Ламотриджин инструкция по применению и для чего назначают взрослым

Ламотриджин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004076

Торговое наименование препарата

Ламотриджин

Международное непатентованное наименование

Ламотриджин

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Состав на 1 таблетку 25 мг:

Действующее вещество: ламотриджин — 25,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 41,95 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 19,00 мг; повидон-К25 — 4,75 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 2,85 мг; магния стеарат — 0,95 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг.

Состав на 1 таблетку 50 мг:

Действующее вещество:ламотриджин — 50,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 83,90 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 38.00 мг; повидон-К25 — 9,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 5,70 мг; магния стеарат — 1,90 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,00 мг.

Состав на 1 таблетку 100 мг:

Действующее вещество: ламотриджин — 100,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 167,80 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 76,00 мг; повидон-К25 — 19,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 11,40 мг; магния стеарат-3,80 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,00 мг.

Состав на 1 таблетку 200 мг:

Действующее вещество:ламотриджин — 200,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 335,60 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 152,00 мг; повидон-К25 — 38,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 22.80 мг; магния стеарат — 7,60 мг; кремния диоксид коллоидный — 4,00 мг.

Описание

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, с риской с одной стороны и фасками с двух сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AX

Фармакодинамика:

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, причем действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и имеет эффект самопотенциирования. Он подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожную активность ламотриджина. В то же время, механизмы, с помощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое воздействие при биполярном аффективном расстройстве, не установлены, однако взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, является важным.

Фармакокинетика:

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 часа после перорального приема препарата. Время достижения максимальной концентрации незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белками может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками.

Менее 10% препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2% через кишечник.

Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 до 35 часов. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 % по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты.

Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Особые группы пациентов

Дети

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 часам при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронирование, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек

При нарушении функции почек начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо.

Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Показания:

Эпилепсия

Дети от 3 до 12 лет

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии.

После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием ламотриджина продолжен в монотерапии.

Монотерапия типичных абсансов.

Взрослые и дети (старше 12 лет)

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые (18 лет и старше)

Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

Не показан для лечения острого маниакального или депрессивного эпизода.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к ламотриджину или любому другому компоненту препарата;

— дети до 3 лет;

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Нарушения функции печени и почек.

Беременность и лактация:

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Беременность

Риск, связанный с ПЭП в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо получить рекомендацию специалистов.

В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются заячья губа, пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает легкое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременности примерно около 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличение риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, ламотриджин должен назначаться во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в крови во время беременности. Назначение ламотриджина беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения пациентов.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты. Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития нежелательных реакций у ребенка. Если женщина, принимающая ламотриджин, решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать. Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения ламотриджина врачи должны оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у пациентов, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемой дозы ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше времени прошло после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Терапию ламотриджином не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

Начальная доза ламотриджина при монотерапии составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течении следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг в сутки в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза ламотриджина 500 мг/сутки.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Начальная доза ламотриджина при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Данное обстоятельство позволяет относительно точно дозировать препарат у детей с массой тела 40 кг и более.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим наращивания дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроевую кислоту в сочетании с другими ПЭП или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сутки каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании или без других ПЭП (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем 100 мг/сутки в 2 приема в течение 2 недель.

Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сутки.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкурониронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет от 100 — 200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования ламотриджина при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Режим назначения	Неделя 1-2	Неделя 3-4	Поддерживающая суточная доза
Монотерапия	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (1 раз в сутки)	100-200 мг (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 50-100 мг каждые 1-2 недели
Комбинированная терапия ламотриджином и вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии	12,5 мг (назначаемая по 25 мг через день)	25 мг (1 раз в сутки)	100-200 мг (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 25-50 мг каждые 1-2 недели
Комбинированная терапия без вальпроатов	Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина	50 мг (1 раз в сутки)	100 мг/сут. (в 2 приема)	200-400 мг (в 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 100 мг каждые 1-2 недели
	Этот режим должен использоваться с другими препаратами, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (1 раз в сутки)	100-200 мг (1 раз в сутки в 1 и 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 50-100 мг каждые 1-2 недели
У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетические взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время неизвестны, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу ламотриджина и рекомендованный режим повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

У детей, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг/сутки в 1 прием в течение 2 недель, в дальнейшем 0,3 мг/кг/сутки в 1 прием в течение 2 недель. Затем доза должна быть увеличена максимально на 0,3 мг/кг каждые 1- 2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза при этом составляет 1-5 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 200 м г/с утки.

У детей, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 0,6 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 5-15 мг/кг/сутки в 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сутки.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 0,3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем 0,6 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет от 1 до 10 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сутки.

Вероятно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и режим дальнейшего повышения дозы.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования ламотриджина при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет

Режим назначения	Неделя 1-2	Неделя 3-4	Поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов	0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема)	0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема)	Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-10 мг/кг (назначаемой в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут.
Комбинированная терапия с вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии	0,15 мг/кг (1 раз в сутки)	0,3 мг/кг (1 раз в сутки)	Повышение дозы на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-5 мг/кг/сутки (назначаемой в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут.
Комбинированная терапия без вальпроатов	Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина	0,6 мг/кг (в 2 приема)	1,2 мг/кг (в 2 приема)	Повышение дозы на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 5-15 мг/кг/сут (назначаемой в 1 и 2 приема) до максимальной дозы 400 мг/сут.
	Этот режим должен использоваться с препаратами, которые не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина.	0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема)	0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема)	Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема)до максимальной дозы 200 мг/сут.
У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетические взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроаты, составляет 1-2 мг, то можно назначить ламотриджин в дозе 2 мг через день в течение первых двух недель. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроаты, составляет менее 1 мг, ламотриджин назначать не следует.

Дети младше 3 лет

Применение ламотриджина не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП, или добавлении ПЭП, или применения на фоне приема ламотриджина других лекарственных препаратов или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Из-за риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего, при наличии показаний, можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (Таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы для взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

Режим дозирования	Недели 1-2	Недели 3-4	Неделя 5	Целевая стабилизирующая доза (неделя 6) **
а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами.	12,5 мг (25 мг через день)	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (в 1 или 2 приема в сутки)	100 мг (в 1 или 2 приема в сутки), максимальная суточная доза 200 мг
б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина	50 мг (1 раз в сутки)	100 мг (в 2 приема в сутки)	200 мг (в 2 приема в сутки)	300 мг/сут. на 6 неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг/сут на 7 неделе терапии (в 2 приема в сутки)
в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (1 или 2 раза в сутки)	100 мг (в 1 или 2 приема в сутки)	200 мг (от 100 мг до 400 мг) (в 1 или 2 приема в сутки)
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

**Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина например, вальпроатами)

Начальная доза ламотриджина у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующих глюкуронизацию, таких как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз в сутки (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для получения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сутки (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

Начальная доза ламотриджина у таких пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7-й недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мг до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза ламотриджина для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

Режим дозирования	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3 и далее*
а) После отмены ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатов	Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/нед. То есть целевая стабилизирующая доза 100 мг/сут увеличивается на 1 -й неделе до 200 мг/сут	Сохранить дозу 200 мг/сут в 2 приема
б) После отмены индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина	400 мг	300 мг	200 мг
300 мг	225 мг	150 мг
200 мг	150 мг	100 мг
в) После отмены других психотропных препаратов или ПЭП у пациентов, не принимающих индукторы или ингибиторы глюкуронизации ламотриджина	Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут в 2 приема; диапазон доз от 100 мг до 400 мг)
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП. фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется поддерживать текущую дозу ламотриджина и подбор дозы ламотриджина необходимо проводить, основываясь на клиническом ответе.

*При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Сразу после отмены вальпроатов, целевую стабилизирующую дозу ламотриджина следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизация ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу ламотриджина следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Во время отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза ламотриджина, достигнутая в процессе режима повышения.

Коррекция суточной дозы ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Режим дозирования	Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (мг/сут)	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3 и далее
а) Добавление ингибиторов глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатов), в зависимости от исходной дозы ламотриджина	200 мг	100 мг	Сохранить дозу 100 мг/сут
300 мг	150 мг	Сохранить дозу 150 мг/сут
400 мг	200 мг	Сохранить дозу 200 мг/сут
б) Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не получающих вальпроаты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина	200 мг	200 мг	300 мг	400 мг
150 мг	150 мг	225 мг	300 мг
100 мг	100 мг	150 мг	200 мг
в) Добавление других препаратов, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут, диапазон доз от 100 мг до 400 мг)
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный как для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Отмена терапии ламотриджином у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо.

Таким образом, пациентам можно отменять ламотриджин сразу, без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Ламотриджин не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий пациентов:

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение ламотриджина пациентам, уже получающим гормональные контрацептивы: пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина в два раза. После титрования дозы могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы ламотриджина. Также необходимо учитывать, что в период недельного перерыва в приеме гормональных контрацептивов, концентрация ламотриджина может повышаться. Поэтому следует рассмотреть возможность использования контрацептивов непрерывного применения или других негормональных методов контрацепции. Помимо этого, режим должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина: или ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. Таблицу 1 для эпилепсии и Таблицу 3 для биполярного аффективного расстройства).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентам, уже получающим поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающим индукторы глюкуронизации ламотриджина: в большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50 — 100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы ламотриджина. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, которые включают одну неделю неактивного лечения, контроль уровня сывороточного ламотриджина должен проводиться в течение 3 недели активного лечения, т.е. в дни с 15 по 21 менструального цикла. Следует рассмотреть возможность использования контрацептивов непрерывного применения или других негормональных методов контрацепции.

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы ламотриджина и не получающими индукторы глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется снижение дозы ламотриджина, но не более, чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы ламотриджина на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира в комбинации с ритонавиром

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром в комбинации с ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме снижалась, коррекция режима дозирования ламотриджина при одновременном применении с атазанавиром в комбинации с ритонавиром не требуется. Повышение дозы ламотриджина должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторами глюкуронизации ламотриджина) либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствии вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира в комбинации с ритонавиром — снизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется коррекции режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у других взрослых в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью ламотриджин следует применять с осторожностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы ламотриджина следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. У пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Побочные эффекты:

Доступная информация о нежелательных реакциях разделена на 2 раздела: нежелательные реакции у пациентов с эпилепсией и нежелательные реакции у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения, включены в подраздел «Эпилепсия».

Нежелательные реакции, представленные ниже, представлены в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Данные нежелательные явления были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией, и при определении общего профиля безопасности препарата должны рассматриваться совместно с нежелательными явлениями, выявленными в клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством, а также зарегистрированными при пострегистрационном применении.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

В двойных слепых дополнительных клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 10% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макулопапулезного характера, в основном появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентов остались необратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом ламотриджина.

Общий риск развития сыпи в значительной степени был связан с:

— высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой дозы при его применении;

— сопутствующим применением вальпроатов.

Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия.

Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть, а могут и не быть связанными с синдромом гиперчувствительности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), полиорганная недостаточность).

**Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью тяжести и может в редких случаях приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии этих симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.

Нарушения психики

Часто: агрессивность, раздражительность.

Очень редко: тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Данные пострегистрационного применения

Очень редко: ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Очень часто: головная боль.

Часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор.

Нечасто: атаксия.

Редко: нистагм.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение.

Часто: нистагм, тремор, бессонница.

Редко: асептический менингит.

Очень редко: ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.

Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с уже имеющейся болезнью Паркинсона, а в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у пациентов без предшествующих нарушений.

Нарушения со стороны нервной системы, зарегистрированные только при эпилепсии:

Редко: повышение частоты судорожных приступов.

Нарушения со стороны органа зрения

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: диплопия, нечеткость зрения.

Редко: конъюнктивит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: волчаночноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований при биполярном расстройстве и при определении общего профиля должны учитываться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в клинических исследованиях у пациентов с эпилепсией, а также зарегистрированными при пострегистрационном применении.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Очень часто: кожная сыпь.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона.

При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по изучению ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% всех пациентов, получавших ламотриджин, тогда как частота кожной сыпи только в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством, составляла 8% у пациентов, получавших ламотриджин, и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Нарушения психики

Данные пострегистрационного применения

Очень редко: ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Очень часто: головная боль.

Часто: ажитация, сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Часто: артралгия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: сухость слизистой оболочки полости рта.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Часто: боль, боль в спине.

Нежелательные явления, зарегистрированные по всем показаниям

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция.

Передозировка:

Симптомы

При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому.

При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей симптоматической терапии, в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра.

Взаимодействие:

Лекарственное взаимодействие изучалось только у взрослых пациентов.

Было установлено, что за метаболизм ламотриджина отвечает УДФ-глюкуронилтрансфераза.

УДФ-глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование макросомальных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронирование ламотриджина

Мощные ингибиторы глюкуронирования ламотриджина	Мощные индукторы глюкуронирования ламотриджина	Средства, мало влияющие на глюкуронирование ламотриджина
вальпроевая кислота	карбамазепин фенитоин	Окскарбазепин
примидон	Фелбамат
фенобарбитал	Габапентин
рифампицин	Леветирацетам
лопинавир/ритонавир	Прегабалин
атазанавир/ритонавир	Топирамат
комбинированный препарат	Зонизамид
этинилэстрадиол/левоноргестрел**	препараты лития
	бупропион
	оланзапин

**Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроаты, которые ингибируют глюкуронирование ламотриджина, снижают скорость его метаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.

У пациентов, получающих сопутствующую терапию вальпроатами, необходимо применять соответствующую схему дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. У пациентов, получающих сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или примидоном, должен использоваться соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином, которые проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался.

В литературе есть сообщения о снижении концентрации ламотриджина при его приеме в комбинации с окскарбазелином. Однако в проспективном исследовании у здоровых взрослых добровольцев было продемонстрировано, что при сочетанном применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушали метаболизм друг друга. Поэтому у пациентов, получающих сопутствующую терапию окскарбазелином, должен использоваться режим дозирования как при приеме ламотриджина в рамках комбинированной терапии без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у здоровых добровольцев сочетанное применение фелбамата (в дозе 1200 мг 2 раза в сутки) и ламотриджина (100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

При одновременном применении ламотриджина и габапентина кажущийся клиренс ламотриджина не менялся.

Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались при оценке сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебоконтролируемых клинических исследований. Полученные данные указывают на отсутствие влияния ламотриджина и леветирацетама на фармакокинетику друг друга.

Не наблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза в сутки на равновесные концентрации ламотриджина, т.о. прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однако прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В исследовании у пациентов с эпилепсией прием зоиизамида (в дозе 200-400 мг в сутки) совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг в сутки) в течение 35 дней не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.

Несмотря на то, что сообщалось об изменении концентраций в плазме других противоэпилептических препаратов, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрации в плазме крови других противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из связи с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими психотропными средствами

Ламотриджин в дозе 100 мг/сут. не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) при их одновременном применении.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение площади под кривой концентрации (AUC) ламотриджина глюкуронида.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и С_mах ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг в сутки не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг здоровыми добровольцами.

При этом отмечалась сонливость:

— у 12 из 14 пациентов при одновременном применении ламотриджина и рисперидона;

— у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона;

— ни у одного пациента при приеме одного ламотриджина.

В исследовании у 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством, получавших по установленной схеме ламотриджин в дозе 100 мг/сут и более, дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения — 30 мг/сут в течение 7- дневного периода и далее продолжили лечение с применением препарата 1 раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% С_mах и AUC ламотриджина. Вероятно, такое влияние не будет клинически значимым.

Эксперименты in vitro показали, что инкубация с амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное ингибирующее влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти исследования также позволяют предположить, что клозапин, флуоксетин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон также вряд ли могут оказывать влияние на метаболизм ламотриджина.

Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании у 16 женщин-добровольцев прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызвал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что привело к снижению AUC и С_mах ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии. Применение гормональных контрацептивов не требует корректировки рекомендуемого режима повышения доз ламотриджина, однако в большинстве случаев при начале или прекращении приема гормональных контрацептивов потребуется повышение или снижение поддерживающей дозы ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании у 16 женщин-добровольцев в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола — компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось небольшое повышение клиренса второго компонента перорального контрацептива левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и Стах левоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточных фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменной концентрации прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние доз ламотриджина выше 300 мг/сут не изучалось, и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействия с другими препаратами

В исследовании у 10 мужчин-добровольцев рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его период полувыведения благодаря индукции микросомальных ферментов печени, ответственных за глюкуронирование. У пациентов, получающих рифампицин в качестве сопутствующей терапии, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании у здоровых добровольцев при применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение концентрации ламотриджина в плазме примерно на 50%, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. У пациентов, принимающих сопутствующее лечение лопинавиром/ритонавиром, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней приводил к снижению значений AUC и С_mах ламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32% и 6% соответственно. У пациентов, получающих сопутствующее лечение атазанавиром/ритонавиром, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Результаты исследований in vitro указывают на то, что ламотриджин, но не его метаболит 2-N- глюкуронид, является ингибитором транспортной системы органических катионов ОСТ2 в клинически значимых концентрациях. Эти данные указывают на то, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОСТ2in vitro, чем циметидин, при этом величина ингибирующей концентрации (IC₅₀) варьирует от 53,8 нмоль/л до 186 нмоль/л, соответственно. Сочетанное применение ламотриджина с лекарственными средствами с почечной экскрецией, являющимися субстратами ОСТ2 (например, метформии, габапентин и варениклин) может приводить к увеличению концентрации этих лекарственных средств в плазме. Клиническая значимость данного явления не была точно определена, однако следует соблюдать осторожность при совместном применении ламотриджина с вышеуказанными лекарственными средствами.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщается, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, которые могут привести к ложноположительным результатам, особенно при выявлении фенциклидина (диссоциативный анестетик). Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Особые указания:

Кожная сыпь

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны кожи, которые могут возникать в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально жизнеугрожающие кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Тяжелые кожные реакции у взрослых пациентов, применяющий ламотриджин в соответствии с общепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов).

У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 больных детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

— высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз ламотриджина;

— одновременным применением с вальпроатами.

Осторожность необходима при назначении пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или, сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в три раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом. При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов. Сообщалось, что сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительность, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица и нарушения со стороны крови и печени. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадки, лимфаденопатии) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Сообщалось, что у детей и взрослых, принимающих ламотриджин, имеется повышенный риск развития асептического менингита. При развитии менингита врач должен отменить терапию ламотриджином. При отмене препарата в большинстве случаев симптомы асептического менингита исчезали, но у некоторых пациентов возобновлялись при повторном назначении. Ламотриджин не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было ассоциировано с асептическим менингитом.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина в плазме. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина будет проводиться непосредственно перед приемом или в период приема неактивного препарата.

Медицинские работники должны обладать клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку это может потребовать коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Такие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при его длительном назначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов, эритроцитов сыворотки при длительности назначения препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при назначении ламотриджина длительностью до 5 лет.

Влияние ламотриджина на катионный переносчик органических субстратов

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством влияния на катионный переносчик белков. Это может привести к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом через почки. Совместное назначение ламотриджина и субстратов с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать ламотриджин (в обычных таблетках или в растворимых/жевательных таблетках) пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении пациентов ламотриджином.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Пациенты с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов.

У 25-50% пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) на фоне приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, а также и без лечения.

Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) показал небольшое увеличение суицидального риска. Механизм этого действия неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с увеличением рисков суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большой депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты, у которых было выявлено возникновение в значительной степени суицидальных мыслей до начала терапии, находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются. При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отмены препарата у пациентов, у которых имеется клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечавшиеся.

Развитие у детей

Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивные, эмоциональные и поведенческие изменения у детей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную визуально-двигательную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, пациенты должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Так как эффект всех противоэпилептических средств имеет индивидуальную вариабельность, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности управлять автомобилем.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг.

Упаковка:

По 10, 25, 30, 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, укупоренные крышками навинчиваемыми с контролем первого вскрытия или системой «нажать-повернуть» из полипропилена или полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена, или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления.

Одну банку или 1, 2, 3, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Озон» (ООО «Озон»), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Атолл»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

ЛАМОТРИДЖИН — САНТО®

МНН: Ламотриджин

Производитель: Химфарм АО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Lamotrigine

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-0№025933

Информация о регистрации в РК:
13.07.2022 — 13.07.2032

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®

Международное непатентованное название

Ламотриджин

Лекарственная
форма, дозировка

Таблетки
жевательные 25 мг, 50 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Нервная
система. Противоэпилептические
препараты. Противоэпилептические препараты другие. Ламотриджин.

Код
ATХ N03AX09

Показания к применению

Эпилепсия

Взрослые
и подростки в возрасте от 13 лет и старше

• в
  качестве вспомогательной терапии или монотерапии парциальных и
  генерализованных эпилептических
  приступов, включая тонико-клонические судороги.

• судороги
  при синдроме Леннокса-Гасто. ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® применяют в
  качестве вспомогательной терапии, также допускается его применение в
  качестве первичного противоэпилептического препарата (ПЭП) на
  начальной стадии синдрома Леннокса-Гасто.

Дети
и подростки в возрасте от 2 до 12 лет

• в
  качестве вспомогательной терапии парциальных и генерализованных
  эпилептических
  приступов, включая тонико-клонические судороги и судороги при
  синдроме Леннокса–Гасто

• монотерапия
  типичных абсансов.

Если
рассчитанная доза для детей составляет менее 2,5 мг в день, то
ламотриджин не может быть использован. НЕ пытайтесь вводить частичные
количества жевательных таблеток.

Биполярное
расстройство

Взрослые
в возрасте от 18 лет и старше

• профилактика
  депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством I
  типа,
  которые испытывают преимущественно депрессивные эпизоды.

Препарат
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® не показан для лечения острых маниакальных или
депрессивных эпизодов.

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

• гиперчувствительность
  к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

• дети
  с эпилепсией в возрасте до 2-х лет

• период беременности и кормления грудью

• пациенты
  с биполярными нарушениями в возрасте до 18 лет

Необходимые
меры предосторожности при применении

Кожная
сыпь

Сообщалось
о нежелательных кожных реакциях, которые обычно развивались в течение
первых восьми недель после начала терапии ламотриджином. Большинство
высыпаний носили легкий характер и проходили самостоятельного, однако
также сообщалось о серьезных высыпаниях, потребовавших госпитализацию
и отмену приема ламотриджина. Данные реакции включали такие
потенциально опасные для жизни высыпания как синдром
Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и
лекарственную
реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром),
известную как синдром гиперчувствительности (HSS).

У
взрослых пациентов, участвующих в клинических исследованиях с
соблюдением текущих рекомендаций по применению ламотриджина, частота
встречаемости серьезных кожных высыпаний составляет около 1 на 500
пациентов с эпилепсией. Примерно в половине случаев сообщалось о
синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). В клинических исследованиях у
пациентов с биполярным расстройством частота встречаемости серьезных
кожных высыпаний составляет около 1 на 1000.

Риск
развития серьезных кожных высыпаний выше у детей, чем у взрослых. На
основании имеющихся данных, полученных в ряде исследований, можно
предположить, что частота встречаемости кожных высыпаний,
потребовавших госпитализацию, составляет от 1 на 300 до 1 на 100
детей с эпилепсией.

У
детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за
симптомы инфекции, поэтому врачам следует учитывать возможность
развития реакции на лечение ламотриджином у детей, у которых симптомы
сыпи и лихорадки появились на протяжении первых восьми недель
терапии.

Кроме
того, общий риск появления сыпи тесно связан с:

• высокими
  начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы
  повышения дозы при терапии ламотриджином

• одновременный
  прием вальпроата.

Также
необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в
анамнезе аллергию или сыпь при применении других ПЭП, поскольку у
таких пациентов частота встречаемости несерьезной сыпи после лечения
ламотриджином наблюдалась приблизительно в три раза чаще по сравнению
с пациентами без аналогичного анамнеза.

Всех
пациентов (взрослых и детей), у которых развилась сыпь, необходимо
срочно обследовать, а прием препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® следует
немедленно отменить, пока не будет установлено, что развитие сыпи
точно не вызвано терапией ламотриджином. Не рекомендуется
возобновлять терапию препаратом ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® у пациентов,
прекративших его применение вследствие сыпи, развившейся при
предшествующем лечении ламотриджином, за исключением случаев, когда
потенциальная польза точно превышает риск. В
случае развития у пациента ССД, ТЭН или DRESS-синдрома при применении
ламотриджина, никогда не следует возобновлять лечение ламотриджином
таких пациентов.

Также
сообщалось, что сыпь развивалась как часть синдрома
гиперчувствительности, связанного с проявлением различных системных
симптомов, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица и
гематологические
нарушения, нарушения со
стороны печени, асептический менингит. Синдром характеризуется
широким спектром клинической тяжести и, в редких случаях, может
привести к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания
и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления
гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут
присутствовать даже при отсутствии проявлений сыпи. При наличии таких
признаков и симптомов пациента следует немедленно обследовать и
прекратить применение препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®, если
невозможно установить альтернативную этиологию.

В
большинстве случаев асептический менингит был обратим при отмене
препарата и в ряде случаев возобновлялся при повторном его
применении. Повторное применение приводило к быстрому возвращению
симптомов, которые часто были более тяжелыми. Препарат
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® не назначают повторно пациентам, прекратившим
его прием вследствие асептического менингита, при предыдущем лечении
ламотриджином.

Были
также сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с
применением ламотриджина. В нескольких случаях реакция происходила
при высокой дозе (400 мг и более), при повышении дозы или быстром
повышении титрования. При подозрении на фоточувствительность,
связанную с ламотриджином, у пациента с признаками
фоточувствительности (например, солнечный ожог) следует рассмотреть
вопрос о прекращении лечения. Если продолжение лечения ламотриджином
считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать
избегать воздействия солнечного света и искусственного
ультрафиолетового излучения и принимать защитные меры (например,
использовать защитную одежду и солнцезащитные кремы).

Гемофагоцитарный
лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось
о случаи развития ГЛГ у пациентов, принимающих ламотриджин. ГЛГ
характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как
лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия,
лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации
ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и
свертывания крови. Симптомы появляются в течение 4 недель после
начала лечения, ГЛГ может быть опасен для жизни.

Необходимо
сообщить пациентам о проявлениях симптомов ГЛГ, они должны немедленно
обратиться к врачу, если испытывают такие симптомы во время терапии
ламотриджином.

Необходимо
срочно обследовать пациентов, у которых развиваются указанные
признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует прекратить
терапию ламотриджином, если невозможно установить альтернативную
этиология.

Усиление
клинических проявлений и риск суицида

Сообщалось
о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших лечение ПЭП
по нескольким показаниям. Мета-анализ плацебо-контролируемых
исследований ПЭП показал повышенные риск развития суицидальных мыслей
и поведения. Механизм
данного риска не известен, а имеющиеся данные не исключают
возможности повышенного риска для ламотриджина.

Поэтому
пациенты должны находиться под наблюдением для
выявления признаков суицидальных мыслей и поведения, должно быть
предусмотрено соответствующее лечение.
Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны
быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при
возникновении суицидальных мыслей и суицидального поведения.

У
пациентов с биполярным расстройством могут усугубиться симптомы
депрессии и/или проявиться признаки суицидальности, вне зависимости
от применения лекарственных препаратов для лечения биполярного
расстройства, включая ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®. Поэтому пациенты,
принимающие ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® для лечения биполярного
расстройства, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет
усиления клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и
суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время
изменения дозы. У некоторых пациентов, например, имеющих в анамнезе
суицидальное поведение или мысли, взрослых пациентов молодого
возраста и пациентов с выраженным суицидальным мышлением перед
началом лечения, возможен повышенный риск появления суицидальных
мыслей или попыток суицида, и за ними необходимо тщательно вести
наблюдение во время лечения.

Следует
рассмотреть возможность изменения схемы терапии, включая возможность
отмены приема препарата, у пациентов с усилением клинических
проявлений (включая развитие новых симптомов) и/или появлением
суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы носят
тяжелый характер, появились внезапно или не являлись частью
симптомов, присутствовавших у пациента ранее.

Гормональные
контрацептивы

Влияние
гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

При
применении комбинации этинилэстрадиолом/левоноргестрелом (30 мкг/150
мкг) клиренс ламотриджина повышается приблизительно в два раза, что
приводит к снижению концентрации ламотриджина. Снижение уровней
ламотриджина приводит к потере контроля над припадками. После
титрации, для достижения максимального терапевтического эффекта в
большинстве случаев потребуются более высокие поддерживающие дозы
ламотриджина (двукратные). При прекращении приема гормональных
контрацептивов клиренс ламотриджина
может уменьшиться вдвое. Повышение концентраций ламотриджина может
сопровождаться развитием нежелательных реакции, зависящих от дозы.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления таких
нежелательных реакций.

У
женщин, которые еще не применяли индуктор глюкуронизации ламотриджина
и используют гормональные контрацептивы, предусматривающие одну
неделю не активного лечения (например, «без применения
контрацептивных препаратов»), произойдет постепенное
транзиторное повышение концентраций ламотриджина в течение недельного
перерыва в приеме контрацептивов. Степень
повышения будет больше при увеличении дозы ламотриджина за
несколько дней до
или в течение недели неактивного лечения. Изменение
уровней ламотриджина такого порядка может быть связано с
возникновением нежелательных реакции. Поэтому, в качестве терапии
первой линии следует рассмотреть возможность использования
противозачаточных средств, у которых не предусмотрена неделя без
приема контрацептива (например, непрерывные гормональные
контрацептивы или негормональные методы). Врачам
следует проводить надлежащее клиническое ведение женщин, начинающих
или прекращающих прием гормональных контрацептивов во время терапии
ламотриджином, и в большинстве случаев потребуется коррекция дозы
ламотриджина.

Взаимодействие
с другими пероральными контрацептивами и заместительной гормональной
терапией (ЗГТ) и ламотриджином не изучалось, хотя данные препараты
могут оказать аналогичное действие на фармакокинетические параметры
ламотриджина.

Действие
ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

В
исследовании взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев было
показано, что одновременное применение ламотриджина с гормональным
контрацептивом (комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел) вызывает
умеренное повышение клиренса левоноргестрела и изменение уровней
ФСГ и ЛГ в сыворотке крови.
Влияние данных изменений на овуляторную активность яичников
неизвестно. Однако, нельзя исключить возможность, что эти изменения
приведут к снижению эффективности контрацептивов у некоторых
пациентов, применяющих гормональные препараты одновременно с
ламотриджином. Поэтому пациентов следует проинформировать о
необходимости немедленно сообщить об изменениях менструального
цикла,
т.е., о межменструальном кровотечении.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин
является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому, при
длительной терапии существует вероятность действия на метаболизм
фолатов. Однако, при длительном применении у человека ламотриджин не
вызывал значимых изменений концентрации гемоглобина, среднего объема
эритроцита, или концентрации фолатов в сыворотке крови или
эритроцитах при приеме в течение 1 года, или концентрации фолатов в
эритроцитах при приеме в течение 5 лет.

Почечная
недостаточность

В
исследованиях с однократным применением препарата у пациентов с
терминальной стадией почечной недостаточности, концентрации
ламотриджина в плазме крови значимо не менялись. Однако ожидается
накопление глюкуронидного метаболита; следует соблюдать осторожность
при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты,
принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Без
консультации врача препарат ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® нельзя применять
пациентам, принимающим другие препараты, содержащие ламотриджин.

Бругада-тип
ЭКГ и другие нарушения сердечного ритма и проводимости

У
пациентов, получавших ламотриджин, сообщалось об отклонении сегментов
ST-T, что указывает на возможность развития аритмии и картины ЭКГ,
характерной для синдрома Бругада. Применение ламотриджина следует
тщательно рассмотреть у пациентов с синдромом Бругада.

Действие
ламотриджина на
катионных переносчиков органических субстратов 2

Ламотриджин
является ингибитором секреции почечных канальцев через белки
катионных
переносчиков органических субстратов 2.
Это может привести к повышению уровня некоторых лекарственных
препаратов в плазме, из числа тех, которые в значительной степени
выводятся из организма по этому пути. Не рекомендуется одновременное
применение ламотриджина и препаратов катионных
переносчиков органических субстратов 2
с узким терапевтическим индексом, например, дофетилид.

Развитие
детей

Данные
о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивное,
эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствуют.

Особые
указания при эпилепсии

Как
и при применении других ПЭП, резкая отмена препарата
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® может спровоцировать возобновление припадков.
Дозу препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®
следует
снижать постепенно на протяжении двух недель, за исключением случаев,
когда резкая отмена препарата вызвана требованием безопасности
(например, сыпь).

В
литературе описаны случаи, когда тяжелые судорожные припадки, включая
эпилептический статус, могли привести к рабдомиолизу, полиорганной
недостаточности и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию,
иногда с летальным исходом. Подобные случаи наблюдались при
применении ламотриджина.

Может
наблюдаться клинически значимое увеличение частоты развития
припадков, вместо их уменьшения. У пациентов, страдающих более чем
одним типом припадков, наблюдающуюся пользу в виде контроля одного
типа припадков следует соотносить с любым отмеченным ухудшением
припадков другого типа.

При
применении ламотриджина могут усиливаться миоклонические припадки.

Существующие
данные позволяют предположить, что ответ на лечение в комбинации с
ферментными индукторами менее выражен, чем при комбинации с
неферментными индукторами противоэпилептических препаратов. Причина
остается неясной.

У
детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов,
эффективность препарата может сохраняться не у всех пациентов.

Особые
указания при биполярном расстройстве

Дети
и подростки младше 18 лет

Лечение
антидепрессантами связано с повышенным риском развития суицидальных
мыслей и поведения у детей и подростков с сильным депрессивным
расстройством и другими психическими нарушениями.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Исследования
взаимодействия были проведены только у взрослых.

Уридин-5’-дифосфо
(УДФ)-глюкуронилтрансферазы (UGTs)
являются
ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Таким
образом, лекарственные препараты, которые вызывают или ингибируют
глюкуронирование, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина.
Сильные или умеренные индукторы фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4),
которые, как известно, также индуцируют UGT, также могут усиливать
метаболизм ламотриджина.

Препараты,
способные оказывать клинически значимое влияние на метаболизм
ламотриджина, представлены в таблице 6.

Таблица
6: Влияние других лекарственных препаратов на глюкуронизацию
ламотриджина

Лекарственные препараты, оказывающие значимое ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина	Лекарственные препараты, оказывающие значимое индуцирующее действие глюкуронизацию ламотриджина	Лекарственные препараты, не оказывающие значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина
Вальпроат	Фенитоин	Окскарбазепин
	Карбамазепин	Фелбамат
	Фенобарбитал	Габапентин
	Примидон	Леветирацетам
	Рифампицин	Прегабалин
	Лопинавир/ритонавир	Топирамат
	Комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел**	Зонисамид
	Атазанавир/ритонавир*	Литий
		Бупропион
		Оланзапин
		Арипипразол
		Лакосамид
		Перампанел

*
Для указаний по дозировке

**
Применение других пероральных контрацептивов и ЗГТ не изучалось,
хотя, они могут оказывать аналогичное действие на фармакокинетические
параметры ламотриджина.

Нет
данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую
индукцию или ингибирование ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин
может индуцировать свой собственный метаболизм, но это действие
является умеренным и маловероятно, что оно имеет клинически значимые
последствия.

Взаимодействия
с противоэпилептическими препаратами

Вальпроат,
ингибирующий глюкуронирование ламотриджина, снижает метаболизм
ламотриджина и удлиняет средний период полувыведения ламотриджина
почти в два раза. При одновременном применении вальпроата пациенты
должны применять соответствующую схему лечения.

Некоторые
ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон),
индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют UGTs
и, следовательно, ускоряют метаболизм ламотриджина. При одновременном
применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или примидона,
пациенты должны применять соответствующую схему лечения.

Сообщалось
о нежелательных реакциях со стороны центральной нервной системы,
таких как головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения и
тошнота у пациентов, принимающих карбамазепин, после начала
применения ламотриджина. Обычно эти нежелательные реакции проходили
после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в
исследовании с применением ламотриджина и окскарбазепина у здоровых
взрослых добровольцев, но снижение дозы не изучалось.

В
литературе имеются сообщения о снижении уровней ламотриджина при
применении ламотриджина одновременно с окскарбазепином. Однако, в
проспективном исследовании у здоровых взрослых добровольцев,
принимающих ламотриджин в дозе 200 мг и окскарбазепин в дозе 1200 мг,
окскарбазепин не менял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не
влиял на метаболизм окскарбазепина. Поэтому у пациентов, получающих
одновременно окскарбазепин, следует использовать схему лечения для
вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов
глюкуронизации ламотриджина.

В
исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное
применение фелбамата (1200 мг два раза в сутки) и ламотриджина (100
мг два раза в сутки на протяжении 10 дней) не оказывало клинически
значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На
основании ретроспективного анализа уровней препарата в плазме крови
пациентов, получавших ламотриджин с габапентином и без него, было
установлено, что габапентин не приводит к изменению видимого
клиренса ламотриджина.

Потенциальные
взаимодействия между леветирацетамом и ламотриджином оценивали путем
определения сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе
плацебо-контролируемых клинических исследований. Полученные данные
показали, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику
леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику
ламотриджина.

Одновременное
применение с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки) не оказывало
влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови.
Отсутствуют
фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и
прегабалином.

Применение
топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в
плазме крови. Прием ламотриджина приводил к повышению концентраций
топирамата на 15%.

В
исследовании у пациентов с эпилепсией одновременное применение
зонизамида (от 200 до 400 мг/сутки) и ламотриджина (от 150 до 500
мг/сутки) в течение 35 дней не оказало значительного влияния на
фармакокинетику ламотриджина.

В
плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с
парциальными припадками,
одновременное применение лакосамида
(200, 400 или 600 мг/сутки) не оказало влияние на концентрации
ламотриджина в плазме крови.

В
объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических
испытаний, в которых изучалась вспомогательная терапия перампанелом у
пациентов с парциальными и первичными генерализованными
тонико-клоническими приступами, самая высокая оцененная доза
перампанела (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на
10%. Действие такой величины не считается клинически значимым.

Несмотря
на наличие сообщений об изменениях концентраций других ПЭП в плазме
крови, в контролируемых исследованиях отсутствуют доказательства
влияния ламотриджина на концентрации одновременно применяемых ПЭП в
плазме крови. Данные, полученные в исследованиях
in vitro,
показывают, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из мест
связывания с белками.

Взаимодействия
с другими психоактивными веществами

Фармакокинетика
лития не изменилась после применения лития глюконата безводного в
дозе 2 г два раза в сутки на протяжении шести дней у 20 здоровых
добровольцев при одновременном применении ламотриджина в дозе 100
мг/сутки.

Бупропион
при многократном приеме внутрь не оказывал статистически значимого
влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12
пациентов, и вызывал только небольшое увеличение AUC ламотриджина
глюкуронида.

В
исследовании у здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг,
снижал AUC и Cmax
ламотриджина в среднем на 24% и 20%, соответственно. Как правило,
действие
такой величины,
не будет иметь клиническую значимость. Ламотриджин в дозе 200 мг, не
оказал влияние на фармакокинетику оланзапина.

Ламотриджин
при многократном приеме внутрь в дозе 400 мг в сутки не оказывал
клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона,
применяемого однократно в дозе 2 г, у 14 здоровых взрослых
добровольцев. После одновременного применения рисперидона в дозе 2 мг
и ламотриджина, 12 из 14 добровольцев сообщили о появлении сонливости
по сравнению с 1 из 20 при применении только рисперидона, при
применении только ламотриджина никто не сообщил о появлении
сонливости.

В
исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным
расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин
(от 100 до 400 мг/сутки), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сутки
до окончательных 30 мг/сутки в течение 7 дней, а далее продолжали
прием 1 раз в сутки в течение дополнительных 7 дней. Наблюдалось
среднее снижение Cmax
и AUC ламотриджина приблизительно на 10%. Не ожидается, что действие
такой величины будет иметь клиническое последствие.

В
экспериментах in
vitro
показано, что при совместной инкубации с амитриптилином, бупропионом,
клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом происходит
минимальное ингибирование образования первичного метаболита
ламотриджина, 2-N-глюкуронида. Эти эксперименты также позволяют
предположить низкую вероятность ингибирования метаболизма
ламотриджина под действием клозапина, флуоксетина, фенелзина,
рисперидона, сертралина или тразодона. Кроме того, исследование
метаболизма буфуралола с использованием препаратов микросом печени
человека показало, что ламотриджин не снижает клиренс лекарственных
препаратов, метаболизируемых преимущественно изоферментом CYP2D6.

Взаимодействия
с гормональными контрацептивами

Влияние
гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В
исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, применение 30 мкг
этинилоэстрадиола/150 мкг левоноргестрела в виде таблетки
комбинированного перорального контрацептива вызывало приблизительно
двукратное увеличение клиренса ламотриджина, принимаемого внутрь, что
привело к среднему снижению AUC и Cmax на 52% и 39%, соответственно.
Сывороточные концентрации ламотриджина повышались на протяжении
недели неактивного лечения (включая «неделю без применения
контрацептива»), при этом концентрации препарата перед приемом
очередной дозы в конце недели неактивного лечения были в среднем
приблизительно в два раза выше, чем во время их одновременного
применения. Не требуется коррекция рекомендуемых схем повышения дозы
ламотриджина на основании применения исключительно гормональных
контрацептивов, но поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве
случаев необходимо увеличить или уменьшить в начале или при
прекращении приема гормональных контрацептивов.

Влияние
ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В
исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, ламотриджин,
применяемый в дозе 300 мг в равновесном состоянии, не оказывал
влияния на фармакокинетику этинилоэстрадиолового компонента
комбинированного перорального контрацептива в таблетках. Наблюдалось
умеренное повышение клиренса левоноргестрелового компонента,
принимаемого внутрь, что привело к среднему снижению AUC и Cmax
левоноргестрела на 19% и 12%, соответственно. Измерение
сывороточных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ),
лютеинизирующего гормона (ЛГ)
и эстрадиола во время исследования показали некоторое уменьшение
подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя
результаты определения сывороточной концентрации прогестерона
показали отсутствие гормональных признаков овуляции у всех 16 женщин.
Влияние умеренного увеличения клиренса левоноргестрела и изменений
сывороточных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляторную активность яичников
неизвестно. Влияние ламотриджина, применяемого в дозах, отличных от
300 мг/сутки, не изучалось, исследования с применением других женских
гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

В
исследовании с участием 10 добровольцев мужского пола, рифампицин
увеличивал клиренс ламотриджина и уменьшал период полувыведения
ламотриджина за счет индукции печеночных ферментов, отвечающих за
глюкуронизацию. При одновременном применении рифампицина, пациентам
следует применять соответствующую схему лечения.

В
исследовании с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир
приблизительно вдвое снижал концентрации ламотриджина в плазме крови,
вероятно, за счет индукции глюкуронизации. При одновременном
применении лопинавира/ритонавира, пациентам следует применять
соответствующую схему лечения.

В
исследовании у здоровых взрослых добровольцев прием
атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней приводил к
снижению значений AUC и Сmax ламотриджина в плазме крови (в разовой
дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6%, соответственно. При
одновременном применении атазанавира/ритонавира, пациентам следует
применять соответствующую схему лечения.

Данные
оценки в условиях in
vitro
показали, что ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид,
является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов 2
в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные
показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных
переносчиков органических субстратов 2 со значением IC50, равным 53.8
мкМ. Одновременный
прием ламотриджина с лекарственными средствами, выделяемыми почками,
которые являются катионными
переносчиками органических субстратов 2
(например, метформин, габапентин и варениклин), может привести к
повышению уровня этих лекарственных препаратов в плазме крови.
Клиническое значение этих данных не четко определено, однако следует
соблюдать осторожность у пациентов, которым назначают данные
лекарственные препараты.

Взаимодействия
с лабораторными анализами

Сообщалось,
что ламотриджин мешает проведению анализа в некоторых быстрых тестах
мочи на наркотики, что может привести к ложно положительным
результатам, особенно для фенциклидина (PCP). Для подтверждения
положительного результата следует использовать более специфический
альтернативный химический метод.

Специальные
предупреждения

Информация
о вспомогательных веществах

ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®
содержит в качестве вспомогательного вещества аспартам
(1.00мг
для дозировки 25мг, 2.00мг для дозировки 50мг),
который содержит фенилаланин, поэтому противопоказан людям с
фенилкетонурией.

ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®
содержит в качестве вспомогательного вещества натрия
крахмала гликолят (тип А) (4.00мг для дозировки 25мг, 8.00мг для
дозировки 50мг) и кроскармеллоза натрия (2.00мг для дозировки 25мг,
4.00мг для дозировки 50.00мг).
Поэтому следует быть осторожным
при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.

ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®
содержит в качестве вспомогательного вещества лактозы
моногидрат (30.00мг
для дозировки 25мг, 60.00 мг для дозировки 50 мг),
поэтому
противопоказано лицам с наследственной непереносимостью галактозы,
дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией
глюкозы-галактозы.

ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®
содержит в качестве вспомогательного вещества маннитол
(12.00мг
для дозировки 25мг, 24.00мг для дозировки 50мг),
который оказывает
умеренное послабляющее действие.

Во
время беременности или лактации

Большое
количество данных по беременным женщинам, получавших монотерапию
ламотриджином в первом триместре беременности (более 8700 женщин), не
подтверждают общего увеличения риска возникновения серьезных
врожденных пороков развития, включая расщелины верхней губы и неба.
Исследования на животных показали токсическое действие на
внутриутробное развитие.

Если
терапия препаратом ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® признана необходимой во
время беременности, рекомендуется применять минимально возможную
терапевтическую дозу.

Ламотриджин
оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу и,
следовательно, теоретически может привести к повышенному риску
поражения эмбриона и плода за счет снижения уровня фолиевой кислоты.
При планировании беременности и на ранних сроках беременности можно
рассмотреть необходимость приема фолиевой кислоты.

Физиологические
изменения, происходящие во время беременности, могут влиять на
концентрации ламотриджина и/или терапевтическое действие. Сообщалось
о снижении уровней ламотриджина в плазме крови во время беременности
с потенциальным риском потери контроля над припадками. После родов
уровни ламотриджина могут быстро увеличиваться с риском развития
нежелательных реакции, зависящих от дозы. Поэтому сывороточные
концентрации ламотриджина следует контролировать перед, во время и
после беременности, а также сразу после родов. При необходимости
следует провести подбор дозы для поддержания сывороточной
концентрации ламотриджина на том же уровне, что и до беременности,
или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того,
после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с
дозой.

Недостаточно
данных о применении ламотриджина в комбинациях с политерапией для
оценки зависимости риска возникновения пороков развития при приеме
других препаратов от сопутствующего применения ламотриджина.

Как
и в случае других лекарственных препаратов, применять ламотриджин во
время беременности, следует только если ожидаемая польза перевешивают
потенциальный риск.

Сообщалось,
что ламотриджин проникает в грудное молоко в очень разных
концентрациях, общий
уровень ламотриджина у грудных детей может достигать примерно 50% от
материнского уровня. У
некоторых грудных детей сывороточные концентрации ламотриджина могут
достигать уровней, при которых развивается фармакологические
действие. Следует оценить потенциальную пользу грудного вскармливания
относительно потенциального риска развития нежелательных реакции у
ребенка. Если во время терапии ламотриджином женщина решается на
грудное вскармливание, то ребенок должен находиться под наблюдением
на предмет развития таких нежелательных реакции, как седативный
эффект, сыпь и слабое увеличение массы тела.

Доклинические
исследования не выявили нарушений фертильности при применении
ламотриджина.

Риск,
связанный с противоэпилептическими препаратами в целом

Женщинам,
способным к деторождению, необходимо пройти консультацию у
специалиста. При планировании беременности следует пересмотреть
противоэпилептическую
терапия.
Женщинам, получающим лечение эпилепсии, следует избегать внезапного
прекращения терапии ПЭП, поскольку это может привести к прорывным
припадкам, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и
будущего ребенка. По сравнению с монотерапией терапия с применением
нескольких ПЭП связана с повышенным риском возникновения врожденных
пороков развития, поэтому, по мере возможности, следует проводить
монотерапию.

Риск,
связанный с приемом ламотриджина

Прием
ламотриджина не ухудшал фертильность в исследованиях репродуктивной
функции у животных. Исследования по влиянию ламотриджина на
фертильность человека не проводились.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Поскольку
существует индивидуальная вариабельность ответа на терапию ПЭП,
пациентам, принимающим препарат ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® для лечения
эпилепсии, следует проконсультироваться со своим врачом по конкретным
вопросам, связанным с управлением транспортными средствами и
эпилепсией.

Исследования
влияния препарата на способность к управлению транспортными
средствами и работе с механизмами не проводились. В двух
исследованиях с участием добровольцев было показано, что влияние
ламотриджина на тонкую зрительно-двигательную координацию, движение
глаз, равновесие тела и субъективные седативные эффекты не отличалось
от таковых при применении плацебо. В клинических исследованиях с
применением ламотриджина сообщалось о нежелательных реакциях
неврологического характера, таких как головокружение и диплопия.
Следовательно, пациенты должны оценить влияние терапии препаратом
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® перед тем, как приступить к управлению
транспортными средствами или работе с механизмами.

Рекомендации
по применению

Режим
дозирования

Если
рассчитанную дозу ламотриджина (например, для применения у детей с
эпилепсией или у пациентов с нарушением функции печени) невозможно
разделить на количество целых таблеток, необходимо принимать дозу,
равную меньшему количеству целых таблеток.

Возобновление
терапии

При
возобновлении применения препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®, лечащий
врач должен оценить необходимость увеличения поддерживающей дозы у
пациентов, прекративших лечение препаратом ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® по
любым причинам, поскольку существует риск развития кожных высыпаний
тяжелой
степени
при назначении высоких начальных дозах препарата и превышении
рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина. Чем больше времени
прошло после приема последней дозы препарата, тем более тщательной
должна быть оценка назначаемой поддерживающей дозы. Если перерыв в
приеме превышает пять периодов полувыведения ламотриджина, то доза
препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® должна
повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Не
рекомендуется возобновлять терапию препаратом ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®
у пациентов, прекративших его применение в связи с развитием сыпи,
вызванной предшествующим лечением ламотриджином, за исключением
случаев, когда потенциальная польза точно превышает риск.

Эпилепсия

Ниже
представлены рекомендации по повышению доз и поддерживающим дозам для
взрослых и подростков в возрасте от 13 лет и старше (Таблица 1), а
также для детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет (Таблица 2).
Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и
последующую схему повышения доз.

При
отмене приема сопутствующих ПЭП или добавлении других
ПЭП/лекарственных препаратов к схемам лечения с применением
ламотриджина следует учитывать возможное действие таких препаратов на
фармакокинетику ламотриджина.

Таблица
1: Рекомендуемая схема лечения эпилепсии у взрослых и подростков в
возрасте от 13 лет и старше

Схема лечения	Недели 1 + 2	Недели 3 + 4	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия:	25 мг/сутки (один раз в сутки)	50 мг/сутки (один раз в сутки)	100-200 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема) Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического ответа может потребоваться доза 500 мг/сут.
Вспомогательная терапия С вальпроатом (ингибитор глюкуронизации ламотриджина:
Данный режим дозирования следует применять с вальпроатом независимо от других одновременно применяемых лекарственных препаратов	12.5 мг/сутки (25 мг через день)	25 мг/сутки (один раз в сутки)	100-200 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема) Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение
Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и С индукторами глюкуронизации ламотриджина:
Данный режим дозирования следует использовать без применения вальпроата, но с применением следующих препаратов: фенитоин карбамазепин фенобарбитал примидон рифампицин лопинавир/ритонавир	50 мг/сутки (один раз в сутки)	100 мг/сутки (в два приема)	200-400 мг/сутки (в два приема) Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического ответа может потребоваться доза 700 мг/сутки
Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и БЕЗ индукторов глюкуронизации ламотриджина:
Данный режим дозирования следует применять с другими лекарственными препаратами, не оказывающими значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	25 мг/сутки (один раз в сутки)	50 мг/сутки (один раз в сутки)	100-200 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема) Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение.
У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует соблюдать режим дозирования, рекомендуемый для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Таблица
2: Рекомендуемая схема лечения эпилепсии у детей и подростков в
возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела
/сутки)

Схема лечения	Недели 1 + 2	Недели 3 + 4	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов:	0.3 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема)	0.6 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема)	1-15 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема) Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 0.6 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение, при этом максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/сутки
Вспомогательная терапия С вальпроатом (ингибитор глюкуронизации ламотриджина):
Данный режим дозирования следует применять с вальпроатом независимо от любых других одновременно принимаемых лекарственных препаратов	0.15 мг/кг/сутки* (один раз в сутки)	0.3 мг/кг/сутки (один раз в сутки)	1 — 5 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема) Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 0.3 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение, при этом максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/сутки
Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и С индукторами глюкуронизации ламотриджина:
Данный режим дозирования следует использовать без вальпроата, но с применением следующих препаратов: фенитоин карбамазепин фенобарбитал примидон рифампицин лопинавир/ритонавир	0.6 мг/кг/сутки (в два приема)	1.2 мг/кг/сутки (в два приема)	5-15 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема) Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 1.2 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение, при этом максимальная поддерживающая доза составляет 400 мг/сутки
Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и БЕЗ индукторов глюкуронизации ламотриджина:
Данный режим дозирования следует использовать с другими лекарственными препаратами, не оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	0.3 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема)	0.6 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема)	1-10 мг/кг/сутки (один раз в сутки или в два приема) Для достижения поддерживающей дозы можно увеличить прием препарата максимально на 0.6 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели до достижения оптимального ответа на лечение, при этом максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/сутки
У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует соблюдать режим дозирования, рекомендуемый для одновременного применения ламотриджина и вальпроата
* Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет от 1 до 2 мг, препарат ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®, таблетки жевательные/диспергируемые, 2 мг, можно принимать через день на протяжении первых двух недель. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, препарат ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® применять не следует. *Где таблетки по 5 мг являются наименьшей дозировкой на рынке ПРИМЕЧАНИЕ. Если расчетная суточная доза для пациентов, принимающих вальпроат, составляет от 2,5 до 5 мг, то 5 мг можно принимать через день в течение первых двух недель. Если расчетная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2,5 мг, то ламотриджин применять не следует. НЕ пытайтесь вводить частичные количества жевательных таблеток. Если доза ламотриджина не может быть достигнута при использовании целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки.

Для
обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо
контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу при изменении
массы тела. Вероятно, что пациентам в возрасте от двух до шести лет
потребуется поддерживающая доза, соответствующая верхней границе
рекомендуемого диапазона.

После
достижения контроля над эпилепсией при применении вспомогательной
терапии сопутствующие ПЭП можно отменить, и пациенты продолжат прием
препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® в качестве монотерапии.

Дети
младше 2 лет

Ламотриджин
с
немедленным высвобождением
не изучался в качестве монотерапии, применяемой у детей младше 2 лет.
Данные о безопасности и эффективности применения ламотриджина в
качестве вспомогательной терапии парциальных припадков у детей в
возрасте от 1 месяца до 2 лет ограничены. Данные о применении у детей
младше 1 месяца отсутствуют. По этой причине применение препарата
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® у детей младше 2 лет не рекомендуется. Тем не
менее, в случае клинической необходимости может
быть принято решение о назначении препарата.

Биполярное
расстройство

Ниже
представлены рекомендации по повышению доз и поддерживающим дозам для
взрослых и подростков от 18 лет и старше. Переходный режим включает
повышение дозы ламотриджина в течение 6 недель до поддерживающей
стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии клинических
показаний можно отменить прием других психотропных препаратов и/или
ПЭП (Таблица 4). Коррекция дозировки после добавления других
психотропных препаратов и/или ПЭП также приведена ниже (Таблица 5).
Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу
препарата и последующую схему повышения доз.

Таблица
3: Рекомендуемое повышение дозы до достижения поддерживающей общей
суточной стабилизирующей дозы при лечении биполярного расстройства у
взрослых в возрасте от 18 лет и старше

Схема лечения	Недели 1 + 2	Недели 3 + 4	Неделя 5	Заявленная стабилизирующая доза (Неделя 6)*
Монотерапия ламотриджином ИЛИ вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и БЕЗ индукторов глюкуронизации ламотриджина:
Данный режим дозирования следует использовать с другими лекарственными препаратами, не оказывающими значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	25 мг/сутки (один раз в сутки)	50 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема)	100 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема)	200 мг/сутки – обычная заявленная доза для оптимального ответа (один раз в сутки или в два приема) В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг/сутки
Вспомогательная терапия С вальпроатом (ингибитор глюкуронизации ламотриджина:
Данный режим дозирования следует применять с вальпроатом независимо от других одновременно принимаемых лекарственных препаратов	12.5 мг/сутки (25 г через день)	25 мг/сутки (один раз в сутки)	50 мг/сутки (один раз в сутки или в два приема)	100 мг/сутки – обычная заявленная доза для оптимального ответа (один раз в сутки или в два приема) В зависимости от клинического ответа допускается прием максимальной суточной дозы 200 мг.
Вспомогательная терапия БЕЗ вальпроата и С индукторами глюкуронизации ламотриджина:
Данный режим дозирования следует применять без вальпроата, но с использованием следующих препаратов: фенитоин карбамазепин фенобарбитал примидон рифампицин лопинавир/ритонавир	50 мг/сутки (один раз в сутки)	100 мг/сутки (в два приема)	200 мг/сутки (в два приема)	300 мг/сутки на 6 неделе, при необходимости с увеличением до обычной заявленной дозы 400 мг/сутки на 7 неделе, для достижения оптимального ответа (в два приема)
У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует соблюдать увеличение дозы, рекомендуемое при одновременном применении ламотриджина и вальпроата

*
Заявленная стабилизирующая доза будет меняться в зависимости от
клинического ответа

Таблица
4: Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза у взрослых в
возрасте от 18 лет и старше при лечении биполярного расстройства
после отмены сопутствующих лекарственных препаратов

После
достижения заявленной суточной поддерживающей стабилизирующей дозы
можно отменить прием других лекарственных препаратов, как показано
ниже.

Схема лечения	Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (перед отменой)	Неделя 1 (начало отмены)	Неделя 3	Неделя 2 и далее*
Отмена вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, в зависимости от первоначальной дозы ламотриджина:
При отмене вальпроата необходимо удвоить стабилизирующую дозу не более чем на 100 мг/неделя	100 мг/сутки	200 мг/сутки	Сохраняют данную дозу (200 мг/сутки) (в два приема)
200 мг/сутки	300 мг/сутки	400 мг/сутки	Сохраняют данную дозу (400 мг/сутки)
Отмена индукторов глюкуронизации ламотриджина, в зависимости от первоначальной дозы ламотриджина:
Данный режим дозирования следует использовать при отмене следующих препаратов: фенитоин карбамазепин фенобарбитал примидон рифампицин лопинавир/ритонавир	400 мг/сутки	400 мг/сутки	300 мг/сутки	200 мг/сутки
300 мг/сутки	300 мг/сутки	225 мг/сутки	150 мг/сутки
200 мг/сутки	200 мг/сутки	150 мг/сутки	100 мг/сутки
Отмена лекарственных препаратов, НЕ оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина:
Данный режим дозирования следует использовать при отмене других лекарственных препаратов, не оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	Сохраняют целевую дозу, достигнутую после повышения дозы (200 мг/сутки; в два приема) (диапазон доз от 100 до 400 мг/сутки)
У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, режим течения рекомендуемый для ламотриджина заключается в соблюдении текущей дозы, а коррекцию дозы ламотриджина необходимо проводить на основании клинического ответа.

*
При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сутки

Таблица
5: Коррекция суточной дозы ламотриджина у взрослых в возрасте от 18
лет и старше при лечении биполярного расстройства после добавления
других лекарственных препаратов

Отсутствует
клинический опыт коррекции суточной дозы ламотриджина после
добавления других лекарственных препаратов. Однако, на основании
исследований по оценке взаимодействия с другими лекарственными
препаратами можно дать следующие рекомендации:

Схема лечения	Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (перед добавлением)	Неделя 1 (начало добавления)	Неделя 2	Неделя 3 и далее
Добавление вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, в зависимости от первоначальной дозы ламотриджина:
Данный режим дозирования следует применять при добавлении вальпроата независимо от других лекарственных препаратов, принимаемых одновременно	200 мг/сутки	100 мг/сутки	Сохраняют данную дозу (100 мг/сутки)
300 мг/сутки	150 мг/сутки	Сохраняют данную дозу (150 мг/сутки)
400 мг/сутки	200 мг/сутки	Сохраняют данную дозу (200 мг/сутки)
Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, НЕ принимающих вальпроат, в зависимости от первоначальной дозы ламотриджина:
Данный режим дозирования следует использовать в отсутствие приема вальпроата при добавлении следующих препаратов: фенитоин карбамазепин фенобарбитал примидон рифампицин лопинавир/ритонавир	200 мг/сутки	200 мг/сутки	300 мг/сутки	400 мг/сутки
150 мг/сутки	150 мг/сутки	225 мг/сутки	300 мг/сутки
100 мг/сутки	100 мг/сутки	150 мг/сутки	200 мг/сутки
Добавление лекарственных препаратов, НЕ оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина:
Данный режим дозирования следует использовать при добавлении других лекарственных препаратов, не оказывающих значимого ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	Сохраняют целевую дозу, достигнутую после повышения дозы (200 мг/сутки; диапазон доз от 100 до 400 мг/сутки)
У пациентов, принимающих лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует соблюдать режим дозирования, рекомендуемый для одновременного применения ламотриджина и вальпроата

Прекращение
приема ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® у пациентов с биполярным расстройством

В
клинических исследованиях резкая отмена ламотриджина не приводила к
увеличению частоты, тяжести или изменению типа нежелательных реакций,
по сравнению с плацебо. Следовательно, пациенты могут прекратить
прием препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® без поэтапного снижения дозы.

Общие
рекомендации по определению дозы препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® в
особых популяциях пациентов

Женщины,
применяющие гормональные контрацептивы

При
применении комбинации с этинилэстрадиолом/левоноргестрелом (30
мкг/150 мкг) клиренс ламотриджина повышается приблизительно в два
раза, что приводит к снижению концентраций ламотриджина. После
титрации, для достижения максимального терапевтического ответа могут
потребоваться более высокие поддерживающие дозы ламотриджина (до
двукратного увеличения). Наблюдалось двукратное повышение
концентрации ламотриджина при отсутствии применения контрацептива в
течение недели. Нельзя исключить возникновения нежелательных реакции,
связанных с дозой. Поэтому в качестве первой линии терапии следует
рассмотреть возможность применения противозачаточных средств, которые
не имеют недельного перерыва в приеме контрацептива (например,
непрерывные гормональные контрацептивы или негормональные методы).

Начало
применения гормональных контрацептивов у пациентов, уже принимающих
ламотриджин в поддерживающих дозах и НЕ получающих индукторы
глюкуронизации ламотриджина

В
большинстве случаев требуется увеличение поддерживающей дозы
ламотриджина не более чем в два раза. С момента начала применения
гормонального контрацептива рекомендуется повышать дозу ламотриджина
на 50-100 мг/сутки в неделю в соответствии с индивидуальным
клиническим ответом. Не следует превышать данную скорость увеличения
дозы до подтверждения необходимости большего повышения дозы на
основании клинического ответа. Для подтверждения сохранения исходной
концентрации ламотриджина следует рассмотреть возможность измерения
сывороточной концентрации ламотриджина перед и после начала
применения гормональных контрацептивов. При необходимости следует
провести коррекцию дозы. У женщин, принимающих гормональные
контрацептивы, имеющие одну неделю неактивного лечения («неделя
без применения контрацептива»), на 3 неделе активного лечения
следует проводить контроль сывороточной концентрации ламотриджина, то
есть с 15 по 21 день цикла приема таблеток. Поэтому в качестве первой
линии терапии следует рассмотреть возможность применения
противозачаточных средств, которые не имеют недельного перерыва в
приеме контрацептива (например, непрерывные гормональные
контрацептивы или негормональные методы.

Прекращение
применения гормональных контрацептивов у пациентов, уже получающих
ламотриджин в поддерживающих дозах и НЕ принимающих индукторы
глюкуронизации ламотриджина

В
большинстве случаев требуется снижение поддерживающей дозы
ламотриджина не более чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение
суточной дозы ламотриджина на 50–100 мг в неделю (со скоростью,
не превышающей 25% от общей суточной дозы в неделю) на протяжении 3
недель, если клинический ответ не указывает на другие условия. Для
подтверждения сохранения исходной концентрации ламотриджина следует
рассмотреть возможность измерения сывороточной концентрации
ламотриджина перед и после прекращения применения гормональных
контрацептивов. У женщин, желающих прекратить прием гормональных
контрацептивов, имеющих одну неделю неактивного лечения («неделя
без применения контрацептива»), на 3 неделе активного лечения
следует проводить контроль сывороточной концентрации ламотриджина, то
есть с 15 до 21 день цикла приема таблеток. После постоянного
прекращения приема контрацептивных таблеток не следует отбирать
образцы крови для оценки концентраций ламотриджина в течение первой
недели после прекращения приема таблеток

Начало
применения ламотриджина у пациентов, уже применяющих гормональные
контрацептивы

Повышение
дозы следует проводить согласно обычным рекомендациям по применению,
описанным в таблицах.

Начало
и прекращение применения гормональных контрацептивов у пациентов, уже
принимающих ламотриджин в поддерживающих дозах и ПРИНИМАЮЩИХ
индукторы глюкуронизации ламотриджина

Может
не потребоваться коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы
ламотриджина.

Применение
с атазанавиром/ритонавир

В
случае добавления ламотриджина к уже проводимой терапии
атазанавиром/ритонавиром не требуется коррекции рекомендуемой схемы
повышения дозы ламотриджина.

У
пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не
применяющих индукторы глюкуронизации, может потребоваться увеличение
дозы ламотриджина при добавлении атазанавира/ритонавира, или снижение
дозы ламотриджина в случае прекращения приема атазанавира/ритонавира.
Для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина следует
провести контроль уровня ламотриджина в плазме крови перед и в
течение 2 недель после начала или прекращения применения
атазанавира/ритонавира.

Применения
с
лопинавиром/ритонавиром

В
случае добавления ламотриджина к уже проводимой терапии
лопинавиром/ритонавиром не требуется коррекция рекомендуемой схемы
повышения дозы ламотриджина.

У
пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не
применяющих индукторы глюкуронизации, может потребоваться увеличение
дозы ламотриджина при добавлении лопинавира/ритонавира или снижение
дозы ламотриджина в случае прекращения применения
лопинавира/ритонавира. Для определения необходимости коррекции дозы
ламотриджина следует провести контроль уровня ламотриджина в плазме
крови перед и в течение 2 недель после начала или прекращения
применения лопинавира/ритонавира.

Особые
группы пациентов

Дети

ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®
не рекомендован для применения у детей младше 18 лет, поскольку
в рандомизированных исследованиях с отменой препарата не установлена
значимая эффективность препарата и наблюдалось увеличение количества
сообщений о суицидальном поведении.

Пациенты
пожилого возраста

(старше
65 лет)

Отсутствует
необходимость в коррекции дозы относительно рекомендуемой схемы. В
данной возрастной группе фармакокинетика ламотриджина значительно не
отличается от таковой у взрослых пациентов младшего возраста.

Пациенты
с печеночной недостаточностью

Начальную,
возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует снизить
приблизительно на 50% у пациентов с умеренным (степень В по шкале
Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелым (степень С по шкале
Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Повышение дозы и поддерживающие
дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.

Пациенты
с почечной недостаточностью

Следует
соблюдать осторожность при применении препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®
у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с терминальной
стадией почечной недостаточности начальные дозы ламотриджина должны
быть рассчитаны с учетом других одновременно принимаемых пациентом
лекарственных препаратов; более низкие поддерживающие дозы могут
показать эффективность у пациентов со значительным нарушением функции
почек.

Метод
и путь введения

ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®,
таблетки жевательные можно разжевывать, диспергировать в небольшом
объеме воды (достаточном для покрытия целой таблетки) или
проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы

Сообщалось
об одновременном приеме ламотриджина в дозах, в 10–20 раз
превышающих максимальную терапевтическую дозу, включая летальные
случаи. Передозировка привела к развитию таких симптомов как нистагм,
атаксия, нарушение сознания, сильные судороги и кома. У
пациентов с передозировкой также наблюдалось расширение комплекса QRS
(замедление внутрижелудочковой проводимости). Удлинение
продолжительности QRS до более 100 мсек возможно связано с
токсическим действием в более тяжелой степени.

Лечение

В
случае передозировки пациента следует госпитализировать, ему должны
быть оказана соответствующая поддерживающая терапия. Необходимо
провести терапию, направленную на уменьшение всасывания
(активированный уголь), если присутствуют показания. Дальнейшее
лечение проводят в соответствии с клиническими показаниями.
Отсутствует опыт применения гемодиализом в качестве лечения
передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20%
ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса
гемодиализа.

Рекомендации
по обращению за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата

Обратитесь
к врачу за советом прежде, чем применять лекарственный препарат

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае

Далее
перечислены нежелательные реакции при применении препарата от
эпилепсии и биполярного расстройства, основанные на имеющихся данных
контролируемых клинических исследований и другом клиническом опыте.
Категории
частоты встречаемости получены по результатам контролируемых
клинических исследований (монотерапия эпилепсии (отмечена †) и
биполярного расстройства (отмечено §)). Если категории частоты
отличаются в клинических исследованиях эпилепсии и биполярного
расстройства, указан наиболее консервативная частота. Однако в случае
отсутствия данных в контролируемых клинических исследованиях,
категории частоты были получены по результатам другого клинического
опыта.

Очень
часто

• головная
  боль†§

• кожная
  сыпь5†§

Часто

• агрессия

• раздражительность

• сонливость†§

• головокружени冧

• тремор†

• бессонница†

• возбуждение§

• тошнота†

• рвота†

• диарея†

• сухость
  во рту§

• артралгия§

• усталость†

• боль§

• боль
  в спине§

Нечасто

• атаксия†

• диплопия†

• нечеткое
  зрение†

• алопеция

• реакция
  фоточувствительности

Редко

• нистагм†

• асептический
  менингит

• конъюнктивит

• синдром
  Стивенса–Джонсона§

Очень
редко

• гематологические
  нарушения1,
  включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению,
  панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз

• гемофагоцитарный
  лимфогистиоцитоз

• синдром
  гиперчувствительности2
  (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица,
  гематологические нарушения, нарушения со стороны печени и почек,
  диссеминированное внутрисосудистое свертывание, полиорганная
  недостаточность)

• спутанность
  сознания

• галлюцинации

• тик

• нарушение
  равновесия

• двигательные
  расстройства

• ухудшение
  течения болезни Паркинсона3

• экстрапирамидные
  расстройства

• хореоатетоз†

• повышение
  частоты припадков

• печеночная
  недостаточность

• нарушение
  функции печени4

• повышение
  показателей функциональных проб печени

• токсический
  эпидермальный некролиз

• лекарственная
  сыпь с эозинофилией и системными симптомами

• волчаночно-подобные
  реакции

Неизвестно
(невозможно оценить на основании имеющихся данных)

• лимфаденопатия1

• гипогаммаглобулинемия

• ночные
  кошмары

• тубулоинтерстициальный
  нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и увеит*

Описание
отдельных нежелательных реакций

1
Гематологические нарушения и лимфаденопатия возможно связаны и не
связаны с синдромом гиперчувствительности.

2
Также
сообщалось о случаях сыпи, развивающейся в рамках синдрома
гиперчувствительности, в сочетании с различными системными
симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица,
гематологические нарушения и нарушения со стороны печени. Синдром
характеризуется широким спектром клинической тяжести и в редких
случаях может привести к развитию диссеминированного
внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Важно
отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например,
лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже в отсутствии
кожных высыпаний. При наличии таких признаков и симптомов пациента
следует немедленно обследовать, и прекратить прием препарата
ЛАМОТРИДЖИН-САНТО® при невозможно установить альтернативную
этиологию.

3
Сообщения о данных реакциях получены из других источников клинической
практики. Сообщалось, что ламотриджин может ухудшать симптомы
паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, в отдельных
сообщениях описаны экстрапирамидные реакции и хореоатетоз у
пациентов, не имеющих данного фонового заболевания.

4
Нарушение функции печени обычно связано с реакциями
гиперчувствительности, но сообщалось об отдельных случаях без явных
признаков гиперчувствительности.

5
В клинических исследованиях с участием взрослых кожная сыпь
встречалась у 8-12% пациентов, получавших ламотриджин, и у 5-6%
пациентов, получавших плацебо. Кожная сыпь привела к отмене лечения
ламотриджином у 2% пациентов. Сыпь, обычно макулопапулезная, как
правило, развивается в течение восьми недель после начала лечения и
проходит после отмены препарата ЛАМОТРИДЖИН-САНТО®.

Сообщалось
о серьезных случаях кожных высыпаний сыпи, потенциально опасных для
жизни, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный
некролиз (синдром Лайелла) и
лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами
(DRESS-синдром).
Хотя большинство случаев прошли после отмены приема ламотриджином, у
некоторых пациентов остались необратимые шрамы, и, в редких случаях,
нежелательные реакции приводили к летальному исходу.

Общий
риск появления сыпи тесно связан со следующими факторами:

• высокими
  начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы
  повышения дозы при терапии ламотриджином

• одновременный
  прием вальпроата.

Также
получены сообщения о сыпи, развивающейся в рамках синдрома
гиперчувствительности вместе с различными системными симптомами.

Сообщалось
о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении,
остеопорозе и переломах у пациентов с длительной терапией
ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджин влияет на
костный метаболизм, не определен.

*может
возникнуть в связи с увеитом

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета
медицинского и фармацевтического контроля Министерства
здравоохранения
Республики
Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Одна
таблетка содержит

активное
вещество — ламотриджин
25.0 мг, 50.0 мг

вспомогательное
вещества: лактозы
моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия крахмала
гликолят (тип А), кроскармеллоза натрия, сухой ароматизатор пищевой
«Черная смородина», магния стеарат, аспартам

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки
от белого до кремового цвета с вкраплениями, плоскоцилиндрической
формы с фаской на одной стороне, с фаской и фирменным логотипом в
виде креста на другой стороне.

Форма выпуска и упаковка

По
10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки
поливинилхлоридной/поливинилденхлоридной (ПВХ/ПВДХ) и фольги
алюминиевой.

По
3 контурные ячейковые упаковки вместе с утвержденной инструкцией по
медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в
пачку из картона.

Пачки
с лекарственным препаратом помещают в коробки из картона.

Допускается
контурные ячейковые упаковки (без вложения в пачку) вместе с
утвержденными инструкциями по медицинскому применению на казахском и
русском языках помещать в коробки из картона.

Количество
инструкций по медицинскому применению вкладывается по количеству
упаковок.

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить
в оригинальной упаковке, в сухом месте при температуре не выше 25 °С

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о производителе

АО
«Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул.
Рашидова, 81

Номер
телефона +7 7252 (610151)

Номер
автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес
электронной почты complaints@santo.kz

Держатель
регистрационного удостоверения

АО
«Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул.
Рашидова, 81

Номер
телефона +7 7252 (610151)

Номер
автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес
электронной почты complaints@santo.kz

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) 
по качеству лекарственных  средств  от
потребителей
и ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

АО
«Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул.
Рашидова, 81

Номер
телефона +7 7252 (610150)

Адрес
электронной почты phv@santo.kz

ИМП_Ламотриджин_Санто_каз_031022.docx	0.12 кб
ИМП_Ламотриджин_102022.docx	0.1 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники