Кутипин 200 инструкция по применению

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с широким спектром рецепторов нейромедиаторов головного мозга. Кветиапин и норкветиапин обладают сродством к серотониновым 5НТ₂ и допаминовым D₁— и D₂-рецепторам. Антипсихотическое действие и низкая вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов на фоне применения кветиапина (в отличие от типичных нейролептиков) обусловлены именно этим сочетанием антагонистического действия кветиапина на рецепторы с более высокой селективностью в отношении 5НТ₂-рецепторов относительно допаминовых D₂-рецепторов. Кроме того, норкветиапин обладает высоким сродством к транспортеру норэпинефрина (NET). Кветиапин и норкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым рецепторам и α₁-адренорецепторам, более низким сродством к α₂-адренорецепторам и серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин не обладает сродством к мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам.

Ингибирующее действие норкветиапина в отношении транспортера норэпинефрина (NET) и частичный агонизм норкветиапина в отношении 5НТ_1А-рецепторов могут способствовать развитию антидепрессивного эффекта при применении кветиапина.

Фармакодинамика

Активность кветиапина демонстрируют тесты на антипсихотическое действие, например, тест условно-рефлекторного избегания. Кветиапин блокирует действие агонистов допамина, что оценивают по поведению пациентов либо по электрофизиологическим параметрам, и повышает концентрацию метаболитов допамина и нейрохимический индекс блокады D₂-рецепторов.

В доклинических исследованиях по прогнозированию экстрапирамидных расстройств кветиапин в отличие от типичных нейролептиков показал атипичный профиль. При длительном применении кветиапин не вызывает развития повышенной чувствительности допаминовых D₂-рецепторов. Кветиапин может вызывать лишь слабую каталепсию при его применении в дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D₂-рецепторы. При длительном применении кветиапин демонстрирует селективность по отношению к лимбической системе, избирательно снижая частоту разрядов мезолимбических нейронов A10 по сравнению с нигростриатными нейронами A9. Степень, в которой метаболит норкветиапин способствует фармакологической активности кветиапина в организме человека, неизвестна.

Всасывание

Кветиапин хорошо всасывается после приема внутрь. Биодоступность кветиапина существенно не зависит от приема пищи. Устойчивые C_max активного метаболита норкветиапина составляют 35% от наблюдаемого для кветиапина.

Распределение

В терапевтической концентрации примерно 83% кветиапина связано с белками плазмы крови.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина линейна в пределах утвержденного диапазона дозирования.

Метаболизм

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. После введения кветиапина с радиоактивной меткой количество неизмененного кветиапина в моче и кале составляло менее 5% от принятой дозы. Исследования in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за опосредованный цитохромом P450 метаболизм кветиапина. Норкветиапин в первую очередь образуется и элиминируется с участием CYP3A4.

Было обнаружено, что кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) in vitro являются слабыми ингибиторами активности цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Ингибирование CYP in vitro наблюдается только при концентрациях примерно в 5-50 раз выше, чем при применении кветиапина в дозах от 300 до 800 мг/сут. Исходя из этих результатов in vitro, маловероятно, что совместное применение кветиапина и других препаратов приведет к клинически значимому ингибированию метаболизма других препаратов, опосредованного цитохромом P450. Из данных, полученных из исследований на животных, видно, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в клиническом исследовании у пациентов с психическими заболеваниями после введения кветиапина не было обнаружено роста активности цитохрома Р450.

Выведение

Т_1/2 кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 ч соответственно. Менее 5% средней молярной дозовой фракции свободного кветиапина и его активного метаболита норкветиапина выводится с мочой. Приблизительно 73% кветиапина с радиоактивной меткой определялось в моче и 21% — в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.

Средний клиренс кветиапина у пожилых людей примерно на 30-50% ниже, чем у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), но отдельные значения клиренса находятся в пределах диапазона, характерного для нормальных субъектов. Менее 5% кветиапина и его активного метаболита норкветиапина выводится с мочой в неизмененном виде.

Средний клиренс кветиапина снижается на 25% у лиц с печеночной недостаточностью (алкогольный цирроз печени). Т.к. кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, уровень его плазменной концентрации повышается при нарушении функции печени. Может потребоваться коррекция дозы у таких пациентов.

Были использованы фармакокинетические данные 9 пациентов в возрасте 10-12 лет и 12 подростков, которые находились на стационарном лечении и принимали 400 мг кветиапина 2 раза/сут. Согласно полученным данным плазменная концентрации кветиапина у детей и подростков (10-17 лет) была в целом аналогична таковым у взрослых, хотя C_max у детей была более высокой, чем у взрослых. AUC и C_max активного метаболита норкветиапина были выше у детей, чем у взрослых, и составили примерно 62% и 49% у детей (10-12 лет) и взрослых соответственно, 28% и 14% у подростков (13-17 лет) и взрослых соответственно.

Лечение шизофрении.

Лечение биполярных расстройств, включая:

— умеренные или тяжелые маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах;

— большие депрессивные эпизоды при биполярных расстройствах;

— предупреждение рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении маниакального или депрессивного эпизода был отмечен эффект при применении кветиапина.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования кветиапина. Пациент должен принимать адекватную дозу кветиапина, соответствующую его состоянию.

Таблетки кветиапина принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые

Лечение шизофрении

Препарат принимают 2 раза/сут. Суточная доза в течение первых 4 дней лечения составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня дозу титруют до достижения обычной эффективной дозы, составляющей 300-450 мг/сут. Однако в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости препарата, эффективная доза может составлять 150-750 мг/сут.

Лечение маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах

Препарат принимают 2 раза/сут. Кветиапин назначают в качестве монотерапии или в сочетании с нормотимиками. Суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейшее увеличение дозы (до достижения 800 мг/сут на 6-й день приема) должно быть не более чем на 200 мг/сут.

В зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости препарата, эффективная доза может составлять 200-800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет 400-800 мг/сут.

Лечение депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах

Препарат принимают 1 раз/сут перед сном. Суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендуемая суточная доза составляет 300 мг.

В клинических исследованиях не было выявлено преимуществ в группе пациентов, принимающих кветиапин в дозе 600 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, принимающих кветиапин в дозе 300 мг/сут. Тем не менее, у отдельных пациентов доза 600 мг/сут может быть предпочтительной. Как показали клинические исследования у отдельных пациентов возможно снижение дозы до 200 мг/сут.

Лечение депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться врачом, имеющим опыт в лечении биполярных расстройств.

Предупреждение рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами

Следует продолжать прием той дозы кветиапина, которая оказалась эффективной дозой для лечения острого эпизода биполярного расстройства. Доза может быть скорректирована в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости пациента в пределах от 300 мг/сут до 800 мг/сут, в 2 приема.

Для поддерживающей терапии назначают минимальную эффективную дозу.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью.

Кветиапин активно метаболизируется в печени, поэтому его с осторожностью назначают пациентам с печеночной недостаточностью, особенно в начале лечения. Начальная доза — 25 мг/сут. Дозу можно увеличивать ежедневно на 25-50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости препарата пациентом.

Как и другие антипсихотические препараты, кветиапин с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения. Пациентам пожилого возраста назначают кветиапин в начальной дозе 25 мг/сут. Дозу можно увеличивать ежедневно на 25-50 мг/сут до достижения эффективной дозы. Скорость титрования и доза кветиапина у пациентов пожилого возраста должны быть меньше, чем у молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости препарата пациентом. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% ниже, чем у молодых пациентов. Эффективность и безопасность кветиапина у пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства не определялась.

Кветиапин не рекомендуется применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных, доказывающих эффективность и безопасность кветиапина в этой возрастной группе.

Наиболее часто сообщалось о возникновении сонливости, головокружения, головной боли, сухости во рту, синдроме отмены, повышении уровня триглицеридов, общего холестерина (главным образом холестерина и ЛПНП), снижении уровня ЛПВП, увеличении массы тела, снижении концентрации гемоглобина и экстрапирамидных симптомах.

Нежелательные эффекты, связанные с приемом кветиапина, приведены в таблице ниже в соответствии с форматом, рекомендованным Советом международных медицинских научных организаций (CIOMS III; 1995).

Частота побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1 /10 000).

¹ См. раздел «Особые указания».

² Сонливость может возникать в течение первых 2 недель лечения и обычно проходит при продолжении лечения.

³ Бессимптомное повышение (до 3-кратного превышения ВГН) активности сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT) и ГГТ в сыворотке крови наблюдалось у некоторых пациентов. Как правило, оно было обратимым на фоне продолжающегося приема кветиапина.

⁴ При совместном применении нейролептиков (в т.ч. кветиапина) и альфа₁-адреноблокаторов возможно развитие ортостатической гипотензии с головокружением, тахикардией или (у некоторых пациентов) обмороков, особенно в период первоначального подбора дозы. (см. раздел «Особые указания»).

⁵ Обострение ранее существовавшего сахарного диабета наблюдалось в очень редких случаях.

⁶ Частота рассчитана исходя из постмаркетинговых данных.

⁷ Содержание глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7.0 ммоль/л) или после еды — ≥200 мг/дл (≥11.1 ммоль/л), имел место как минимум один случай.

⁸ Увеличение частоты случаев дисфагии при применении кветиапина в сравнении с группой плацебо наблюдалось лишь в клинических исследованиях по лечению депрессии при биполярных расстройствах.

⁹ На основании увеличения массы тела более чем на 7% по сравнению с исходным. Наблюдается преимущественно в первые недели лечения у взрослых.

¹⁰ Проявления синдрома отмены, которые наиболее часто наблюдались во время плацебо-контролируемых клинических исследований по монотерапии кветиапином: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение, раздражительность. Частота этих реакций значительно уменьшалась через неделю после прекращения приема препарата.

¹¹ Уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2.258 ммоль/л) (возраст пациентов ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1.694 ммоль/л) (возраст пациентов <18 лет), имел место как минимум один случай.

¹² Уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6.2064 ммоль/л) (возраст пациентов ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5.172 ммоль/л) (возраст пациентов <18 лет) имел место как минимум в одном случае. Увеличение уровня холестерина ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0.769 ммоль/л) отмечалось очень часто. Среднее значение уровня холестерина ЛПНП среди пациентов, у которых этот
показатель был увеличен — 41.7 мг/дл (≥1.07 ммоль/л).

¹³ См. текст ниже.

¹⁴ Количество тромбоцитов ≤100×10⁹/л отмечено по крайней мере в одном случае.

¹⁵ На основании клинических исследований установлено, что повышение активности КФК в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

¹⁶ Уровень пролактина >20 мкг/л (>869.56 пмоль/л) (возраст пациентов >18 лет) у мужчин; >30 мкг/л (>1304.34 пмоль/л) женщины в любое время.

¹⁷ Может привести к падениям.

¹⁸ Уровень холестерина ЛПВП <40 мг/дл (1.025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1.282 ммоль/л) у женщин.

¹⁹ Количество пациентов, у которых имело место изменение интервала QT_c от <450 мсек до ≥450 мсек с ≥30 мсек увеличением. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее значение показателя и количество пациентов, у которых изменен интервал QT_c до клинически значимого уровня сопоставимы в группе кветиапина и плацебо.

²⁰ Изменение от >132 ммоль/л до <132 ммоль/л наблюдалось по крайней мере в одном случае.

²¹ Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время лечения кветиапином в ранние сроки или после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).

²² См. раздел «Фармакологическое действие».

²³ Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8.07 ммоль/л) у мужчин и ≤12 г/дл (7.45 ммоль/л) у женщин, наблюдалось как минимум у одного из 11% пациентов, получавших кветиапин, во всех открытых клинических испытаниях. Среднее значение максимального снижения уровня гемоглобина у этих пациентов составило 1.50 г/дл.

²⁴ Сердцебиение отмечалось на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или скрытых сердечных/респираторных заболеваний.

²⁵ Основывается на изменении значения от нормального исходного уровня до клинически важного значения в любое время во всех исследованиях.

Изменение уровня общего Т₄ свободного Т₄ общего Т₃ и свободного Т₃ определяются как <0.8×LLN (LLN — значение нижней границы нормы) (пмоль/л), изменение значения ТТГ- >5 мМЕ/л на протяжении лечения.

²⁶ На основании повышения частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

²⁷ Изменение количества нейтрофилов от ≥1.5×10⁹/л в начале исследования до <0.5×10⁹/л в процессе лечения.

²⁸ На основании изменения значения от нормального исходного до потенциально клинически важного значения на всем протяжении лечения во всех исследованиях. Изменение количества эозинофилов определяется как ≥1×10⁹ клеток/л.

²⁹ На основании изменения значения от нормального исходного до потенциально клинически важного значения на всем протяжении лечения во всех исследованиях. Изменение количества лейкоцитов определяется как ≤3×10⁹ клеток/л.

³⁰ На основании сообщений о развитии метаболического синдрома во время всех клинических исследований кветиапина.

³¹ У отдельных пациентов в клинических исследованиях было отмечено наличие более чем одного из факторов риска развития метаболического синдрома: увеличение массы тела, повышение содержания глюкозы крови и изменение липидограммы (см. раздел «Особые указания»).

³² См. раздел «Беременность и лактация».

³³ Наблюдается в начале или в первые недели лечения и связано с гипотонией и/или обмороками. Частота рассчитана на основании данных, полученных во всех клинических исследованиях кветиапина.

Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» были зарегистрированы очень редко при применении нейролептиков и считаются классовым эффектом нейролептиков (см. раздел «Особые указания»).

Дети и подростки

Побочные эффекты, описанные выше, применимы для детей и подростков. В следующей таблице приведены побочные эффекты, которые более часто наблюдаются у детей и подростков в возрасте 10-17 лет, чем у взрослых, а также побочные эффекты, которые не наблюдались у взрослых.

Частота побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

¹ Уровень пролактина (возраст пациентов <18 лет): > 20 мкг/л (>869.56 пмоль/л) у мужчин и >26 мкг/л (>1130.428 пмоль/л) у женщин. Менее чем у 1% пациентов имело место увеличение пролактина до уровня >100 мкг/л.

² Согласно данным двух 3-6-недельных плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков наблюдалось повышение АД выше ВГН (установленной в соответствии с критериями Национального Института Здоровья). Систолическое давление повышалось на >20 мм рт.ст., диастолическое — на >10 мм рт.ст.

³ См. раздел «Фармакологическое действие».

⁴ Примечание: частота соответствует частоте у взрослых, но раздражительность может иметь различные клинические проявления у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к лечащему врачу.

— одновременное применение ингибиторов CYP3А4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, противогрибковые средства из группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность

I триместр. Умеренное количество опубликованных данных о беременных, принимавших кветиапин (300-1000 исходов беременности), включая отдельные отчеты и исследования по данным наблюдений, не предполагают повышенного риска возникновения пороков развития плода из-за лечения кветиапином. Однако, исходя из всех имеющихся данных, нельзя сделать однозначный вывод, т.к. исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Кветиапин следует применять при беременности только в тех случаях, когда врач считает, что предполагаемая польза от приема кветиапина превышает потенциальный риск для плода.

III триместр. Новорожденные, матери которых принимали нейролептики (в т.ч. кветиапин) в III триместре беременности, находятся в группе риска развития побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут быть разной степени тяжести и продолжительности. Имели место сообщения о следующих проявлениях: ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, расстройство дыхания или расстройство питания. Новорожденные, матери которых принимали нейролептики (в т.ч. кветиапин) в III триместре беременности, должны находиться под тщательным наблюдением.

Грудное вскармливание

Основываясь на очень ограниченных данных, полученных из опубликованных сообщений об экскреции кветиапина в грудное молоко человека, экскреция препарата в терапевтических дозах остается неопределенной. Риск для новорожденного не может быть исключен. Поэтому решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении терапии кветиапином следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лекарственного средства для матери.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность человека не оценивалось.

Эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, наблюдались у крыс. Но данная информация не имеет прямого отношения к людям.

Как и другие антипсихотические препараты, кветиапин с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения.

Эффективность и безопасность кветиапина у пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства не определялась.

Т.к. кветиапин имеет несколько показаний к назначению, профиль его безопасности определяется в зависимости от заболевания и дозы препарата.

Самоубийство/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярных расстройствах связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе повреждений и суицидом. Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным клинического опыта риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.

Другие психические расстройства, для лечения которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с большим депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при лечении пациентов с большим депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.

Пациенты, имеющие в анамнезе эпизоды, связанные с суицидом, а также пациенты с высоким уровнем суицидальных мыслей до начала лечения, подвержены большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства, и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований по применению антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов моложе 25 лет.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами (особенно из группы высокого риска) в процессе лечения, особенно в начале лечения и при изменении дозы. Пациенты (и лица, осуществляющие уход) должны знать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления симптомов клинического ухудшения, суицидального поведения или суицидальных мыслей, необычных изменений в поведении.

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с большими депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах, получавших кветиапин, был отмечен повышенный риск суицидальных событий у молодых взрослых пациентов (моложе 25 лет) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3% и 0% соответственно).

Экстрапирамидные симптомы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентов с большими депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах, принимавших кветиапин, было отмечено увеличение частоты развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо.

Применение кветиапина может быть связано с развитием акатизии, характеризующейся чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляющейся в неспособности пациента долго сидеть или стоять.

Наиболее вероятно развитие симптомов акатизии в течение первых недель лечения. Если развились симптомы акатизии, увеличение дозы нежелательно.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия является потенциально необратимым синдромом, характеризуется непроизвольными дискинетическими движениями, которые могут развиться у пациентов, получавших нейролептики, включая кветиапин. Если появились симптомы поздней дискинезии, необходимо принять решение о снижении дозы или отмене кветиапина. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения лечения.

Сонливость и головокружение

Прием кветиапина был связан с возникновением сонливости и седативного эффекта. В клинических исследованиях у пациентов с депрессией при биполярных расстройствах сонливость возникала в течение первых 3 дней лечения и была преимущественно легкой и умеренной степени. Пациенты с депрессией при биполярных расстройствах, у которых развивается сонливость тяжелой степени, требуют более частого наблюдения врача в течение как минимум 2 недель от появления сонливости и пока симптомы не уменьшились; при необходимости следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Прием кветиапина был связан с возникновением ортостатической гипотензии и головокружения, которые обычно развиваются в начале периода титрования дозы. Это может увеличить количество случаев случайных повреждений (падений), особенно у пожилых людей. Таким образом, пациентов следует предупредить о необходимости проявлять осторожность, пока они не знакомы с потенциальными эффектами препарата.

Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями сосудов головного мозга и прочими состояниями, предрасполагающими к снижению АД.

Прием кветиапина может вызвать развитие ортостатической гипотензии, особенно в начале периода титрования дозы (чаще встречается у пациентов пожилого возраста). В этих случаях рекомендуется снижение дозы или более постепенное титрование. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется медленный режим титрования дозы.

Эпилептические припадки

В контролируемых клинических исследованиях не было никакой разницы в частоте припадков у пациентов, получавших кветиапин и плацебо. Нет сообщений о случаях судорог у пациентов с судорожными припадками в анамнезе. Однако следует соблюдать осторожность при назначении нейролептиков (в т.ч. кветиапина) при лечении пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При применении нейролептиков (в т.ч. кветиапина) возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома. Клинические проявления ЗНС включают повышение температуры тела, изменения психического статуса, ригидность мышц, расстройства вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В случае развития ЗНС прием кветиапина следует прекратить и назначить надлежащее лечение.

Тяжелая нейтропения

В данных клинических исследований имеются редкие сообщения о развитии тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×10⁹/л) при применении кветиапина. Большинство случаев тяжелой нейтропении имели место в течение нескольких месяцев после начала приема кветиапина и не носили дозозависимый характер. Согласно постмаркетинговым данным лейкопения и/или нейтропения исчезали после прекращения приема кветиапина. Факторы риска развития нейтропении: предшествующее снижение количества лейкоцитов крови или имеющаяся в анамнезе нейтропения, вызванная приемом лекарственных средств. Прием кветиапина следует прекратить пациентам с количеством нейтрофилов <1.0×10⁹/л. Пациенты должны быть под наблюдением для выявления возможных симптомов инфекции и до достижения уровня нейтрофилов 1.5×10⁹/л и выше.

Развитие нейтропении на фоне применения кветиапина следует рассматривать у пациентов с инфекцией или лихорадкой, особенно при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов. В этом случае должны быть предприняты соответствующие терапевтические меры. Пациенты, принимающие кветиапин, должны быть проинформированы о том, что необходимо немедленно сообщить врачу о появлении признаков/симптомов агранулоцитоза или инфекции (например, лихорадка, слабость, сонливость или боль в орле). В таком случае необходимо немедленно определить количество лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов в крови пациент, особенно при отсутствии предрасполагающих факторов.

Взаимодействие

При одновременном применении с сильными индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин или фенитоин, существенно снижается концентрация кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность кветиапина. У пациентов, получающих индукторы печеночных ферментов, лечение кветиапином может быть начато только в тех случаях, когда врач считает, что предполагаемая польза от применения кветиапина превышает риск отмены индуктора печеночных ферментов. Любое изменение дозы индуктора должно быть постепенным, а при необходимости его следует заменить на неиндуцирующий препарат (например, натрия вальпроат).

Масса тела

У пациентов, которые принимали кветиапин, отмечено увеличение массы тела. Пациенты, принимающие кветиапин, должны наблюдаться в соответствии с основными правилами применения нейролептиков.

Гипергликемия

При применении кветиапина имели место редкие сообщения о развитии гипергликемии и/или обострения ранее существовавшего сахарного диабета, связанные иногда с развитием кетоацидоза или комы, в т.ч. со смертельным исходом. Увеличение массы тела в некоторых случаях может быть предрасполагающим фактором. Необходимо клиническое наблюдение в соответствии с основными правилами применения нейролептиков. Пациенты, принимающие нейролептики, включая кветиапин, должны наблюдаться на предмет появления симптомов гипергликемии (полидипсии, полиурии, полифагии и слабости). Больным сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Необходимо регулярно контролировать массу тела.

Липиды

В ходе клинических исследований кветиапина наблюдались случаи увеличения уровня триглицеридов, ЛПНП и общего холестерина и снижение холестерина ЛПВП. При нарушении липидного обмена следует предпринять соответствующее лечение.

Риск нарушения метаболизма

Учитывая наблюдаемые в клинических исследованиях изменение массы тела, концентрации глюкозы и липидов в крови (в т.ч. у пациентов с нормальными исходными значениями указанных показателей) может иметь место повышение риска нарушения метаболизма (см. также раздел «Побочное действие»).

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и применения в соответствии с инструкцией, лечение кветиапином не было связано с постоянным удлинением интервала QT. В постмаркетинговом периоде при применении в терапевтических дозах, а также при передозировке, имелись сообщения об удлинении интервала QT (см. раздел «Побочное действие»). Как и при применении других нейролептиков, следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или семейным анамнезом удлинения интервала QT. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT (в т.ч. другие нейролептики), особенно пожилым пациентам, пациентам с врожденным удлинением интервала QT, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Кардиомиопатия и миокардит

Кардиомиопатия и миокардит были отмечены в клинических исследованиях и во время постмаркетингового опыта применения, но причинно-следственная связь с приемом кветиапина не установлена. Лечение кветиапином следует пересмотреть у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции

Кветиапин не одобрен для лечения пациентов с психозом на фоне деменции. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях по применению некоторых атипичных нейролептиков при лечении пациентов пожилого возраста с деменцией было выявлено трехкратное увеличение риска развития цереброваскулярных побочных эффектов в группе пациентов, получающих нейролептики, в сравнении с группой плацебо. Механизм этого увеличения неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других нейролептиков или других групп пациентов. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Мета-анализ исследований атипичных нейролептиков демонстрирует, что у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции существует повышенный риск смерти по сравнению с группой плацебо. Однако в двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях в той же популяции пациентов (n=710, средний возраст: 83 года, диапазон: 56-99 лет) уровень смертности в группе пациентов, принимающих кветиапин, составил 5.5%, а в группе плацебо — 3.2%. В этих исследованиях пациенты умерли от целого ряда причин, которые согласуются с предположениями для этой группы населения. Эти данные не позволяют установить причинно-следственную связь между приемом кветиапина и смертью пациентов пожилого возраста с деменцией.

Дисфагия

На фоне лечения кветиапином отмечены случаи возникновения дисфагии. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с высоким риском развития аспирационной пневмонии.

Запор и кишечная непроходимость

Запор является фактором риска развития непроходимости кишечника. Имеются сообщения, когда на фоне применения кветиапина имели место случаи развития запора и кишечной непроходимости, включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска развития непроходимости кишечника, в т.ч. получающих сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов с кишечной непроходимостью и, при необходимости, оказание неотложной помощи.

Синдром отмены

Острые симптомы отмены, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность были описаны после резкого прекращения приема кветиапина. Рекомендуется постепенная отмена кветиапина путем снижения дозы в течение как минимум 1-2 недель.

Печень

В случае развития желтухи на фоне приема кветиапина препарат следует отменить.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) были зарегистрированы у пациентов, принимающих нейролептики. Т.к. у пациентов, получающих нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска ВТЭ должны быть определены до и во время лечения кветиапином и проведены профилактические меры.

Панкреатит

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития панкреатита на фоне приема кветиапина. Среди постмаркетинговых сообщений не во всех случаях у пациентов были отмечены факторы риска развития панкреатита, однако многие пациенты имели факторы (увеличение уровня триглицеридов, желчные камни, алкоголь).

Лактоза

Таблетки Кутипин содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Дополнительная информация

Имеются ограниченные данные о применении кветиапина в сочетании с дивалпроексом и препаратами лития для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени, однако комбинированная терапия переносится хорошо. Полученные данные демонстрируют аддитивный эффект на 3-й неделе.

Использование в педиатрии

Кветиапин не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет, в связи с отсутствием данных, подтверждающих эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе. Клинические исследования показали, что в группе детей и подростков некоторые побочные эффекты на фоне приема кветиапина (повышенный аппетит, увеличение уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы) наблюдались чаще, чем в группе взрослых; а также имел место один побочный эффект, которого не наблюдалось у взрослых (повышение АД). Нарушение функции щитовидной железы также наблюдалось у детей и подростков.

Безопасность длительного (более 26 недель) применения кветиапина и отсутствие влияния на рост и созревание детей и подростков не были изучены. Отдаленные последствия для когнитивного и поведенческого развития неизвестны.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях в группе детей и подростков, получавших кветиапин для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах, отмечено увеличение числа случаев развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с группой плацебо.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая влияние кветиапина на ЦНС, при его применении может снижаться способность к концентрации внимания и возникать сонливость. Поэтому пациентам следует рекомендовать на время лечения воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Симптомы: в имеющихся сообщениях о передозировке кветиапина симптомы были обусловлены усилением фармакологических эффектов препарата, т.е. наблюдались сонливость и седативный эффект, тахикардия, артериальная гипотензия.

В клинических исследованиях был зарегистрирован летальный исход после острой передозировки (принятая доза — 13.6 г), а в постмаркетинговом периоде был зарегистрирован летальный исход на таких низких дозах, как 6 г кветиапина. Тем не менее, имеются сообщения о выживании пациентов после приема до 30 г кветиапина. В постмаркетинговом периоде были получены сообщения о передозировке кветиапина только в случаях смерти или комы. При передозировке кветиапина в условиях монотерапии также наблюдались: удлинение интервала QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред, ажитация.

Пациенты с уже существующими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями входят в группу повышенного риска передозировки (См. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Лечение: специфического антидота нет. В тяжелых случаях следует учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких препаратов. Рекомендуется интенсивная терапия, в т.ч. освобождение дыхательных путей, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторирование и поддержка функции сердечно-сосудистой системы.

Опубликованы сообщения о лечении тяжелых нежелательных эффектов со стороны ЦНС, в т.ч. делирия, ажитации и явного антихолинергического синдрома, путем в/в введения физостигмина (в дозе 1-2 мг) под постоянным контролем ЭКГ. Этот метод не рекомендуется в качестве стандартного лечения из-за потенциальной опасности отрицательного действия физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин может использоваться, если нет никаких аберраций на ЭКГ. Не следует применять физостигмин при наличии нарушений сердечного ритма, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.

В то время как предотвращение всасывания при передозировке не исследовалось, промывание желудка может быть показано в случае тяжелых отравлений и по возможности в течение 1 ч после приема препарата. Может быть полезным назначение активированного угля. При развитии стойкой гипотензии при передозировке кветиапина следует принять необходимые меры: в/в введение жидкости и/или симпатомиметиков (применения адреналина и допамина следует избегать, т.к. стимуляция β-адренорецепторов может усугубить гипотензию в условиях кветиапин-индуцированной блокады α-адренорецепторов). Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до выздоровления пациента.

Учитывая влияние на ЦНС, кветиапин следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами центрального действия и этанолом.

CYP3А4 является основным ферментом, ответственным за цитохром Р450 опосредованный метаболизм кветиапина. В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременный прием кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) вызвал 5-8-кратное увеличение AUC кветиапина. Поэтому одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP3A4 противопоказано.

Не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок во время лечения кветиапином.

В клинических исследованиях, проведенных для оценки фармакокинетики кветиапина, разные дозы кветиапина принимали до и во время лечения карбамазепином (индуктор печеночных ферментов). Совместное применение кветиапина и карбамазепина значительно повышает клиренс кветиапина, что приводило к снижению системного воздействия кветиапина (по данным AUC) в среднем до 13% от AUC при монотерапии кветиапином. В результате этого взаимодействия снижалась концентрация кветиапина в плазме, что оказало влияние на эффективность лечения кветиапином. Совместное применение кветиапина и фенитоина (индуктор микросомальных ферментов печени) вызывало значительное увеличение клиренса кветиапина примерно до 450%. Пациентам, получающим индуктор печеночных ферментов, можно начать лечение кветиапином только в тех случаях, когда врач считает, что предполагаемая польза от приема кветиапина превышает потенциальный риск отмены индуктора печеночных ферментов. Любое изменение дозы индукторов ферментов печени должно быть постепенным; можно заменить индуктор на неиндуцирующий препарат (например, вальпроат натрия).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при совместном применении кветиапина и антидепрессантов имипрамина (ингибитор CYP2D6) и флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при совместном применении кветиапина и нейролептиков рисперидона и галоперидола. Однако совместное применение кветиапина и тиоридазина может привести к повышению клиренса кветиапина примерно до 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при совместном применении кветиапина и циметидина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при совместном применении кветиапина и препаратов лития.

Фармакокинетика кветиапина и вальпроата натрия существенно не изменяется при их одновременном применении. Ретроспективное исследование с участием детей и подростков, которые получали вальпроат натрия и кветиапин по отдельности или оба препарата одновременно выявило более высокую частоту лейкопении и нейтропении в группе комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии.

Исследования по взаимодействию кветиапина и часто используемых сердечно-сосудистых лекарственных средств не проводились.

Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам, которые принимают препараты, вызывающие электролитный дисбаланс или удлинение интервала QT_c.

Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммуноферментного теста определения метадона и трициклических антидепрессантов у пациентов, которые принимали кветиапин. В таких случаях для подтверждения сомнительных результатов иммунологического скрининга следует провести определение методом хроматографии.

САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ Лтд ООО, представительство, (Индия)

Представительство в Республике Беларусь

220113 Минск, ул. Мележа 1, оф. 1118-34
Тел./факс: (375-17) 268-54-57
http://www.sunpharma.com