Комбоглиз Пролонг® (Kombiglyze Prolong)
💊 Состав препарата Комбоглиз Пролонг®
✅ Применение препарата Комбоглиз Пролонг®
Описание активных компонентов препарата
Комбоглиз Пролонг®
(Kombiglyze Prolong)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2018.10.22
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
A10BD10
(Метформин и саксаглиптин)
Лекарственная форма
| Комбоглиз Пролонг® |
Таб. с модифицированным высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг+5 мг: 28 шт. рег. №: ЛП-002068 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Комбоглиз Пролонг®
7 шт. — блистеры (4) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Комбинированный гипогликемический препарат для према внутрь. Объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов.
Саксаглиптин. В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.
Метформин. Метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или у здоровых людей, и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.
Фармакокинетика
Метформин
В равновесном состоянии AUC и Сmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались не пропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.
После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения Сmax достигается в среднем через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 ч. AUC и Сmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались не пропорционально дозе в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Сmax в плазме крови составляют 0.6, 1.1, 1.4 и 1.8 мкг/мл при приеме в дозах 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз/сут соответственно.
Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся Vd метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
Метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.
Почечный клиренс примерно в 3.5 раза выше КК, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного метформина выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T1/2 из плазмы равен примерно 6.2 ч. В крови T1/2 составляет примерно 17.6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.
У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) T1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК.
Саксаглиптин
Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения Cmax и AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг×ч/мл и 214 нг×ч/мл, а значения Сmax в плазме — 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и Сmax саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.
При повторном применении препарата 1 раз/сут в любой дозе не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней 1 раз/сут в дозах от 2.5 мг до 400 мг саксаглиптина.
После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина.
Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.
Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.
Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема дозы 50 мг меченного 14C-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата.
Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в кале.
У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20% и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.
Показания активных веществ препарата
Комбоглиз Пролонг®
Сахарный диабет 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимаю внутрь 1 раз/сут во время ужина. Дозу следует подбирать индивидуально.
Обычно при терапии комбинированным препаратом, содержащим саксаглиптин и метформин, доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут. Рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения является 500 мг 1 раз/сут, ее можно повысить до 2000 мг 1 раз/сут.
Дозу метформина повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.
Побочное действие
Со стороны дыхательной системы: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны выделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны обмена веществ: гипогликемия, снижение в сыворотке ранее нормальной концентрации витамина B12 до субнормальных значений без клинических проявлений (быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина B12).
Аллергические реакции: крапивница, отек лица.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, гастроэнтерит, рвота.
Со стороны системы кроветворения: дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов (без клинических проявлений).
Противопоказания к применению
Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет 1 типа (применение не изучено); применение совместно с инсулином (не изучено); нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1.5мг/дл [мужчины], ≥1.4 мг/дл [женщины] или снижен КК), в т.ч. обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией; острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы; клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда); серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии); нарушения функции печени; хронический алкоголизм и острое отравление этанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе); период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут); беременность, лактация; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.
С осторожностью
У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза) и пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом данной комбинации и повышенным риском развития панкреатита не установлена).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Применение препарата при нарушениях функции печени противопоказано.
Применение при нарушениях функции почек
Применение препарата при нарушениях функции почек (сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл [мужчины], ≥1,4 мг/дл [женщины] или снижен клиренс креатинина) противопоказано.
Применение у детей
Применение препарата противопоказано детям до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).
Применение у пожилых пациентов
Так как саксаглиптин и метформин частично выводятся почками, а у пожилых больных вероятно снижение функции почек, то следует с осторожностью применять Комбоглиз Пролонг у пожилых людей.
Особые указания
Лактоацидоз — это редкое, серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии данной комбинацией. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.
У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в т.ч. вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких препаратов. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, у больных с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту больного. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным КК), так как эти больные более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка.
Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием препарата и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина.
Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время применения данной комбинации.
Не рекомендуется назначать пациентам с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.
До начала терапии и, как минимум, ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекратиь терапию данной комбинацией при появлении признаков почечной недостаточности.
Следует временно приостановить прием препарата, содержащего данную комбинацию, перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пиши и жидкостей), и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.
У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом, содержащим данную комбинацию, и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить данную комбинацию и назначить другой гипогликемический препарат.
Препараты, стимулирующие секрецию инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут вызвать развитие гипогликемии. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии при комбинированном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы препарата, усиливающего секрецию инсулина.
Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
Следует с осторожностью назначать сопутствующие препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина.
При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию препаратом, содержащим данную комбинацию, до выполнения такой процедуры, воздержаться от приема препарата в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.
Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию данной комбинацией.
Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к нарушению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью данной комбинации. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение данной комбинацией можно возобновить.
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.
Лекарственное взаимодействие
Некоторые препараты усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов и изониазид).
Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении.
Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется.
Значительное увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2.5 мг.
Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина для приема внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение максимальной концентрации метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.
В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата, проведенного на здоровых добровольцах, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает Сmax метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином Сmax и AUC фуросемида понижаются на 31% и 12%, соответственно, а T1/2 уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.
Симвастатин: совместное повторное применение саксаглиптина 1 раз/сут (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата изоферментов CYP3A4/5, повышало Сmax саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Дилтиазем: совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии), умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, повышает Сmax саксаглиптина на 63%, a AUC — в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением Сmax и AUC активного метаболита на 44% и 36%, соответственно.
Кетоконазол: совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии), повышает Сmax и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз, соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением Сmax и AUC активного метаболита на 96% и 90%, соответственно.
Рифампицин: совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии) понижает Сmax и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно, с соответствующим увеличением Сmax(39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита.
Алюминия гидроксид+магния гидроксид+симетикон: совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает Сmax саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Фамотидин: прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3, увеличивает Сmax саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
 |
Международное непатентованное название? Метформин+Саксаглиптин |
 |
Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая плёночной оболочкой 1000 мг + 5 мг содержит: действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000 мг + саксаглиптин 5 мг. Ядро таблетки: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 1005,0 мг (1000,0 мг метформина гидрохлорида + 5,0 мг магния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 393,0 мг, магния стеарат 2,0 мг. |
 |
Комбинированные пероральные противодиабетические средства |
 |
ПроизводителиБМС Компани(Соединенные Штаты Америки) |
 |
Показания к применению Комбоглиз Пролонг таблетки 1000мг+5мгСахарный диабет 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов: у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на максимальной переносимой дозе метформина; в комбинированном применении с производными сульфонилмочевины, ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии; у пациентов, уже получающих комбинацию саксаглиптина и метформина в виде отдельных таблеток. |
 |
Способ применения и дозировка Комбоглиз Пролонг таблетки 1000мг+5мгВнутрь, один раз в сутки во время ужина. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая. Дозу следует подбирать индивидуально. У пациентов, получающих метформин, дозировка препарата Комбоглиз Пролонг должна содержать метформин в уже принимаемой дозе или в наиболее терапевтически соответствующей дозе. После перехода с метформина немедленного высвобождения на метформин модифицированного высвобождения следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и соответствующим образом производить коррекцию дозы. Пациенты, которым показан саксаглиптин в дозе 2,5 мг в комбинации с метформином модифицированного высвобождения, могут получать препарат Комбоглиз Пролонг 1000 мг + 2,5 мг. Пациентам, которым показан прием саксаглиптина в дозе 2,5 мг, и которые ранее не получали метформин, или которым требуется доза метформина более 1000 мг, следует принимать саксаглиптин и метформин в виде отдельных препаратов. Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг. Не проводилось специальных исследований безопасности и эффективности препарата Комбоглиз Пролонг у пациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных на препарат Комбоглиз Пролонг. Вносить изменения в терапию СД2 следует с осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови. Применение в особых группах пациентов: пациенты с нарушением функции почек: до начала терапии препаратом Комбоглиз Пролонг и периодически — на фоне терапии пациентам следует оценивать функцию почек. Препарат Комбоглиз Пролонг противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2). Не следует начинать терапию препаратом Комбоглиз Пролонг пациентам с рСКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. Если на фоне терапии отмечено стойкое снижение рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2, необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии. При этом максимальная суточная доза препарата Комбоглиз Пролонг должна быть ограничена 1000 мг + 2,5 мг. Необходимо прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг, если на фоне лечения рСКФ снижается < 30 мл/мин/1,73 м2). Пациенты пожилого возраста: поскольку метформин и саксаглиптин выводятся почками, препарат Комбоглиз Пролонг следует применять с осторожностью в пожилом возрасте. Контроль функции почек необходим для предотвращения метформин-ассоциированного лактоацидоза у пожилых пациентов. Дети:безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась. |
 |
Противопоказания Комбоглиз Пролонг таблетки 1000мг+5мгГиперчувствительность к метформину, саксаглиптину и другим компонентам препарата; серьезные реакции гиперчувствительности в анамнезе, включающие анафилаксию, анафилактический шок и ангионевротический отек к любому ингибитору ДПП-4; сахарный диабет 1 типа (применение не изучено); любой вид острого метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз); диабетическая прекома; нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2); острые состояния, при которых имеется риск развития нарушения функции почек, такие как: обезвоживание,тяжелая инфекция, шок; острое или хроническое заболевание, которое может вызвать гипоксию тканей, например:сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок; печеночная недостаточность; острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции мочевыделительной системы, бронхолегочные заболевания); серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии); период менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; беременность, период грудного вскармливания; соблюдение гипокалорийной диеты (< 1000 ккал/сут.); врожденная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались). |
 |
Фармакологическое действиеФармакодинамика: механизм действия: Комбоглиз Пролонг объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов. Саксаглиптин: в ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны- инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды. Метформин: метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций) и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться. Клиническая эффективность и безопасность: саксаглиптин: в двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2. Сердечно-сосудистые исходы: в исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5% </= HbA1c < 12%. Пациенты были рандомизированы в две группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск (OP) 1,00; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,89, 1,12). Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96, 1,27). В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51; р = 0,007). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо. В группе саксаглиптина динамика значения HbA1c была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbA1c, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо. Фармакокинетика: саксаглиптин: фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения максимальной концентрации (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг х ч/мл и 214 нг х ч/мл, а значения Сmах в плазме — 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Средняя вариабельность AUC и Сmax саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%. При повторном применении препарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг саксаглиптина. Метформин: Сmах метформина модифицированного высвобождения достигается, в среднем, за 7 часов. Степень абсорбции метформина из таблеток с модифицированным высвобождением увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и Сmах метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозе в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформина модифицированного высвобождения он не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени. Всасывание: саксаглиптин: после приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Сmах саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения Сmах (Тmах) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 часа при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми.Метформин: после однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения Стах достигается, в среднем, через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 часов. AUC и Сmах метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозе при его приеме один раз в сутки в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют 0,6, 1,1, 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки, соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влиял на Сmах и Тmах метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывала одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения. Распределение: саксаглиптин: связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям. Метформин: не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метаболизм:саксаглиптин: саксаглиптин метаболизируется, главным образом, при участии изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина. Метформин: исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Выведение: саксаглиптин: саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема 50 мг меченного 14С саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях. Метформин: почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет примерно 17,6 часов, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения. Фармакокинетика в особых группах: нарушение функции почек: саксаглиптин: в исследовании фармакокинетических параметров саксаглиптина в дозе 10 мг у пациентов с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести и пациентов с нормальной функцией почек было показано, что степень тяжести нарушения функции почек не влияет на Сmах саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >/= 45 мл/мин/1,73 м2) значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные параметры у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2), тяжелым нарушением функции почек (рСКФ 15-30 мл/мин/1,73 м2), терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе значения AUC для саксаглиптина и его активных метаболитов были в 2 раза выше, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Саксаглиптин выводится при гемодиализе. Метформин: у пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК. Нарушение функции печени: саксаглиптин: у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется. Метформин: не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени. Пожилые пациенты: саксаглиптин: не требуется коррекция дозы на основании только возрастных параметров. У пожилых (65-80 лет) имеется повышение геометрического среднего значения Сmaх саксаглиптина на 23% и AUC на 59% по сравнению с молодыми (18-40 лет). Выявляемые различия в фармакокинетике активных метаболитов саксаглиптина соответствуют различиям в фармакокинетике саксаглиптина в этих возрастных группах. На различие фармакокинетических параметров между пожилыми и молодыми влияют множественные факторы, которые включают в себя снижение почечной функции и метаболического потенциала с повышением возраста. Метформин: ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а Сmах повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек. Не следует назначать Комбоглиз Пролонг пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения КК подтверждена нормальная функция почек. Дети: саксаглиптин: не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей. Метформин: не проводилось исследований фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей. |
 |
Побочное действие Комбоглиз Пролонг таблетки 1000мг+5мгТерапевтические клинические исследования таблеток препарата Комбоглиз Пролонг не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Комбоглиз Пролонг и одновременно принимаемых препаратов саксаглиптина и метформина. Саксаглиптин: краткий обзор профиля безопасности: в шести двойных слепых контролируемых исследованиях клинической безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния саксаглиптина на гликемический контроль, принимали участие 4148 пациентов с СД2, из которых 3021 пациент получал саксаглиптин. В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая исследования по разработке препарата и в рамках пострегистрационного применения) более 17000 пациентов с СД2 получали лечение саксаглиптином. В объединенном анализе данных 1681 пациента с СД2, включая 882 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, рандомизированных в пяти двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях клинической безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния саксаглиптина на гликемический контроль, общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, была сходной с таковой у пациентов, получавших плацебо. Процент прекращения терапии из-за нежелательных явлений был выше у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,3% по сравнению с 1,8%). Перечень нежелательных реакций: нежелательные реакции, зарегистрированные у >/= 5% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, или зарегистрированные у >/= 2% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и на >/= 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, приведены ниже. Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частоты определяются следующим образом: очень часто (>/= 1/10); часто (от >/= 1/100 до < 1/10), нечасто (от >/= 1/1000 до < 1/100), редко (от >/= 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно рассчитать на основании имеющихся данных). Частота нежелательных реакций с распределением по классам систем органов: инфекционные и паразитарные заболевания (класс систем органов): часто (частота нежелательных реакций в зависимости от схемы лечения Саксаглиптан + метформин) — инфекция верхних дыхательных путей (нежелательная реакция), инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, синусит, ринофарингит. Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, рвота. Опыт пострегистрационного применения по данным клинических исследований и спонтанных сообщений: ниже приведены дополнительные нежелательные реакции, которые отмечались в ходе пострегистрационного применения саксаглиптина. Частоты основаны на данных клинических исследований. Частота дополнительных нежелательных реакций с распределением по классам систем органов: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (класс систем органов): часто (частота нежелательных реакций) — тошнота (нежелательная реакция); нечасто — панкреатит; неизвестно — запор. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — анафилактические реакции, включая анафилактический шок. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — дерматит, зуд, крапивница; редко — ангионевротический отек; неизвестно — буллезный пемфигоид. Результаты исследования SAVOR: в исследовании SAVOR принимали участие 8240 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг или 2,5 мг один раз в сутки, и 8173 пациента, получавших плацебо. Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин в этом исследовании, была аналогична таковой в группе плацебо (72,5% против 72,2%, соответственно). Частота подтвержденных явлений панкреатита составила 0,3% как у пациентов, получавших саксаглиптин, так и у пациентов, получавших плацебо, в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% как у пациентов, получавших саксаглиптин, так и у пациентов, получавших плацебо. Общая частота гипогликемии (зарегистрированной в дневниках пациентов) составляла 17,1% у пациентов, получавших саксаглиптин, и 14,8% у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов с зарегистрированными во время лечения явлениями тяжелой гипогликемии (определяемой как явление, требующее помощи другого лица) был выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1% и 1,6%, соответственно). Повышенный риск любой гипогликемии и тяжелой гипогликемии, выявленный в группе саксаглиптина, наблюдался, в основном, у пациентов, получавших производные сульфонилмочевины при включении в исследование, но не у пациентов, получавших при включении в исследование монотерапию препаратами инсулина или метформином. Повышенный риск любой и тяжелой гипогликемии, в основном, наблюдался у пациентов с исходным содержанием HbA1c < 7%.Снижение количества лимфоцитов в крови было зарегистрировано у 0,5% пациентов, получавших саксаглиптин, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо. Госпитализация по поводу сердечной недостаточности чаще отмечалась в группе саксаглиптина (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо (отношение рисков = 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51); р = 0,007). Описание отдельных нежелательных реакций: нежелательные явления, связь которых с лекарственным препаратом, по мнению исследователя, по меньшей мере, не исключалась, зарегистрированные, по крайней мере, у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, по сравнению с контрольной группой, перечислены ниже с распределением по схемам лечения. В качестве монотерапии: головокружение (часто) и утомляемость (часто). В качестве дополнения к метформину: диспепсия (часто) и миалгия (часто). В качестве стартовой комбинированной терапии с метформином: гастрит (часто), артралгия (нечасто), миалгия (нечасто) и эректильная дисфункция (нечасто). В качестве дополнения к метформину и производным сульфонилмочевины: головокружение (часто), утомляемость (часто) и метеоризм (часто). Во время постмаркетингового наблюдения отмечались случаи артралгии.Гипогликемия: при оценке гипогликемии как нежелательного явления оценивались все сообщения о гипогликемии; сопутствующее измерение глюкозы не требовалось. Частота зарегистрированной гипогликемии при применении саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо в дополнение к метформину составила 5,8% по сравнению с 5%. Частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,4% у ранее не леченных пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг и метформин, и 4,0% у пациентов, получавших только метформин. При назначении саксаглиптина в дополнение к инсулину (с метформином или без него) общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптина в дозе 5 мг и 19,9% для плацебо. При применении саксаглиптина в дополнение к терапии метформином и производным сульфонилмочевины общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 10,1% для саксаглиптина в дозе 5 мг и 6,3% для плацебо.Лабораторные и инструментальные данные: в клинических исследованиях частота нежелательных явлений, представленных изменениями лабораторных параметров, была аналогичной у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Наблюдалось небольшое снижение абсолютного количества лимфоцитов. В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось среднее снижение исходного среднего абсолютного количества лимфоцитов (приблизительно 2200 клеток/мкл) приблизительно на 100 клеток/мкл по сравнению с группой плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном приеме препарата продолжительностью до 102 недель. Снижение количества лимфоцитов не было сопряжено с клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническая значимость снижения количества лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестна. Метформин: данные клинических исследований и постмаркетинговые данные: ниже представлены нежелательные реакции с распределением по классам систем органов и по категориям частоты. Категории частоты основаны на информации, имеющейся в краткой характеристике лекарственного средства метформин в Европейском Союзе. Частота нежелательных реакций на метформин, выявленных в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения: нарушения со стороны обмена веществ и питания (класс систем органов): очень редко (частота нежелательных реакций) — лактатацидоз, дефицит витамина В12 (нежелательная реакция). Нарушения со стороны нервной системы: часто — металлический привкус во рту. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — желудочно-кишечные симптомы. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушения функции печени, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — крапивница, эритема, кожный зуд. |
 |
ПередозировкаСаксаглиптин: при длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные, симптомов интоксикации не описано. В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения — 23% дозы за 4 часа). Метформин: зарегистрированы случаи передозировки метформина, в том числе прием более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с метформином не установлена. В 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин. |
 |
Взаимодействие Комбоглиз Пролонг таблетки 1000мг+5мгСовместное применение многократных доз саксаглиптина (2,5 мг 2 раза в сутки) и метформина (1000 мг 2 раза в сутки) не влияло значимо на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у пациентов с СД2. Формальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Комбоглиз Пролонг не проводилось. Приведенные далее сведения основаны на доступной информации о каждом из действующих веществ. Саксаглиптин:анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик. Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 ЗА4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9 и ЗА4. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антациды и фамотидин не оказывали значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина и его основного метаболита. Кроме того, саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, действующих веществ комбинированных оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норгестимат), дилтиазема или кетоконазола. Одновременное применение саксаглиптина с дилтиаземом, умеренным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4/5, повышало Сmах и AUC саксаглиптина на 63% и в 2,1 раза, соответственно, а соответствующие значения для активного метаболита снизились на 44% и 34%. Одновременное применение саксаглиптина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4/5, повышало Сmах и AUC саксаглиптина на 62% и в 2,5 раза, соответственно, а соответствующие значения для активного метаболита снизились на 95% и 88%. При совместном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (например, кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) доза препарата Комбоглиз Пролонг должна быть ограничена применением его в дозировке 1000 мг + 2,5 мг. Одновременное применение саксаглиптина с рифампицином, мощным индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, снижало Сmах и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно. Рифампицин в изученном диапазоне доз не влиял на экспозицию активного метаболита и ингибирование активности ДПП-4 в плазме. Совместное применение саксаглиптина с индукторами изоферментов цитохрома CYP3A4/5, помимо рифампицина (такими как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не изучалось и может привести к снижению концентрации саксаглиптина в плазме и к увеличению концентрации его основного метаболита. Следует тщательно оценивать гликемический контроль при одновременном применении саксаглиптина с мощным индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4/5. Влияние курения, диеты, растительных препаратов или алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина специально не изучалось.Метформин: сопутствующее применение не рекомендуется: катионные препараты, которые элиминируются с помощью канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. Исследование, проведенное с участием 7 здоровых добровольцев, показало, что циметидин в дозе 400 мг 2 раза в сутки увеличивал системную экспозицию метформина (AUC) на 50% и Сmах на 81%. Таким образом, при одновременном применении катионных препаратов, которые выводятся с помощью канальцевой секреции, следует рассмотреть необходимость тщательного мониторинга гликемического контроля, коррекции дозы в пределах рекомендуемого режима дозирования и изменений в лечении сахарного диабета. Алкоголь: алкогольная интоксикация сопряжена с повышенным риском лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени из-за метформина в составе препарата Комбоглиз Пролонг. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих алкоголь. Йодсодержащие контрастные вещества: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к нефропатии, индуцированной контрастным веществом, что приводит к кумуляции метформина и повышенному риску лактоацидоза. Применение препарата Комбоглиз Пролонг следует прекратить не менее чем за 48 часов до процедуры диагностической визуализации и возобновить не ранее чем через 48 часов после нее, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной. Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при использовании: глюкокортикостероиды (системные и местные), бета2-адреномиметики и диуретики обладают собственной гипергликемической активностью. Необходимо проинформировать об этом пациента и проводить более частый мониторинг концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения этими лекарственными препаратами. При необходимости дозу гипогликемического лекарственного средства следует скорректировать при лечении другим лекарственным препаратом и при прекращении терапии. Некоторые лекарственные препараты могут негативно влиять на функцию почек, повышая риск лактоацидоза, например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения этих препаратов или при их применении в комбинации с метформином необходимо проводить тщательный контроль функции почек. |
 |
Особые указанияОбщее: препарат Комбоглиз Пролонг противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Острый панкреатит: применение ингибиторов ДПП-4 было связано с развитием острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита необходимо прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг; при подтверждении диагноза не следует возобновлять терапию. У пациентов с панкреатитом в анамнезе препарат следует применять с осторожностью. Были получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита на фоне приема саксаглиптина в постмаркетинговом периоде. Лактоацидоз:лактоацидоз — это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое чаще всего возникает при резком ухудшении функции почек, сердечно-легочных заболеваниях или сепсисе. Кумуляция метформина происходит при резком ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза.В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) применение препарата Комбоглиз Пролонг следует временно прекратить и рекомендуется обратиться к врачу. Пациентам, принимающим метформин, следует с осторожностью назначать лекарственные препараты, которые могут вызвать острое нарушение функции почек (например, гипотензивные препараты, диуретики и НПВП). Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз. Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При подозрении на эти симптомы пациенту следует прекратить применение препарата Комбоглиз Пролонг и немедленно обратиться за медицинской помощью. При лабораторных исследованиях обычно выявляется снижение pH крови (< 7,35), повышение концентрации лактата в плазме выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного разрыва и соотношения лактат/пируват. Функция почек: поскольку метформин выводится почками, функцию почек следует оценивать: до начала лечения и регулярно во время терапии; у пациентов со значениями рСКФ, приближающимися к соответствующим нарушению функции почек средней степени тяжести, и у пожилых пациентов — не менее 2-4 раз в год; у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, у которых рСКФ >/= 30 мл/мин/1,73 м2 и < 45 мл/мин/1,73 м2, при отсутствии других состояний, которые могут увеличить риск лактоацидоза, доза препарата Комбоглиз Пролонг составляет 1000 мг + 2,5 мг один раз в сутки. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Комбоглиз Пролонг у таких пациентов. У надлежащим образом информированных пациентов лечение может быть продолжено под тщательным наблюдением; препарат Комбоглиз Пролонг противопоказан пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2, и его применение должно быть временно прекращено при наличии состояний, изменяющих функцию почек. Снижение функции почек у пожилых пациентов встречается часто и протекает бессимптомно. Особую осторожность следует проявлять в ситуациях, когда функция почек может нарушиться, например, при начале терапии гипотензивными средствами, диуретиками или НПВП. Хирургическое вмешательство: применение препарата Комбоглиз Пролонг следует прекратить во время хирургического вмешательства под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или возобновления перорального питания при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной. Введение йодсодержащих контрастных веществ: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к нефропатии, индуцированной контрастным веществом, что приводит к кумуляции метформина и повышенному риску лактоацидоза. Применение препарата Комбоглиз Пролонг следует прекратить не менее чем за 48 часов до процедуры диагностической визуализации и возобновить не ранее чем через 48 часов после нее, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной. Нарушения со стороны кожи: в доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях обезьян. В клинических исследованиях не отмечено повышения частоты возникновения поражений кожи. Для класса ингибиторов ДПП-4 описаны пострегистрационные случаи развития сыпи. Сыпь также отмечена как нежелательная реакция при применении саксаглиптина. В связи с чем в рамках стандартного ведения пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить наблюдение на предмет возможных нарушений со стороны кожи, таких как волдыри, язвы или сыпь.Буллезный пемфигоид: при пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4, в том числе саксаглиптина, были отмечены случаи буллезного пемфигоида, требовавшего госпитализации. В описанных случаях пациенты обычно отвечали на местную или системную иммуносупрессивную терапию и прекращение приема ингибитора ДПП-4. При развитии волдырей или изъявлений на фоне терапии препаратом Комбоглиз Пролонг и подозрении на буллезный пемфигоид следует прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг и обратиться к дерматологу для установления диагноза и назначения соответствующего лечения.Реакции гиперчувствительности: препарат Комбоглиз Пролонг нельзя применять у пациентов, у которых была отмечена серьезная реакция гиперчувствительности к ингибитору ДПП-4.При пострегистрационном применении саксаглиптина, в том числе в спонтанных сообщениях и клинических исследованиях, отмечались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек. При подозрении на развитие серьезной реакции гиперчувствительности к саксаглиптину следует прекратить применение препарата Комбоглиз Пролонг, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета. Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым СД2: так как данный лекарственный препарат содержит метформин, при выявлении у пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом Комбоглиз Пролонг, отклонений лабораторных показателей или заболевания (особенно в случае неясного диагноза), необходимо его незамедлительно обследовать на предмет наличия кетоацидоза или лактоацидоза. Обследование должно включать определение концентраций электролитов и кетонов в сыворотке крови, глюкозы в крови и, при наличии показаний, pH крови, концентраций лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза следует незамедлительно прекратить применение этого лекарственного препарата и начать корректировать это состояние. Сердечная недостаточность: в исследовании SAVOR было отмечено небольшое увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбоглиз Пролонг у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек средней и тяжелой степени. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах. Артралгия: при пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4 отмечены случаи боли в суставах, в том числе сильной. У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения применения препарата в каждом отдельном случае. Пациенты с ослабленным иммунитетом: пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, перенесшие трансплантацию органа, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита человека, не участвовали в клинических исследованиях саксаглиптина. Таким образом, профиль эффективности и безопасности саксаглиптина у этих пациентов не установлен. Применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4: применение индукторов изофермента CYP3A4, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может снизить гипогликемическое действие саксаглиптина. Комбинированная терапия с препаратами, способными вызвать гипогликемию: препараты инсулина и производные сульфонилмочевины могут вызывать гипогликемию. С целью снижения риска гипогликемии при применении препарата Комбоглиз Пролонг в комбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина. Прочая информация: неактивные ингредиенты препарата Комбоглиз Пролонг могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль. С осторожностью: у лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза); у пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом саксаглиптина и повышенным риском развития панкреатита не установлена); у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени в анамнезе (рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2). Применение в период беременности и грудного вскармливания: в связи с тем, что применение препарата Комбоглиз Пролонг в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности.Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения препарата Комбоглиз Пролонг в грудное молоко, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. |
 |
Условия храненияХранить при температуре не выше 30 °С, в местах недоступных для детей. |
Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой
1000 мг + 2,5 мг содержит
Активные вещества: метформина гидрохлорид 1000 мг + саксаглиптин 2,5 мг
Ядро таблетки: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 1005,0 мг (1000,0 мг метформина гидрохлорида + 5,0 мг магния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 393,0 мг, магния стеарат 2,0 мг;
первый слой оболочечного покрытия (защитный): Опадрай II белый (% м/м) 130,5 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 25,00 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
второй слой оболочечного покрытия (активный): саксаглиптин 2,5 мг, Опадрай II белый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
пленочная оболочка (третий слой оболочечного покрытия (цветной)): Опадрай II жёлтый (% м/м) 48,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %, краситель оксид железа жёлтый 0,75 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*,
чернила для нанесения надписи: чернила Опакод синий** (% м/м) 0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % эстерифицированный) в этаноле 55,40 %, бутанол 15,00 %, пропиленгликоль 10,50 %, изопропанол 3,00 %, 28 % раствор аммония гидроксида 0,10 %].
Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой 500 мг + 5 мг содержит.
Активные вещества: метформина гидрохлорид 500 мг + саксаглиптин 5 мг
Ядро таблетки: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 502,5 мг (500,0 мг метформина гидрохлорида + 2,5 мг магния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 358,0 мг, гипромеллоза 2910 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102,0 мг, магния стеарат 1,0 мг;
первый слой оболочечного покрытия (защитный): Опадрай II белый (% м/м) 99,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 25,00 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*; bi второй слой оболочечного покрытия (активный): саксаглиптин 5,0 мг, Опадрай II белый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
пленочная оболочка (третий слой оболочечного покрытия (цветной)): Опадрай II желтовато-коричневый (% м/м) 33,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, макрогол 3350 20,20 %, титана диоксид 19,58 %, тальк 14,80 %, краситель оксид железа жёлтый 5,00 % и краситель оксид железа красный 0,42 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
чернила для нанесения надписи: чернила Опакод синий** (% м/м) 0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % эстерифицированный) в этаноле 55,40 %, бутанол 15,00 %, пропиленгликоль 10,50 %, изопропанол 3,00 %, 28 % раствор аммония гидроксида 0,10 %].
Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг содержит:
Активные вещества: гидрохлорид 1000 мг + саксаглиптин 5 мг Ядро таблетки: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 1005,0 мг (1000,0 мг метформина гидрохлорида + 5,0 мг магния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 393,0 мг, магния стеарат 2,0 мг;
первый слой оболочечного покрытия (защитный): Опадрай II белый (% м/м) 130,5 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 25,00 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
второй слой оболочечного покрытия (активный ): саксаглиптин 5,0 мг, Опадрай II белый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
пленочная оболочка (третий слой оболочечного покрытия (цветной)): Опадрай II розовый (% м/м) 48,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %, краситель оксид железа красный 0,75 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
чернила для нанесения надписи: чернила Опакод синий** (% м/м) 0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % эстерифицированный) в этаноле 55,40 %, бутанол 15,00 %, пропиленгликоль 10,50 %, изопропанол 3,00 %, 28 % раствор аммония гидроксида 0,10 %].
*В случае необходимости для доведения рН может использоваться 1 М раствор натрия гидроксида.
**При необходимости спирт изопропанол добавляют к чернилам во время процесса нанесения надписи. Следовые количества индигокармина алюминиевого лака и шеллака остаются на таблетках при нанесении надписи. Растворители, входящие в состав чернил, удаляются в процессе производства во время высушивания.
Таблетки 1000 мг + 2,5 мг:
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от бледно-жёлтого до светло-жёлтого цвета, с надписями «2.5/1000» на одной стороне и «4222» на другой стороне, нанесёнными синими чернилами.
Таблетки 500 мг + 5 мг:
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-коричневого до коричневого цвета, с надписями «5/500» на одной стороне и «4221» на другой стороне, нанесёнными синими чернилами.
Таблетки 1000 мг + 5 мг:
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с надписями «5/1000» на одной стороне и «4223» на другой стороне, нанесёнными синими чернилами.
гипогликемическое средство для перорального применения (дипептидилпептидазы 4 ингибитор + бигуанид).
Код АТХ
A10BD10
Фармакодинамика
Механизм действия
Комбоглиз Пролонг® объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов.
Саксаглиптин
В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.
Метформин
Метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.
Клиническая эффективность и безопасность
Саксаглиптин В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.
Сердечно-сосудистые исходы
В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5% ? HbA1c <12%. Пациенты были рандомизированы в две группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторов сердечно¬сосудистого риска.
Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР] 1,00; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89, 1,12). Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96, 1,27).
В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51; P=0,007). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо.
В группе саксаглиптина динамика значения HbA1c была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbA1c, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.
Фармакокинетика
Саксаглиптин
Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения максимальной концентрации (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг?ч/мл и 214 нг?ч/мл, а значения Cmax в плазме — 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и Cmax саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.
При повторном применении препарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг саксаглиптина.
Метформин
Cmax метформина модифицированного высвобождения достигается в среднем за 7 часов. Степень абсорбции метформина из таблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и Cmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание
Саксаглиптин
После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Cmax саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения Cmax (Tmax) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми.
Метформин
После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения Cmax достигается в среднем через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 часов. AUC и Cmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют 0,6, 1,1, 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки, соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влиял на Cmax и Tmax метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывала одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.
Распределение
Саксаглиптин
Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.
Метформин
Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм
Саксаглиптин
Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.
Метформин
Исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.
Выведение
Саксаглиптин
Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема дозы 50 мг меченного 14C-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации – примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.
Метформин
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет примерно 17,6 часов, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.
Фармакокинетика в особых клинических ситуациях
Почечная недостаточность
Не рекомендуется применять Комбоглиз Пролонг® у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Саксаглиптин
У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20% и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.
Метформин
У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК.
Печеночная недостаточность
Саксаглиптин
У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы для таких пациентов не требуется.
Метформин
Не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.
Пол
Саксаглиптин
Коррекция дозы саксаглиптина в зависимости от пола больных не требуется.
Метформин
В клинических исследованиях у пациентов с СД2, гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.
Пожилые пациенты
Саксаглиптин
У пациентов 65-80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18-40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако, следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Особые указания»).
Метформин
Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а Cmax повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек. Не следует назначать Комбоглиз Пролонг® пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения КК подтверждена нормальная функция почек.
Дети
Саксаглиптин
Не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей.
Метформин
Не проводилось исследований фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.
Раса и этническая принадлежность
Саксаглиптин Не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина в зависимости от расы больного.
Метформин
Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расы больных.
Сахарный диабет 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля.
- Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
- Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4;
- Сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);
- Применение совместно с инсулином (не изучено);
- Врожденные непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Беременность, лактация;
- Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
- Нарушения функции почек (сывороточный креатинин ?1,5 мг/дл [мужчины], ?1,4 мг/дл [женщины] или снижен клиренс креатинина), в том числе обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией;
- Острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания);
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы;
- Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
- Серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
- Нарушения функции печени;
- Хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
- Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
- Период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;
- Соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза); у пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена); у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени в анамнезе.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
В связи с тем, что применение препарата Комбоглиз Пролонг® в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности.
Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения препарата Комбоглиз Пролонг® в грудное молоко, применение препарата в период лактации противопоказано.
Способ применения и дозировка
Внутрь, один раз в сутки во время ужина. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.
Дозу следует подбирать индивидуально.
Обычно при терапии комбинированным препаратом, содержащим саксаглиптин и метформин, доза саксаглиптина составляет 5 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения является 500 мг один раз в сутки, ее можно повысить до 2000 мг один раз в сутки, что обеспечивается приемом 2 таблеток 2,5 мг/1000 мг, принятых 1 раз в сутки. Дозу метформина повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.
Не проводилось специальных исследований безопасности и эффективности препарата Комбоглиз Пролонг® у пациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных на Комбоглиз Пролонг®. Вносить изменения в терапию СД2 следует с осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови.
При совместном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (например, кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг один раз в сутки. Неактивные ингредиенты препарата Комбоглиз Пролонг® могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Так как саксаглиптин и метформин частично выводятся почками, а у пожилых больных вероятно снижение функции почек, то следует с осторожностью применять Комбоглиз Пролонг® у пожилых людей.
Саксаглиптин
Не отмечено различий в безопасности или эффективности препарата у пациентов в возрасте > 65 лет, > 75 лет и пациентов молодого возраста.
Метформин
Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточного количества пожилых пациентов для определения различий в ответе на терапию по сравнению с пациентами молодого возраста, хотя клинический опыт не установил различий в ответе у пожилых и пациентов молодого возраста. Как известно, метформин в значительной степени выводится почками, и поэтому существует риск развития серьёзных нежелательных явлений у пациентов с почечной недостаточностью. Комбоглиз Пролонг® следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Начальные и поддерживающие дозы метформина должны назначаться пациентам пожилого возраста с учетом возможного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна проводиться после внимательной оценки функции почек.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Нежелательные реакции в исследованиях контроля гликемии при применении саксаглиптина в монотерапии и при добавлении к другим препаратам
Саксаглиптин
В Таблице 1 представлены нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ?5% пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и с большей частотой, чем в группе плацебо, по данным объединенного анализа 24-недельных исследований.
Таблица 1. Нежелательные явления
| Саксаглиптин 5 мг N=882 | Плацебо N=799 | |
|
Инфекции верхних дыхательных путей |
68 (7,7) |
61 (7,6) |
|
Инфекции мочевыводящих путей |
60 (6,8) |
49 (6,1) |
|
Головная боль |
57 (6,5) |
47 (5,9) |
5 плацебоконтролируемых исследований, включенных в этот анализ, представляют собой два исследования монотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлением саксаглиптина к метформину, тиазолидиндионам или глибенкламиду. У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным явлением, отмеченным с частотой > 5%, и развивавшимся чаще, чем в группе плацебо.
По данным этого же объединенного анализа, нежелательные явления, отмеченные у > 2% пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг или саксаглиптин в дозе 5 мг, и развивавшиеся на > 1% чаще, чем в группе плацебо, включали синусит (2,9% и 2,6% по сравнению с 1,6%, соответственно), боль в животе (2,4% и 1,7% по сравнению с 0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2% и 2,3% по сравнению с 1,3%).
Частота развития переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет, соответственно, при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательного влияния саксаглиптина на костную ткань.
В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина не известна.
Нежелательные явления, связанные с совместным приемом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с СД2, ранее не получавших терапии, в исследованиях контроля гликемии
Саксаглиптин
В Таблице 2 представлены нежелательные явления, отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ? 5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном, с активным контролем исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина у пациентов, ранее не получавших терапии.
Таблица 2. Нежелательные явления
| Количество (%) пациентов | ||
| Саксаглиптин 5 мг + метформин* N=320 | Метформин* N=328 | |
|
Головная боль |
24 (7,5) |
17 (5,2) |
|
Назофарингит |
22 (6,9) |
13 (4,0) |
* Начальную дозу метформина 500 мг/сутки повышали до максимальной дозировки 2000 мг/сутки.
У пациентов, получавших саксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в виде изначальной комбинированной терапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением, которое развилось у ? 5% пациентов в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо, соответственно, в исследовании добавления саксаглиптина к метформину; частота развития диареи составила 6,9% и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
Гипогликемия
Саксаглиптин
Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4%, 5,6% и 4,1%, соответственно, и 7,8%, 5,8% и 5%, соответственно, при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.
Реакции гиперчувствительности
Саксаглиптин
В ходе анализа пяти объединенных исследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица) отмечены у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни пациентов. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.
Показатели физиологических функций
Саксаглиптин
У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.
Монотерапия
Метформин
В ходе плацебоконтролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у >5% пациентов, получавших метформин модифицированного высвобождения, и развившимися чаще, чем в плацебо группе, были диарея и тошнота/ рвота.
Нежелательные реакции саксаглиптина в исследовании SAVOR
В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 лет. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2-3 года. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (72,2%).
Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%). В исследовании SAVOR оценивалось влияние саксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано, что добавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению с плацебо (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89, 1,12; Р<0,001 для гипотезы сопоставимости саксаглиптина и плацебо). Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.
Гипогликемия
Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе саксаглиптина и 14,8% в группе плацебо. Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1% и 1,6%, соответственно).
Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина, главным образом, отмечен у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, но не у пациентов, получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии.
Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии, главным образом, отмечен у пациентов с исходным значением HbA1c < 7%.
Постмаркетинговое применение
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие нежелательные реакции: острый панкреатит, артралгия и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Лабораторные исследования
Абсолютное число лимфоцитов
Саксаглиптин
При применении саксаглиптина наблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных пяти 24-недельных, плацебоконтролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 и 120 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина в дозе 5 мг и 10 мг, соответственно, по сравнению с плацебо. Подобный эффект наблюдался при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в исходной комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином. Не выявлено различий между терапией саксаглиптином в дозе 2,5 мг и плацебо. Доля пациентов, у которых число лимфоцитов было ? 750 клеток/мкл, составила 0,5%, 1,5%, 1,4%, и 0,4% в группах терапии саксаглиптином в дозе 2,5 мг, в дозе 5 мг, в дозе 10 мг и плацебо, соответственно. У большинства пациентов при повторном применении саксаглиптина не наблюдалось рецидива, хотя у некоторых пациентов число лимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином, что привело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клиническими проявлениями.
В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо – у 0,4% пациентов.
Причины снижения числа лимфоцитов при терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развития необычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениями в количестве лимфоцитов (например, вирус иммунодефицита человека).
Тромбоциты
Саксаглиптин
Саксаглиптин не оказывал клинически значимого или последовательного влияния на количество тромбоцитов в ходе шести двойных слепых, контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности.
Концентрация витамина В12
В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12.
Саксаглиптин
При длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные, симптомов интоксикации не описано.
В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).
Метформин
Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в том числе прием более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с метформином не установлена. В 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Саксаглиптин
Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2B6, 2C9, и 3A4. Поэтому не ожидается влияния саксаглиптина на метаболический клиренс препаратов, в метаболизме которых участвуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин не является значимым ингибитором или индуктором P-gp.
Метформин
Некоторые препараты усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и изониазид). При назначении или отмене таких препаратов у пациента, принимающего Комбоглиз Пролонг®, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Степень связывания метформина с белками плазмы крови невелика, поэтому маловероятно, что он будет вступать во взаимодействие с препаратами, в значительной степени связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид (в отличие от производных сульфонилмочевины, которые в значительной степени связываются с белками сыворотки крови).
Индукторы изоферментов CYP3A4/5
Саксаглиптин
Рифампицин существенно понижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.
Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5
Саксаглиптин
Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении. Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется.
Кетоконазол значительно повышает концентрацию саксаглиптина в плазме. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг.
Катионные препараты
Метформин
Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина при приеме внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение максимальной концентрации метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. В ходе исследования с однократным приемом препарата не отмечено изменения периода полувыведения. Метформин не влияет на параметры фармакокинетики циметидина. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.
Глибенкламид
Метформин
В ходе исследования взаимодействия с однократным приемом препарата у пациентов с СД2 совместное применение метформина и глибенкламида не влияет на параметры фармакокинетики или фармакодинамики.
Фуросемид
Метформин
В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата, проведенного на здоровых добровольцах, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает Cmax метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином Cmax и AUC фуросемида понижаются на 31% и 12%, соответственно, а период полувыведения уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.
Нифедипин
Метформин
В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и нифедипина с однократным приемом препарата, проведенного с участием здоровых добровольцев, нифедипин повышает Cmax метформина в плазме на 20% и AUC на 9%, и увеличивает выведение почками. Tmax и период полувыведения не изменялись. Нифедипин увеличивает абсорбцию метформина. Метформин практически не оказывает воздействия на фармакокинетику нифедипина.
Саксаглиптин и метформин
Совместное применение однократных доз саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у здоровых добровольцев. Не проводились специальные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с применением препарата Комбоглиз Пролонг®, хотя такие исследования были проведены с его отдельными компонентами: саксаглиптином и метформином.
Влияние других препаратов на саксаглиптин
Глибенкламид: Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг), субстрата изофермента CYP2C9, повышало Сmах саксаглиптина на 8%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Пиоглитазон: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), субстрата изофермента CYP2C8 (сильного) и CYP3А4 (слабого), не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.
Дигоксин: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), субстрата Р-гликопротеина, не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.
Симвастатин: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата изоферментов CYP3A4/5, повышало Стах саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Дилтиазем: Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии), умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, повышает Стах саксаглиптина на 63%, а AUC — в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением Стах и AUC активного метаболита на 44% и 36%, соответственно.
Кетоконазол: Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии), повышает Стах и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз, соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением Стах и AUC активного метаболита на 96% и 90%, соответственно.
Рифампицин: Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии) понижает Стах и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно, с соответствующим увеличением Стах (39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита.
Омепразол: Совместное многократное применение саксаглиптина в дозе 10 мг один раз в сутки и омепразола в дозе 40 мг, субстрата изофермента CYP2C19 (сильного) и изофермента CYP3А4 (слабого), ингибитора изофермента CYP2C19 и индуктора MRP-3, не влияет на фармакокинетику саксаглиптина.
Алюминия гидроксид+магния гидроксид+симетикон:
Совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает Стах саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Фамотидин: Прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3, увеличивает Cmax саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Лактоацидоз
Лактоацидоз — это редкое, серьёзное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.
У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в том числе вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких препаратов. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, у пациентов с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту пациента.
Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным КК), так как эти пациенты более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Начало развития лактоацидоза часто протекает незаметно и сопровождается неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, дыхательная недостаточность, повышенная сонливость, боль и дискомфорт в животе. Может отмечаться гипотермия, гипотония и резистентная брадиаритмия. Пациент должен немедленно сообщать обо всех указанных симптомах врачу. При обнаружении таких симптомов терапию метформином следует отменить, проводить мониторинг сывороточных электролитов, кетоновых тел, глюкозы крови, и если показано, рН крови, концентрации лактата и концентрации метформина в крови. Желудочно-кишечные симптомы, развивающиеся на поздней стадии терапии метформином, могут быть вызваны лактоацидозом или другим заболеванием.
Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка.
Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием препарата и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина.
Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время приема препарата Комбоглиз Пролонг®.
Печеночная недостаточность
Применение препарата Комбоглиз Пролонг® противопоказано у пациентов с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.
Оценка функции почек
До начала терапии препаратом Комбоглиз Пролонг® и, как минимум, ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекращать терапию препаратом Комбоглиз Пролонг® при появлении признаков почечной недостаточности.
Хирургические процедуры
Следует временно приостановить прием препарата Комбоглиз Пролонг® перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пищи и жидкости), и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.
Изменение в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым СД2
У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®, и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить препарат Комбоглиз Пролонг® и назначить другой гипогликемический препарат.
Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемию
Саксаглиптин
Производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.
Метформин
Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
Сопутствующая терапия, оказывающая влияние на функцию почек или распределение метформина
Следует с осторожностью применять сопутствующие препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ
При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию препаратом Комбоглиз Пролонг® до выполнения такой процедуры, воздержаться от приема препарата в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.
Гипоксические состояния
Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию препаратом Комбоглиз Пролонг®.
Изменение концентрации глюкозы в крови
Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к изменению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью препарата Комбоглиз Пролонг®. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение препаратом Комбоглиз Пролонг® можно возобновить.
Реакции гиперчувствительности
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьёзной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
Панкреатит
В рамках постмаркетингового применения саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты, принимающие препарат Комбоглиз Пролонг®, должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг® (см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»).
Частота панкреатита в исследовании SAVOR, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов.
Пациенты пожилого возраста
Из 16492 пациентов, рандомизированных в исследовании SAVOR, 8561 пациент (51,9%) был в возрасте 65 лет и старше, и 2330 пациентов (14,1%) были в возрасте 75 лет и старше. Из них 4290 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 1169 пациентов в возрасте 75 лет и старше получали саксаглиптин. По данным клинических исследований, показатели эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше не отличались от аналогичных показателей у пациентов более молодого возраста.
Сердечная недостаточность
В исследовании SAVOR было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не установлена. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбоглиз Пролонг® у пациентов с факторами риска развития сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах (см. раздел «Фармакодинамика», Клиническая эффективность и безопасность).
Артралгия
В постмаркетинговых сообщениях описана боль в суставах, в том числе сильная, при применении ингибиторов ДПП-4. У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема препарата в каждом отдельном случае (см. раздел «Побочное действие»).
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ
Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000
мг + 2,5 мг
По 7 таблеток в блистер из фольги алюминиевой; по 4 или по 8 блистеров с инструкцией
по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 500 мг + 5 мг
По 7 таблеток в блистер из фольги алюминиевой; по 4 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг
По 7 таблеток в блистер из фольги алюминиевой; по 4 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
ХРАНЕНИЕ
При температуре не выше 30 °С. Хранить в местах недоступных для детей.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.
НАИМЕНОВАНИЕ И ЮРИДИЧЕСКИЙ АДРЕС ДЕРЖАТЕЛЯ (ВЛАДЕЛЬЦА) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания
2 Кингдом Стрит, Лондон W2 6BD, Великобритания
AstraZeneca UK Limited, United Kingdom
2 Kingdom Street, London W2 6BD, United Kingdom
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ, ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА), УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА), ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, США
4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, Индиана, 47620, США
AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana, 47620, USA
Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя
Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз
125284 Москва, ул. Беговая д. 3, стр. 1.
Метформин
Некоторые препараты усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы -медленных- кальциевых каналов и изониазид). При назначении или отмене таких препаратов у пациента, принимающего Комбоглиз Пролонг, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Степень связывания метформина с белками плазмы крови невелика, поэтому маловероятно, что он будет вступать во взаимодействие с препаратами, в значительной степени связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид (в отличие от производных сульфонилмочевины, которые в значительной степени связываются с белками сыворотки крови).
Индукторы изоферментов CYP3A4/5
Саксаглиптин
Рифампицин существенно понижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.
Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5
Саксаглиптин
Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении. Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется. Кетоконазол значительно повышает концентрацию саксаглиптина в плазме. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других мощных ингибиторов нзоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг.
Катионные препараты
Метформин
Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерон, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина для приема внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение максимальной концентрации метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. В ходе исследования с однократным приемом препарата не отмечено изменения периода полувыведения. Метформин не влияет на параметры фармакокинетики циметидина. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.
Глибенкламид
Метформин
В ходе исследования взаимодействия с однократным приемом препарата у пациентов с СД2 совместное применение метформина и глибенкламида не влияет на параметры фармакокинетики или фармакодинамики.
Фуросемид
Метформин
В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата, проведенного на здоровых добровольцах, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает Сmax метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином Сmaх и AUC фуросемида понижаются на 31% и 12%, соответственно, а период полувыведения уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.
Нифедипин
Метформин
В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и нифедипина с однократным приемом препарата, проведенного на здоровых добровольцах, нифедипин повышает Сmax метформина в плазме на 20% и AUC на 9%, и увеличивает выведение почками. Тmax и T1/2 не изменялись. Нифедипин увеличивает абсорбцию метформина. Метформин практически не оказывает воздействия на фармакокинетику нифедипина.
Саксаглиптин и метформин
Совместное применение однократных доз саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у здоровых добровольцев.
Не проводились специальные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с применением препарата Комбоглиз Пролонг, хотя такие исследования были проведены с его отдельными компонентами: саксаглиптином и метформином.
Саксаглиптин
Влияние других препаратов на саксаглиптин
Глибенкламид: Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг), субстрата изофермента CYP2C9, повышало Сmax саксаглиптина на 8%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Пиоглитазон: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), субстрата изофермента CYP2C8 (сильного) и CYP3A4 (слабого), не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.
Дигоксин: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), субстрата Р-гликопротеина, не влияет па параметры фармакокинетики саксаглиптина.
Симвастатин: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата изоферментов CYP3A4/5, повышало Сmax саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Дилтиазем: Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии), умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, повышает Сmах саксаглиптина на 63%, a AUC — в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением Сmах и AUC активного метаболита на 44% и 36%, соответственно.
Кетоконазол: Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии), повышает Сmах и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз, соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением Сmах и AUC активного метаболита на 96% и 90%, соответственно.
Рифампицин: Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии) понижает Сmах и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно, с соответствующим увеличением Сmах(39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита.
Омепразол: Совместное многократное применение саксаглиптина в дозе 10 мг один раз в сутки и омепразола в дозе 40 мг, субстрата изофермента CYP2C19 (сильного) и изофермента CYP3A4 (слабого), ингибитора изофермента CYP2C19 и индуктора MRP-3, не влияет на фармакокипетику саксаглиптина.
Алюминия гидроксид+магния гидроксид+симетикон: Совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает Сmах саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Фамотидин: Прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3, увеличивает Сmах саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.