Кобиметиниб инструкция по применению цена

Лечение препаратом Котеллик
должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с
онкологическими заболеваниями.

Перед применением препарата
Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест
на наличие BRAF V600 мутации.

При применении препарата Котеллик
в комбинации с вемурафенибом см. также инструкцию по медицинскому применению
вемурафениба.

Стандартный режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата
Котеллик составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрь, один
раз в сутки.

Препарат Котеллик необходимо
принимать 28-дневными циклами.

Каждая доза препарата Котеллик
состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать один раз в
сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным
перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22 по 28 день).

Каждую дозу (три таблетки по 20
мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки препарата Котеллик
следует проглатывать целиком, запивая водой.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Котеллик
следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до
развития непереносимой токсичности.

Задержка приема или пропущенные
дозы

В случае если до приема следующей
дозы осталось 12 и более часов, следует принять препарат Котеллик с целью
сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки. Если до приема следующей
дозы осталось менее 12 часов, лечение следует продолжить на сле­дующий день
согласно назначенной схеме.

Рвота

В случае возникновения рвоты
после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу
препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной
схеме на следующий день.

Изменение дозы

Изменение дозы препарата Котеллик
должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости
препарата у конкретного пациента.

Если пропуск дозы связан с
появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.

После снижения дозы препарата в
дальнейшем не следует вновь повышать дозу. Изменение дозы препарата Котеллик не
зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или
обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.

В таблице 1 ниже приведены общие
рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик.

Таблица 1. Общие рекомендации по
снижению дозы препарата Котеллик.

* Степень тяжести нежелательных
явлений в соответствии с Общими критериями токсич­ности нежелательных явлений
Национального института рака США, версия 4,0

Изменение дозы при развитии
отдельных нежелательных реакции

Кровотечение

При возникновении кровотечений 4
степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать
лечение препаратом Котеллик. Если возникновение кровотечения связано с
применением препарата Котеллик, терапия данным препаратом должна быть полностью
прекращена.

При развитии кровотечений 3
степени тяжести следует прервать лечение препаратом Котеллик. Решение о
возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки
клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата
Котеллик в случае возникновения кровотечений отсутствуют.

Лечение вемурафенибом может быть
продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик (при наличии клинических
показаний).

Дисфункция левого желудочка

Следует рассмотреть необходимость
полного прекращения лечения препаратом Котеллик, если симптомы со стороны
сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло
улучшения после временного прерывания лечения.

Таблица 2. Изменение дозы
препарата Котеллик у пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка
(ФВЛЖ) по сравнению с исходным показателем.

При изменении дозы препарата
Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических
показаний).

Рабдомиолиз и повышение
активности креатинфосфокиназы

—       
При
возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности
креатинфосфокиназы (КФК) лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если
тяжесть уменьшилась, по меньшей мере, на одну степень в течение 4 недель,
применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, в
соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть
продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии
клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью
прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения
активности КФК не снизилась в течение 4 недель.

—       
Бессимптомное
повышение активности КФК:

≤3
степени тяжести: у пациентов с бессимптомным повышением активности КФК нет
необходимости изменять дозу препарата Котеллик или прерывать его прием.

4 степень
тяжести: лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть явления
уменьшилась до ≤3-й степени в течение 4 недель, применение препарата
Котеллик в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе,
сниженной на 20 мг. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении
схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение
препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если активность КФК не
снизилась до ≤3-й степени в течение 4 недель после прерывания терапии.

Отклонения лабораторных
показателей функции печени

В случае отклонений лабораторных
показателей функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом Котеллик и
вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.

3 степень тяжести: следует
продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба
может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями (см. инструкцию по
медицинскому применению вемурафениба).

4 степень тяжести: лечение
препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения
лабораторных показателей функции печени уменьшились до <1 степени тяжести в
течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе,
сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии
с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению
вемурафениба.

Лечение препаратом Котеллик и
вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей
функции печени не уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель
или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести
возобновляются после первоначального улучшения.

Фоточувствительность

Ведение пациентов с
фоточувствительностью ≤2 степени тяжести (переносимой) должно включать
поддерживающую терапию.

В случае развития
фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени лечение
препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести
симптомов до ≤1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения
дозы препарата Котеллик.

Дозу вемурафениба необходимо
снизить согласно инструкции по применению вемурафениба (см. инструкцию по
медицинскому применению вемурафениба).

Сыпь

Сыпь может возникать как на фоне
лечения препаратом Котеллик, гак и вемурафенибом. При развитии сыпи лечение
препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или
возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим
показаниям.

Дополнительно, при развитии сыпи:

—       
≤2
степени (переносимой) — ведение пациентов должно включать поддерживающую
терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;

—       
2 степени
(непереносимой) или ≥3 степени:

·        
акнеиформная сыпь: необходимо следовать общим рекомендациям по изме­нению
дозы препарата Котеллик согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено
при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических
показаний);

·        
неакнеиформная или макуло-папулезная сыпь: лечение препаратом Котеллик
может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение
вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена (см.
инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Окклюзия вен сетчатки

В случае возникновения окклюзии
вен сетчатки терапия препаратом Котеллик должна быть прекращена.

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Котеллик
у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты детского возраста и подростки

Безопасность и эффективность
препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Пациенты с нарушением функции
почек

Согласно данным популяционного
фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой или
умеренной степени коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность
препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не
установлены.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции
печени коррекция дозы не рекомендуется. При применении препарата Котеллик в
комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей
функции печени.

Котеллик — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003464 — 070817

Торговое наименование

Котеллик

Международное непатентованное название

Кобиметиниб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: кобиметиниб – 20.00 мг (в виде кобиметиниба гемифумарата – 22.20 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 54.72 мг; лактозы моногидрат – 36.48 мг, кроскармеллоза натрия – 4.80 мг, магния стеарат – 1.80 мг; пленочная оболочка 1: поливиниловый спирт – 1.92 мг, титана диоксид (Е171) – 1.20 мг, макрогол 2 – 0.97 мг, тальк – 0.71 мг.

1 Допускается использование коммерчески доступной смеси для нанесения пленочной оболочки идентичного состава (например, Opadry II White 85F18422).

2 Синоним – полиэтиленгликоль, PEG 3350.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «COB».

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – протеинкиназы ингибитор.

Код АТХ [L01XE38]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Путь митоген-активируемой протеинкиназы MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Препарат Котеллик – пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ MEK1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.

В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с MEK, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе MEK в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании MEK. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования MEK, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом MAPK-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов MEK1/2.

Передача сигнала по MAPK-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через MAPK-путь, за счет ингибирования MEK1/2. Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию MAPK-пути через MEK1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и MEK, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность

Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Прочее

Удлинение интервала QT

В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0.5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) при применении в дозе 60 мг (Сmax несвязанного препарата = 14 нг/мл [0.03 мкM]).

При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

Оценка общей токсичности

В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) 2.4 часа. Средние показатели Cmax в равновесном состоянии и площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) составляют 273 нг/мл и 4340 нг*ч/мл, соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2.4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3.5 мг до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45.9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.

Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в том числе и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94.8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0.93).

Объем распределения у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг внутривенно (в/в), составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения у онкологических больных составляет 806 л.

Метаболизм

Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

В среднем, 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник; при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба – окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6.6% и 1.6% от введенной дозы, соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.

Выведение

После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10.7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13.8 л/ч.

Средний период полувыведения кобиметиниба составляет 43.6 часов (диапазон от 23.1 до 69.6 часов).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.

Статистически значимыми ковариантами для клиренса и объема распределения кобиметиниба являются возраст и масса тела, соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Лица пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками.

Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) ≥90 мл/мин) КК не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.

Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по Чайлд-Пью), у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью), у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC0-∞ составляет 0.69 по сравнению со здоровыми лицами).

Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата Котеллик коррекция дозы не рекомендуется.

Показания к применению

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
• Одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A.
• Тяжелые нарушения функции почек.

С осторожностью

Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0.9-1.4 раза превышающих клиническую экспозицию AUC в плазме крови человека).

Контрацепция у женщин и мужчин

Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение, как минимум, трех месяцев после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.

Фертильность

Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.

Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в том числе повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Котеллик должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Перед применением препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом см. также инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

Стандартный режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрь, один раз в сутки.

Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами.

Каждая доза препарата Котеллик состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22 по 28 день).

Каждую дозу (три таблетки по 20 мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки препарата Котеллик следует проглатывать целиком, запивая водой.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности.

Задержка приема или пропущенные дозы

В случае если до приема следующей дозы осталось 12 и более часов, следует принять препарат Котеллик с целью сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки. Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, лечение следует продолжить на следующий день согласно назначенной схеме.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.

Изменение дозы

Изменение дозы препарата Котеллик должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента.

Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.

После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.

Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба.

Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик.

Таблица 1. Общие рекомендации по снижению дозы препарата Котеллик.

Степень тяжести нежелательных явлений*	Рекомендованная доза препарата Котеллик
Степень 1 или степень 2 (переносимая)	Без снижения дозы.
Степень 2 (непереносимая) или степень 3/4
1 проявление	Прерывание лечения до ≤1 степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 40 мг один раз в сутки
2 проявление	Прерывание лечения до ≤1 степени тяжести нежелательных явлений, возобновление терапии в дозе 20 мг один раз в сутки
3 проявление	Рассмотреть прекращение лечения

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0

Изменение дозы при развитии отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

При возникновении кровотечений 4 степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать лечение препаратом Котеллик. Если возникновение кровотечения связано с применением препарата Котеллик, терапия данным препаратом должна быть полностью прекращена.

При развитии кровотечений 3 степени тяжести следует прервать лечение препаратом Котеллик. Решение о возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата Котеллик в случае возникновения кровотечений отсутствуют.

Лечение вемурафенибом может быть продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний).

Дисфункция левого желудочка

Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом Котеллик, если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло улучшения после временного прерывания лечения.

Таблица 2. Изменение дозы препарата Котеллик у пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с исходным показателем.

При изменении дозы препарата Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических показаний). Рабдомиолиз и повышение активности креатинфосфокиназы

• При возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть уменьшилась, по меньшей мере, на одну степень в течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, в соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения активности КФК не снизилась в течение 4 недель.

• Бессимптомное повышение активности КФК:

≤3 степени тяжести: у пациентов с бессимптомным повышением активности КФК нет необходимости изменять дозу препарата Котеллик или прерывать его прием. 4 степень тяжести: лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть явления уменьшилась до ≤3-й степени в течение 4 недель, применение препарата Котеллик в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если активность КФК не снизилась до ≤3-й степени в течение 4 недель после прерывания терапии. Отклонения лабораторных показателей функции печени

В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.

3 степень тяжести: следует продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

4 степень тяжести: лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.

Фоточувствительность

Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤2 степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.

В случае развития фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата Котеллик.

Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Сыпь

Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.

При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.

Дополнительно, при развитии сыпи:

• ≤2 степени (переносимой) — ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;
• 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени:
  • акнеиформная сыпь: необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний);
  • неакнеиформная или макуло-папулезная сыпь: лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Окклюзия вен сетчатки

В случае возникновения окклюзии вен сетчатки терапия препаратом Котеллик должна быть прекращена.

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Котеллик у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты детского возраста и подростки

Безопасность и эффективность препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не установлены.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется. При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.

Побочное действие

Клинические исследования

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.6 месяцев.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто – анемия.

Нарушения со стороны органа зрения:

очень часто – серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто – расстройство зрения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто – пирексия, озноб.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто – обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

часто – базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто – повышение артериального давления, кровотечение**.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто – пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения, повышение концентрации билирубина; часто – снижение фракции выброса.

* См. подраздел «Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз».

**См. подраздел «Кровотечение».

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение

Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота кровоизлияний в мозг (1% по сравнению с 0%), кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с <1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%).

Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%) и разрешились полностью или частично без изменения дозы препарата Котеллик. Явления 3-4 степени развились у 1% пациентов в каждой из групп.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%).

Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥3 степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии.

Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Отклонения лабораторных показателей

Отклонения лабораторных показателей функции печени

У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, АСТ, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Повышение активности КФК

Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 70% по сравнению с 14%; 3-4 степени: 12% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.

Пострегистрационное применение

При пострегистрационном применении препарата Котеллик отмечались следующие нежелательные лекарственные реакции.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Передозировка

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Котеллик, не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на кобиметиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия у пациентов будет ниже.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются ритонавиром, кобицистатом, телапревиром, лопинавиром, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, позаконазолом, нефазодоном и грейпфрутовым соком. Если одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A

Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают, но не ограничиваются амиодароном, эритромицином, флуконазолом, миконазолом, дилтиаземом, верапамилом, делавирдином, ампренавиром, фосампренавиром, иматинибом. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов, с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A, в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина. При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

Препараты, понижающие кислотность

Одновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияния на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения рН желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение рН желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.

Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов CYP3А и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.

Субстраты изофермента CYP1А2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein — белок устойчивости рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые препараты

Вемурафениб

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между препаратом Котеллик и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных препаратов

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков OATP1B1, OATP1B3 и OCT1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Особые указания

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом необходимо также внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению вемурафениба.

Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF

Данные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже.

Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в данной группе пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.

Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами головного мозга

Оценки безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилось. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.

Кровотечение

При применении препарата Котеллик могут отмечаться кровотечения, включая массивные (сопровождающиеся симптомами в критичной области или органе).

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска кровотечений, такими как метастазы в головной мозг, и/или пациентов, которые одновременно применяют лекарственные средства, повышающие риск кровотечений (включая антитромботические и антикоагулянтные средства).

Рекомендации по ведению пациентов, у которых возникли кровотечения, представлены в разделе «Способ применения и дозы».

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших ингибиторы MEK, включая Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.

Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы.

Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до ≤1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получающих Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя. Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-13 месяцев). ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

У всех пациентов, которым было возобновлено лечение препаратом Котеллик в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем по клиническим показаниям.

Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы учреждения или ниже 50% не изучались.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом (см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба), могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени. У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, АСТ, ЩФ.

Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3 степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом.

Рабдомиолиз и повышение активности КФК

У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи рабдомиолиза.

Если диагностирован рабдомиолиз, лечение препаратом Котеллик следует прервать и мониторировать его симптомы и активность КФК до их разрешения. В зависимости от степени тяжести рабдомиолиза может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.

Повышение активности КФК 3 и 4 степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, отмечалось у пациентов, получающих препарат

Котеллик в комбинации с вемурафенибом в клинических исследованиях. Медиана времени до первого повышения активности КФК 3 или 4 степени составила 16 дней (11 дней – 10 месяцев); медиана времени до полного разрешения составила 16 дней (2 дня – 15 месяцев).

Показатели креатинина и КФК сыворотки необходимо измерять перед началом лечения для определения исходных значений, затем каждый месяц во время лечения или по клиническим показаниям.

Если активность КФК сыворотки повышена по сравнению с исходным уровнем, следует провести оценку наличия признаков и симптомов рабдомиолиза или других причин, вызвавших повышение данного лабораторного показателя.

В зависимости от тяжести симптомов или степени повышения КФК может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии.

Диарея

У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥3 степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥3 степени тяжести, возникшей, несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤1 степени. При возобновлении диареи ≥3 степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба.

Непереносимость лактозы

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом для индивидуального обсуждения случаев, когда польза превосходит риски.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям, представленным в таблице 1.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годност и должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

Исследования влияния препарата Котеллик на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились.

Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации врача.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг

По 21 таблетке в блистер из дуплекса (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой.

3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на упаковку наносится защитная голографическая наклейка.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу:

107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Препарат Котеллик показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с BRAF V600 мутацией в комбинации с вемурафенибом (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Режим дозирования и способ применения

Лечение лекарственным препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Перед началом такого лечения пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакодинамические свойства»).

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Котеллик составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрь, один раз в сутки.

Препарат Котеллик необходимо принимать 28-дневными циклами. Каждая доза препарата состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом в лечении (перерыв в лечении с 22 по 28 день). Каждый последующий цикл лечения препаратом Котеллик должен начинаться по истечении 7- дневного перерыва в лечении.

Информацию о дозировке вемурафениба можно найти в инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Котеллик следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до развития непереносимой токсичности (см. Таблицу 1 ниже).

Пропущенные дозы

Если доза пропущена, она может быть принята за 12 часов до предполагаемой следующей дозы с целью сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной схеме на следующий день.

Изменение дозы

Решение об уменьшении дозы одного или обоих препаратов должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости препарата у конкретного пациента. Изменение дозы препарата Котеллик не зависит от изменения дозы вемурафениба.

Если пропуск дозы связан с появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять. После снижения дозы препарата в дальнейшем не следует вновь повышать дозу.

В Таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик.

Таблица 1. Общие рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик

Степень тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ)*	Рекомендованная доза препарата Котеллик
Степень 1 или степень 2 (переносимая)	Без снижения дозы.Продолжение приема препарата Котеллик в дозе 60 м г один раз в сутки (3 таблетки).
Степень 2 (непереносимая) или степень 3/4
1 проявление	Прерывание лечения до снижения степени тяжести нежелательных явлений ≤ 1, возобновление терапии в дозе 40 мг один раз в сутки (2 таблетки).
2 проявление	Прерывание лечения до снижения степени тяжести нежелательных явлений ≤ 1, возобновление терапии в дозе 20 мг один раз в сутки (1 таблетка).
3 проявление	Рассмотреть прекращение лечения.

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0 (СТС-АЕ).

Рекомендации по изменению дозы при кровотечении

Кровотечения, соответствующие 4 степени тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ) или кровоизлияния в мозг: лечение препаратом Котеллик следует приостановить. В случае если кровотечение было вызвано приемом препарата Котеллик, лечение необходимо полностью отменить.

Кровотечения, соответствующие 3 степени тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ): прием препарата Котеллик следует приостановить на период проведения оценки во избежание любых потенциальных воздействий на кровотечение. Данных по эффективности изменения дозы препарата Котеллик при возникновении кровотечения нет. При рассмотрении вопроса о возобновлении лечения препаратом Котеллик необходимо провести клиническую оценку. При наличии клинических показаний можно продолжить прием вемурафениба после отмены лечения препаратом Котеллик.

Изменение дозы при развитии дисфункции левого желудочка

Следует рассмотреть необходимость полного прекращения лечения препаратом Котеллик, если симптомы со стороны сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло улучшения после временного прерывания лечения.

Таблица 2. Рекомендованное изменение дозы препарата Котеллик у пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с исходным показателем

Пациент	Показатель ФВЛЖ	Рекомендованное изменение дозы препарата Котеллик	Показатель ФВЛЖ после перерыва в лечении	Рекомендованная суточная доза препарата Котеллик
Без симптомов	≥ 50% (или 40-49% и снижение < 10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Продолжить лечение в принимаемой дозе	Не применимо	Не применимо
	< 40% (или 40-49% и снижение ≥ 10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Прервать лечение на 2 недели	снижение < 10% абсолютного показателя от исходного уровня	1 проявление: 40 мг
				2 проявление: 20 мг
				3 проявление: полная отмена
			< 40% (или снижение ≥ 10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Полная отмена
С симптомами	Не применимо	Прервать лечение на 4 недели	Без симптомов и снижение < 10% абсолютного показателя от исходного уровня	1 проявление: 40 мг
				2 проявление: 20 мг
				3 проявление: полная отмена
			Без симптомов и <40% (или снижение ≥ 10% абсолютного показателя от исходного уровня)	Полная отмена
			С симптомами, независимо от ФВЛЖ	Полная отмена

При изменении дозы препарата Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено при наличии клинических показаний.

Рекомендации по изменению дозы при рабдомиолизе и повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Рабдомиолиз или повышение КФК, сопровождающееся симптомами

Лечение препаратом Котеллик следует приостановить. Если рабдомиолиз или симптоматическое повышение уровня КФК не были купированы в течение 4 недель, лечение препаратом Котеллик необходимо полностью отменить.

Если тяжесть явления уменьшилась, по меньшей мере, на одну степень в течение 4 недель, по клиническим показаниям лечение препаратом Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг. Необходим тщательный мониторинг за состоянием пациента. Прием вемурафениба можно продолжить после изменения дозы препарата Котеллик.

Бессимптомное повышение уровня КФК

Степень 4: лечение препаратом Котеллик следует приостановить. Если после прекращения приема препарата степень повышения КФК не снизится до ≤ 3 в течение 4 недель, лечение препаратом Котеллик необходимо полностью отменить.

При снижении степени повышения КФК до ≤ 3 в течение 4 недель и при наличии клинических показаний лечение препаратом Котеллик можно возобновить в дозе, сниженной на 20 мг и проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента. Прием вемурафениба можно продолжить после изменения дозы препарата Котеллик.

Степень ≤ 3: в случае исключения рабдомиолиза изменение дозы препарата Котеллик не требуется.

Изменение дозы препарата Котеллик при применении в комбинации с вемурафенибом

Отклонения лабораторных показателей функции печени

В случае отклонений лабораторных показателей функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.

3 степень тяжести: следует продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями. Пожалуйста, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

4 степень тяжести: лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения лабораторных показателей функции печени уменьшились до ≤ 1 степени тяжести в течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей функции печени не уменьшились до ≤ 1 степени тяжести в течение 4 недель или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести возобновляются после первоначального улучшения.

Фоточувствительность

Ведение пациентов с фоточувствительностью ≤ 2 степени тяжести (переносимой) должно включать поддерживающую терапию.

В случае развития фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ≥ 3 степени: Лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести симптомов до ≤ 1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения дозы препарата Котеллик. Дозу вемурафениба необходимо снизить согласно инструкции по применению вемурафениба. Пожалуйста, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

Сыпь

Сыпь может возникать как на фоне лечения препаратом Котеллик, так и вемурафенибом. При развитии сыпи лечение препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим показаниям.

Дополнительно, при развитии сыпи:

≤ 2 степени (переносимой) ведение пациентов должно включать поддерживающую терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;

2 степени (непереносимой) или ≥ 3 степени акнеформной сыпи: необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик согласно Таблице 1. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний);

2 степени (непереносимой) или ≥ 3 степени неакнеформной или макулопапулезной сыпи: лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы по клиническим показаниям. Лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена. Пожалуйста, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба.

Удлинение интервала QT

Если во время лечения QTc превышает 500 мс, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению вемурафениба (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») для изменения дозы вемурафениба. При комбинированной терапии с препаратом вемурафениб не требуется изменение дозы препарата Котеллик.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Котеллик у пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным фармакокинетического анализа (см. раздел «Фармакокинетические свойства») у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Данные о безопасности и эффективности препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены, воздействие не может быть исключено. Препарат Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек должен использоваться с осторожностью.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени могут иметь повышенную концентрацию несвязанного кобиметиниба в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Отклонение лабораторных показателей функции печени может происходить на фоне приема препарата Котеллик, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с любой степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пациенты не европеоидной расы

Безопасность и эффективность препарата Котеллик для представителей не европеоидной расы не установлена.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Котеллик предназначен для перорального приема. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу и к другим вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Особые указания и меры предосторожности при применении

Перед началом приема препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF

Данные по применению препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее получали ингибитор BRAF, ограничены. Данные продемонстрировали, что у таких пациентов эффективность комбинации будет ниже (смотри раздел «Фармакодинамические свойства»). Следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации в группе пациентов, которая ранее получала ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.

Препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг

Оценка безопасности и эффективности лечения препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой при наличии BRAF V600 мутации с метастазами в головной мозг не проводилась. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства»).

Кровотечение

Возможны случаи кровотечения, включая массивные кровотечения (см. раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами»).

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска развития кровотечения, например, с метастазами в головной мозг, и/или пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, повышающие риск возникновения кровотечения (включая антитромбоцитарные или антикоагулянтные препараты). Рекомендации при кровотечении смотрите в разделе «Режим дозирования и способ применения».

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая препарат Котеллик, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.

Медиана времени до первого проявления серозной ретинопатии составляет 1 месяц (диапазон 0-9 месяцев). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1 степени после прерывания лечения или снижения дозы.

Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение препаратом Котеллик до облегчения тяжести зрительных симптомов до ≤ 1 степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии (см. Таблицу 1 в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Нарушение фракции выброса левого желудочка

У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя (см. раздел «Нежелательные реакции»). Медиана времени до первого возникновения явлений составляет 4 месяца (1-13 месяцев).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Все пациенты должны проходить оценку ФВЛЖ приблизительно через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель после возобновления терапии со сниженной дозой препарата Котеллик, а затем по клиническим показаниям.

Пациенты с исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы или ниже 50% не изучались.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

У пациентов, получающих препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, или вемурафениб в качестве монотерапии, могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени (пожалуйста, см. инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, наблюдались отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности, увеличение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и щелочной фосфатазы (ЩФ) (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще при наличии клинических показаний (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3 степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии как препаратом Котеллик, так и вемурафенибом (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Рабдомиолиз и повышение уровня КФК

Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Котеллик (см. раздел «Нежелательные реакции»).

В случае выявления рабдомиолиза лечение препаратом Котеллик следует приостановить и отслеживать уровни КФК и другие симптомы до разрешения. В зависимости от тяжести рабдомиолиза может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Повышение КФК 3-й и 4-й степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, также отмечено у пациентов, получавших препарат Котеллик с вемурафенибом в ходе клинических исследований (см. раздел «Нежелательные реакции»). Медиана времени до первого повышения КФК 3-й или 4-й степени составила 16 дней (диапазон: от 11 дней до 10 месяцев); медиана времени до полного разрешения составила 16 дней (диапазон: от 2 дней до 15 месяцев).

Уровни КФК и креатинина сыворотки необходимо измерять перед началом лечения для определения исходных значений, и затем каждый месяц во время лечения или по клиническим показаниям. При увеличении уровня КФК следует оценить признаки и симптомы рабдомиолиза или установить другие причины. В зависимости от тяжести симптомов и степени увеличения уровня КФК может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Диарея

У пациентов, получавших лечение препаратом Котеллик, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи ≥ 3 степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее ≥ 3 степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение препаратом Котеллик и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до ≤ 1 степени. При возобновлении диареи ≥ 3 степени тяжести необходимо снизить дозу препарата Котеллик и вемурафениба. (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Непереносимость лактозы

Лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией следует проконсультироваться с лечащим врачом в каждом отдельном случае, превышает ли польза возможные риски.

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Следует избегать одновременного применения препарата Котеллик с мощными ингибиторами CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Котеллик одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4. Если одновременного применения с мощным или умеренным ингибитором CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов, а также при необходимости снижать дозу согласно рекомендациям, представленным в Таблице 1, в разделе «Режим дозирования и способ применения».

Удлинение интервала QТ

Если во время лечения QTc превышает 500 мс, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата вемурафениб (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на кобиметиниб

Ингибиторы CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется CYP3A. У здоровых субъектов в присутствии мощного ингибитора CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что величина взаимодействия у пациентов может быть ниже.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры мощных ингибиторов CYP3A4 включают ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок, но не ограничиваются этим списком. Если нельзя избежать одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (до 7 дней и меньше) применения мощных ингибиторов CYP3A, следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом на время приема такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб, но не ограничиваются этим списком. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы CYP3A4

Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с мощным индуктором CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение воздействия кобиметиниба. Таким образом, следует избегать одновременного применения умеренных и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный). В качестве альтернативы необходимо рассмотреть возможность применения лекарственных средств с отсутствующей или минимальной индукцией CYP3A. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и мощными индукторами CYP3A.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). При одновременном применении с ингибиторами Р-гликопротеина, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

Влияние кобиметиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) в плазме и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) не менялись в присутствии кобиметиниба.

Субстраты CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором CYP1A2 in vitro, и поэтому снижает воздействие субстратов данного фермента, например, теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось и клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые средства

Вемурафениб

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между кобиметинибом и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не требуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы лекарственных средств

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и ОСТ1, однако является слабым ингибитором данных транспортеров. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Фертильность, беременность и лактация

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Котеллик и в течение, как минимум, трех месяцев после прекращения лечения рекомендуется использовать два эффективных метода контрацепции, например, презерватив или другой барьерный метод со спермицидом, при наличии такового.

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Препарат Котеллик не следует использовать во время беременности за исключением тех случаев, когда имеется явная необходимость его применения и были тщательно взвешены польза для матери и риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и необходимость лечения препаратом для матери.

Фертильность

Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно. У животных исследований на фертильность не проводилось, однако известно о нежелательном воздействии на женские половые органы (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Клиническая значимость этого неизвестна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Котеллик обладает небольшим влиянием на способность вождения транспортных средств и управления механизмами. Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших препарат Котеллик, были зарегистрированы расстройства зрения (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»). Пациентам в случае нарушений со стороны зрения или других нежелательных реакций, влияющих на их способность, не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами.

Нежелательные реакции

Краткое описание профиля безопасности

В исследовании GO28141 была оценена безопасность препарата Коттелик в комбинации с вемурафенибом у 247 пациентов с распространенной меланомой с BRAF V600 мутацией. Медиана времени до наступления первого нежелательного явления ≥ 3 степени тяжести составила 0.6 месяца в группе, получавшей препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, и 0.8 месяца в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом.

В исследовании N025395 также была оценена безопасность препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом у 129 пациентов с распространенной меланомой с BRAF V600 мутацией. Профиль безопасности в исследовании N025395 согласуется с наблюдаемым профилем безопасности в исследовании GO28141.

В исследовании GO28141 наиболее распространенными нежелательными реакциями (> 20%), наблюдаемыми с более высокой частотой в группе пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, были диарея, сыпь, тошнота, гипертермия, фоточувствительность, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями (> 20%), наблюдаемыми с более высокой частотой в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с вемурафенибом, были артралгия, алопеция и гиперкератоз. Усталость наблюдалась с аналогичной частотой в обеих группах исследования.

Все нежелательные явления, связанные с терапией вемурафенибом, описаны в инструкции по медицинскому применению вемурафениба.

Табличный список нежелательных реакций

Нежелательные реакции основываются на результатах многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (GO28141), в котором оценивали безопасность и эффективность препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с монотерапией вемурафенибом у ранее не получавших терапии пациентов с неоперабельной местно-распространенной (стадия IIIс) или метастатической меланомой (стадия IV) с BRAF V600 мутациями.

Частота возникновения нежелательных реакций базируется на анализе данных о нежелательных реакциях у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом с медианой наблюдения 11.2 месяцев (дата среза 19 сентября 2014 года).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата у пациентов с меланомой, перечислены ниже по классам систем органов медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA), частоте и степени тяжести. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация:

Очень часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 до < 1/10

Нечасто ≥ 1 /1000 до < 1/100

Редко ≥ 1/10000 до < 1/1000

Очень редко < 1/10000

В Таблице 3 приведены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Котеллик. Внутри каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести и были сообщены в соответствии с NCI-CTCAE V 4.0 (критерии общей токсичности Национального института рака США) для оценки токсичности в исследовании GO28141.

Таблица 3. Нежелательные реакции у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом в исследовании GO28141^

Класс системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		базальноклеточный рак, плоскоклеточная карцинома кожи**, кератоакантома**
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия
Нарушения со стороны органа зрения	серозная ретинопатияа, нарушение четкости зрения	снижение остроты зрения
Нарушения со стороны сосудов	повышение артериального давления, кровотечение*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, тошнота, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	фоточувствительностьb, сыпь, макулопапулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз**
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Пирексия, озноб
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани			рабдомиолиз***
Лабораторные и инструментальные данные	повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гаммаглутам ил транспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ)	снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина в крови

^Дата среза 19 сентября 2014 г.

* Пожалуйста, см. параграф «Кровотечение» в разделе «Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям».

** Пожалуйста, см. параграф «Плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома и гиперкератоз» в разделе «Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям».

*** Пожалуйста, см. параграф «Рабдомиолиз» в разделе «Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям».

а Включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

b включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный лепмятит актинический эластоз.

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение

Явления кровотечения чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). В группе пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до первого появления нежелательной реакции составила 6.1 месяца.

Большинство случаев относились к 1 или 2 степени и были несерьезными. Большая часть случаев была купированы без изменения дозы препарата Котеллик. Сообщалось о случаях массивного кровотечения (включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение) в пострегистрационный период. Риск возникновения кровотечения может быть повышен при одновременном приеме антитромбоцитарных или антикоагулянтных препаратов. В случае появления кровотечения проводится лечение по клиническим показаниям (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза в пострегистрационный период. Симптомы и признаки рабдомиолиза требуют правильной клинической оценки и лечения по показаниям вместе с модификацией дозы либо отменой препарата Котеллик в соответствии с тяжестью нежелательной реакции (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥ 3 степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в группе, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥ 3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥ 3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома и гиперкератоз

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом, реже регистрировали плоскоклеточную карциному кожи (всех степеней: 3% по сравнению с 13%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом, реже регистрировали кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо в комбинации с вемурафенибом, реже регистрировали гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии (см. Таблицу 1 в разделе «Режим дозирования и способ применения»).

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получавших Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Отклонения лабораторных показателей

Отклонения лабораторных показателей функции печени

У пациентов, получавших Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно АЛТ, ACT, ЩФ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще при наличии клинических показаний (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось в группе при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с группой, получавшей плацебо с вемурафенибом в исследовании GO28141 (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп исследования.

В Таблице 4 приведены частоты измеренных отклонений лабораторных показателей печени и повышенной креатинфосфокиназы для всех степеней тяжести и степени тяжести 3-4.

Таблица 4. Показатели функции печени и другие лабораторные показатели, наблюдаемые в исследовании GO28141 III фазы

Изменения в лабораторных данных	Кобиметиниб плюс вемурафениб (n = 247) (%)	Плацебо плюс вемурафениб (n = 246) (%)
	Все степени тяжести	Степень тяжести 3-4	Все степени тяжести	Степень тяжести 3-4
Исследования функции печени
Повышение уровня ЩФ	69	7	55	3
Повышение уровня АЛТ	67	11	54	5
Повышение уровня ACT	71	7	43	2
Повышение уровня гамма-ГТ	62	20	59	17
Повышение билирубина в крови	33	2	43	1
Другие отклонения лабораторных показателей
Повышение КФК крови	70	12	14	< 1

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

В исследовании фазы III препарата Котеллик в комбинации с Вемурафенибом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (n = 247), 183 пациентов (74%) находились в возрасте < 65 лет, и 44 пациента (18%) находились в возрасте 65-74 года, 16 (6%) находились в возрасте 75-84 года, и 4 пациента (2%) находились в возрасте ≥ 85 лет. Доля пациентов, у которых проявились нежелательные явления (АЕ), была одинаковой у пациентов в возрасте < 65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов ≥ 65 лет было отмечено больше серьезных нежелательных явлений (SAEs) и нежелательных явлений, повлекших за собой досрочное прекращение терапии, чем среди пациентов в возрасте < 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. О пациентах с тяжелой почечной недостаточностью данные ограничены. Препарат Котеллик следует принимать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточность.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел “Фармакокинетическіе свойства”).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщений о нежелательных реакциях.

Передозировка

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. В случае предполагаемой передозировки лечение препаратом Котеллик следует приостановить и начать проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Котеллик, не существует.

Дополнительная информация