Ламотриджин инструкция по применению побочные действия

Ламотриджин
Lamotrigine
Химическое соединение
ИЮПАК	6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин
Брутто-формула	C9H7Cl2N5
Молярная масса	256 г/моль
CAS	84057-84-1
PubChem	3878
DrugBank	00555
Состав
Классификация
Фармакол. группа	Нормотимик, Антиконвульсант (противоэпилептическое средство)
АТХ	N03AX09
Фармакокинетика
Биодоступн.	98%
Связывание с белками плазмы	55%
Метаболизм	печень (фермент UGT1A4)
Период полувывед.	24—34 ч (у взрослых)
Экскреция	почки
Лекарственные формы
таблетки и жевательные таблетки по 25, 50 и 100 мг
Способы введения
внутрь
Другие названия
Конвульсан, Ламиктал, Ламитор, Ламолеп, Ламотрин, Сейзар
Медиафайлы на Викискладе

Ламотриджи́н — противоэпилептическое лекарственное средство, применяемое при лечении эпилепсии и биполярных расстройств; обладает также нормотимической активностью.

Механизм действия[править | править код]

Механизм действия ламотриджина точно не известен; препарат разрабатывался как антагонист фолиевой кислоты, однако этот его эффект оказался слабым. Предполагается, что он стабилизирует пресинаптические нейрональные мембраны, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы и предотвращает высвобождение возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (преимущественно глутамата, а также аспартата). Глутамат, являясь возбуждающим нейромедиатором мозга, играет главную роль в возникновении эпилептических приступов^[1].

Показания к применению[править | править код]

Препарат применяется при следующих показаниях:

• эпилепсия (парциальные или генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса — Гасто у взрослых и детей);
• биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов в возрасте 18 лет и старше.

При эпилепсии ламотриджин применяется в лечении парциальных эпилептических припадков, первичных и вторичных тонико-клонических судорог и припадков, связанных с синдромом Леннокса — Гасто. Может оказывать противосудорожное действие при неэффективности других противоэпилептических лекарственных средств^[2].

Возможная антидепрессивная активность препарата не подтверждена^[3], однако он рекомендован для лечения и профилактики депрессивных эпизодов в составе биполярного расстройства I типа. Предполагается, что у пациентов с депрессией в рамках биполярного расстройства монотерапия антидепрессантами нежелательна из-за возможного ухудшения течения биполярного расстройства. Официальные рекомендации, опубликованные Американской психиатрической ассоциацией, рекомендуют с самого начала вообще не использовать антидепрессанты в качестве монотерапии у этих пациентов; вместо монотерапии антидепрессантами предлагается одномоментное назначение как минимум комбинированной терапии. Ламотриджин и соли лития рекомендуется использовать в качестве средств «первой линии» на этапе активной терапии — либо без антидепрессантов, либо в сочетании с ними.

Офф-лейбл ламотриджин применяется для лечения синдрома деперсонализации — дереализации (в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)^[4][5]), шизоаффективного расстройства^[6], пограничного расстройства личности^[7], длительного психического расстройства, вызванного галлюциногенами^[8], резистентного обсессивно-компульсивного расстройства^[9]. За пределами психиатрии препарат офф-лейбл используется также для лечения периферической невропатии, невралгии тройничного нерва, кластерных головных болей, мигрени и для уменьшения нейропатической боли^[10][11][12].

Особую ценность препарату придаёт отсутствие свойства вызывать увеличение веса при длительном приёме, что может обосновать необходимость перевода на него с других препаратов (включая литий) пациентов со склонностью к ожирению.

Фармакокинетика[править | править код]

После приёма внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ.

Сmax достигается примерно через 2,5 ч. Ламотриджин имеет линейный фармакокинетический профиль при приёме в дозах до 450 мг. Время достижения Сmax слегка увеличивается после приёма пищи, но уровень абсорбции остается неизменным.

Степень связывания ламотриджина с белками плазмы — около 55 %.

Vd составляет 0,92—1,22 л/кг.

Ламотриджин подвергается метаболизму при участии фермента глюкуронилтрансферазы. Не влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов.

У взрослых клиренс ламотриджина составляет в среднем 39±14 мл/мин. Клиренс и t½ ламотриджина не зависят от дозы. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Менее 10 % активного вещества выделяется с мочой в неизменённом виде. Около 2 % выводится с калом.

Клиренс ламотриджина, рассчитанный по массе тела, выше у детей, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей t½ ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых.

Не наблюдалось клинически значимых отличий клиренса ламотриджина у молодых и пожилых пациентов.

У беременных клиренс возрастает с увеличением срока беременности, что приводит к более низким уровням ламотриджина в сыворотке крови. После родов концентрация ламотриджина в крови быстро возвращается к уровню до зачатия^[13].

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, средние значения клиренса составляют 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа). Средние значения t½ составляют соответственно 42,9 ч, 57,4 ч и 13 ч. В течение 4-часового сеанса гемодиализа из организма выводится около 20 % ламотриджина.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы A, B и C по Чайлд-Пью) средние значения клиренса ламотриджина составляют 0,31, 0,24 и 0,1 мл/мин/кг соответственно.

Побочное действие[править | править код]

Ламотриджин может вызывать рвоту, диарею, тошноту, боль в животе, запоры^[14]:23, диспепсию, ринит, бессонницу, чувство усталости, седацию^[15], сонливость, головную боль, головокружение, тремор, тики (моторные и голосовые), хорею, миоклонии, атаксию^[14]:51—53, двоение в глазах, нечёткость зрения^[15], спутанность сознания^[16], тревожность^[17], раздражительность.

Через 2—3 месяца после начала лечения ламотриджином может происходить выпадение волос^[17].

Как и ряд других противоэпилептических препаратов, ламотриджин может вызывать аггравацию — учащение, утяжеление эпилептических приступов, возникновение у пациента новых видов приступов^[14]:68. В частности, риск аггравации при приёме ламотриджина существует у пациентов с тяжёлой миоклонической эпилепсией младенчества (синдромом Драве), идиопатическими генерализованными формами эпилепсии, ювенильной миоклонической эпилепсией, эпилепсией с миоклоническими абсансами, роландической эпилепсией, идиопатическими фокальными формами эпилепсии, синдромом Веста^{[14]:150—151}.

Наиболее значимое побочное действие ламотриджина — кожные высыпания, наблюдаемые примерно в 10 % случаев назначения препарата. Имеются сообщения о редких случаях тяжёлых, потенциально опасных для жизни системных реакциях гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона^[14]:22, токсический эпидермальный некролиз, синдром лекарственной гиперчувствительности  (англ.) (рус.^[15]. Помимо сыпи, они могут сопровождаться нарушениями со стороны крови и функций внутренних органов, лихорадкой и др.^{[14]:36—37[18]}

Лечение ламотриджином может приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови^[14]:29.

Одним из осложнений при приёме ламотриджина является почечная недостаточность^[14]:46.

При приёме ламотриджина возможно, хотя и в редких случаях, лекарственное поражение печени, которое в большинстве случаев является обратимым и проходит при отмене препарата. Оно может приводить к смерти от печёночной недостаточности, повлечь за собой необходимость трансплантации печени^[17].

Для препарата отмечен риск развития лекарственного асептического менингита^[15].

Приём ламотриджина может приводить к повышению уровня гомоцистеина, снижению уровня фолатов и витамина B₆ в плазме крови; высказывается утверждение, что это обусловливает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний^[14]:50.

При приёме ламотриджина отмечалось удлинение интервала QT, развитие сердечных аритмий^[17].

По данным M. Mula и J. W. Sander (2007), ламотриджин относится к противоэпилептическим препаратам с низким риском развития депрессии (<1 % случаев), по данным F. Andersohn и соавторов (2010) — к группе низкого риска развития суицидального поведения. Этому мнению противоречат результаты более поздних исследований: так, по данным J. B. Olesen и соавторов (2010), ламотриджин повышал риск самоубийства у пациентов с эпилепсией вскоре после начала лечения, а исследование R. A. Machado и соавторов (2011) с участием 131 пациента с эпилепсией, которые находились под наблюдением в течение 5 лет, показало, что терапия ламотриджином приводит к повышению риска депрессивных эпизодов, суицида и суицидальных попыток^[19].

У беременных[править | править код]

Риск, связанный с приёмом ламотриджина во время беременности, ниже, чем при приёме вальпроатов или карбамазепина. Сведения о том, обладает ли ламотриджин тератогенным эффектом, противоречивы. Анализ регистров беременности и других исследований показал, что большие врождённые аномалии развиваются у 2,6—3,2% детей, чьи матери принимали ламотриджин во время беременности. Эта частота не отличается от частоты врождённых дефектов у населения в целом. Но, согласно данным одного из регистров беременности, риск развития лицевых расщелин при приёме ламотриджина во время беременности повышен и составляет 0,89% из 564 случаев. Сходные данные показал и ряд других исследований^[20].

Согласно данным Регистра беременности Великобритании, тератогенное действие ламотриджина носит дозозависимый характер: риск врождённых
аномалий повышается при приёме этого препарата в высоких суточных дозах — выше 200 мг/сут. Но, по данным Австралийского регистра беременности и регистра производителя «Ламиктала», такая зависимость отсутствует^[20].

У новорождённых, чьи матери принимали ламотриджин в период беременности, могут развиться токсические эффекты, включая кожные сыпи. Их повышенный риск связан с тем, что данный препарат метаболизируется главным образом путём глюкуронирования — видом метаболизма, находящимся у новорождённых в очень незрелом состоянии^[20].

Меры предосторожности[править | править код]

Перед назначением противоэпилептического препарата рекомендуется провести ряд обследований и проанализировать анамнез пациентов, см. Побочные эффекты противосудорожных средств#Перед началом терапии.

С осторожностью назначают ламотриджин пациентам с аллергическими заболеваниями в анамнезе (атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и др.), наличием в анамнезе тяжёлых аллергических реакций на лекарства и пищевые продукты у пациента либо его родственников первой линии родства (особенно у одного из близнецов)^[14]:58.

При приёме противосудорожных препаратов следует регулярно проводить такие обследования, как общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и времени крототечения, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек^[14]:63—65. В частности, важен регулярный контроль показателей печёночных ферментов и другие исследования состояния печени^[17]

В начале лечения ламотриджином необходимо медленно титровать дозу, что связано с риском развития в первые 8 недель кожных сыпей, в редких случаях — вплоть до развития синдрома Стивенса — Джонсона и синдрома Лайелла. Медленная титрация дозы уменьшает риск развития тяжёлых, жизнеугрожающих сыпей и при этом не снижает общий риск развития доброкачественных сыпей^[16].

При терапии ламотриджином важно (особенно в первые несколько месяцев) отслеживать появление кожной сыпи^[15]. При возникновении кожной сыпи препарат следует отменить, поскольку возможна трансформация этого осложнения с развитием тяжёлых системных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона^[14]:35. Возобновить приём ламотриджина в дальнейшем можно, только если сыпь была умеренно выражена и отсутствовало поражение слизистых оболочек аллергического характера, и при возобновлении приёма дозу следует наращивать медленно. Если же аллергические реакции носили более тяжёлый характер, повторный приём ламотриджина недопустим^[14]:22.

Отмена ламотриджина не обязательна, если кожные проявления соответствуют характеристикам атопического дерматита: в этих случаях кожные проявления не трансформируются в тяжёлые системные реакции идиосинкразии даже на фоне дальнейшего приёма препарата. Поэтому, если препарат эффективен, можно продолжать его приём в сочетании с антигистаминной терапией, местным лечением и соблюдением диеты^[14]:35.

В период лечения ламотриджином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой потенциально опасной деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Больной должен проконсультироваться с врачом о возможности водить машину.

Взаимодействие с другими препаратами[править | править код]

При совместной терапии вальпроатами реакции могут усиливаться, поскольку вальпроевая кислота ингибирует метаболизм ламотриджина. При данном сочетании требуется коррекция (снижение) дозы ламотриджина^[17]. В то же время такие противоэпилептические препараты, как фенитоин, карбамазепин^[17], фенобарбитал, примидон, наоборот, ускоряют его метаболизм.

Ламотриджин может усиливать токсическое действие карбамазепина^[14]:19. Добавление ламотриджина к карбамазепину или окскарбазепину может вызвать развитие диплопии, при сочетанном приёме карбамазепина и ламотриджина возможна атаксия, а при терапии ламотриджином в сочетании с вальпроатом натрия был описан случай стойкого миоклонуса^[14]:52—53. При сочетанном применении ламотриджина с вальпроатом существенно увеличивается риск развития кожных сыпей^[16]. Сочетание ламотриджина с вальпроатом также повышает риск тератогенности^[20].

Согласно как минимум двум независимым клиническим исследованиям, ламотриджин вызывает существенное снижение концентрации кветиапина при одновременном их приёме для лечения биполярных расстройств^[21][22].

Ламотриджин может снижать эффективность оральных комбинированных или прогестеронсодержащих контрацептивов^[20].

Женские гормональные контрацептивы могут вдвое увеличить скорость выведения ламотриджина; соответственно, доза ламотриджина, оптимальная на фоне приёма контрацептивов, может оказаться чрезмерной во время паузы в приёме. Также наблюдается небольшой встречный эффект в виде увеличения клиренса левоноргестрела порядка 10 % при приёме ламотриджина, что не исключает снижения эффективности контрацептивов.

Также в одном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании было выявлено, что приём пациентами в пищу фолиевой кислоты в объёмах, сравнимых с её содержанием в витаминных добавках или богатой этим микроэлементом пище, может аннулировать терапевтический эффект ламотриджина при лечении биполярных расстройств^[23].

Примечания[править | править код]

Литература[править | править код]

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд. — М.: Новая Волна, 2005. — С. 40—41. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.

Ссылки[править | править код]

• Center for Drug Evaluation and Research: Lamictal — documents related to the FDA approval process, including medical reviews and correspondance letters.
• lamictal.com — the GlaxoSmithKline website, with a pdf file of the current and complete prescribing information and separate sections regarding epilepsy and bipolar disorder.
• Lamictal™ Medicine Guide — from the electronic Medicines Compendium (UK), with the summary of product characteristics and pdf files of patient information leaflets.

Ламотриджин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004076

Торговое наименование препарата

Ламотриджин

Международное непатентованное наименование

Ламотриджин

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Состав на 1 таблетку 25 мг:

Действующее вещество: ламотриджин — 25,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 41,95 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 19,00 мг; повидон-К25 — 4,75 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 2,85 мг; магния стеарат — 0,95 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг.

Состав на 1 таблетку 50 мг:

Действующее вещество:ламотриджин — 50,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 83,90 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 38.00 мг; повидон-К25 — 9,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 5,70 мг; магния стеарат — 1,90 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,00 мг.

Состав на 1 таблетку 100 мг:

Действующее вещество: ламотриджин — 100,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 167,80 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 76,00 мг; повидон-К25 — 19,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 11,40 мг; магния стеарат-3,80 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,00 мг.

Состав на 1 таблетку 200 мг:

Действующее вещество:ламотриджин — 200,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 335,60 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 152,00 мг; повидон-К25 — 38,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 22.80 мг; магния стеарат — 7,60 мг; кремния диоксид коллоидный — 4,00 мг.

Описание

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, с риской с одной стороны и фасками с двух сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство

Код АТХ

N03AX

Фармакодинамика:

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, причем действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и имеет эффект самопотенциирования. Он подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожную активность ламотриджина. В то же время, механизмы, с помощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое воздействие при биполярном аффективном расстройстве, не установлены, однако взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, является важным.

Фармакокинетика:

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 часа после перорального приема препарата. Время достижения максимальной концентрации незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белками может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками.

Менее 10% препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2% через кишечник.

Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 до 35 часов. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 % по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты.

Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Особые группы пациентов

Дети

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 часам при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронирование, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек

При нарушении функции почек начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо.

Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Показания:

Эпилепсия

Дети от 3 до 12 лет

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии.

После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием ламотриджина продолжен в монотерапии.

Монотерапия типичных абсансов.

Взрослые и дети (старше 12 лет)

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые (18 лет и старше)

Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

Не показан для лечения острого маниакального или депрессивного эпизода.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к ламотриджину или любому другому компоненту препарата;

— дети до 3 лет;

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Нарушения функции печени и почек.

Беременность и лактация:

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Беременность

Риск, связанный с ПЭП в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо получить рекомендацию специалистов.

В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются заячья губа, пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает легкое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременности примерно около 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличение риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, ламотриджин должен назначаться во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в крови во время беременности. Назначение ламотриджина беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой ведения пациентов.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты. Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития нежелательных реакций у ребенка. Если женщина, принимающая ламотриджин, решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать. Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения ламотриджина врачи должны оценить необходимость повышения поддерживающей дозы у пациентов, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и превышение рекомендуемой дозы ассоциируются с риском развития тяжелой сыпи. Чем больше времени прошло после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Терапию ламотриджином не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

Начальная доза ламотриджина при монотерапии составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течении следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг в сутки в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза ламотриджина 500 мг/сутки.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Начальная доза ламотриджина при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Данное обстоятельство позволяет относительно точно дозировать препарат у детей с массой тела 40 кг и более.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим наращивания дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроевую кислоту в сочетании с другими ПЭП или без них начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сутки каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании или без других ПЭП (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем 100 мг/сутки в 2 приема в течение 2 недель.

Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект.

Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сутки.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкурониронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет от 100 — 200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования ламотриджина при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Режим назначения	Неделя 1-2	Неделя 3-4	Поддерживающая суточная доза
Монотерапия	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (1 раз в сутки)	100-200 мг (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 50-100 мг каждые 1-2 недели
Комбинированная терапия ламотриджином и вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии	12,5 мг (назначаемая по 25 мг через день)	25 мг (1 раз в сутки)	100-200 мг (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 25-50 мг каждые 1-2 недели
Комбинированная терапия без вальпроатов	Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина	50 мг (1 раз в сутки)	100 мг/сут. (в 2 приема)	200-400 мг (в 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 100 мг каждые 1-2 недели
	Этот режим должен использоваться с другими препаратами, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (1 раз в сутки)	100-200 мг (1 раз в сутки в 1 и 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 50-100 мг каждые 1-2 недели
У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетические взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время неизвестны, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу ламотриджина и рекомендованный режим повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

У детей, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг/сутки в 1 прием в течение 2 недель, в дальнейшем 0,3 мг/кг/сутки в 1 прием в течение 2 недель. Затем доза должна быть увеличена максимально на 0,3 мг/кг каждые 1- 2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза при этом составляет 1-5 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 200 м г/с утки.

У детей, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина составляет 0,6 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 5-15 мг/кг/сутки в 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сутки.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза ламотриджина составляет 0,3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем 0,6 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет от 1 до 10 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сутки.

Вероятно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и режим дальнейшего повышения дозы.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования ламотриджина при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет

Режим назначения	Неделя 1-2	Неделя 3-4	Поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов	0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема)	0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема)	Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-10 мг/кг (назначаемой в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут.
Комбинированная терапия с вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии	0,15 мг/кг (1 раз в сутки)	0,3 мг/кг (1 раз в сутки)	Повышение дозы на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-5 мг/кг/сутки (назначаемой в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут.
Комбинированная терапия без вальпроатов	Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина	0,6 мг/кг (в 2 приема)	1,2 мг/кг (в 2 приема)	Повышение дозы на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 5-15 мг/кг/сут (назначаемой в 1 и 2 приема) до максимальной дозы 400 мг/сут.
	Этот режим должен использоваться с препаратами, которые не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина.	0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема)	0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема)	Повышение дозы на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема)до максимальной дозы 200 мг/сут.
У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетические взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроаты, составляет 1-2 мг, то можно назначить ламотриджин в дозе 2 мг через день в течение первых двух недель. Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроаты, составляет менее 1 мг, ламотриджин назначать не следует.

Дети младше 3 лет

Применение ламотриджина не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП, или добавлении ПЭП, или применения на фоне приема ламотриджина других лекарственных препаратов или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Из-за риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего, при наличии показаний, можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (Таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы для взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

Режим дозирования	Недели 1-2	Недели 3-4	Неделя 5	Целевая стабилизирующая доза (неделя 6) **
а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами.	12,5 мг (25 мг через день)	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (в 1 или 2 приема в сутки)	100 мг (в 1 или 2 приема в сутки), максимальная суточная доза 200 мг
б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина	50 мг (1 раз в сутки)	100 мг (в 2 приема в сутки)	200 мг (в 2 приема в сутки)	300 мг/сут. на 6 неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг/сут на 7 неделе терапии (в 2 приема в сутки)
в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (1 или 2 раза в сутки)	100 мг (в 1 или 2 приема в сутки)	200 мг (от 100 мг до 400 мг) (в 1 или 2 приема в сутки)
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

**Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина например, вальпроатами)

Начальная доза ламотриджина у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующих глюкуронизацию, таких как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз в сутки (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для получения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сутки (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

Начальная доза ламотриджина у таких пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7-й недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза ламотриджина составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мг до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза ламотриджина для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

Режим дозирования	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3 и далее*
а) После отмены ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатов	Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/нед. То есть целевая стабилизирующая доза 100 мг/сут увеличивается на 1 -й неделе до 200 мг/сут	Сохранить дозу 200 мг/сут в 2 приема
б) После отмены индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина	400 мг	300 мг	200 мг
300 мг	225 мг	150 мг
200 мг	150 мг	100 мг
в) После отмены других психотропных препаратов или ПЭП у пациентов, не принимающих индукторы или ингибиторы глюкуронизации ламотриджина	Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут в 2 приема; диапазон доз от 100 мг до 400 мг)
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП. фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется поддерживать текущую дозу ламотриджина и подбор дозы ламотриджина необходимо проводить, основываясь на клиническом ответе.

*При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Сразу после отмены вальпроатов, целевую стабилизирующую дозу ламотриджина следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизация ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу ламотриджина следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Во время отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза ламотриджина, достигнутая в процессе режима повышения.

Коррекция суточной дозы ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию препаратов можно дать следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Режим дозирования	Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (мг/сут)	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3 и далее
а) Добавление ингибиторов глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатов), в зависимости от исходной дозы ламотриджина	200 мг	100 мг	Сохранить дозу 100 мг/сут
300 мг	150 мг	Сохранить дозу 150 мг/сут
400 мг	200 мг	Сохранить дозу 200 мг/сут
б) Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не получающих вальпроаты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина	200 мг	200 мг	300 мг	400 мг
150 мг	150 мг	225 мг	300 мг
100 мг	100 мг	150 мг	200 мг
в) Добавление других препаратов, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут, диапазон доз от 100 мг до 400 мг)
Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный как для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Отмена терапии ламотриджином у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо.

Таким образом, пациентам можно отменять ламотриджин сразу, без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Ламотриджин не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий пациентов:

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение ламотриджина пациентам, уже получающим гормональные контрацептивы: пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина в два раза. После титрования дозы могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы ламотриджина. Также необходимо учитывать, что в период недельного перерыва в приеме гормональных контрацептивов, концентрация ламотриджина может повышаться. Поэтому следует рассмотреть возможность использования контрацептивов непрерывного применения или других негормональных методов контрацепции. Помимо этого, режим должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина: или ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. Таблицу 1 для эпилепсии и Таблицу 3 для биполярного аффективного расстройства).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентам, уже получающим поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающим индукторы глюкуронизации ламотриджина: в большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50 — 100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы ламотриджина. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, которые включают одну неделю неактивного лечения, контроль уровня сывороточного ламотриджина должен проводиться в течение 3 недели активного лечения, т.е. в дни с 15 по 21 менструального цикла. Следует рассмотреть возможность использования контрацептивов непрерывного применения или других негормональных методов контрацепции.

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы ламотриджина и не получающими индукторы глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется снижение дозы ламотриджина, но не более, чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы ламотриджина на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира в комбинации с ритонавиром

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром в комбинации с ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме снижалась, коррекция режима дозирования ламотриджина при одновременном применении с атазанавиром в комбинации с ритонавиром не требуется. Повышение дозы ламотриджина должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторами глюкуронизации ламотриджина) либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствии вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира в комбинации с ритонавиром — снизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется коррекции режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у других взрослых в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью ламотриджин следует применять с осторожностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы ламотриджина следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. У пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Побочные эффекты:

Доступная информация о нежелательных реакциях разделена на 2 раздела: нежелательные реакции у пациентов с эпилепсией и нежелательные реакции у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Однако при рассмотрении профиля безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание сведения обоих разделов.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения, включены в подраздел «Эпилепсия».

Нежелательные реакции, представленные ниже, представлены в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Данные нежелательные явления были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией, и при определении общего профиля безопасности препарата должны рассматриваться совместно с нежелательными явлениями, выявленными в клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством, а также зарегистрированными при пострегистрационном применении.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

В двойных слепых дополнительных клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 10% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макулопапулезного характера, в основном появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентов остались необратимые рубцы, а в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом ламотриджина.

Общий риск развития сыпи в значительной степени был связан с:

— высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой дозы при его применении;

— сопутствующим применением вальпроатов.

Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия.

Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть, а могут и не быть связанными с синдромом гиперчувствительности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), полиорганная недостаточность).

**Сыпь также рассматривается как часть синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью тяжести и может в редких случаях приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут иметь место даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии этих симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.

Нарушения психики

Часто: агрессивность, раздражительность.

Очень редко: тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Данные пострегистрационного применения

Очень редко: ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Очень часто: головная боль.

Часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор.

Нечасто: атаксия.

Редко: нистагм.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение.

Часто: нистагм, тремор, бессонница.

Редко: асептический менингит.

Очень редко: ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.

Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с уже имеющейся болезнью Паркинсона, а в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы и хореоатетоз у пациентов без предшествующих нарушений.

Нарушения со стороны нервной системы, зарегистрированные только при эпилепсии:

Редко: повышение частоты судорожных приступов.

Нарушения со стороны органа зрения

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: диплопия, нечеткость зрения.

Редко: конъюнктивит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При монотерапии (данные, полученные из клинических исследований)

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Данные пострегистрационного применения

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: волчаночноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований при биполярном расстройстве и при определении общего профиля должны учитываться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в клинических исследованиях у пациентов с эпилепсией, а также зарегистрированными при пострегистрационном применении.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Очень часто: кожная сыпь.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона.

При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по изучению ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% всех пациентов, получавших ламотриджин, тогда как частота кожной сыпи только в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством, составляла 8% у пациентов, получавших ламотриджин, и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Нарушения психики

Данные пострегистрационного применения

Очень редко: ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Очень часто: головная боль.

Часто: ажитация, сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Часто: артралгия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: сухость слизистой оболочки полости рта.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Данные, полученные из клинических исследований при биполярном аффективном расстройстве

Часто: боль, боль в спине.

Нежелательные явления, зарегистрированные по всем показаниям

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция.

Передозировка:

Симптомы

При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому.

При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей симптоматической терапии, в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра.

Взаимодействие:

Лекарственное взаимодействие изучалось только у взрослых пациентов.

Было установлено, что за метаболизм ламотриджина отвечает УДФ-глюкуронилтрансфераза.

УДФ-глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование макросомальных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронирование ламотриджина

Мощные ингибиторы глюкуронирования ламотриджина	Мощные индукторы глюкуронирования ламотриджина	Средства, мало влияющие на глюкуронирование ламотриджина
вальпроевая кислота	карбамазепин фенитоин	Окскарбазепин
примидон	Фелбамат
фенобарбитал	Габапентин
рифампицин	Леветирацетам
лопинавир/ритонавир	Прегабалин
атазанавир/ритонавир	Топирамат
комбинированный препарат	Зонизамид
этинилэстрадиол/левоноргестрел**	препараты лития
	бупропион
	оланзапин

**Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроаты, которые ингибируют глюкуронирование ламотриджина, снижают скорость его метаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.

У пациентов, получающих сопутствующую терапию вальпроатами, необходимо применять соответствующую схему дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, ускоряют глюкуронизацию ламотриджина и его метаболизм. У пациентов, получающих сопутствующую терапию фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или примидоном, должен использоваться соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином, которые проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался.

В литературе есть сообщения о снижении концентрации ламотриджина при его приеме в комбинации с окскарбазелином. Однако в проспективном исследовании у здоровых взрослых добровольцев было продемонстрировано, что при сочетанном применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушали метаболизм друг друга. Поэтому у пациентов, получающих сопутствующую терапию окскарбазелином, должен использоваться режим дозирования как при приеме ламотриджина в рамках комбинированной терапии без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у здоровых добровольцев сочетанное применение фелбамата (в дозе 1200 мг 2 раза в сутки) и ламотриджина (100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

При одновременном применении ламотриджина и габапентина кажущийся клиренс ламотриджина не менялся.

Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались при оценке сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебоконтролируемых клинических исследований. Полученные данные указывают на отсутствие влияния ламотриджина и леветирацетама на фармакокинетику друг друга.

Не наблюдалось влияния прегабалина в дозе 200 мг 3 раза в сутки на равновесные концентрации ламотриджина, т.о. прегабалин и ламотриджин не взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме. Однако прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В исследовании у пациентов с эпилепсией прием зоиизамида (в дозе 200-400 мг в сутки) совместно с ламотриджином (в дозе 150-500 мг в сутки) в течение 35 дней не приводил к изменению фармакокинетических параметров ламотриджина.

Несмотря на то, что сообщалось об изменении концентраций в плазме других противоэпилептических препаратов, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрации в плазме крови других противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из связи с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими психотропными средствами

Ламотриджин в дозе 100 мг/сут. не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) при их одновременном применении.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение площади под кривой концентрации (AUC) ламотриджина глюкуронида.

В исследовании у здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и С_mах ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг в сутки не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг здоровыми добровольцами.

При этом отмечалась сонливость:

— у 12 из 14 пациентов при одновременном применении ламотриджина и рисперидона;

— у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона;

— ни у одного пациента при приеме одного ламотриджина.

В исследовании у 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством, получавших по установленной схеме ламотриджин в дозе 100 мг/сут и более, дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения — 30 мг/сут в течение 7- дневного периода и далее продолжили лечение с применением препарата 1 раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% С_mах и AUC ламотриджина. Вероятно, такое влияние не будет клинически значимым.

Эксперименты in vitro показали, что инкубация с амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное ингибирующее влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Эти исследования также позволяют предположить, что клозапин, флуоксетин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон также вряд ли могут оказывать влияние на метаболизм ламотриджина.

Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании у 16 женщин-добровольцев прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызвал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что привело к снижению AUC и С_mах ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии. Применение гормональных контрацептивов не требует корректировки рекомендуемого режима повышения доз ламотриджина, однако в большинстве случаев при начале или прекращении приема гормональных контрацептивов потребуется повышение или снижение поддерживающей дозы ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании у 16 женщин-добровольцев в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола — компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось небольшое повышение клиренса второго компонента перорального контрацептива левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и Стах левоноргестрела на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточных фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменной концентрации прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние доз ламотриджина выше 300 мг/сут не изучалось, и исследования с включением других гормональных препаратов не проводились.

Взаимодействия с другими препаратами

В исследовании у 10 мужчин-добровольцев рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его период полувыведения благодаря индукции микросомальных ферментов печени, ответственных за глюкуронирование. У пациентов, получающих рифампицин в качестве сопутствующей терапии, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании у здоровых добровольцев при применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение концентрации ламотриджина в плазме примерно на 50%, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. У пациентов, принимающих сопутствующее лечение лопинавиром/ритонавиром, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней приводил к снижению значений AUC и С_mах ламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32% и 6% соответственно. У пациентов, получающих сопутствующее лечение атазанавиром/ритонавиром, должен использоваться соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Результаты исследований in vitro указывают на то, что ламотриджин, но не его метаболит 2-N- глюкуронид, является ингибитором транспортной системы органических катионов ОСТ2 в клинически значимых концентрациях. Эти данные указывают на то, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОСТ2in vitro, чем циметидин, при этом величина ингибирующей концентрации (IC₅₀) варьирует от 53,8 нмоль/л до 186 нмоль/л, соответственно. Сочетанное применение ламотриджина с лекарственными средствами с почечной экскрецией, являющимися субстратами ОСТ2 (например, метформии, габапентин и варениклин) может приводить к увеличению концентрации этих лекарственных средств в плазме. Клиническая значимость данного явления не была точно определена, однако следует соблюдать осторожность при совместном применении ламотриджина с вышеуказанными лекарственными средствами.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщается, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, которые могут привести к ложноположительным результатам, особенно при выявлении фенциклидина (диссоциативный анестетик). Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Особые указания:

Кожная сыпь

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны кожи, которые могут возникать в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально жизнеугрожающие кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Тяжелые кожные реакции у взрослых пациентов, применяющий ламотриджин в соответствии с общепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов).

У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 больных детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

— высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз ламотриджина;

— одновременным применением с вальпроатами.

Осторожность необходима при назначении пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или, сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в три раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом. При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск побочных эффектов. Сообщалось, что сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительность, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица и нарушения со стороны крови и печени. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадки, лимфаденопатии) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Сообщалось, что у детей и взрослых, принимающих ламотриджин, имеется повышенный риск развития асептического менингита. При развитии менингита врач должен отменить терапию ламотриджином. При отмене препарата в большинстве случаев симптомы асептического менингита исчезали, но у некоторых пациентов возобновлялись при повторном назначении. Ламотриджин не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было ассоциировано с асептическим менингитом.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина в плазме. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина будет проводиться непосредственно перед приемом или в период приема неактивного препарата.

Медицинские работники должны обладать клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку это может потребовать коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

Совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Такие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при его длительном назначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов, эритроцитов сыворотки при длительности назначения препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при назначении ламотриджина длительностью до 5 лет.

Влияние ламотриджина на катионный переносчик органических субстратов

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством влияния на катионный переносчик белков. Это может привести к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом через почки. Совместное назначение ламотриджина и субстратов с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать ламотриджин (в обычных таблетках или в растворимых/жевательных таблетках) пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении пациентов ламотриджином.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Пациенты с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов.

У 25-50% пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) на фоне приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, а также и без лечения.

Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) показал небольшое увеличение суицидального риска. Механизм этого действия неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с увеличением рисков суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большой депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты, у которых было выявлено возникновение в значительной степени суицидальных мыслей до начала терапии, находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются. При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отмены препарата у пациентов, у которых имеется клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечавшиеся.

Развитие у детей

Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивные, эмоциональные и поведенческие изменения у детей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную визуально-двигательную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, пациенты должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Так как эффект всех противоэпилептических средств имеет индивидуальную вариабельность, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности управлять автомобилем.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг.

Упаковка:

По 10, 25, 30, 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, укупоренные крышками навинчиваемыми с контролем первого вскрытия или системой «нажать-повернуть» из полипропилена или полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена, или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления.

Одну банку или 1, 2, 3, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Озон» (ООО «Озон»), 445351, Самарская обл., г. Жигулёвск, ул. Гидростроителей, д. 6, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Атолл»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Lamotrigine

Clinical data
Pronunciation
Trade names	Lamictal, others[1]
Other names	BW-430C; BW430C; 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a695007
License data	US DailyMed: Lamotrigine US FDA: Lamotrigine
Pregnancy category	AU: D[2]
Routes of administration	Oral (by mouth)
ATC code	N03AX09 (WHO)
Legal status
Legal status	AU: S4 (Prescription only) BR: Class C1 (Other controlled substances)[3] CA: ℞-only UK: POM (Prescription only) US: ℞-only[4][5] EU: Rx-only[6]
Pharmacokinetic data
Bioavailability	98%
Protein binding	55%
Metabolism	Liver (mostly UGT1A4-mediated)
Elimination half-life	29 hours
Excretion	Urine (65%), feces (2%)
Identifiers
IUPAC name 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine
CAS Number	84057-84-1
PubChem CID	3878
IUPHAR/BPS	2622
DrugBank	DB00555
ChemSpider	3741
UNII	U3H27498KS
KEGG	D00354
ChEBI	CHEBI:6367
ChEMBL	ChEMBL741
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID2023195
ECHA InfoCard	100.074.432
Chemical and physical data
Formula	C9H7Cl2N5
Molar mass	256.09 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES NC1=NC(N)=NN=C1C2=CC=CC(Cl)=C2Cl
InChI InChI=1S/C9H7Cl2N5/c10-5-3-1-2-4(6(5)11)7-8(12)14-9(13)16-15-7/h1-3H,(H4,12,13,14,16)  Key:PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N
(what is this?)  (verify)

Lamotrigine, sold under the brand name Lamictal among others, is a medication used to treat epilepsy and stabilize mood in bipolar disorder.^[7] For epilepsy, this includes focal seizures, tonic-clonic seizures, and seizures in Lennox-Gastaut syndrome.^[7] In bipolar disorder, lamotrigine has not been shown to reliably treat acute depression; but for patients with bipolar disorder who are not currently symptomatic, it appears to be effective in reducing the risk of future episodes of depression.^[8]

Common side effects include nausea, sleepiness, headache, vomiting, trouble with coordination, and rash.^[7] Serious side effects include excessive breakdown of red blood cells, increased risk of suicide, severe skin reaction (Stevens–Johnson syndrome), and allergic reactions, which can be fatal.^[7] Concerns exist that use during pregnancy or breastfeeding may result in harm.^[2] Lamotrigine is a phenyltriazine, making it chemically different from other anticonvulsants.^[7] Its mechanism of action is not clear, but it appears to inhibit release of excitatory neurotransmitters via voltage-sensitive sodium channels and voltage-gated calcium channels in neurons.^[7][9][10]

Lamotrigine was first marketed in Ireland in 1991,^[11] and approved for use in the United States in 1994.^[7][12] It is on the World Health Organization’s List of Essential Medicines.^[13] In 2020, it was the 62nd most commonly prescribed medication in the United States, with more than 10 million prescriptions.^[14][15]

Medical uses[edit]

Epilepsy[edit]

Lamotrigine is considered a first-line drug for primary generalized tonic-clonic seizures (includes simple partial, complex partial, and secondarily generalized seizures such as focal-onset tonic-clonic seizures). It is also used as an alternative or adjuvant medication for partial seizures, such as absence seizure, myoclonic seizure, and atonic seizures.^[16][17] A 2020 review on the use of lamotrigine as an add-on therapy for drug resistant generalized tonic-clonic seizures was unable to come to conclusions to inform clinical practice. Although low-certainty evidence suggest that it reduces generalized tonic-clonic seizures by 50% the level of uncertainty indicates that the actual findings could be significantly different.^[18] Another 2020 Cochrane review examining the use of lamotrigine as an add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy found it to be effective for reducing seizure frequency and was well tolerated.^[19]

Lennox–Gastaut syndrome[edit]

Lamotrigine is one of a small number of FDA-approved therapies for the form of epilepsy known as Lennox–Gastaut syndrome.^[20] It reduces the frequency of LGS seizures, and is one of two medications known to decrease the severity of drop attacks.^[21] Combination with valproate is common, but this increases the risk of lamotrigine-induced severe skin reaction Stevens–Johnson syndrome, and necessitates reduced dosing due to the interaction of these drugs.^[22]

Bipolar disorder[edit]

Lamotrigine is approved in the US for maintenance treatment of bipolar I disorder and bipolar II disorder.^[23] While the anticonvulsants carbamazepine and valproate are predominantly antimanics, lamotrigine has demonstrated efficacy only in preventing or reducing the risk of recurrent depressive episodes of bipolar disorder. The drug seems ineffective in the treatment of current rapid-cycling, acute mania, or acute depression in bipolar disorder.^[24] Lamotrigine has been shown to be as effective as lithium, the standard treatment for bipolar disorder.^[25]

Lamotrigine has not demonstrated clear efficacy in treating acute mood episodes, either mania or depression. It has not demonstrated effectiveness in treating acute mania,^[26] and there is controversy regarding the drug’s effectiveness in treating acute bipolar depression.^[27] A paper written in 2008 by Nassir et al. reviewed evidence from trials that were unpublished and not referenced in the 2002 APA guidelines, and it concludes that lamotrigine has «very limited, if any, efficacy in the treatment of acute bipolar depression».^[24] A 2008 paper by Calabrese et al. examined much of the same data, and found that in five placebo-controlled studies, lamotrigine did not significantly differ from placebo in the treatment of bipolar depression.^[28] However, in a meta-analysis of these studies conducted in 2008, Geddes, Calabrese and Goodwin found that lamotrigine was effective in individuals with bipolar depression, with a number needed to treat (NNT) of 11, or 7 in severe depression.^[29]

A 2013 review concluded that lamotrigine is recommended in bipolar maintenance when depression is prominent and that more research is needed in regard to its role in the treatment of acute bipolar depression and unipolar depression. No information to recommend its use in other psychiatric disorders was found.^[30]

Schizophrenia[edit]

Lamotrigine, as a monotherapy, is not substantially effective against schizophrenia. However, various publications^[31][32] and textbooks^[33][34] have expressed that lamotrigine could be added to clozapine as augmentation therapy against partial or non-responding schizophrenic patients. Patients had statistically significant improvements in positive, negative and affective symptoms. Lamotrigine does not have a statistically significant effect with antipsychotics other than clozapine, such as: olanzapine, risperidone, haloperidol, zuclopenthixol, etc.^[35]

Other uses[edit]

Off-label uses include the treatment of peripheral neuropathy, trigeminal neuralgia, cluster headaches, migraines, visual snow, and reducing neuropathic pain,^{[36][37][38][39]} although a systematic review conducted in 2013 concluded that well-designed clinical trials have shown no benefit for lamotrigine in neuropathic pain.^[40] Off-label psychiatric usage includes the treatment of treatment-resistant obsessive-compulsive disorder,^[41] depersonalization disorder,^[42] hallucinogen persisting perception disorder,^[43] schizoaffective disorder,^[44] and borderline personality disorder.^[45] It has not been shown to be useful in post-traumatic stress disorder.^[46]

GlaxoSmithKline investigated lamotrigine for the treatment of ADHD with inconclusive results. No detrimental effects on cognitive function were observed; however, the only statistical improvement in core ADHD symptoms was an improvement on a Paced Auditory Serial Addition Test that measures auditory processing speed and calculation ability.^[47] Another study reported that lamotrigine might be a safe and effective treatment option for adult ADHD comorbid with bipolar and recurrent depression.^[48]

Side effects[edit]

Side effects such as rash, fever, and fatigue are very serious, as they may indicate incipient SJS, TEN, DRESS syndrome, or aseptic meningitis.^[49]

Lamotrigine prescribing information has a black box warning about life-threatening skin reactions, including Stevens–Johnson syndrome (SJS), DRESS syndrome, and toxic epidermal necrolysis (TEN).^[4] The manufacturer states that nearly all cases appear in the first two to eight weeks of therapy.^[4] Patients should seek medical attention for any unexpected skin rash, as its presence is an indication of a possible serious or even deadly side effect of the drug. Not all rashes that occur while taking lamotrigine progress to SJS or TEN. Between 5 and 10% of patients will develop a rash, but only one in a thousand patients will develop a serious rash. Rash and other skin reactions are more common in children, so this medication is often reserved for adults. For patients whose lamotrigine has been stopped after development of a rash, rechallenge with lamotrigine is also a viable option. However, it is not applicable for very serious cases.^[50] The incidence of these eruptions increases in patients who are currently on, or recently discontinued a valproate-type anticonvulsant drug, as these medications interact in such a way that the clearance of both is decreased and the effective dose of lamotrigine is increased.^[4]

In 2018, the FDA required a new warning for the risk of hemophagocytic lymphohistiocytosis. This serious reaction can occur between days to weeks after starting the treatment.^[51]

Other side effects include Alopecia [hair loss], loss of balance or coordination, double vision, crossed eyes, pupil constriction, blurred vision, dizziness and lack of coordination, drowsiness, insomnia, anxiety, vivid dreams or nightmares, dry mouth, mouth ulcers, memory problems, mood changes, itchiness, runny nose, cough, nausea, indigestion, abdominal pain, weight loss, missed or painful menstrual periods, and vaginitis. The side-effects profile varies for different patient populations.^[49] Overall adverse effects in treatment are similar between men, women, geriatric, pediatric and racial groups.^[4]

A systematic review of the literature revealed that abnormal movements secondary to lamotrigine are uncommon. The movement disorders associated with lamotrigine were tics, akathisias, dyskinesias, myoclonus, parkinsonism, dystonia, cerebellar syndromes, and stuttering.^[52]

Lamotrigine has been associated with a decrease in white blood cell count (leukopenia).^[53] Lamotrigine does not prolong QT/QTc in TQT studies in healthy subjects.^[54]

In people taking antipsychotics, cases of lamotrigine-precipitated neuroleptic malignant syndrome have been reported.^[55][56]

Women[edit]

Women are more likely than men to have side effects.^[4]

Some evidence shows interactions between lamotrigine and female hormones, which can be of particular concern for women on estrogen-containing hormonal contraceptives. Ethinylestradiol, an ingredient of such contraceptives, has been shown to decrease serum levels of lamotrigine.^[57] Women starting an estrogen-containing oral contraceptive may need to increase the dosage of lamotrigine to maintain its level of efficacy. Likewise, women may experience an increase in lamotrigine side effects upon discontinuation of birth control pills. This may include the «pill-free» week where lamotrigine serum levels have been shown to increase twofold.^[4]

Pregnancy and breastfeeding[edit]

Many studies have found no association between lamotrigine exposure in utero and birth defects, while those that have found an association have found only slight associations with minor malformations such as cleft palates.^[58] Review studies have found that overall rates of congenital malformations in infants exposed to lamotrigine in utero are relatively low (1-4%), which is similar to the rate of malformations in the general population.^[59][60] It is known that lamotrigine is a weak inhibitor of human dihydrofolate reductase (DHFR) and other, more powerful, human DHFR inhibitors such as methotrexate are known to be teratogenic.^[58]

Lamotrigine is expressed in breast milk; the manufacturer recommends carefully weighing the benefits and risks of taking Lamotrigine while breastfeeding.^[61] However, some studies suggest that lamotrigine is safe to use while breastfeeding.^[62] A frequently updated review of scientific literature rates lamotrigine as L3: moderately safe.^[63]

Other types of effects[edit]

Lamotrigine binds to melanin-containing tissues such as the iris of the eye or melanin-rich skin. The long-term consequences of this are unknown.^[64]

Lamotrigine is known to affect sleep. Studies with small numbers of patients (10-15) reported that lamotrigine increases the duration of REM sleep, decreases the number of phase shifts, and decreases the duration of slow-wave sleep,^[65] and that there was no effect on vigilance,^[66] daytime somnolence and cognitive function.^[67] However, a retrospective study of 109 patients’ medical records found that 6.7% of patients experienced an «alerting effect» resulting in intolerable insomnia, for which the treatment had to be discontinued.^[68]

Lamotrigine can induce a type of seizure known as a myoclonic jerk, which tends to happen soon after the use of the medication.^[69] When used in the treatment of myoclonic epilepsies such as juvenile myoclonic epilepsy, lower doses (and lower plasma levels) are usually needed, as even moderate doses of this drug can induce seizures, including tonic-clonic seizures, which can develop into status epilepticus, which is a medical emergency. It can also cause myoclonic status epilepticus.^[4]

In overdose, lamotrigine can cause uncontrolled seizures in most people. Reported results in overdoses involving up to 15 g include increased seizures, coma, and death.^[4]

Pharmacology[edit]

Mechanism of action[edit]

Lamotrigine is a member of the sodium channel blocking class of antiepileptic drugs.^[70] This may suppress the release of glutamate and aspartate, two dominant excitatory neurotransmitters in the central nervous system.^[4] It is generally accepted to be a member of the sodium channel blocking class of antiepileptic drugs,^[71] but it could have additional actions, since it has a broader spectrum of action than other sodium channel antiepileptic drugs such as phenytoin and is effective in the treatment of the depressed phase of bipolar disorder, whereas other sodium channel-blocking antiepileptic drugs are not, possibly on account of its sigma receptor activity. In addition, lamotrigine shares few side effects with other, unrelated anticonvulsants known to inhibit sodium channels, which further emphasizes its unique properties.^[72]

It is a triazine derivate that inhibits voltage-sensitive sodium channels, leading to stabilization of neuronal membranes. It also blocks L-, N-, and P-type calcium channels and weakly inhibits the serotonin 5-HT₃ receptor.^[73] These actions are thought to inhibit release of glutamate at cortical projections in the ventral striatum limbic areas,^[74] and its neuroprotective and antiglutamatergic effects have been pointed out as promising contributors to its mood stabilizing activity.^[75] Observations that lamotrigine reduced γ-aminobutyric acid (GABA) A receptor-mediated neurotransmission in rat amygdala, suggest that a GABAergic mechanism may also be involved.^[76] It appears that lamotrigine does not increase GABA blood levels in humans.^[77]

Lamotrigine does not have pronounced effects on any of the usual neurotransmitter receptors that anticonvulsants affect (adrenergic, dopamine D1 and D2, muscarinic, GABA, histaminergic H1, serotonin 5-HT2, and N-methyl-D-aspartate). Inhibitory effects on 5-HT, norepinephrine, and dopamine transporters are weak.^[78] Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase,^[4] but whether this effect is sufficient to contribute to a mechanism of action or increases risk to the fetus during pregnancy is not known. Early studies of lamotrigine’s mechanism of action examined its effects on the release of endogenous amino acids from rat cerebral cortex slices in vitro. As is the case for antiepileptic drugs that act on voltage-dependent sodium channels, lamotrigine thereby inhibits the release of glutamate and aspartate, which is evoked by the sodium-channel activator veratrine, and was less effective in the inhibition of acetylcholine or GABA release. At high concentrations, it had no effect on spontaneous or potassium-evoked amino acid release.^[4]

These studies suggested that lamotrigine acts presynaptically on voltage-gated sodium channels to decrease glutamate release. Several electrophysiological studies have investigated the effects of lamotrigine on voltage-gated sodium channels. For example, lamotrigine blocked sustained repetitive firing in cultured mouse spinal cord neurons in a concentration-dependent manner, at concentrations that are therapeutically relevant in the treatment of human seizures. In cultured hippocampal neurons, lamotrigine reduced sodium currents in a voltage-dependent manner, and at depolarised potentials showed a small frequency-dependent inhibition. These and a variety of other results indicate that the antiepileptic effect of lamotrigine, like those of phenytoin and carbamazepine, is at least in part due to use- and voltage-dependent modulation of fast voltage-dependent sodium currents. However, lamotrigine has a broader clinical spectrum of activity than phenytoin and carbamazepine and is recognised to be protective against generalised absence epilepsy and other generalised epilepsy syndromes, including primary generalised tonic–clonic seizures, juvenile myoclonic epilepsy, and Lennox-Gastaut syndrome.

The basis for this broader spectrum of activity of lamotrigine is unknown, but could relate to actions of the drug on voltage-gated calcium channels. Lamotrigine blocks T-type calcium channels weakly, if at all. However, it does inhibit native and recombinant high voltage–gated calcium channels (N- and P/Q/R-types) at therapeutic concentrations. Whether this activity on calcium channels accounts for lamotrigine’s broader clinical spectrum of activity in comparison with phenytoin and carbamazepine remains to be determined.

It antagonises these receptors with the following IC₅₀ values:^[4]

• 5-HT₃, IC₅₀ = 18 μM
• σ receptors, IC₅₀ = 145 μM

Pharmacokinetics[edit]

The pharmacokinetics of lamotrigine follow first-order kinetics, with a half-life of 29 hours and volume of distribution of 1.36 L/kg.^[79] Lamotrigine is rapidly and completely absorbed after oral administration. Its absolute bioavailability is 98% and its plasma C_max occurs from 1.4 to 4.8 hours. Available data indicate that its bioavailability is not affected by food. Estimate of the mean apparent volume of distribution of lamotrigine following oral administration ranges from 0.9 to 1.3 L/kg. This is independent of dose and is similar following single and multiple doses in both patients with epilepsy and in healthy volunteers.^[80]

Lamotrigine is inactivated by glucuronidation in the liver.^[81] Lamotrigine is metabolized predominantly by glucuronic acid conjugation. Its major metabolite is an inactive 2-n-glucuronide conjugate.^[82]

Lamotrigine has fewer drug interactions than many anticonvulsant drugs, although pharmacokinetic interactions with carbamazepine, phenytoin and other hepatic enzyme inducing medications may shorten half-life.^[83] Dose adjustments should be made on clinical response, but monitoring may be of benefit in assessing compliance.^[4]

The capacity of available tests to detect potentially adverse consequences of melanin binding is unknown. Clinical trials excluded subtle effects and optimal duration of treatment. There are no specific recommendations for periodic ophthalmological monitoring. Lamotrigine binds to the eye and melanin-containing tissues which can accumulate over time and may cause toxicity. Prescribers should be aware of the possibility of long-term ophthalmologic effects and base treatment on clinical response. Patient compliance should be periodically reassessed with lab and medical testing of liver and kidney function to monitor progress or side effects.^[4]

Chemistry[edit]

The first synthesis of lamotrigine was disclosed in a patent filed by the Wellcome Foundation in 1980.^[84][85]
2,3-Dichlorobenzoyl chloride is treated with cuprous cyanide to form an acyl cyanide. This is then reacted with the nitrate salt of aminoguanidine to give an intermediate which is cyclised to the diamino triazine of the drug product.^[86]

History[edit]

• 1980 — initial patent filings are made by the Wellcome Foundation.^[84]
• 1990 — lamotrigine is approved for use in Ireland to treat epilepsy.^[11]
• 1991 — lamotrigine is used in the United Kingdom as an anticonvulsant medication^[87]
• December 1994 — lamotrigine was approved for use in the United States for the treatment of partial seizures.^[88]
• August 1998 — for use as adjunctive treatment of Lennox-Gastaut syndrome in pediatric and adult patients, new dosage form: chewable dispersible tablets.^{[citation needed]}
• December 1998 — for use as monotherapy for treatment of partial seizures in adult patients when converting from a single enzyme-inducing anticonvulsant drug.^{[citation needed]}
• January 2003 — for use as adjunctive therapy for partial seizures in pediatric patients as young as two years of age.
• June 2003 — approved for maintenance treatment of Bipolar II disorder; the first such medication since lithium.^{[citation needed]}
• January 2004 — for use as monotherapy for treatment of partial seizures in adult patients when converting from the anti-epileptic drug valproate (including valproic acid)^{[citation needed]}

Society and culture[edit]

Brand names[edit]

Lamotrigine is sold under the original brand name Lamictal^[4] and it is available in generic form under many brand names worldwide.^[1][89]

Regulatory advisory in 2021[edit]

In March 2021, the United States Food and Drug Administration (FDA) issued a warning regarding the potential for cardiac arrhythmias in people with pre-existing structural or conduction heart defects.^[90][91] The warning provoked consternation and controversy within the professional community.^[92] An in-vitro study conducted in 2011 predicted Class IB antiarrhythmic activity at therapeutic concentrations of lamotrigine, due to its sodium channel-blocking activity.^[93] Thus, lamotrigine use in at-risk populations could prolong the QRS interval on the electrocardiogram, and increase the risk of arrhythmias and sudden death. No references to human studies or postmarket data in at-risk populations (i,e, people with structural heart disease) were cited to support the warning. A study in dogs is mentioned in the prescribing information brochure by the manufacturer.^[90] A rapid systematic review concluded that «there is insufficient evidence to support or refute that lamotrigine is associated with sudden death or electrocardiogram changes….”^[94] The FDA has recommended that further studies are conducted with lamotrigine and other sodium-channel blocking antiseizure medications.^[91]

In March 2023, a FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) analysis demonstrated signals of cardiac arrest but not of tachyarrhythmia or bradyarrhythmia nor their clinical manifestation as fainting in lamotrigine. The study stratified the epileptic and psychiatric indications, explaining that the nature of the signal for cardiac arrest seems to be confounded by the psychiatric indication, which included 2.5 times more concomitant medications with cardiac adverse events, such as QT-prologing drugs. As well as, 1.5-fold greater reports on overdose and suicide attempts in the psychiatric reports. Although, lamotrigine blocks the cardiac sodium channels at therapeutically relevant concentrations, owing to its short-fast kinetics at the channel level, this blockage did not translate into a disproportionality signal in this study.^[95]

Research[edit]

Though lamotrigine has been used to treat seizures in infants, as of 2023, its effectiveness in this age group has been evaluated in only one study. Adverse effects were rarely severe enough for the medication to be discontinued in this age group, however, its effectiveness in reducing seizures was inconclusive.^[96]

References[edit]