Лефно таблетки инструкция по применению взрослым

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Одна таблетка содержит

активное вещество —  лефлуномид 20 мг,

вспомогательные вещества: старлак, повидон К-30, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, состав оболочки: колликоат IR белый: колликоат IR, коллидон VA 64, титана диоксид (Е 171), каолин, натрия лаурилсульфат.

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета

Иммунодепрессанты селективные.

Код АТС  L04A A13

Фармакокинетика

ЛефноТМ путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связана практически вся активность ЛефноТМ и который является единственным определяемым метаболитом, выявленным в следовых количествах в плазме крови, моче, кале.

Всасывание

Абсорбция препарата не зависит от приема пищи и составляет 82 — 95%.

Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 часа после однократно принятой дозы. Фармакокинетические параметры А771726 имеют прямую зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл.

Распределение

В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62%. Связывание активного метаболита А771726 варьирует и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

Выведение

Выведение А771726 из организма медленное, клиренс составляет 31 мл/ч. T1/2 — около 2 недель. Выводится в равной степени с мочой в виде глюкуронидов — производных лефлуномида, и оксаниловой кислоты – производного А771 726 и с калом в неизмененном виде.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной 100 мг дозы  у больных, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.

Фармакокинетика при печёночной недостаточности

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при  дисфункции печени.

Фармакокинетика у пациентов  пожилого возраста

Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у  больных  среднего возраста.

Фармакодинамика

ЛефноТМ – иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие на активированные лимфоциты, которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который является аутоимунным Т — клеточно — опосредованным заболеванием.

ЛефноТМ уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект ЛефноТМ очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.

Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы ЛефноТМ более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.

— ревматоидный артрит у взрослых, активная фаза

— псориатический артрит, активная фаза

Лечение препаратом ЛефноТМ должно начинаться под наблюдением врача,

имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание препарата  ЛефноТМ.

Лечение начинается с насыщающей дозы, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендуемая поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 20 мг 1 раз в сутки. При плохой переносимости поддерживающую дозу снижают до 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4 недели от начала лечения и может усиливаться в течение 4 — 6 месяцев.

Нет никаких рекомендаций относительно дозировки препарата для больных с почечной недостаточностью легкой степени.

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Препарат не рекомендуется для пациентов младше 18 лет, так  как его эффективность и безопасность при лечении ювенильного ревматоидного артрита не установлены.

Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глутаматпируваттрансферазы (ГПТ) в сыворотке  и полный анализ клеток крови, в том числе дифференцированный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, должны быть проверены одновременно и с одинаковой частотой:

— перед началом терапии ЛефноТМ

— каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения

— каждые 8 недель после этого.

— гипоурикемия

— почечная недостаточность

— обратимое снижение концентрации спермы, общего числа и быстрой поступательной подвижности сперматозоидов

— риск  развития злокачественных новообразований

Очень часто (1-10%)

— лейкопения (число лейкоцитов > 2×109/л)

— аллергические реакции

— потеря аппетита,  диарея, тошнота, рвота, боль в животе

— незначительная потеря веса

— усталость (слабость)

— головная боль, головокружение

— парестезии

— умеренное повышение артериального давления

— эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта

— повышение показателей печёночной функции (трансаминаз, особенно, АЛТ, реже – гамма-глутамилтрансфераза (гамма — ГТ), щелочной фосфатазы, билирубина

—  повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

— усиленное выпадение волос,  экзема, сухость кожи, сыпь, зуд

— тендовагинит, разрыв сухожилий

Часто (0,1-1%)

— уменьшение числа эритроцитов  и тромбоцитов (число тромбоцитов < 100 ×109/л)

— снижение уровня калия, фосфатов в крови

— беспокойство, повышенная тревожность

— нарушение вкусовых ощущений

— крапивница

— повышение уровня холестерина,  триглицеридов в крови

Редко (0,01-0,1%)

— эозинофилия,  лейкопения,  панцитопения

— тяжёлая форма повышения артериального давления

— печёночная недостаточность (гепатит, холестаз, желтуха), острый некроз печени, которые могут приводить к летальному исходу

—  повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим (в частности, ринит, бронхит и пневмония), а также тяжёлые инфекции, в том числе сепсис с возможным летальным исходом

—  интерстициальная болезнь лёгких, в том числе интерстициальный пневмонит, с возможным летальным исходом. Кашель и одышка могут служить основанием для отмены терапии и проведения дальнейшего обследования

Очень редко (0,001%  и менее)

— агранулоцитоз

— тяжелые аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

— васкулит

— периферическая нейропатия

— панкреатит

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или другим компонентам  препарата

— тяжелые иммунодефицитные состояния, в том  числе СПИД

— тяжелые нарушения функции печени

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия,  лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме  ревматоидного артрита)

— инфекции тяжелого течения

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность

— тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме

— беременность и период лактации

— женщины репродуктивного возраста, которые не применяют надежной  контрацепции в период лечения или после лечения, при условии, что  уровень активного метаболита А771 726 в плазме крови составляет более 0,02 мг/л

— детский и подростковый возраст до 18 лет

—  наследственная непереносимость лактозы, галактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы и  галактозы

В период приема ЛефноТМ не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами.

У больных с ревматоидным артритом фармакокинетического взаимодействия между ЛефноТМ (10-20 мг в день) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) обнаружено не было.

Пациентам, уже принимающим нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, приём этих препаратов можно продолжать, приступив к лечению ЛефноТМ.

Одновременный прием женщинами ЛефноТМ совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных  пределах.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Исследование взаимодействия с циметидином (неспецифический ингибитор цитохрома Р450) доказывает отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы ЛефноТМ пациентам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальные уровни А771726 возросли, примерно, на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм этого эффекта неясен.

Активный метаболит А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). При приеме ЛефноТМ одновременно с НПВС, метаболизируемыми CYP2C9, проблем безопасности не наблюдается.

Применение ЛефноТМ совместно с противомалярийными препаратами, используемыми при ревматических заболеваниях (например, хлороквин и гидроксихлороквин), с золотом для внутримышечного или перорального введения, D-пеницилламином, азатиоприном и прочими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) до настоящего времени не изучалось. Риск, сопряжённый с комбинированной терапией, в особенности, с длительной, неизвестен.

Нерекомендуемые комбинации

— в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств (например, метотрексата) с ЛефноТМ, или когда приём этих препаратов начинают после лечения ЛефноТМ без соблюдения периода вымывания возможно усиление побочных реакций. Совместное применение ЛефноТМ (10-20 мг в день) вместе с метотрексатом (10-25 мг в неделю) приводит к 2-3- кратному повышению активности печёночных ферментов. Следовательно, в начальной фазе после перехода на другую терапию необходим более строгий контроль почечных ферментов и гематологических параметров.

— совместное применение холестирамина или активированного угля больным, принимающим ЛефноТМ не рекомендуется, так как это ведёт к быстрому и значительному снижению плазменной концентрации активного метаболита лефлуномида А771726, вследствие прерывания внутрипечёночной рециркуляции А771726 и желудочно-кишечного диализа А771726.

Комбинации, требующие осторожности

— совместный прием ЛефноТМ с препаратами, не относящимися к НСПВС и метаболизируемыми с помощью СYP2С9, такими как фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.

Вакцинация

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами во время лечения ЛефноТМ. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида, когда планируется введение живой аттенуированной вакцины после прекращения лечения препаратом ЛефноТМ.

Перед началом лечения ЛефноТМ  нужно проверить артериальное давление крови и в дальнейшем периодически его проверять.

Возможны тяжёлые нежелательные эффекты (см. Побочные действия) даже после прекращения лечения ЛефноТМ, связанные с длительным периодом полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726) (от 1 до 4 недель). В случае развития токсичности, или если по каким-либо другим причинам требуется быстро вывести А771726 из организма, необходимо провести процедуру вымывания. При клинической необходимости эту процедуру можно повторить. Процедуры по вымыванию и другие рекомендуемые меры на случай запланированной или непреднамеренной беременности (см. «Беременность»). В случае язвенного стоматита прием ЛефноТМ нужно прекратить

Реакции со стороны печени

Во время лечения ЛефноТМ регистрировались редкие случаи тяжёлого поражения печени, в том числе с летальным исходом (большинство случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения) зачастую при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу (см. «Способ применения и дозы»). В случае увеличения АЛТ (ГПТ)  в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы может потребоваться снижение дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельный контроль активности ферментов. Если более, чем двукратное превышение верхнего предела нормы АЛТ (ГПТ) сохраняется или же, если превышение верхнего предела нормы АЛТ  более, чем троекратное, тогда ЛефноТМ нужно отменить и начать процедуры по вымыванию его из организма. После отмены ЛефноТМ мониторинг печёночных ферментов рекомендуется продолжать до тех пор, пока уровни печёночных ферментов не нормализуются.

В связи с возможностью аддитивных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздерживаться от приёма алкоголя в ходе лечения ЛефноТМ.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, очень хорошо связывается с белками и выводится из организма в ходе метаболизма в печени с помощью билиарной секреции, вероятно, что плазменные уровни А771726 у больных с гипопротеинемией будут повышены.

Гематологические реакции

У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у больных с нарушением функции костного мозга и у больных с риском угнетения костного мозга, возрастает угроза развития гематологических нарушений. В случае развития таких эффектов, может потребоваться проведение процедур по вымыванию для снижения концентрации А771726 в плазме.

В случае тяжёлых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, нужно отменить ЛефноТМ и любые применяемые одновременно миелосупрессивные препараты и начать процедуры по вымыванию лефлуномида.

Переход на другое лечение

Поскольку ЛефноТМ долго находится в организме, перевод больного на другой МБПРС (например, метотрексат) без проведения процедуры вымывания может повысить риск развития тяжелых побочных явлений даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность).

Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими МБПРС (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения ЛефноТМ необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг.

Инфекции

Применение ЛефноТМ  может повысить восприимчивость больных к инфекциям, в том числе оппортунистическим инфекциям, вследствие иммуносуппрессивных свойств. Инфекции могут носить более тяжёлый характер и, следовательно, требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения ЛефноТМ и необходимость начать процедуру по вымыванию, как описано ниже.

Необходим тщательный мониторинг больных с реактивностью на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.

Деторождение (рекомендации для мужчин)

Больные мужчины должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма ЛефноТМ и приём холестирамина по 8 г, 3 раза в день, в течение 11 дней или по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. Вначале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через  14-дней  плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже 0,02 мг/л и после не менее, чем 3 месячного периода выжидания риск фетотоксичности очень мал.

Лактоза

ЛефноТМ не должны принимать больные с редкими наследственными состояниями непереносимости глюкозы, лактозной недостаточности Лаппа или синдромом малабсорбции глюкозы и галактозы, так как ЛефноТМ содержит лактозу.

Беременность

Активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжёлые дефекты развития, поэтому препарат ЛефноТМ противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период выжидания») или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура  вымывания»).

Процедуры по выведению лекарства для  быстрого снижения концентрации активного метаболита лефлуномида в крови могут уменьшить угрозу, которую соединение представляет для плода.

Прежде, чем начать лечение ЛефноТМ, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

Женщинам, находящимся на лечении ЛефноТМ и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 (намеченная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период выжидания:

Ожидается, что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л. Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения ЛефноТМ.

Первый раз плазменную концентрацию А771726 измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания. Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить  плазменную концентрацию А771726. Если оба измерения показали концентрацию ниже 0,02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается.

Процедура  вымывания

После прекращения лечения ЛефноТМ:

— холестирамин принимают в дозе 8 г  3 раза в день, в течение 11 дней,

— в качестве альтернативы принимают по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней.

После любой из процедур вымывания необходимы контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и  оплодотворением.

Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения ЛефноТМ прежде, чем им можно будет забеременеть. Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания.

Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В случае возникновения побочных  эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена. В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами.

Симптомы: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, изменения функции печени, анемия, лейкоцитемия

Лечение: применение холестирамина или активированного угля в целях ускорения выведения препарата из организма. Холестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в день в течение 24 ч, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% — через 24 ч и на 49–65% — через 48 ч. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% — через 24 ч и на 48% — через 48 ч.

 Процедуру вымывания можно повторять при наличии клинических показаний. Первичный метаболит ЛефноТМ А771 726 не диализируется.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском и государственном языках помещают в коробку картонную.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше  25 оС. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке!

Кусум Хелткер Пвт. Лтд.,

СП 289 (А), Риико Индл. Ареа Чопанки, Бхивади (Радж.), Индия

Обратите внимание!

Информация предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принимать решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Сайт pharmaclick.uz не несет ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте pharmaclick.uz.

leflunomide; α, α, α-трифторо-5-метил-4-изоксазолекарбоксы-р-толуидид;

круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой (10 мг или 100 мг), или овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой (20 мг);

1 таблетка содержит лефлуномида 10 мг или 20 мг, 100 мг

Вспомогательные вещества: старлак, повидон К-30, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, тальк, колликоат IR белый.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Иммуносупрессоры. Код АТС L04A A13.

Фармакологические . Лефлуномид — иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Он блокирует синтез пиримидина путем обратимого ингибирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы, за счет чего оказывает антипролиферативное действие на активированные лимфоциты, играющие важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит псориатический артрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который является аутоиммунным Т-клеточно-опосредованным заболеванием.

Фармакокинетика . Абсорбция препарата не зависит от приема пищи и составляет 82 — 95%.

Период достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови составляет приблизительно 2 месяца ежедневного приема (при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза). Лефлуномид путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связана практически вся активность лефлуномида и который является единственным меченым метаболитом, выявленным в плазме крови, моче, кале.

Неизменный лефлуномид появляется в плазме крови в очень незначительных концентрациях.

Клинический эффект препарата линейно связан с концентрацией А771 726 в плазме крови и суточной дозы лефлуномида. При применении в дозе 20 мг в сутки средняя концентрация А771 726 в плазме крови сстановила 35 мкг / мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме превышает таковую при однократном в 33 — 35 раз.

В плазме крови А771 726 интенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771 726 составляет около 0,62%.

Метаболическая трансформация лефлуномида в А771 726 и дальнейший метаболизм А771 726 не контролируемой любым одним определенным ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях.

Вывод А771 726 происходит медленно (клиренс — около 31 мл / г). Период полувыведения у больных составляет около 2 нед. Выводится в равной степени с мочой (в виде глюкуронидив- производных лефлуномида, оксаниловой кислоты — производного А771 726) и с калом — в неизмененном виде.

Пероральное введение больному суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает выведение А771 726. Считают, что подобный эффект возникает благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и / или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции.

Активная фаза ревматоидного артрита у взрослых пациентов; активная фаза псориатического артрита.

Лечение лефлуномидом начинается с насыщающей дозы, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Далее рекомендуется поддерживающая доза, составляет при ревматоидном артрите 20 мг 1 раз в сутки. При плохой переносимости поддерживающую дозу снижают до 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4 недели от начала лечения и может усиливаться в течение 4 — 6 месяцев. Как правило, препарат следует принимать длительное время.

Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста.

Таблетки следует глотать, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, анорексия, повреждения слизистой оболочки полости рта (стоматит, язвы на губах), боль в животе, повышение активности печеночных проб — трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина редко — нарушение функции печени в виде гепатита, холестаза, желтухи очень редко — тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый гепатонекроз с возможным летальным исходом), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, парестезии. В некоторых случаях наблюдались нарушение вкусовых ощущений, беспокойство; очень редко — периферическая нейропатия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, незначительная тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения (вследствие антипролиферативного действия препарата), редко — агранулоцитоз, васкулит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (как правило, незначительна).

Со стороны обмена веществ: уменьшение массы тела (как правило, незначительное).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит.

Со стороны кожи и ее придатков: усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи. В отдельных случаях — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, возможны аллергические реакции — макулопапулезные высыпания, кожный зуд, крапивница.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — интерстициальная пневмония с возможным летальным исходом.

Повышенная чувствительность к лефлуномида или другим компонентам препарата. Нарушение функции печени, тяжелые иммунодефицитные состояния (в том числе ВИЧ), выраженные нарушения костно-мозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного артрита), инфекции тяжелого течения, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме) беременность (необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом) и лактация возраст до 18 лет. Не назначают женщинам репродуктивного возраста, не принимают надежной контрацепции в период лечения или после лечения при условии, что уровень активного метаболита А771 726 в плазме крови составляет более 0,02 мг / л.

Симптомы: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, изменения функции печени, а также анемия, лейкоцитемия в дальнейшем.

Лечение рекомендуется применение колестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата из организма.

Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показателей. Исследования по проведению гемодиализа и хронического перитонеального диализа указывают на то, что первичный метаболит лефлуномида А771 726 НЕ диализируется.

Вследствие длительного периода полувыведения активного компонента препарата побочные эффекты могут возникать или продолжаться после прекращения приема лефно ® .

Поскольку активный метаболит лефлуномида А771 726 связывается с белками и выводится путем печеночного метаболизма с желчью, лефно ® не следует назначать больным с тяжелыми нарушениями функции печени. Перед началом лечения лефлуномидом, а также ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель в дальнейшем следует делать печеночные пробы (проверять уровень АЛТ). В случае стойкого повышения активности АЛТ (в 2 -3 раза выше верхней границы нормы) показано снижение дозы с 20 до 10 мг / сут при условии регулярного контроля концентрации препарата в крови. Если после снижения дозы сохраняется стойкое повышение уровня активности АлАТ (в 2 — 3 раза и более) лефлуномид следует отменить.

Пациенты, у которых перед началом лечения лефлуномидом определялась анемия, лейкопения и / или тромбоцитопения, а также больные с нарушением или угнетением функции костного мозга имеют повышенный риск развития гематологических осложнений. Перед началом лечения необходимо сделать развернутый общий клинический анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов, особенно у больных, которым недавно проводилась или проводится терапия иммунодепрессантами или препаратами с гематотоксических свойствами, у пациентов со случаями нарушений картины крови в прошлом.

Лечение лефлуномидом не рекомендуется пациентам с тяжелыми иммунодефицитными состояниями (например, больным СПИДом), значительными нарушениями функции костного мозга и при тяжелом течении инфекций.

При появлении тяжелых гематологических реакций (включая панцитопению) следует прекратить применение лефно ® и любых препаратов, угнетающих функцию костного мозга, и принять меры для ускорения элиминации лефлуномида из организма.

Риск развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения значительно возрастает, если одновременно с приемом лефлуномида используются потенциально миелотоксические препараты (а также при их применении до и после лечения лефлуномидом). Пациенты могут становиться более уязвимыми к инфекциям, включая оппортунистические, при применении лекарственных средств, имеющих иммуносупрессивную действие. Инфекции могут требовать интенсивной терапии, поскольку их течение может быть тяжелым. При возникновении серьезной инфекции может появиться потребность в прерывании лечения лефлуномидом и назначении процедуры элиминации лефлуномида из организма.

Больным с почечной недостаточностью лефлуномид следует назначать с осторожностью

Измерение артериального давления и в дальнейшем следует проводить перед началом лечения лефлуномидом. Мужчины, которые лечатся лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможной фетотоксического действие препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

С целью минимизации возможного негативного влияния мужчинам перед зачатием ребенка следует прекратить прием препарата и применить специальную процедуру элиминации лефлуномида из организма.

В период применения лефлуномида не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами.

Беременность и лактация.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом.

В случае наступления беременности возможно уменьшить риск для плода через прием лефлуномида за счет быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма, которая описывается ниже. После прекращения приема лефлуномида применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 14 дней или по 50 г активированного угля 4 раза в сутки в течение 14 дней. Независимо от выбранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения следует дважды с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего подождать еще, как минимум, 45 дней до момента оплодотворения с того времени, когда в крови впервые зафиксирована концентрация А771 726 ниже 0,02 мг / л.

Следует учитывать, что без процедуры элиминации снижение концентрации метаболита А 771 726 ниже 20 мкг / л наступает через 2 года.

Лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые кормят грудью, прием лефлуномида противопоказано.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами.

При лечении препаратом лефно ® может нарушиться скорость психомоторных реакций и способность пациента к концентрации внимания вследствие такого побочного эффекта, как головокружение. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и работать с потенциально опасными механизмами.

Усиление проявлений побочных эффектов возможно в случаях недавнего предыдущего или совместного с лефлуномидом применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов, а также при применении этих препаратов после лечения лефно ® без учета периода, необходимого для полной элиминации средства из организма.

Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации активного метаболита лефлуномида. При проведении исследования взаимодействия между лефлуномидом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.

Имеются сообщения об увеличении протромбинового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином.

Одновременный прием лефлуномида с противомалярийными препаратами, применяемых для лечения ревматических заболеваний, препаратами золота, пенициламином, азатиоприн и другими иммуносупрессивными препаратами изучено недостаточно.

Данных о несовместимости лефлуномида с другими препаратами нет.

Пациенты, применявшие нестероидные противовоспалительные средства и / или глюкокортикоиды в низких дозах до начала лечения лефно ® , могут и в дальнейшем применять их.

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 в С. Срок годности — 2 года.

Таблетки (10 мг, 20 мг) по 10 таблеток в блистере или в стрипе, по 3 блистера или по 3 стрипа в картонной упаковке; таблетки (100 мг) по 3 таблетки в блистере или в стрипе в картонной упаковке.

Лефно инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Лефно таблетки 20 мг. Описание и применение Lefno, аналоги и отзывы. Инструкция Лефно таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: лефлуномид (leflunomide).

1 таблетка содержит лефлуномида 20 мг.

Вспомогательные вещества: старлак *, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, тальк, колликоат IR белый II.

* Старлак: лактоза, крахмал кукурузный.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакологическая группа

Иммуносупрессоры.

Код ATH L04A A13.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Лефлуномид — это хворобомодификуючий антиревматическими средство с антипролиферативным свойствами.

механизм действия

A771726, активный метаболит лефлуномида, подавляет человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) и оказывает антипролиферативное активность.

Фармакокинетика.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открыванием кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененном лефлуномида в плазме крови оказывались редко. Единственным метаболитом, который оказывался в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.

всасывания

Всасывается от 82 до 95% дозы лефлуномида. Время достижения максимальной концентрации A771726 в плазме крови очень неодинаков: от 1 до 24 часов после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак похож. В связи с очень длинным периодом полувыведения A771726 (примерно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась наванатажувальна доза 100 мг в течение 3 суток. Установлено, что без применения нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти два месяца приема препарата. Исследования, в которых изучали различные дозировки препарата показали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз от 5 до 25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. При использовании дозы 20 мг / сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения составляет примерно 35 мкг / мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови в 33-35 раз выше по сравнению с таковой при однократном применении.

распределение

В плазме человека A771726 почти полностью связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариативным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Экстенсивное связывания A771726 с белком может привести к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitroс применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак НЕ вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамиду несвязанная фракция A771726 росла в 2-3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств росла только на 10-50%. Нет свидетельств о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий очевиден объем распределения (около 11 литров). Преимущественного поглощения эритроцитами не происходит.

метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида на A771726 и следующий метаболизм A771726 НЕ контролируются одним определенным ферментом, и, как было показано, происходит в микросомних и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

вывод

Вывод A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл / ч. У пациентов период полувыведения составляет примерно 2 недели. После применения меченой радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в фекалиях, вероятно, за счет билиарного вывода, и в моче. A771726 продолжал проявляться в моче и фекалиях через 36 суток после однократного приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкуронидов лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток (0 — 24 ч) после приема препарата) и производное оксалиновой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с фекалиями, был A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости вывода A771726 и уменьшение его концентрации в плазме крови (см. Раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и / или приостановление печеночной метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика A771726 у субъектов, проходили длительный перитонеальный диализ (ТПД), оказалась подобной таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у субъектов, которые проходили гемодиализ, не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства с диализата.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

По лечению пациентов с печеночной недостаточностью данных нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции с желчью. Эти процессы могут нарушаться вследствие дисфункции печени.

Фармакокинетика в педиатрических пациентов

Пациенты с массой тела ≤40 кг испытывают меньший системного действия (определяется как Css) A771726 сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста

Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (> 65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых людей молодого возраста.

Лефно Показания

Лечение хворобомодификуючим антиревматическими средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксических ХМАРЗ (например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно рассматривать с учетом польза / риск.

Кроме этого, переход с лефлуномида на другой ХМАРЗ без проведения процедуры вывода (см. Раздел «Особенности применения») также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к лефлуномида (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема), к основному активного метаболита терифлунамиду или другим компонентам препарата
• нарушение функции печени
• тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. ВИЧ-инфекция)
• выраженные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита)
• инфекции тяжелого течения;
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность (через незначительный опыт клинических наблюдений в этой группе больных)
• тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме)
• беременность;
• период кормления грудью
• применения женщинам репродуктивного возраста, не использующие надежной контрацепции в период лечения и после лечения, в случае если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг / л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействий проводилось только с участием взрослых пациентов.

Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного с лефлуномидом приема гепатотоксических или гематотоксических препаратов или в случае терапии лефлуномидом не дожидаясь вывода этих препаратов с организму.Таким образом, на начальном этапе применения лефлуномида (после перехода по терапии гепатотоксичными или гематотоксических препаратами) рекомендуется тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей.

Метотрексат

При одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение активности печеночных ферментов в 2-3 раза.

У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю).

вакцинация

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. После прекращения лечения лефлуномидом необходимо соблюдать соответствующие сроков по его вывода и возможности применять живую вакцину.

Варфарин и другие непрямых антикоагулянтов

Сообщалось о повышении протромбинового времени при совместном применении лефлуномида с варфарином. Выявлено фармакодинамическом взаимодействие варфарина с A771726. При применении варфарина или иного кумаринового антикоагулянта больными, которые получают лефлуномид, необходимо проводить мониторинг МНО (международное нормализованное отношение).

НПВС / кортикостероиды

Пациенты, которые уже получают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и / или кортикостероиды, могут продолжать их применение одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин, активированный уголь

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановкой печеночной метаболического цикла и / или желудочно-кишечным диализом A771726.

Ингибиторы и индукторы CYP 450

Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и 3А4 участвует в метаболизме лефлуномида. Исследование взаимодействия лефлуномида и циметидина (неспецифического слабого ингибитора цитохрома Р450) показало отсутствие существенного влияния на уровни А771726.

После совместного введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получают многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), наблюдалось увеличение примерно на 40% пиковых уровней А771726, тогда как показатель AUC (площадь под кривой концентрация-время) существенно не изменился. Механизм этого эффекта неизвестен.

Влияние лефлуномида на другие препараты

пероральные контрацептивы

У здоровых женщин-добровольцев, принимавших лефлуномид одновременно с трехфазными оральными контрацептивами, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, не обнаружено снижение контрацептивного эффекта последних и фармакокинетика А771726 находились в пределах прогнозируемых диапазонов. Фармакокинетические взаимодействия с оральными контрацептивами наблюдали в А771726.

Полученные результаты исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с А771726 (основной метаболит лефлуномида) должны быть учтены для лефлуномида, поскольку подобные взаимодействия не могут быть исключены для пациентов, получающих лефлуномид в рекомендованных дозах.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

На основании данных in vivo по росту средних значений Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что А771726 является ингибитором CYP2C8. Необходимо мониторинг пациентов, которые на фоне терапии лефлуномидом получают лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), поскольку может наблюдаться их более высокая концентрация.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1А2)

На основании данных in vivo по уменьшению средних значений Cmax и AUC кофеина (на 18% и 55% соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что А771726 может быть слабым индуктором CYP1А2. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP1A2 (например, дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), на фоне терапии лефлуномидом, поскольку может наблюдаться снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклору (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что A771726 является ингибитором OAT3 in vivo . Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) и / или субстраты полипептидов B1 и B3, переносящих органические анионы (OATP1B1 / B3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). При этом не отмечалось заметного влияния увеличенной плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении с лефлуномидом доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Что касается других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинид, репаглинида, рифампицина), следует также соблюдать осторожность при их совместном применении с лефлуномидом. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов,

Влияние на противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств не ожидается, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9)

Повторные дозы A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении A771726 с варфарином наблюдалось 25% -ное снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Особенности применения

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических ХМАРЗ (например, метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида A771726 имеет длинный период полувыведения, который, как правило, составляет от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, см. Ниже) даже когда лечение лефлуномидом было приостановлено. Таким образом, при возникновении таких токсических эффектов или любой другой причине следует быстро вывести из организма A771726 и провести процедуру вывода. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Со стороны печени

Сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, в т.ч. с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев возникала в течение первых 6 месяцев лечения. При этом часто проявляли одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по их совместного применения.

Уровни АЛТ (ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлуномида с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 недели), в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 ​​недель после его окончания.

При повышении уровня АЛТ (ГПТС) в 2-3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность снижения дозы лефлуномида с 20 мг до 10 мг. Уровни АЛТ (ГПТС) необходимо определять еженедельно. Если уровень АЛТ (ГПТС) длительное время превышает вдвое верхнюю границу нормы или при обнаружении трехкратное повышение данного показателя, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру вывода. После прекращения приема лефлуномида рекомендуется продолжать мониторинг уровня печеночных ферментов до тех пор, пока данные показатели не вернутся к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.

Поскольку активный метаболит лефлуномида A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня A771726 в плазме крови пациентов с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени (см. Раздел «Противопоказания»).

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель после его окончания следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность вывода препарата (см. Ниже) с целью уменьшения уровней A771726 в плазме крови.

В случае возникновения тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием лефлуномида и любых миелосупрессивных препаратов следует прекратить и начинать процедуру вывода лефлуномида.

Сочетание с другими способами лечения

Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например, хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального приема, D-пеницилламин, азатиоприн и другими иммуносупрессивными средствами, включая альфа-ингибиторы TNF (за исключением метотрексата; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия») до сих пор не исследовалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестно. Поскольку такая терапия может приводить к дополнительной или даже взаемнопидсилювальнои токсического действия (например, гепато- или гематотоксичности), сочетание с другими ХМАРЗ (например, метотрексатом) не рекомендуется.

Применение терифлунамиду с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку терифлунамид является метаболитом последнего.

Переход на другие способы лечения

Поскольку лефлуномид на долгое время остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения препарата (см. Ниже) может повысить вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическая взаимодействие, токсическое воздействие на органы).

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксических лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных реакций. Таким образом, начинать лечение лефлуномидом необходимо после тщательной оценки пользы / риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Со стороны кожи

В случае возникновения язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.

Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдрома у пациентов, которые лечились лефлуномидом. В случае возникновения реакций со стороны кожи и / или слизистых оболочек, которые могут ассоциироваться с развитием вышеупомянутых реакций со стороны кожи, прием лефлуномида и любых других лекарственных средств, которые, вероятно, могут быть связаны с возникновением таких реакций следует прекратить и немедленно начать процедуру вывода лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение препарата. Повторное применение лефлуномида таким больным противопоказано (см. «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях пустулезной псориаза и обострение псориаза после использования лефлуномида. При необходимости может быть рассмотрен прекращения ликуванняз ​​учетом болезни пациента и анамнеза.

Инфекционные болезни

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобными свойствам лефлуномида, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может возникнуть необходимость прекращения лечения лефлуномидом и проведение процедуры выведения препарата, которая описывается ниже.

Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральнои дистрофии (ПМЛД) у пациентов, получавших лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.

Перед началом лечения лефлуномидом все пациенты должны быть обследованы для выявления активного или неактивного ( «латентного») туберкулеза в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Пациенты, имеющие отягощенный анамнез по туберкулезу и получают лефлуномид, следует тщательно наблюдать за риска реактивации инфекции.

Со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельные случаи легочной гипертензии при лечении лефлуномидом (см. Раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний может быть выше у пациентов, имеющих данное заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальный исход, который может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких как кашель и одышка могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

периферические нейропатии

Случаи периферических нейропатии были описаны у пациентов, применявших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатии могут быть разными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатии полностью проходят, а у некоторых — наблюдается персистирующее течение симптомов осложнения. Риск появления периферических нейропатии возрастает у пациентов старше 60 лет при одновременном приеме других нейротоксических средств и у больных сахарным диабетом. Если у пациента на фоне приема лефлуномида развились признаки периферической нейропатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии и выполнения процедуры выведения препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

колиты

Сообщалось о возникновении колитов, включая микроскопические колиты, при терапии лефлуномидом. Появление хронической диареи неизвестного генеза у пациентов на фоне терапии лефлуномидом требует проведения соответствующих диагностических процедур.

артериальное давление

Артериальное давление следует проверять перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.

Репродукция (рекомендации для мужчин)

На сегодняшний день нет доклинических и клинических данных, демонстрирующих риск токсического действия на эмбрион / плод спермы мужчин, которые применяют лефлуномид. Однако существование такой вероятности не исключено. Поэтому пациенты мужского пола должны быть предупреждении о необходимости применения надежной контрацепции во время лечения. Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и дальнейшего выполнения процедуры выведения препарата. В любом случае следует дважды (сразу после прекращения приема препарата и с интервалом не менее 14 дней) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба раза концентрация A771726 в плазме крови меньше 0,02 мг / л, а также через 3 месяца после прекращения терапии лефлуномидом, риск токсического действия на плод считается очень низким.

Процедура вывода лефлуномида

Принимать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки. Продолжительность процедуры полного вывода, как правило, составляет 11 суток и может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза

В состав препарата входит лактоза. Если у Вас установлен непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

крахмал кукурузный

В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому этот препарат не следует применять больным целиакией (глютеновой энтеропатии).

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых пороков развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Препарат Лефно® противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура вывода лефлуномида» ниже).

Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода через прием пациенткой лефлуномида можно уменьшить путем назначения процедуры вывода лефлуномида из организма при задержке менструаций.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется выполнить одну из процедур вывода лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (целевой уровень А771726 должна быть ниже 0,02 мг / л).

период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг / л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг / л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз определяют концентрацию А771726 в плазме крови после окончания двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется как минимум через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг / л, не ожидается тератогенного риска.

Процедура вывода лефлуномида.

После прекращения лечения лефлуномидом:

— холестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней

— как альтернатива перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0,02 мг / л . Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры вывода лефлуномида.

И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры вывода лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

лактация

Исследования на животных показывают, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлуномида.

фертильность

Исследования на животных не показали влияния лефлуномида на фертильность у лиц женского и мужского пола. Однако негативное влияние лефлуномида на репродуктивные органы мужчин возможен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В случае возникновения такого побочного эффекта как головокружение может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Способ применения Лефно и дозы

Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать врач с опытом лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Одновременно и с одинаковой периодичностью в течение лечения лефлуномидом следует определять концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопируваттрансферазы (ГПТС) в сыворотке крови, проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и количество тромбоцитов:

— до начала применения лефлуномида;

— 1 раз в 2 недели в течение 6 месяцев лечения;

— 1 раз в 8 недель после проведения лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.

Ревматоидный артрит :

• насыщающей доза составляет 100 мг 1 раз в день в течение первых трех дней
• поддерживающая доза составляет от 10 * до 20 мг 1 раз в сутки.

* При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Псориатический артрит:

• насыщающей доза составляет 100 мг 1 раз в день в течение первых трех дней
• поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев от начала лечения

Пациенты старше 65 лет: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Дети

Препарат применяют детям (эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о хроническом передозировки у пациентов, принимавших лефлуномид в суточных дозах, до пяти раз превышающих рекомендованную суточную дозу, а также сообщалось о острая передозировка у взрослых и детей. В большинстве сообщенных случаев передозировки побочных реакций не наблюдалось. Побочные реакции, которые соответствовали профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

лечение передозировки

В случае передозировки или токсического действия для ускорения вывода рекомендуется прием холестирамина или активированного угля. Холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов трем здоровым добровольцам, уменьшал уровне A771726 в плазме крови на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов.

Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г через каждые 6:00 в течение 24 часов) уменьшает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов .

Процедуру вывода лефлуномида можно повторять при наличии клинических показаний.

Исследование с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD) указывают на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 НЕ диализируется.

Побочные эффекты

Инфекции и инвазии: разного рода инфекции (в том числе ринит, бронхит, пневмония); оппортунистические инфекции; тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе с летальным исходом).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (кисты и полипы) : повышенный риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении с иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Со стороны крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз.

Предыдущее, сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксических препаратов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции легкой степени; анафилактические / анафилактоидные реакции тяжелой степени, васкулит (включая кожный некротизирующий васкулит).

Со стороны обмена веществ: повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия , гипофосфатемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы, снижение содержания мочевой кислоты (гипоурикемия).

Психические нарушения: тревожное состояние.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, головокружение, периферические нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких (включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи с летальным исходом, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки ротовой полости (стоматит, язвы), нарушение вкуса, панкреатит, колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и колагенозний колит).

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, холестаз, тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени, в том числе с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожная красная волчанка, псориаз пустулезный или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: тендосиновиит, разрыв сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: снижение концентрации сперматозоидов (обратимое), снижение общего количества и подвижности сперматозоидов.

Общие нарушения: анорексия, потеря массы тела (как правило, незначительна), астения.

Срок годности Лефно

3 года.

Условия хранения Лефно

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Кусум Хелтхкер ПВТ Лтд /

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Местонахождение производителя

СП-289 (A), РИИКУ Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, достать. Алвар (Раджастан), Индия /

SP-289 (A), промышленная зона RIICO, Чопанки, Бхивади, р-н. Алвар (Раджастхан), Индия.