cessation of clopidogrel treatment. J Am Coll Cardiol. 2010;55(6):558–65.
8. Сулимов В.А., Малова Е.В., Сыркин А.Л., и др. Эффективность и безопасность клопидогрела бисульфата в комплексной терапии пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST. Кардиология. 2006; 46(7):26–32.
9. Alexander D., Ou F.S., Roe M.T., et al. Use of and inhospital outcomes after early clopidogrel therapy in patients not undergoing an early invasive strategy for treatment of non–ST–segment elevation myocardial infarction: results from Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association guidelines (CRUSADE). Am Heart J. 2008;156(3):606–12.
10. Bowry A.D., Brookhart M.A., Choudhry N.K. Meta–analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular events.Am J Cardiol. 2008;101(7):960–6.
11. Dogan A., Ozgul M., Ozaydin M., et al. Effect of clopidogrel plus aspirin on tissue perfusion and coronary flow in patients with ST–segment elevation myocardial infarction: a new reperfusion strategy. Am Heart J. 2005;149(6):1037–42.
12. Zeymer U., Gitt A.K., Junger C., et al.; Acute COronary Syndromes (ACOS) registry investigators. Effect of clopidogrel on 1–year mortality in hospital survivors of acute ST–segment elevation myocardial infarction in clinical practice. Eur Heart J. 2006;27(22):2661–6.
13. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P., et al. COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet. 2005;366:1607–1621.
14. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M., et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med., 2005; 352:1179–1189.
15. Mehta S.R., Yusuf S. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Study Investigators. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta–analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J. 2000;21(24):2033–41.
16. Budaj A., Yusuf S., Mehta S.R., et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation in various risk groups. Circulation. 2002; 106(13):1622–6.
17. Guidelines for the diagnosis and treatment of non–ST–segment elevation acute coronary syndromes The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non–ST–Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28: 1598–1660. Available at: www.escardio.org.
18. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 8(5):Приложение 1.
19. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6(8):Приложение 1.
20. Palmerini T., Barozzi C., Tomasi L., et al. A randomised study comparing the antiplatelet and antiinflammatory effect of clopidogrel 150 mg/day versus 75 mg/day in patients with ST–segment elevation acute myocardial infarction and poor responsiveness to clopidogrel: results from the DOUBLE study. Thromb Res. 2010;125(4):309–14. Epub 2009 Jul 14.
21. Vlaar P.J., Svilaas T., Damman K., et al. Impact of pretreatment with clopidogrel on initial patency and outcome in patients treated with primary percutaneous coronary intervention for ST–segment elevation myocardial infarction: a systematic review. Circulation. 200;118(18):1828–36.
22. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M., et al.; Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)–Thrombolysis in Myocardial TIMI) 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST–elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI–CLARITY study. JAMA. 2005 Sep 14;294(10):1224–32
23. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J., et al.; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long–term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI–CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527–33.
24. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3rd, et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(19):2411–20.
25. Smith S.C. Jr., Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr., et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation. 2006;113(7): e166–286.
26. King S.B. 3rd, Smith S.C. Jr,, Hirshfeld J.W. Jr,, et al. 2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2008; 51(2):172–209.
27. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005; 26: 804–847. Available at: www.escardio.org.
28. Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio–Thoracic Surgery (EACTS) Eur Heart J. 2010 doi:10.1093/eurheartj/ehq277. Available at: www.escardio.org.
29. Weltermann A., Fritsch P., Kyrle P.A., et al. Effects of pretreatment with clopidogrel on platelet and coagulation activation in patients undergoing elective coronary stenting. Thromb Res. 2003;112(1–2):19–24
30. Gurbel P.A., Bliden K.P., Hiatt B.L., et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 2003; 107(23): 2908–13.
31. Gurbel P.A., Samara W.M., Bliden K.P. Failure of clopidogrel to reduce platelet reactivity and activation following standard dosing in elective stenting: implications for thrombotic events and restenosis. Platelets. 2004; 15(2): 95–9.
32. L’Allier P.L., Ducrocq G., Pranno N., et al; PREPAIR Study Investigators. Clopidogrel 600–mg double loading dose achieves stronger platelet inhibition than conventional regimens: results from the PREPAIR randomized study. J Am Coll Cardiol. 2008;51(11):1066–72.
33. Collet J.P., Silvain J., Landivier A., et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75–mg maintenance dose: the Reload with Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term with Dual Antiplatelet Therapy (RELOAD) study. Circulation. 2008;118(12):1225–33.
34. Abuzahra M., Pillai M., Caldera A., et al. Comparison of higher clopidogrel loading and maintenance dose to standard dose on platelet function and outcomes after percutaneous coronary intervention using drug–eluting stents. Am J Cardiol. 2008; 102(4):401–3.
35. Cuisset T., Frere C., Quilici J., et al. Benefit of a 600–mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with non–ST–segment elevation acute coronary syndrome undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2006; 48(7): 1339–45.
36. Dangas G., Mehran R., Guagliumi G., et al. Role of clopidogrel loading dose in patients with ST–segment elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty: results from the HORIZONS–AMI (harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction) trial. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(15):1438–46.
37. Lotrionte M., Biondi–Zoccai G.G., Agostoni P., et al. Meta–analysis appraising high clopidogrel loading in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2007;100(8):1199–206.
38. Patti G., Colonna G., Pasceri V., et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA–2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2005;111(16):2099–106.
39. Mehta S.R., Bassand J.P., Chrolavicius S, et al. Design and rationale of CURRENT–OASIS 7: a randomized, 2 x 2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non–ST–elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Am Heart J. 2008;156(6):1080–1088.e1/
40. Zeymer U., Arntz H.R., Darius H., et al. Efficacy and safety of clopidogrel 600 mg administered pre–hospitally to improve primary percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction (CIPAMI): study rationale and design. Cardiology. 2007;108(4):265–72.
41. von Beckerath N., Kastrati A., Wieczorek A., et al. A double–blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days. Eur Heart J. 2007;28(15):1814–9.
42. Aleil B., Jacquemin L., De Poli F., et al. Clopidogrel 150 mg/day to overcome low responsiveness in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: results from the VASP–02 (Vasodilator–Stimulated Phosphoprotein–02) randomized study. JACC Cardiovasc Interv. 2008;1(6):631–8.
43. Tavassoli N., Voisin S., Carrie D., et al. High maintenance dosage of clopidogrel is associated with a reduced risk of stent thrombosis in clopidogrel–resistant patients. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(1):29–35.
44. Bernardi V., Szarfer J., Summay G,. et al. Long–term versus short–term clopidogrel therapy in patients undergoing coronary stenting (from the Randomized Argentine Clopidogrel Stent [RACS] trial). Am J Cardiol. 2007;99(3):349–52.
45. Banerjee S., Varghese C., Samuel J., et al. Comparison of the impact of short (<1 year) and long–term (> or =1 year) clopidogrel use following percutaneous coronary intervention on mortality. Am J Cardiol. 2008;102(9): 1159–62.
46. Park S.J., Park D.W., Kim Y.H., et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug–eluting stents. Engl J Med. 2010;362(15):1374–82. Epub 2010 Mar 15.
47. Schulz S., Schuster T., Mehilli J., et al. Stent thrombosis after drug–eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4–year period. Eur Heart J. 2009;30(22):2714–21. Epub 2009 Jul 11.
48. Roy P., Bonello L., Torguson R., et al. Temporal relation between Clopidogrel cessation and stent thrombosis after drug–eluting stent implantation. Am J Cardiol. 2009;103(6):801–5. Epub 2009 Jan 24.
49. Harker L.A., Boissel J.P., Pilgrim A.J., et al. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and Investigators. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Drug Saf. 1999;21(4):325–35.
50. Bhatt D.L., Flather M.D., Hacke W., et al.; CHARISMA Investigators. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49(19):1982–8.
51. Wang T.H., Bhatt D.L., Fox K.A., et al.; CHARISMA Investigators. An analysis of mortality rates with dual–antiplatelet therapy in the primary prevention population of the CHARISMA trial. Eur Heart J. 2007;28(18):2200–7.
52. Sudlow C.L., Mason G., Maurice J.B., et al. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev. 2009 (4):CD001246.
53. Hankey G.J. Antiplatelet therapy for the prevention of recurrent stroke and other serious vascular events: a review of the clinical trial data and guidelines. Curr Med Res Opin. 2007; 23(6):1453–62.
54. Diener H.C., Sacco R.L., Yusuf S., et al.; Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) study group.Effects of aspirin plus extended–release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double–blind, active and placebo–controlled study. Lancet Neurol. 2008; 7(10):875–84.
55. Robless P., Mikhailidis D.P., Stansby G. Systematic review of antiplatelet therapy for the prevention of myocardial infarction, stroke or vascular death in patients with peripheral vascular disease. Br J Surg. 2001;88(6):787–800.
56. Girolami B., Bernardi E., Prins M.H., et al. Antithrombotic drugs in the primary medical management of intermittent claudication: a meta–analysis. Thromb Haemost. 1999;81(5):715–22.
57. Bhatt D.L., Hirsch A.T., Ringleb P.A., et al. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. CAPRIE investigators. Am Heart J. 2000;140:67–73.
58. Berger P.B., Bhatt D.L., Fuster V., et al. Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease: results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Circulation. 2010;121(23):2575–83. Epub 2010 Jun 1
59. Helton T.J., Bavry A.A., Kumbhani D.J., et al. Incremental effect of clopidogrel on important outcomes in patients with cardiovascular disease: a meta–analysis of randomized trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(4):289–97.
60. Eikelboom J.W., Hirsh J. Combined antiplatelet and anticoagulant therapy: clinical benefits and risks. J Thromb Haemost. 2007; 5(suppl 1):255– 63.
61. Hermosillo A.J., Spinler S.A. Aspirin, clopidogrel, and warfarin: is the combination appropriate and effective or inappropriate and too dangerous? Ann Pharmacother. 2008;42(6):790–805.
62. Snoep J.D., Hovens M.M., Eikenboom J.C., et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta–analysis. Am Heart J. 2007;154(2):221–31.
63. Ferguson A.D., Dokainish H., Lakkis N. Aspirin and clopidogrel response variability: review of the published literature. Tex Heart Inst J. 2008; 35(3): 313–20.
64. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A., et al.. Incidence and clinical impact of dual nonresponsiveness to aspirin and clopidogrel in patients with drug–eluting stents. J Am Coll Cardiol. 2008;52(9):734–9.
65. Sibbing D., Braun S., Morath T., et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point–of–care analysis and early drug–eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2009;53(10):849–56.
66. Sofi F., Marcucci R., Gori A.M., et al. Clopidogrel non–responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updatedmeta–analysis. Thromb Haemost. 2010;103(4):841–8. Epub 2010 Feb 2.
67. Nguyen T.A., Diodati J.G., Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1157–64.
68. Feher G., Feher A., Pusch G., et al. The genetics of antiplatelet drug resistance. Clin Genet. 2009; 75(1):1–18.
69. Geisler T., Schaeffeler E., Dippon J., et al. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation. Pharmacogenomics. 2008; 9(9):1251–9.
70. Gurbel P.A., Bliden K.P., Hayes K.M., et al. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post–treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(9):1392–6.
71. Bonello L., Camoin–Jau L., Armero S., et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009;103(1):5–10.
72. Gladding P., Webster M., Zeng I., et al. The pharmacogenetics and pharmacodynamics of clopidogrel response: an analysis from the PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) trial. JACC Cardiovasc Interv. 2008;1(6):620–7
73. Trenk D., Hochholzer W., Muller B., et al. Antiplatelet response to the 150–mg maintenance dose of clopidogrel in patients with insufficient platelet inhibition after clopidogrel loading for elective coronary stent placement. EuroIntervention. 2008;4(2):214–21.
74. Angiolillo D.J., Bernardo E., Palazuelos J., et al. Functional impact of high clopidogrel maintenance dosing in patients undergoing elective percutaneous coronary interventions. Results of a randomized study. Thromb Haemost. 2008; 99(1):161–8.
75. Chew D.P., Anderson F.A., Avezum A., et al. Six–month survival benefits associated with clinical guideline recommendations in acute coronary syndromes. Heart. 2010;96(15):1201–6. Epub 2010 Jun 7.
76. Bramlage P., Messer C., Bitterlich N., et al. The effect of optimal medical therapy on 1–year mortality after acute myocardial infarction. Heart . 2010;96(8):604–9. Epub 2010 Mar 29.
77. Di Girolamo G., Czerniuk P., Bertuola R., et al. Bioequivalence of two tablet formulations of clopidogrel in healthy Argentinian volunteers: a single–dose, randomized–sequence, open–label crossover study. Clin Ther. 2010;32(1):161–70.
78. El Ahmady O., Ibrahim M., Hussein A.M., et al. Bioequivalence of two oral formulations of clopidogrel tablets in healthy male volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009; 47(12):780–4.
79. Jeong Y.H., Koh J.S., Kang M.K., et al.The impact of generic clopidogrel bisulfate on platelet inhibition in patientswith coronary artery stents: results of the ACCEL–GENERIC study. Korean J Intern Med. 2010;25(2):154–61. Epub 2010 Jun 1.;
80. Muller A., Octavio J., Gonzalez M.Y., et al. Clinical bioequivalence of a dose of clopidogrel Leti Cravid tablets 75 mg versus clopidogrel Sanofi Plavix tablets 75 mg administered on a daily dose for 7 dayson healthy volunteers: a clinical trial. Am J Ther. 2010;17(3):351–6.
81. http://www.sotex.ru/production/cardiology/listab/listabarticle.php
82. Voicu V.A. Mono–Center, Open, Two–Sequence Randomized, Two–Way Cross–Over Study of The Bioequivalence of Clopidogrel as a Film–Coated Tablet from One Test Formulation (Klopidogrel 2 x 75mg, film–coated tablets manufactured by Replekpharm AD) and One Reference Formulation (Plavix 2 x 75 mg film–coated tablets manufactured by Sanofi–Aventis), Each Given as a Single Oral Dose to 24 Healthy Subjects in the Fasting State. Pharminform AD. March 2008. Project No.: CLOP–REPL–0807
83. Petrovski B., Petrov S. Randomized, one–blinded, controlled clinical study, comparing the therapeutic efficacy and tolerance of CLOPIDOGREL 75 mg film coated tablets (REPLEKPHARM) versus PLAVIX® 75 mg tablets (SANOFI WINTHORP INDUSTRIE) in prevention of thrombosis after acute myocardial infarction. Replek Pharm AD Skopje. July 2005. 120 p