Кумабы лекарства цена инструкция по применению

Содержание

  • Русское название

  • Английское название

  • Латинское название

  • Брутто формула

  • Фармакологическая группа вещества Алирокумаб

  • Нозологическая классификация

  • Код CAS

  • Фармакологическое действие

  • Характеристика

  • Фармакология

  • Применение вещества Алирокумаб

  • Противопоказания

  • Ограничения к применению

  • Применение при беременности и кормлении грудью

  • Побочные действия вещества Алирокумаб

  • Взаимодействие

  • Передозировка

  • Способ применения и дозы

  • Меры предосторожности

  • Источники информации

  • Торговые названия с действующим веществом Алирокумаб

Русское название

Алирокумаб

Английское название

Alirocumab

Латинское название

Alirocumabum (род. Alirocumabi)

Брутто формула

C6472H9996N1736O2032S42

Фармакологическая группа вещества Алирокумаб

Нозологическая классификация

Код CAS

1245916-14-6

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие

—

гиполипидемическое.

Характеристика

Полностью гуманизированное моноклональное антитело (IgGl) с молекулярной массой приблизительно 146 кДа. Ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9).

Фармакология

Фармакодинамика

Алирокумаб является полностью моноклональным антителом (изотип IgGl), мишенью которого является фермент PCSK9. Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.

Механизм действия

PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хс-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая т.о. концентрацию Хс-ЛПНП в крови.

Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует их уменьшение в аполипопротеине В (апо В), Хс липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хс-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов а (ЛП(а), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.

Генетические исследования

В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.

Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 нед 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151,5 мг/дл. На 2-й нед лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62,5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8,8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й нед лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72,4%.

Фармакодинамические свойства

Алирокумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro, так и в системах моделей in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в начале и прогрессировании атеросклероза. Другие ЛП, содержащие апо В-100, особенно богатые ТГ ремнантные ЛП (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих ЛП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

В исследованиях in vitro алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.

Клиническая эффективность/клинические исследования

Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперхолестеринемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для приема алирокумаба. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов в программе клинических исследований III фазы принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения, и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.

Два исследования (LONG TERM и HIGH FH), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 нед. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 нед, и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 нед на 12-й нед было недостижение пациентами целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8-й нед лечения.

Исходные демографические характеристики были хорошо сбалансированными между группами алирокумаба и контроля. Возраст пациентов во всех исследованиях находился в диапазоне от 18 до 89 лет (средний возраст составлял 60 лет); 38% пациентов были женского пола, большинство пациентов были белой расы, 5% были негроидной расы, 2% были представителями азиатской расы; среднее значение ИМТ составляло 30 кг/м2. В клинических исследованиях III фазы 31% пациентов имели сахарный диабет типа 2 и 64% пациентов имели в анамнезе ИБС.

Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови на 24-й нед по сравнению с эими показателями в группах плацебо и эзетимиба. Все исследования соответствовали их главной конечной точке.

В целом, применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций общего холестерина (ОХ), Хс-ЛПнеВП, апо В и ЛП(а) по сравнению с этими данными в группах плацебо/эзетимиба, независимо от того получали или нет пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации Хс-ЛПВП и апо А-1 по сравнению с плацебо.

Снижение концентрации Хс-ЛПНП в крови наблюдалось во всех возрастных группах, у лиц обоего пола, при разных показателях ИМТ, у лиц разных рас и с разными исходными концентрациями Хс-ЛПНП в крови. Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций Хс-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.

В группе алирокумаба по сравнению с группами плацебо или эзетимиба на 12-й и 24-й нед у статистически значимо более высокого процента пациентов была достигнута концентрация Хс-ЛПНП в крови, составляющая <70 мг/дл.

В исследованиях с использованием схем титрования дозы, основанных на соответствующих критериях, большинство пациентов достигали целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови (основанного на их степени сердечно-сосудистого риска) при дозе 75 мг 1 раз в 2 нед, и большинство пациентов продолжали лечение при дозе алирокумаба 75 мг 1 раз в 2 нед. Липидоснижающий эффект алирокумаба наблюдался в пределах 15 дней после применения первой дозы, достижение максимального эффекта наблюдалось приблизительно на 4-й нед. Эффективность сохранялась на протяжении всего периода лечения (до 78 нед в исследовании LONG TERM).

После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось синдрома отмены, и концентрация Хс-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.

Фармакокинетика

Абсорбция

После п/к введения алирокумаба в дозе от 50 до 300 мг среднее Tmax алирокумаба в сыворотке крови составляло 3–7 дней.

Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной.

По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.

Незначительно большее (2,1–2,7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентрации алирокумаба наблюдалось при 2-кратном увеличении дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед.

Равновесное состояние достигалось после введения 2–3 доз с двукратным коэффициентом накопления.

Распределение

После в/в введения Vd алирокумаба составлял 0,04–0,05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом в системе кровообращения.

Метаболизм

Специальные исследования метаболизма не проводились, т.к. алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, средний Т1/2 алирокумаба составлял 17–20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 нед или 150 мг 1 раз в 2 нед. При одновременном применении со статинами средний Т1/2 алирокумаба составлял 12 дней.

Особые группы пациентов

Пол. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, половая принадлежность пациентов не влияла на фармакокинетику алирокумаба.

Пожилой возраст. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст ассоциировался с небольшим различием в системной экспозиции алирокумаба в равновесном состоянии без влияния на его эффективность и безопасность.

Масса тела. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, масса тела оказывала незначительное влияние на системную экспозицию алирокумаба без влияния на его эффективность и безопасность.

Дети. Фармакокинетические эффекты алирокумаба у пациентов детского возраста к настоящему моменту не изучались.

Нарушение функции печени. В клиническом исследовании I фазы при однократном п/к введении алирокумаба в дозе 75 мг фармакокинетические показатели алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичными таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Доступные данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Нарушения функции почек. Так как нет сведений о том, что моноклональные антитела выводятся почками, не ожидается, что функциональное состояние почек повлияет на фармакокинетику алирокумаба. Популяционный анализ фармакокинетических показателей продемонстрировал, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывало значимое воздействие на фармакокинетику алирокумаба. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.

Расовая принадлежность. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, расовая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику алирокумаба. После однократного п/к введения алирокумаба в дозах 100–300 мг не наблюдалось значимых различий в системной экспозиции у здоровых добровольцев, являющихся японцами и представителями белой расы.

Применение вещества Алирокумаб

Длительное лечение взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом типа 2, в дополнение к диете, для снижения концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс, Хс-ЛП, не являющихся ЛПВП, апо В, ТГ и ЛП(а) и повышения концентраций Хс-ЛПВП и апо А-1:

— в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы ) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;

— в монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.

Влияние алирокумаба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в настоящее время не установлено.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к алирокумабу; беременность (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Ограничения к применению

Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют данные по применению алирокумаба у беременных женщин.

Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.

Во время беременности применение алирокумаба противопоказано.

Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.

В связи с тем, что многие ЛС, и в т.ч. Ig, проникают в грудное молоко у человека, применение алирокумаба у женщин в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения алирокумаба в данный период следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Алирокумаб

Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и получали алирокумаб в дозе 75 или 150 мг в виде п/к инъекций 1 раз в 2 нед с продолжительностью лечения до 18 мес (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 нед, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 нед). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы; все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины), и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) (≥1% пациентов, получавших алирокумаб) были реакции в месте введения алирокумаба, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.

Наиболее частыми НР, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших алирокумаб, были реакции в месте введения.

Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.

В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, — в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось достоверных различий по безопасности и эффективности алирокумаба по мере увеличения возраста пациентов.

НР, о которых сообщалось при применении алирокумаба в объединенных контролируемых исследованиях

НР представлены в соответствии с частотой, классификация которой рекомендована ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность, аллергический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; редко — крапивница, монетовидная экзема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.

Отдельные НР

Реакции в месте введения алирокумаба

НР в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6,1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, и 4,1% — в контрольной группе. Большинство НР в месте введения были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития НР в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе).

Генерализованные аллергические реакции

Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит.

Хс-ЛПНП <25 мг/дл

В объединенных контролируемых исследованиях у 796 пациентов из 3340 пациентов (23,8%), получавших лечение алирокумабом, отмечались два последовательно полученных значения концентрации Хс-ЛПНП в крови <25 мг/дл, включая 288 пациентов (8,6%) с двумя последовательно полученными значениями концентрации Хс-ЛПНП <15 мг/дл.

Эти случаи главным образом наблюдались, когда пациенты начинали и продолжали лечение алирокумабом в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, независимо от исходных значений концентрации Хс-ЛПНП в крови или реакции на лечение.

Не было выявлено НР, связанных с этими значениями концентрации Хс-ЛПНП в крови.

Сердечно-сосудистые осложнения

В настоящее время продолжается исследование сердечно-сосудистых исходов, в котором главной конечной точкой являются подтвержденные экспертизой большие нежелательные сердечно-сосудистые осложнения (БНССО), такие как коронарная смерть, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации.

При запланированном анализе объединенных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые осложнения, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу ХСН и реваскуляризация. Подтвержденные БНССО наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).

При запланированном окончательном анализе клинического исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые осложнения, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 43 из 788 пациентов (5,1%) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССО наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3%) в группе плацебо. Отношения рисков рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых осложнений отношения рисков = 0,91 (95% ДИ: 0,62–1,34); для БНССО отношения рисков = 0,52 (95% ДИ: 0,31–0,9).

Смертность от всех причин

В клинических исследованиях III фазы смертность от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые осложнения.

Иммуногенность/антитела к алирокумабу

Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследованиях III фазы у 4,8% пациентов, получавших лечение алирокумабом, отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 0,6% в контрольной группе (плацебо и эзетимиб). У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА с низкими титрами без нейтрализующей активности. По сравнению с пациентами, которые были АА-негативными, пациенты с АА-позитивным статусом не продемонстрировали различий в системной экспозиции алирокумаба, эффективности или безопасности, за исключением более высокой частоты развития реакций в месте введения. Только у 1,2% пациентов в группе алирокумаба были выявлены нейтрализующие антитела. Большинство этих пациентов имело только один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител; 10 пациентов (0,3%) имели два или более положительных результата анализа на наличие нейтрализующих антител. Данные у этих пациентов не подтверждают корреляцию между наличием нейтрализующих антител и эффективностью в отношении снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови и безопасностью.

Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим ЛС может быть некорректным.

Взаимодействие

Влияние алирокумаба на другие ЛС

Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие ЛС.

В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома Р450 (главным образом изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как Р-gp и ОАТР (белок транспортер органических анионов).

Влияние других ЛС на алирокумаб

Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность действия алирокумаба при его применении 1 раз в 2 нед.

Передозировка

В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 нед.

Способ применения и дозы

П/к. Начальная доза составляет 75 мг, которую вводят 1 раз в 2 нед.

Меры предосторожности

Аллергические реакции

В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение алирокумабом должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.

Влияние на фертильность

Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.

Пожилые пациенты

Данные о применении алирокумаба у пациентов ≥75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, — в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности алирокумаба с увеличением возраста не наблюдалось.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Алирокумаб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность

Исследования алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились. Алирокумаб следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. «Меры предосторожности»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алирокумаб не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.

Торговые названия с действующим веществом Алирокумаб

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Пралуэнт

от 31287.00 до 34275.00
Источник

Фармакологическое действие

Полностью гуманизированное моноклональное антитело [изотип иммуноглобулинов G1 (IgG1)], мишенью которого является фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9). Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.

Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.

PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хc-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая, таким образом, концентрации Хc-ЛПНП в крови.

Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и ЛППП. Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует их уменьшение в аполипопротеине В (Апо В), холестерине липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хc-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов а (ЛП(а)), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.

В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.

Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 недель 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемией, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151.5 мг/дл. На второй неделе лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62.5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8.8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й неделе лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72.4%.

Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в начале и при прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие Апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

В исследованиях in vitro алирокумаб не индуцировал антитело-зависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплемент-зависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.

Фармакокинетика

После п/к введения в дозе 50-300 мг среднее время достижения Cmax алирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней. Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.

Незначительно большее (2.1-2.7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба, наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 мг до 150 мг 1 раз в 2 недели.

Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с двукратным коэффициентом накопления.

После в/в введения Vd алирокумаба составлял 0.04-0.05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом, в системе кровообращения.

Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей средний Т1/2 алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии подкожно в дозах 75 мг 1 раз в 2 недели или 150 мг 1 раз в 2 недели. При одновременном применении со статинами средний Т1/2 алирокумаба составлял 12 дней.

Показания активного вещества
АЛИРОКУМАБ

Для длительного лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете, для снижения концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс, Хс-ЛПнеВП, аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов и ЛП(а) и повышения концентраций Хс-ЛПВП и Апо А-1.

Применяют в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липид-модифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;

Применяют в качестве монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липид-модифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.

Режим дозирования

Вводят п/к в область бедра, живота или плеча.

Рекомендуется каждый раз менять места инъекций. Не следует вводить в область активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции. Не следует вводить препарат в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.

Начальная доза составляет 75 мг 1 раз в 2 недели. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации Хс-ЛПНП (>60%), начальная доза препарата может составлять 150 мг 1 раз в 2 недели.

Дозу следует подбирать индивидуально на основании таких параметров как исходные значения Хс-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4 недели после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы.

Побочное действие

Со стороны иммунной системы: редко: — гиперчувствительность, аллергический васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто — субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; редко — крапивница, монетовидная экзема.

Прочие: часто — реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.

Противопоказания к применению

Беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет ; повышенная чувствительность к алирокумабу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Особые указания

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и при печеночной недостаточности тяжелой степени.

Лекарственное взаимодействие

В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома Р450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp) и ОАТР (белок транспортер органических анионов).

Статины и другая липид-модифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность его действия при применении 1 раз в 2 недели.

Источник

Прогнозный экономический эффект применения алирокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском

Цель

Оценка экономической целесообразности включения алирокумаба в государственные программы возмещения для льготных категорий граждан.

Материалы и методы

На основании результатов опубликованных исследований проведена сравнительная оценка влияния на бюджет медицинских технологий с добавлением алирокумаба к терапии статинами и эзетимибом и стандартной терапии статинами и эзетимибом для вторичной профилактики после острого коронарного синдрома (ОКС) с горизонтом времени 2 года. Использовали Марковское моделирование и расчет прямых медицинских затрат. Для проверки устойчивости результатов проведен анализ чувствительности в отношении изменения стоимости алирокумаба. Стоимость болезни рассчитывали как совокупность прямых медицинских затрат (препараты, лечение сердечно-сосудистых заболеваний, аферез) и непрямых затрат (потери валового внутреннего продукта вследствие временной нетрудоспособности, сердечно-сосудистого заболевания или смертельного исхода).

Результаты

Включение алирокумаба в программу государственного возмещения позволяет уменьшить нагрузку на бюджет на 49,05% у больных высокого сердечно-сосудистого риска, в том числе у больных семейной гиперхолестеринемией и рефрактерностью к стандартной гиполипидемической терапии. Экономия возникает в том числе за счет меньшей потребности в аферезе липидов плазмы крови при применении алирокумаба. Уменьшение финансового бремени болезни более чем на 50% в расчете на трудоспособное население при использовании алирокумаба ожидается за 2 года. Анализ чувствительности подтвердил устойчивость полученных результатов при искусственном увеличении цены препарата в 2,84 раза. Применение алирокумаба позволяет снизить бремя заболевания на 56,49%, или 7,78 млрд руб., в год для целевой группы за 2 года терапии по сравнению с текущей практикой лечения (с учетом непрямых затрат).

Заключение

Полученные результаты позволяют считать включение алирокумаба в программы государственного (страхового) возмещения для вторичной профилактики после перенесенного ОКС экономически оправданным.

Многочисленные популяционные исследования свидетельствуют о том, что при применении гиполипидемических препаратов в реальной клинической практике необходимый (безопасный) уровень липидов крови не достигается у большинства пациентов [1-3]. Особое внимание уделяется тому факту, что даже у пациентов группы самого высокого риска, у которых должна проводиться наиболее «жесткая» вторичная профилактика, например, после острого коронарного синдрома (ОКС), стандартная гиполипидемическая терапия часто не обеспечивает целевой уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) [4]. Как подчеркивают исследователи, одной из причин неэффективности вторичной профилактики статинами является возможная непереносимость высоких доз этих препаратов. Так, в клинических исследованиях частота миопатии, вызванной статинами, достигала 5%, а в обычной клинической практике это осложнение при использовании оптимальных доз статинов встречалось еще чаще [5,6]. Снижению эффективности вторичной профилактики сердечнососудистых событий, включая преждевременную смерть, может способствовать невыполнение больными врачебных рекомендаций, касающихся терапии статинами [7]. Более половины пациентов, нуждающихся в статинах, в первую очередь для профилактики повторных событий, получают субоптимальные дозы или вообще не принимают эти препараты [8], а среди оставшихся велика доля пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой смерти (SCORE>20%) и низкой приверженностью к терапии статинами [9].

Не лучше обстоят дела с приемом гиполипидемических препаратов и у больных, перенесших первый ОКС. Перед выпиской из стационара таким пациентам практически всегда рекомендуют лечение статинами, однако через несколько лет эти препараты продолжают принимать не более 41% больных, да и то в низких, а, следовательно, малоэффективных, суточных дозах [10]. В европейских странах в течение года после выписки из стационара 40–75% пациентов, перенесших ОКС, также перестают принимать статины [11]. На приверженность к лечению влияют различные факторы, среди которых центральную роль играет поведение больного, который, сталкиваясь с побочными эффектами статинов или опасаясь их потенциальной токсичности, прекращает лечение или самостоятельно снижает дозу препарата. Опрос врачей свидетельствует о том, что и специалисты подвержены определенной инерции в принятии решения о терапии и нередко рекомендуют дозы, явно недостаточные для достижения целевого уровня липидов [12].

Особое внимание следует уделять больным сахарным диабетом 2 типа (СД), у которых чаще развиваются тяжелые сердечно-сосудистые события [13]. Так, вероятность ишемической болезни сердца (ИБС) у больных СД 2 типа по сравнению с другими категориями пациентов повышена в 2,0-3,0 раза, инфаркта миокарда – в 2,4-3,3 раза, инсульта – в 2,0 раза, а сердечно-сосудистой смерти — в 1,14 раза [14-16]. Такие больные нуждаются в эффективной гиполипидемической терапии, но около трети из них самостоятельно отказываются от приема статинов в течение года после назначения [17]. Кроме того, больным СД 2 типа почти в 3 раза чаще требуется повторная реваскуляризация коронарных артерий, которая ассоциируется с более высоким риском тяжелых осложнений [18,19].

Принципиально новым подходом к лечению дислипидемии является применение моноклональных антител, блокирующих фермент PCSK9, который регулирует деградацию (разрушение) рецептора к ЛНП [20]. Одним из таких препаратов является алирокумаб [21]. В рандомизированных клинических исследованиях лечение алирокумабом в дополнение к статинам и эзетимибу или в качестве альтернативы другим гиполипидемическим средствам вызывало значительное снижение уровня ЛНП и позволяло достичь целевых значений липидов крови [22]. Приверженность к лечению в течение как минимум 71 недели была почти 100%. При этом отклонение от интервала введения (раз в две недели) на 3 дня не сказывалось на терапевтическом эффекте [23]. По данным мета-анализа, снижение риска сердечнососудистых событий при лечении ингибиторами PCSK9, добавленными к комбинированной терапии статинами и эзетимибом, составило 51%, а при стандартной терапии статинами и эзетимибом – только 6% [24]. Соответственно, при оценке технологий в здравоохранении с применением этих схем коэффициенты числа возможных событий в течение 2 лет после ОКС составили 0,94 при стандартной фармакотерапии и 0,49 при применении алирокумаба [25]. Два препарата этого класса – алирокумаб и эволокумаб – с 2018 г. включены в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [26].

Существенное увеличение доступности препаратах этой группы в нашей стране возможно на условиях государственного (страхового) возмещения. Ранее проведенный анализ [25] показал экономическую целесообразность включения алирокумаба в Перечень ЖНВЛП. Целью данного исследования была оценка экономической целесообразности включения алирокумаба в Перечень лекарственных препаратов для льготных категорий граждан (Перечень ОНЛС) для лечения пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.

Материал и методы

В качестве целевой группы выбраны пациенты с семейной гиперхолестеринемией, перенесшие ОКС и реваскуляризацию миокарда в течение последнего года, рефрактерные к применению статинов и эзетимиба в максимальных переносимых дозах и нуждающиеся в аферезе липидов [27]. Расчетные данные показывают, что такие больные составляют не менее 19,4% от общего числа больных, перенесших ОКС [9]. Отечественные данные об интенсификации липидснижающей терапии у пациентов высокого сердечнососудистого риска отсутствуют, поэтому для проведения расчетов использовали данные, полученные в США [27].

Горизонт анализа составил 2 года в соответствии с принятой методикой [28] и данными клинических исследований алирокумаба [27]. При определении прямых затрат учитывали режимы применения анализируемых препаратов, указанные в соответствующих исследованиях [29,30] и в официальных инструкциях по медицинскому применению (табл. 1) [31]. В качестве препарата сравнения при оценке затрат на стандартную гиполипидемическую терапию рассматривали аторвастатин в максимальной дозе 80 мг/сут (включенный в Перечень ОНЛС) [26] в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг в сутки (не включен в ЖНВЛП).

ТАБЛИЦА 1. Режим применения и стоимость препаратов в анализируемых исследованиях

Препарат Режим применения Стоимость упаковки с 10% НДС (руб.)
Алирокумаб (Пралуэнт) (раствор для подкожного введения 75 или 150 мг/мл №2) 1 инъекция каждые 2 нед. 29 260,81
Эзетимиб (Эзетрол) (таблетки 10 мг № 28) 10 мг/сут длительно 1 784,94
Аторвастатин (Липримар) (таблетки 80 мг №30 80 мг/сут длительно 1 095,50

Средняя стоимость эзетимиба (Эзетрол) рассчитана с учетом оптовой цены за вычетом максимальной оптовой надбавки и с учетом НДС [32]. Стоимости алирокумаба (Пралуэнт) и аторвастатина (Липримар) определены на основании Регистра предельных отпускных цен с учетом НДС [33].

Анализ «влияние на бюджет». Анализ влияния на бюджет при включении алирокумаба в режимы фармакотерапии у пациентов целевой популяции проводили согласно утвержденным правилам [34] по сравнению с препаратами, уже включенными в Перечень ОНЛС. С использованием моделирования сравнивали две альтернативные медицинские технологии:

  • текущий режим терапии с использованием статина в максимальных переносимых дозах и эзетемиба (целевых уровней ХС ЛНП достичь не удается);
  • добавление к статинам и эзетимибу алирокумаба.

При недостаточной эффективности лечения показан аферез липидов плазмы крови, который проводится один раз в 2 недели. Модель Маркова, описывающая применение анализируемых технологий в рамках проводимого анализа, представлена на рис. 1.

Модель Маркова для анализа влияния на бюджет при включении препарата алирокумаб в режимы терапии пациентов целевой группы

Рис. 1 . Модель Маркова для анализа влияния на бюджет при включении препарата алирокумаб в режимы терапии пациентов целевой группы

Для анализа влияния на бюджет учитывали прямые затраты на лекарственные препараты и аферез и прямые затраты на лечение сердечно-сосудистых событий.

В табл. 2. приведены данные о частоте применения афереза у пациентов, получающих алирокумаб и плацебо (т.е. только на фоне стандартной терапии) [35]. Согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 г. [36] стоимость одного дня лечения аферезом липидов плазмы крови в условиях дневного стационара за счет средств ОМС составляет 14 619,50 руб. Согласно КСГ №34 «Лечение наследственных атерогенных нарушений липидного обмена с применением афереза (липидная фильтрация, афинная и иммуносорбция липопротеидов) в случае отсутствия эффективности базисной терапии» предусмотрен коэффициент затрат 5,07, что составляет в сумме 74 120,86 руб./1 сеанс [37].

ТАБЛИЦА 2. Частота афереза в группах алирокумаба и сравнения, начиная с 7-й недели

Процент выполненных процедур афереза от необходимого числа Средневзвешенный процент пациентов, получающих аферез, принятый для расчета Частота афе реза в группе алиро кумаба, % Частота афе реза в группе сравнения (%)
Аферез не проводится 0 63,4 0
>0% — ≤25% 12,5 17,1 0
>25% — ≤50% 37,5 12,2 14,3
>50% — ≤75% 62,5 2,4 23,8
>75% — ≤100 87,5 2,4 33,3
100% 100 2,4 28,6

При оценке частоты сердечно-сосудистых событий учитывали базовую вероятность их наступления в группе, экстраполированную на целевую группу с глобальной модели по оценке влияния на бюджет при включении препарата алирокумаб в схему лечения (табл. 3).

ТАБЛИЦА 3. Базовая вероятность сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших ОКС в течение последнего года

Событие Вероятность наступления в год, % Стоимость законченного случая (руб.)
Примечание: *Среднее между осложненной и неосложненной формой.**Средняя стоимость при равной частоте осложнений: тромбоэмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий (с оперативным пособием и без), сердечно-легочная недостаточность
Нефатальный инфаркт миокарда 9 52 520,14*
Нестабильная стенокардия 1 80 374,94**
Реваскуляризация миокарда 36 207 418,08
Нефатальный инсульт 2 120 297,40
Сердечно-сосудистая смерть 4 —

По данным мета-анализа М. Silverman и соавт. [38], снижение риска сердечно-сосудистых событий при использовании ингибиторов PCSK9 составляет 51%, а при лечении статином и эзетемибом – 6%. Эти показатели учитывали при расчете частоты сердечно-сосудистых событий в группах пациентов, получающих стандартную терапию и алирокумаб. Затраты на лечение сердечно-сосудистых событий рассчитывали, исходя из стоимости лечения одного законченного случая согласно тарифному соглашению ОМС по Москве 2017 г. (табл. 3) [39].

При расчете затрат на терапию учитывали смертность пациентов, в связи с которой они выбывали из исследования. Было сделано допущение, что число случаев смерти распределяется равномерно в течение года. Анализ чувствительности проводили для проверки устойчивости полученных результатов основного сценария к изменению входного параметра – стоимости препарата алирокумаб. Анализ «стоимости болезни» включал кроме вышеперечисленных затрат оценку непрямых расходов (недополучение валового внутреннего продукта – ВВП). Непрямые затраты в виде потери ВВП по причине смерти пациентов на период дожития до возраста завершения экономической активности (72 года) рассчитывали в соответствии с требованиями нормативных документов [40]. Расчет проводили для группы из 1000 пациентов с последующим перерасчетом на 1 пациента.

Размер недополученного ВВП рассчитывали путем деления годового ВВП страны на численность работоспособного населения и число рабочих дней в году. ВВП за 2016 г. составил 85 880,6 млрд руб, занятое население – 72 392 600 человек, число рабочих дней в году – 247. Для анализа были приняты следующие сроки временной нетрудоспособности при наступлении сердечно-сосудистых событий (согласно стандартам оказания медицинской помощи): нефатальный инфаркт миокарда – 80 дней, реваскуляризация миокарда – 30 дней, нефатальный инсульт – 80 дней [25]. Непрямые расходы, связанные с оплатой временной нетрудоспособности, получены умножением стоимости одного дня на соответствующее количество дней. Недополученный ВВП вследствие стойкой утраты трудоспособности или преждевременной смерти определен как отношение ВВП к трудоспособному населению. В 2016 г. он составил 488 782 руб. на человека трудоспособного возраста [41]. Эти показатели, как и соответствующий параметр при ОКС [42], отнесены к непрямым расходам.

Анализ минимизации затрат. Алирокумаб сравнивали с другим ингибитором PCSK9, зарегистрированным в России, – эволокумабом, применяющимся по сходным показаниям [43]. При отсутствии различий в эффекте должен применяться вариант анализа «затраты-эффект» – анализ минимизации затрат (CMA – Cost Minimization Analysis). Стоимость эволокумаба (Репата, Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед, Пуэрто-Рико, США), 140 мг/мл, шприцы 1 мл, рассчитана согласно методике определения предельной отпускной цены производителя [44], поскольку препарат включен в Перечень ЖНВЛП на 2018 г. (на момент анализа цена еще не была зарегистрирована). Минимальная цена определена в Словакии и составляет 386 евро за 2 шприца по 140 мг [45] или 579 евро в месяц (с учетом необходимости 3 шприцов), что по курсу ЦБ РФ на момент анализа (69,64 руб.) [46] соответствует 40 321,56 руб. С учетом таможенных сборов в 3,2% стоимость месяца лечения составляет 41 611,84 руб, а с учетом НДС (10%) – 45 773,03 руб.

Определяли показатель минимизации затрат CMR (Cost Minimization Ratio), показывающий, на сколько применение менее затратной медицинской технологии позволяет снизить затраты на лечение пациента [47]. Также оценивали показатель упущенных возможностей Q, характеризующий объем терапии, который мог бы быть обеспечен при использовании менее затратной медицинской технологии. Упомянутые показатели рассчитывали по формулам: CMR=DC2-DC1 и Q=CMR/DC1 × 100%,где CMR – показатель минимизации затрат; DC1 – прямые затраты при применении менее дорогой медицинской технологии; DC2 – прямые затраты при более дорогой медицинской технологии; Q – показатель упущенных возможностей.

Результаты

Определение целевой группы пациентов. В России ежегодно диагностируют в среднем 520 000 случаев ОКС [42]. Среди них расчетная доля больных с семейной гиперхолестеринемией составляет 19,4% (100 880 человек). ОКС с давностью 1 год и проведенной реваскуляризацией можно ожидать у 36% (на основании опроса врачей кардиологов), или 36 317 пациентов. Экстраполируя данные по частоте приема статинов пациентами с ОКС (88%) на эту группу пациентов, можно ее ограничить до 31 959 человек. Согласно данным модели интенсификации липидснижающей терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска [23], назначение алирокумаба потребуется примерно 14% из этих пациентов. Таким образом, размер целевой группы был ограничен 4 474 пациентами с семейной гиперхолестеринемией, перенесшими ОКС в течение последнего года и рефрактерными к терапии статинами. Частоту сердечнососудистых событий рассчитывали в целевой группе пациентов в рамках горизонта исследования 2 года. Результаты оценки прямых медицинских затрат на лечение пациентов целевой группы приведены в табл. 4.

ТАБЛИЦА 4. Прямые затраты на липидснижающую терапию пациентов целевой группы, млн. руб

Показатели Статин + эзетимиб Алирокумаб + статин+эзетимиб
Первый год
Лекарственные затраты 160,50 1 877,82
Затраты на аферез 6 463,67 1 848,94
Затраты на лечение сердечнососудистых событий 59,01 30,64
Суммарно за первый год 6 683,18 3 729,82
Второй год
Лекарственные затраты 154,52 1 812,93
Затраты на аферез 6 022,85 1 008,64
Затраты на лечение сердечнососудистых событий 57,00 30,15
Суммарно за второй год 6 234,37 2 851,72
Суммарные затраты за 2 года
Прямые медицинские затраты 12 917,55 6 581,54
Разница (%) — Разница (%)

Результаты анализа влияния на бюджет свидетельствуют о снижении суммарных прямых затрат на лечение пациентов целевой группы при добавлении алирокумаба к липидснижающей терапии на 48,6%. Это обусловлено преимущественно снижением частоты назначения дорогостоящей процедуры афереза при включении алирокумаба в схему лечения. Результаты анализа показали, что включение алирокумаба в Перечень ОНЛС экономически обосновано.

Анализ чувствительности. Наибольший вклад в суммарные прямые затраты при стандартном варианте терапии вносят затраты на липидный аферез, в то время как затраты на лекарственную терапию не превышают 2,5% от общей суммы. При добавлении к терапии алирокумаба затраты на его применение также начинают вносить значимый вклад в общие затраты. Как было отмечено выше, стоимость процедуры липидного афереза регламентируется тарифным соглашением по программе ОМС на 2018 г. В связи с этим единственным входным параметром, способным значимо повлиять на результат, является цена алирокумаба. Кроме того, выше было показано, что добавление алирокумаба в схему терапии позволяет снизить затраты. В связи с этим анализ чувствительности проводили для проверки устойчивости полученных результатов основного сце нария к однонаправленному изменению входного параметра: повышению стоимости алирокумаба. Полу ченный результат оказался устойчивым к возрастанию цены на алирокумаб (табл. 5). Предлагаемый режим терапии с применением алирокумаба остается менее затратным при увеличении цены на алирокумаб в 2,84 раза (на 184%).

ТАБЛИЦА 5. Анализ чувствительности при увеличении цены на алирокумаб

Увеличение цены алирокумаба Разница затрат при использовании алирокумаба по сравнению с текущим вариантом терапии
млн руб. %
0% -6 278,2 -48,61
+50% -4 579,58 -35,45
+100% -2 880,35 -22,30
+150% -1 181,11 -9,14
+184% -25,63 -0,20

Анализ стоимости болезни. Учитывали прямые и непрямые затраты. Как указано выше, размер недополученного ВВП при невыходе пациента на работу в 2016 г. равнялся 4 802,90 руб. Средний возраст пациентов в клинических исследованиях составил 60-62 года (61 год) [23]. При расчетах было сделано допущение, что только 20% пациентов целевой группы относились к занятым в данной возрастной категории. При оценке недополученного ВВП за период дожития до 72 лет рассчитывали потери ВВП по причине смерти пациентов в течение первого и второго года исследования, а также за период дожития, т.е. в течение 9 лет. Включение алирокумаба в схемы терапии пациентов целевой группы позволит снизить бремя заболевания на 7,73 млрд руб, или на 56,1%, за 2 года терапии (табл. 6).

ТАБЛИЦА 6. Стоимость болезни при расчете на целевую группу пациентов, млн руб.

Показатели Статин + эзетимиб Алирокумаб + статин + эзетимиб
Первый год
Прямые медицинские затраты 6 683,18 3 729,82
Недополученный ВВП, в связи с временной потерей трудоспособност 39,50 20,52
Недополученный ВВП в результате смерти в рамках горизонта исследования 19,61 9,99
Второй год
Прямые медицинские затраты 6 234,37 6 234,37
Недополученный ВВП, в связи с временной потерей трудоспособности 38,07 20,19
Недополученный ВВП в результате смерти в рамках горизонта исследования 58,46 30,48
Потери ВВП за годы дожития
Недополученный ВВП за годы дожития до возраста потери экономической активности (72 года) 702,54 369,42
Суммарные затраты за 2 года
Стоимость болезни 13 775,73 6 050,53
Разница (%) — -56,49

Анализ минимизации затрат. Исходя из обоснованного научного предположения об одинаковой эффективности (доля пациентов, достигающих целевых значений ХС ЛНП) алирокумаба и еще одного зарегистрированного в России препарата этого класса – эволокумаба – мы проводили анализ минимизации затрат. При этом стоимость статинов и эзетимиба не учитывали, поскольку считается, что дозировки и эффекты этих препаратов одинаковы в выделенных нами гипотетических группах алирокумаба и эволокумаба. Согласно официальным инструкциям у пациентов с семейной гиперхолестеринемией алирокумаб применяется в дозе 150-300 мг в месяц (2 инъекции), а эволокумаб – в дозе 280 мг (2 инъекции) или 420 мг в месяц (3 инъекции). Исходя из этого были рассчитаны лекарственные затраты на 52-недельную терапию сравниваемыми препаратами с последующим определением показателей минимизации затрат и упущенных возможностей. Результаты сравнения приведены в рис. 2. Расчетные данные показывают, что терапия алирокумабом по сравнению эволокумабом у пациентов рассматриваемой целевой группы позволит снизить затраты на 170 284 руб. на 1 пациента в год (-31,0%) или пролечить с тем же эффектом на 42,0% больше больных.

Анализ минимизации затрат (горизонт 52 недели)

Рис. 2. Анализ минимизации затрат (горизонт 52 недели)

Обсуждение

При проведении анализа минимизации затрат сравнивали два ингибитора PCSK9, зарегистрированные в РФ: алирокумаб и эволокумаб. Этот вид анализа использовался потому, что нам не удалось обнаружить в доступной литературе результатов прямых сравнительных клинических исследований этих препаратов. Непрямое же сравнение не позволяет выявить достоверных различий между их клиническим эффектом, оцениваемым по доле пациентов, достигающих целевых уровней липидов крови. Опубликованный систематизированный обзор, показавший преимущество эволокумаба перед алирокумабом по степени снижения уровня холестерина ЛНП [48], не может быть использован для фармакоэкономического анализа, по нескольким причинам:

1. В мета-анализ не были включены некоторые исследования, в частности, RUTHERFORD и RUTHER
FORD-2 [49,50], что могло исказить результат непрямого сравнения в пользу эволокумаба. В группе плацебо не наблюдалось значительного повышения уровня холестерина ЛНП, поэтому включение исследований RUTHERFORD в сетевой мета-анализ могло повлиять на оценку общей эффективности эволокумаба по сравнению с плацебо.

2. В анализе не учтено изменение эффективности при титровании дозы алирокумаба.

3. В группах плацебо в исследованиях эволокумаба, включенных в мета-анализ, отмечалось выраженное повышение содержания холестерина ЛНП (почти на 13%) [51], в то время как в исследованиях алирокумаба уровни холестерина ЛНП в группах плацебо были стабильными или менялись очень незначительно [52,53].

4. Выбор временных интервалов для оценки эффективности не позволяет сравнить эффективность алирокумаба в этом анализе. Так, в программе ODYSSEY эффективность алирокумаба оценивали через 24 недели терапии [51]. Поскольку все данные по эффективности эволокумаба приведены для периода 10-12 недель, он теоретически получает дополнительные преимущества перед алирокумабом, так как для него не учитывается эффективность на большем временном горизонте.

5. В рассматриваемых исследованиях пациенты получали различную базовую терапию и значительно отличались по клинико-демографическим характеристикам, что не позволяет достоверно судить о сравнительной эффективности анализируемых препаратов.

6. В мета-анализе изменения уровня холестерина ЛНП сравнивали с контролем, а не с исходным уровнем, как это было сделано при оценке первичных конечных точке в анализируемых исследованиях.

Выводы

1. Включение алирокумаба в Перечень ОНЛС экономически обосновано. За 2 года применение алирокумаба должно снизить нагрузку на бюджет на 49,05% при лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, в том числе с семейной гиперхолестеринемией и рефрактерностью к гиполипидемической терапии по сравнению с лечением статинами и эзетимибом.

2. Полученный результат является устойчивым к росту цены на алирокумаб на 184% (в 2,89 раза).

3. Применение алирокумаба позволяет снизить бремя заболевания на 56,49%, или 7,78 млрд руб, в целевой группе за 2 года терапии по сравнению с текущей практикой лечения.

4. Курсовая стоимость лечения алирокумабом на 31,0% ниже таковой эволокумабом, что может позволить снизить затраты на лечение 1 пациента на 170 284 руб. в год и пролечить дополнительно 42% пациентов.

Используемые источники

  1. Bongard V, Dallongeville J, Arveiler D. et al. Attainment of low-density lipoprotein cholesterol target in the French general population according to levels of cardiovascular risk: insights from the MONA LISA study. Arch Cardiovasc Dis 2013;106(2):93–102.
  2. Bruckert E, Ferrières J. Evidence supporting primary prevention of cardiovascular diseases with statins: gaps between updated clinical results and actual practice. Arch Cardiovasc Dis 2014;107(3):188–200.
  3. Antiochos P, Marques-Vidal P, Waeber G, Vollenweider P. Five year trends in dyslipidaemia prevalence and management in Switzerland: the CoLaus study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015;25(11):1007–15.
  4. Yan AT, Yan RT, Tan M, et al. Contemporary management of dyslipidemia in high-risk patients: targets still not met. Am J Med 2006;119(8):676–83.
  5. Joy TR, Hegele R. A. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med 2009;150(12):858–68.
  6. Fernandez G, Spatz E. S, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopathy: a common dilemma not reflected in clinical trials. Cleve Clin J Med 2011;78(6):393–403.
  7. Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur Heart J 2016;37(11):908-16.
  8. Bittner V, Deng L, Rosenson RS, et al. Trends in the use of nonstatin lipid-lowering therapy among patients with coronary heart disease: a retrospective cohort study in the medicare population 2007 to 2011. J Am Coll Cardiol 2015;66(17): 1864–72.
  9. Gamboa CM, Safford MM, Levitan EB, et al. Statin underuse and low prevalence of LDL-C control among US adults at high risk of coronary heart disease. Am J Med Sci 2014;348(2):108–14.
  10. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Изучение динамики частоты приема основных классов лекарственных препаратов, показанных при лечении пациентов с хронической ишемической болезнью сердца, с 2004 по 2014 г. данные регистра прогноз ИБС. Клиницист 2016;10(1): 29-35.
  11. Vonbank A, Agewall S, Kjeldsen KP, et al. Comprehensive efforts to increase adherence to statin therapy. Eur Heart . 2017 Jan 10. pii: ehw628.
  12. Krempf M, Simpson RJ, Ramey DR, et al. Patient and physician factors influence decision-making in hypercholesterolemia: a questionnaire-based survey. Lipids Health Dis 2015;14(1):45-7.
  13. Burggraaf B, Castro Cabezas M. Interventions in type 2 diabetes mellitus and cardiovascular mortality-An overview of clinical trials. Eur J Intern Med 2017;42:1-15.
  14. Дедов И.И., Александров А.A. Проблемы острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет 2008;1:4-10.
  15. Какорин С.В., Тулякова Э.В., Воронкова К.В., Мкртумян А.М. Острое нарушение мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2013; (1):63–70.
  16. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010;375:2215–22.
  17. Simpson SH, Lin M, Eurich DT. Community pharmacy-based inducement programs associated with better medication adherence: a cohort study. Ann Pharmacother 2017;51(8):630-9.
  18. Ярбеков Р.Р., Чигогидзе Н.А., Сигаев И.Ю., Керен М.А. Ближайшая и отдаленная эффективность чрескожного коронарного вмешательства у больных ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий и сахарным диабетом II типа. Анналы хирургии 2014; 5:21-26.
  19. Голухова Е.З., Кузнецова Е.В. Реваскуляризация миокарда у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: обзор современных технологий. Сахарный диабет 2016; 19(5):406-13.
  20. Wong ND, Rosenblit PD, Greenfield RS. Advances in dyslipidemia management for prevention of atherosclerosis: PCSK9 monoclonal antibody therapy and beyond. Cardiovasc Diagn Ther 2017;7 (Suppl 1):S11-20.
  21. Robinson JG, Farnier M, Krempf M. et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372(16):1489–99.
  22. El Shahawy M, Cannon CP, Blom DJ, et al. Efficacy and safety of Alirocumab versus ezetimibe over 2 years (from ODYSSEY COMBO II). Am J Cardiol 2017;17:31031-7.
  23. Farnier M, Colhoun HM, Sasiela WJ, et al. Long-term treatment adherence to the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab in 6 ODYSSEY Phase III clinical studies with treatment duration of 1 to 2 years. J Clin Lipidol 2017:S1933-2874.
  24. Silverman MG, Ference BA, Im K. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2016; 316(12):1289-97.
  25. Зырянов С.К., Дьяков И.Н. Клинико-экономическая экспертиза алирокумаба при рефрактерности к стандартной гиполипидемической терапии. Качественная клиническая практика 2016;4:4-13.
  26. Распоряжение Правительства Российской Федерации No2323-р от 23.10.2017.
  27. Farnier M, Gaudet D, Valcheva V, et al. Efficacy of alirocumab in high cardiovascular risk populations with or without heterozygous familial hypercholesterolemia: Pooled analysis of eight ODYSSEY Phase 3 clinical program trials. Intern J Cardiol 2016;223:750–7.
  28. Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. М, ФГБУ “Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи”, 2016, 27С.
  29. Landmesser U, Chapman MJ, Farnier M, et al. on behalf of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force consensus statement on proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors: practical guidance for use in patients at very high cardiovascular risk. Eur Heart J 2016;0:1–11. doi:10. 1093/eurheartj/ehw480.
  30. Nanchen D, Gencer B, Auer R. et al. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes. Europ Heart J 2015;36:2438–45.
  31. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Пралуэнт.
  32. http://pharmindex. ru, дата обращения 13.12.2017.
  33. http://grls. rosminzdrav. ru, дата обращения к ресурсу 19.01.2018.
  34. Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи. Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 N871.
  35. Moriarty PM, Parhofer KG, Babirak SP, et al. Alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia undergoing lipoprotein apheresis: the ODYSSEY ESCAPE trial. Eur Heart J 2016;37(48):3588-95.
  36. О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год и на плановый период 2019 и 2020 годов. Постановление Правительства РФ No1492 от 08.12.2017.
  37. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования. Минздрав России, Федеральный ФОМС. Утверждены на заседании рабочей группы МЗ РФ, протокол заседания No55/11/19 от 14.11.2017; http://www. ttfoms. tomsk. ru/document/ обращение к ресурсу 11.12.2017.
  38. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;316(12):1289-97.
  39. Тарифное соглашение на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2017 год от 29 декабря 2016 г.
  40. Приказ Минэкономразвития России No192, Минздравсоцразвития России No323н, Минфина России No 45н, Росстата No113 от 10. 04. 2012 «Об утверждении методологии расчета экономических потерь от смертности, заболеваемости и инвалидизации населения».
  41. Дедов И.И., Концевая А.В., Шестакова М.В. и др. Экономические затраты на сахарный диабет 2 типа и его основные сердечно-сосудистые осложнения в Российской Федерации. Сахарный диабет 2016;19(6):518-27.
  42. Концевая А.В., Калинина А.М., Колтунов И.Е., Оганов Р.Г. Социальноэкономический ущерб от острого коронарного синдрома в Pоссийской Федерации. РФК 2011;7(2):158-66.
  43. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Репата.
  44. Правила государственной регистрации и перерегистрации устанавливаемых производителями лекарственных препаратов предельных отпускных цен на лекарственные препараты, включенные в Перечень ЖНВЛП. Утверждены Постановлением Правительства РФ No865 от 29.10.2010 в редакции Постановления No979 от 15.09.2015.
  45. http://www. health. gov. sk/Clanok?zuuc-201712-lieky; обращение к ресурсу 11.12.2017.
  46. http://www. cbr. ru/currency_base/daily. aspx?date_req=11.12.2017; обращение к ресурсу 11.12.2017.
  47. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика примемлемых решений. Ред. В.Б.Герасимов, А.Л.Хохлов, О.И.Карпов. М.: Медицина, 2005, 352 с.
  48. Toth PP, Worthy G, Gandra SR, et al. Systematic review and network meta-analysis on the efficacy of evolocumab and other therapies for the management of lipid levels in hyperlipidemia. J Am Heart Assoc 2017;6(10).
  49. Raal F, Scott R, Somaratne R, et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 2012;126:2408–17.
  50. Raal FJ, Stein EA, Dufour R, et al. RUTHERFORD-2 Investigators. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385:331–40.
  51. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, et al; for the LAPLACE-2 Investigators. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderateor high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014;311:1870–82.
  52. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of the PCSK9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J 2015;169: 906e915e13.
  53. Robinson JG, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372(16):148

Версия на английском языке

Источник

02.02.2020 00:08

Примерное время чтения: 4 минуты

3423

Победители холестерина. Появились новые лекарства, спасающее от инфаркта


Еженедельник «Аргументы и Факты» № 5. Коллективное или частное? 29/01/2020


Сюжет Заболевания сердца

Многие не знают, что в 2015 году появились совершенно новые лекарства, снижающие холестерин гораздо эффективнее, чем статины.

Об этих препаратах рассказывает кардиолог, кандидат медицинских наук, советник генерального директора Международного медицинского кластера Ярослав Ашихмин.

– Это препараты эволокумаб и алирокумаб. С их помощью удаётся добиться хорошего снижения холестерина у 70% больных. Это очень высокий показатель. Препараты вводят подкожно раз в 2 недели. В серьёзных исследованиях было продемонстрировано, что они достаточно безопасны. У них абсолютно новый механизм действия. Это так называемые таргетные препараты: они нацелены на конкретную мишень – особый фермент, играющий важную роль в обмене холестерина (у него сложное и длинное название, сокращённо его обозначают как PCSK9). Это не привычные нам синтетические лекарства, а моноклональные человеческие антитела, аналогичные тем, что продуцирует наша иммунная система. Связываясь с ферментом PCSK9, они блокируют его действие.

История открытия

Интересна история открытия препаратов. Учёные изучали людей, у которых холестерин очень низкий. Даже в пожилом возрасте уровень ЛПНП (это так называемый плохой холестерин) у них не более 1,5 ммоль/л, как у младенцев. Благодаря этому не развивается атеросклероз и очень редко бывают связанные с ним инфаркты и инсульты.

При сканировании генома у них обнаружили мутацию в гене, который участвует в уничтожении рецепторов для ЛПНП. Они связывают этот плохой холестерин, находящийся в крови, и пускают его на переработку в печень (см. инфографику). Если таких рецепторов много, холестерин из крови активно выводится и тем самым снижается риск атеросклероза. Если же рецепторов мало, наоборот, его больше остаётся в крови и он способствует развитию атеросклеротических бляшек. Разрушение этих рецепторов активирует уже известный вам фермент PCSK9. У людей с выявленной мутацией его очень мало и, следовательно, рецепторы почти не разрушаются и поэтому холестерин невысокий. Естественно, у учёных возник соблазн сделать лекарство, которое создавало бы такую же ситуацию, как и при этой мутации. Им это удалось.

Нажмите для увеличения

Нажмите для увеличения

Финансовая токсичность

Но в этой истории не всё так безоблачно. Врачи даже ввели новый термин «финансовая токсичность»: эти лекарства очень дороги. Ещё недавно месяц лечения ими стоил 53 тыс. руб. Сейчас цену удалось снизить до 35 тыс., но это всё равно очень дорого. Наше государство показало себя как социальное, и если такие препараты реально необходимы, большинству пациентов после прохождения специальных комиссий удаётся получить их бесплатно. Сегодня их назначают при очень высоком риске инфарктов или инсультов, если ­неэффективны статины или когда они противопоказаны из-за осложнений (поражение печени, боли в мышцах и т. д.). Я советую таким пациентам, особенно если у них уже были инфаркты и инсульты ранее, обратиться в районную больницу и пройти комиссию, чтобы получить лечение такими препаратами.

Показания для лечения ими гораздо шире, это закреплено в последних европейских рекомендациях по снижению холестерина. При такой стоимости обеспечить всех, кто нуждается, вряд ли сможет самое благополучное и социально ориентированное государство. Это проблема не только России, но и Евросоюза. Есть надежда, что через несколько лет она будет решена с помощью импортозамещения. В России есть компании, которые могут наладить выпуск таких лекарств. Они будут дешевле, но всё равно останутся дорогими. Поэтому, мне кажется, государство могло бы выделить средства на строительство заводов по производству этих и других современных биопрепаратов, которые используют в лечении тяжёлых заболеваний, чтобы удерживать их стоимость на более низком уровне. Это имеет огромное социальное значение.

Смотрите также:

  • Сердце просит заботы. Кому необходима профилактика? →
  • Смогут ли моноклональные антитела заменить статины? →
  • Кому положены бесплатные лекарства? →

Самое интересное в соцсетях

Источник

Химическое название

5′-Дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин

Химические свойства

Капецитабин – пиримидиновый антагонист, относится к группе противоопухолевых антиметаболитов. Производное фторпиримидина растворимо в воде, молекулярная масса = 359,3 грамма на моль.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вне организма вещество не обладает цитотоксическим действием. Только проникнув в ткани опухоли, начинает оказывать селективное цитотоксическое действие. В опухоли Капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием вещества тимидинфосфорилазы (ангиогенный противоопухолевый фактор). Воздействие средства на здоровые ткани организма практически не происходит.

Активные метаболиты 5-ФУ активно повреждают клетки опухоли, используя 2 разных механизма. Первый из них, когда 5-фтор−2′-дезоксиуридина монофосфат (активные метаболит средства) и N-5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с ферментом тимидилатсинтетазой и образуют третичный комплекс, что приводит к невозможности синтеза ДНК и деления клеток. Второй механизм обусловлен наличием ошибки в процессе синтеза РНК, когда ферменты ядра, отвечающие за транскрипцию РНК, по ошибке включают в нее второй активный метаболит 5-фторуридина трифосфат, вместо трифосфата. Это также приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка в клетках опухоли.

После введения препарата в организм и его последовательной ферментной биотрансформации в клетках опухоли достигается высокая концентрация метаболитов. Концентрация в тканях опухоли обычно в 3,2 раза выше, чем в близлежащих тканях.

Активность процесса биотранcформации и образовавшихся метаболитов в 4 раза выше, чем аналогичные показатели в здоровых органах и тканях. Данные показатели наблюдались у больных раком толстой кишки, молочной железы, шейки матки, желудка и яичника.

В ходе клинических испытаний была подтверждена возможность использовать Капецитабин для лечения метастазирующего рака прямой и ободочной кишки.

Также высокую эффективность показала схема лечения: Капецитабин + доцетаксел при лечении различных видов рака молочной железы. Данная комбинация увеличивала выживаемость, частоту и продолжительность ремиссий.

Вещество не оказывает мутагенного влияния на клетки бактерий и млекопитающих. Однако обладает тератогенным действием, влияет на фертильность и повышает число смертей эмбрионов мышей, при использовании 198 мг на кг веса в сутки. Данный показатель у приматов наблюдался в дозировке 90 мг на кг веса в сутки.

После приема таблетированной формы средство полностью и быстро усваивается из желудочно-кишечного тракта и биотрансформируется в тканях опухоли. Максимальная концентрация достигается в течение 1,5-3,34 часов.

Первоначально средство гидролизуется в печени с помощью фермента карбоксилэстеразы до 5′-ДФЦТ, затем с помощью цитидиндезаминазы превращается в 5′-ДФУР, и далее под действием тимидинфосфорилазы до 5-фторурацила. 5-ФУ превращается в активные метаболиты ФУТФ, ФдУМФ и 5-фтор−5,6-дигидро-фторурацил. Последний вследствие расщепления пиримидинового кольца превращается в неактивные метаболиты.

Различные метаболиты имеют разную степень связывания с белками плазмы. Период полувыведения Капецитабина – 0,85 часов, его метаболитов – от 1 до,3,3 ч. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Однако AUC 5-фторурацила на 35% увеличивается через 14 дней лечения.
Выводится средством преимущественно с мочой, незначительно – с калом. Значимого изменения фармакодинамики препарата в зависимости от возраста и состояния почек и печени не наблюдалось.

Показания к применению

Капецитабин используют:

  • вместе с доцетакселом для лечения местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, если курс препаратов антрациклинового ряда оказался малоэффективным;
  • при раке ободочной кишки;
  • для лечения колоректального метастазирующего рака;
  • при распространенном раке желудка, пищевода или поджелудочной железы.

Противопоказания

Лекарство не назначают:

  • лицам с аллергией на вещество или вспомогательные ингредиенты;
  • если ранее у больного наблюдались реакции гиперчувствительности на фторафур, фторурацил, фторпиримидин;
  • при серьезных заболеваниях почек;
  • пациентам, ранее получавшим соривудин или его структурные аналоги;
  • при дефиците дигидропиримидиндегидрогеназы.

Особую осторожность следует соблюдать в возрасте до 18 лет, при ИБС, пожилым лицам.

Побочные действия

Более, чем у 2% пациентов наблюдались:

  • артралгия, болезненные ощущения в конечностях и пояснице, отек ног, миалгия;
  • головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость и парестезии;
  • анемия, повышенная температура тела;
  • нарушение вкусовых ощущений, бессонница, астения, периферическая нейропатия, сонливость;
  • кашель, болезненные ощущения в горле, одышка;
  • понос, рвота, стоматит, тошнота, боли в эпигастральной области животе, запор, сухость во рту;
  • конъюнктивит, слезливость и раздражение глаз;
  • гиперпигментация, грибковые поражения ногтей;
  • кандидоз ротовой полости, гипербилирубинемия;
  • снижение аппетита и как следствие анорексия, несварение желудка, повышенное газообразование, изменение консистенции каловых масс;
  • ладонно-подошвенный синдром, сухость кожных покровов, дерматиты, алопеция, высыпания на коже и зуд.

Реже проявлялись:

  • энцефалопатия, атаксия, нарушение координации движений и равновесия, спутанность сознания;
  • кардиалгия, стенокардия, внезапная смерть, кардиомиопатия;
  • ишемия и инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;
  • тахикардия, аритмии, экстрасистолия;
  • повышение и понижение артериального давления;
  • флебит, панцитопения, тромбофлебит, угнетение функции кроветворения и деятельности костного мозга;
  • общее снижение иммунитета, развитие грибковых, вирусных и бактериальных заболеваний, сепсис;
  • диспноэ, эмболия сосудов легких, бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром;
  • эзофагит, гастрит, колит, кровотечения в ЖКТ, гепатит, печеночная недостаточность, дуоденит;
  • боли в грудине и за грудиной, гипергликемия;
  • повышенная чувствительность к свету, трещины на коже, ломкость и потеря цвета ногтей, онихолизис.

При использовании дополнительно доцетаксела наблюдались:

  • дегидратация, быстрая потеря веса;
  • кровотечения из носа, стеноз слезно-носового канала;
  • боли и отечность в конечностях, артралгия, миалгия.

Капецитабин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Перорально. Таблетку необходимо проглотить не позже, чем через 30 минут после еды.

Курс лечения и схему приема должен назначать квалифицированный врач-онколог, который ранее уже имел опыт работы с данным препаратом.

При проведении монотерапии обычно используют по 1250 мг на м2 тела, 2 раза в день, через равные промежутки времени. Лекарство принимают по схеме 14 дней ежедневного приема таблеток + 7 дней перерыва, обычно используют 3 цикла.

При сочетании Капецитабина с доцетакселом используют такую же дозировку средства. Но после 14 дневной терапии, во время недельного перерыва назначают доцетаксел. Премедикация производится в соответствии с рекомендациями в инструкции к доцетакселу.

Если во время прохождения курса лечения заболеваний прогрессирует или же у пациента развиваются признаки тяжелой формы токсичности, то лекарство необходимо заменить.

Передозировка

Симптомами передозировки являются: рвота, мукозит, тошнота, кровотечения и раздражение желудочно-кишечного тракта, нарушения в работе костного мозга, иммуносупрессия, развитие инфекционных осложнений. Лечение проводят согласно проявившимся симптомам, специфического антидота нет.

Взаимодействие

Лекарство можно принимать совместно с паклитакселом, доцетакселом, фолинатом кальция.

С осторожностью следует сочетать препарат с антацидами алюминия и магния, они увеличивают плазменную концентрацию вещества и его активного метаболита.

При сочетании с циклофосфамидом усиливается цитотоксичность препарата.

Одновременный прием лекарства и кумариновых антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона) может привести к нарушениям свертываемости крови и кровотечениям. Иногда данные нарушения возникали после месяца лечения.

При сочетании средства с фенитоином, повышается концентрация последнего в плазме крови.

Соривудин и аналогичные препараты усиливают токсичность Капецитабина.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Вдали от детей, в прохладном месте.

Срок годности

2 года.

Особые указания

Чтобы устранить побочные токсические эффекты используют симптоматическое лечение и проводят коррекцию дозировки. При развитии токсичности 2 или 3 степени прием вещества прекращают и продолжают лечение после исчезновения нежелательных эффектов. Также рекомендуется скорректировать дозировку средства.

При возникновении нейтропении прекращать прием лекарства не обязательно. Однако, в этом случае последующее лечение должно сопровождаться тщательным контролем состояния больного.

При первых же признаках развития дегидратации, которая особенно быстро может развиться у пациентов с анорексией, рвотой, поносом и астенией, ее необходимо устранить. Если возникла дегидратация 2 степени, то лечение следует прервать и провести регидратацию.

Если у пациента перед началом лечения количество нейтрофилов было менее 1,5х10^9 клеток на литр или тромбоцитов менее 100х10^9 клеток на литр, то нельзя проводить комбинированную терапию Капецитабином и доцетакселом.

Если во время лечения возник плевральный или перикардиальный выпот, то лекарство отменяют.

Пожилым

Применение у лиц пожилого возраста требует особой осторожности и контроля лечащего врача.

При беременности и лактации

Крайне не рекомендуется использование препарата беременными женщинами. Существует недостаточное количество исследований о безопасности лечения беременных женщин Капецитабином, вещество обладает тератогенными и фетотоксическими свойствами.

Неизвестно, выделяется ли препарат с молоком во время лактации. Поэтому кормление грудью рекомендуется прекратить.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Кабецин, Капецитабин-ТЛ, Кселода, Капецитабин, Капецитовер, Тутабин.

Отзывы о Капецитабине

Лекарства, содержащие Капецитабин – достаточно серьезные препараты, чаще всего вызывающие массу побочных эффектов. Тем не менее, судя по отзывам, они достаточно эффективны в борьбе с различными видами рака.

Некоторые отзывы о препарате Кселода:

  • “… После приема таблеток развилась сильнейшая диарея, лечила ее в стационаре, потом появились высыпания на коже. Очень долго врач корректировал дозировку. Зато после нескольких курсов метастазы ушли, сейчас у меня ремиссия”;
  • ”… У моей подруги обнаружили рак молочной железы, прописали это лекарство. Чтобы устранить тошноту и рвоту назначали параллельно противорвотные, Мильгамму, витамин А. Сейчас подруга пошла на поправку. Так здорово ее снова видеть активной и жизнерадостной”;
  • ”… Лекарство достаточно дорогое, но моей тете, к сожалению не помогло. У нее был рак молочной железы в тяжелой форме, сначала были видимые улучшения, однако потом ситуация ухудшилась, врачи только разводили руками”.

Цена Капецитабина, где купить

Купить Капецитабин в составе препарата Кселода можно примерно за 3000 рублей, 60 таблеток по 150 мг.

Вещество Капецитабин, 500 мг, содержится в лекарственном средстве Тутабин. Его примерная стоимость 11500 рублей за 120 таблеток.

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Кума 2 хлебопечка инструкция по применению
  • Культимар удобрение для растений инструкция по применению цена отзывы
  • Культимар удобрение для растений инструкция по применению для томатов
  • Культимар удобрение для растений инструкция по применению для клубники
  • Культимар инструкция по применению томаты