Арава® (Arava®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Арава®
💊 Состав препарата Арава®
✅ Применение препарата Арава®
📅 Условия хранения Арава®
⏳ Срок годности Арава®
Описание лекарственного препарата
Арава®
(Arava®)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2014
года, дата обновления: 2021.09.21
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
САНОФИ
Код ATX:
L04AA13
(Лефлуномид)
Лекарственные формы
| Арава® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 30 шт. рег. №: П N013884/01 |
|
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 30 шт. рег. №: П N013884/01 |
||
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 3 шт. рег. №: П N013884/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Арава®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой «ZBN» на одной стороне.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 78 мг, крахмал кукурузный — 50 мг, повидон K25 (поливидон К25) — 3.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг, магния стеарат — 0.5 мг, кросповидон — 7.5 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s) — 2.521 мг, макрогол 8000 — 0.16 мг, титана диоксид (Е171) — 0.63 мг, тальк — 0.189 мг.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с маркировкой «ZBO» на одной стороне.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 72 мг, крахмал кукурузный — 46 мг, повидон K25 (поливидон К25) — 3.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг, магния стеарат — 0.5 мг, кросповидон — 7.5 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s) — 2.516 мг, макрогол 8000 — 0.16 мг, титана диоксид (Е171) — 0.629 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) — 0.006 мг, тальк — 0.189 мг.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой «ZBP» на одной стороне.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 138.42 мг, крахмал кукурузный — 86.3 мг, повидон K25 (поливидон К25) — 7.38 мг, тальк — 15.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 1.11 мг, магния стеарат — 1.84 мг, кросповидон — 18.45 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза 5 mPa.s) — 5.443 мг, макрогол 8000 — 0.288 мг, титана диоксид (Е171) — 1.361 мг, тальк — 0.408 мг.
3 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дигидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
При приеме внутрь абсорбируется от 82% до 95% препарата. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и метаболизм при «первом прохождении» через печень). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.
После однократно принятой дозы Cmax А771726 определяется через 1-24 ч. Из-за очень длительного T1/2 А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения Css потребовался бы 2-месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При суточной дозе 20 мг средние плазменные концентрации A771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.
В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Метаболизм
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных, фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение
Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с калом (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. T1/2 составляет около 2 недель.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев.
Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный T1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, т.к. одновременно увеличивается Vd.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Показания препарата
Арава®
- в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;
- активная форма псориатического артрита.
Режим дозирования
Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.
При ревматоидном артрите в начале лечения препарат назначают в нагрузочной дозе 100 мг (в форме таблеток 100 мг) 1 раз/сут в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных реакций (особенно со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз/сут сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозы 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз/сут (в форме таблеток 10 мг или 20 мг).
При псориатическом артрите в начале лечения препарат назначают в нагрузочной дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.
При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно, чтобы дать специальные рекомендации по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида A771726 имеет высокое сродство к белкам.
Пациенты с нарушениями функции печени: рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости повышения активности АЛТ на фоне приема препарата приведены в разделе «Особые указания».
Побочное действие
Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, но < 1/10), нечасто (> 1/1000, но < 1/100), редко (> 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту не представляется возможным).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже — ГГТ и ЩФ), гипербилирубинемия; нечасто — нарушения вкусовых ощущений; редко — гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — панкреатит, тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.
Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит), с возможным летальным исходом.
Со стороны обмена веществ: часто — слабое повышение КФК, снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, слабая гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна — незначительное повышение уровня ЛДГ, гипоурикемия за счет урикозурического эффекта.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезия; нечасто — беспокойство; очень редко — периферическая невропатия.
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть и исключена); частота неизвестна — кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.
Аллергические реакции: часто — легкая макуло-папулезная сыпь и другие виды сыпи; нечасто — крапивница; очень редко — серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в т.ч. кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).
Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); нечасто — анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/ мкл); редко — панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия; очень редко — агранулоцитоз. Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.
Со стороны половой системы: частота неизвестна — незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Общие реакции: часто — астения.
Противопоказания к применению
- нарушения функции печени;
- тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);
- выраженные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита и псориатического артрита);
- тяжелые, неконтролируемые инфекции;
- почечная недостаточность средней и тяжелой степени (из-за малого опыта клинического применения);
- выраженная гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
- беременность;
- период лактации (период грудного вскармливания);
- детородный возраст у женщин, не собирающихся или неспособных пользоваться надежными способами контрацепции в период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 мг/л;
- мужчины, собирающиеся зачать ребенка (они должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды будущего отца) (Во время лечения лефлуномидом необходимо использовать надежные способы контрацепции);
- возраст пациентов менее 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности в этой группе больных);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью:
- пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких);
- пациенты анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);
- возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической невропатии);
- почечная недостаточность легкой степени (КК менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинических исследований по оценке лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако А771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.
Лефлуномид противопоказан беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.
Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка менструации или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.
При приеме по неосторожности лефлуномида в I триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5.4% живых новорожденных в сравнении с 4.2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид и 4.2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0.02 мг/л), т.к. по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0.02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.
Период ожидания
Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0.02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0.02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.
После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.
Процедура «отмывания»
После прекращения лечения лефлуномидом:
- колестирамин 8 г назначают 3 раза/сут в течение 11 дней;
- в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, назначают 4 раза/сут в течение 11 дней.
Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0.02 мг/л, до момента оплодотворения.
Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому женщинам в период грудного вскармливания не следует назначать лефлуномид.
В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания следует отказаться.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при умеренной или тяжелой почечной недостаточности (из-за незначительного опыта клинических наблюдений). Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.
Применение у детей
Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков в возрасте до 18 лет, т.к. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.
Применение у пожилых пациентов
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Особые указания
Препарат Арава® можно назначать только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения препаратом Арава® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.
Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезная побочная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Беременность и лактация», и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.
При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное применение колестирамина или активированного угля.
Вследствие длительного T1/2 активного метаболита лефлуномида А771726 при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».
Реакции со стороны печени
Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам, метаболизируется в печени и выводится с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов с заболеваниями печени применение лефлуномида не рекомендуется.
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес терапии. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.
Необходимо определять активность АЛТ в крови до начала терапии препаратом Арава®, затем, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и впоследствии через каждые 6-8 недель.
Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ
При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН активности АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.
Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует назначить колестирамин или активированный уголь по схеме «отмывания» (как описано в разделе «Беременность и лактация»).
На фоне применения препарата Арава® пациентам рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.
Реакции со стороны системы кроветворения
У пациентов с ранее имевшимися анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.
Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем каждые 6-8 недель.
Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
- у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
- у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
- у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава® и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
- тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
- выраженное нарушение функции костного мозга;
- тяжелые инфекции.
Совместное применение с другими видами лечения
В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми в/м или назначаемыми перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.
Переход на другие виды лечения
Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на применение другого препарата базисной терапии (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).
Аналогичным образом недавнее лечение гепато- или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.
Дерматологические реакции
При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.
Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек следует отменить прием препарата Арава® и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.
Инфекционные осложнения
Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры «отмывания».
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.
Реакции со стороны дыхательной системы
При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.
Периферическая невропатия
Были сообщения о случаях периферической невропатии у пациентов, получавших лечение препаратом Арава®, которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптомы сохранялись.
Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повышать риск периферической невропатии. При развитии периферической невропатии у пациента, получающего препарат Арава®, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры выведения препарата, описанной в разделе «Беременность и лактация».
Артериальное давление
Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД, т.к. во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.
Взаимодействие
Необходима осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под при участии изофермента CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВС.
Рекомендации для мужчин
Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца), если лефлуномид принимают мужчины. Экспериментальные исследования на животных в этом направлении не были проведены. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Беременность и лактация».
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Отсутствует соответствующая информация. Однако при возникновении побочных реакций со стороны нервной системы, например, головокружения, пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.
Передозировка
Симптомы: сообщается о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, боли в животе, лейкопения, анемия, повышение показателей функционального состояния печени.
Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в течение 24 ч, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.
Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.
Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям.
Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.
Лекарственное взаимодействие
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических (включая алкоголь) или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания».
Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед.). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10 — 20 мг/сут) и метотрексата (10-25 мг/нед.) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних при продолжении приема обоих препаратов, а у других после прекращения приема лефлуномида. Пациентам, получающим лефлуномид, не рекомендуется назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.
Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Cmax А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP2C9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВС. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует применять препарат Арава® с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.
В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.
В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.
Вакцинация
Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава® следует учитывать длительный T1/2 лефлуномида.
Условия хранения препарата Арава®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Арава®
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
САНОФИ
|
|
Представительство |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Состав
В состав 1 таблетки Арава входит действующее вещество лефлуномид в количестве 10, 20 или 100 мг, а также вспомогательные вещества и компоненты пленочной оболочки.
Форма выпуска
Лекарство выпускается в таблетированной форме по 10, 20 или 100 мг активнодействующего вещества.
Фармакологическое действие
Противоревматический препарат. Арава обладает выраженной иммуносупрессивной активностью, также оказывает противовоспалительный и антипролиферативный эффект.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Активное вещество — лефлуномид. Механизм действия лефлуномида связан с ингибированием фермента дегидрооротатдегидрогеназы. В исследованиях доказано, что активный метаболит лефлуномида, который образуется в процессе метаболизма в организме человека, избирательно взаимодействует с этим ферментом, что сопровождается угнетением пролиферации Т-лимфоцитов. Данный механизм действия обеспечивает иммуносупрессивный эффект. Т-лимфоциты запускают цепь реакций, лежащих в основе патогенеза ревматоидного артрита, а потому, угнетение клеточного звена иммунитета положительно сказывается на течении заболевания в острой его стадии.
Указанный эффект лефлуномида не единственный. Помимо торможения пролиферации Т-клеток Арава понижает восприимчивость рецепторов тканей к интерлейкину-2. Последний является триггерным фактором для запуска воспалительной реакции в органах и тканях, так что снижение чувствительности к медиатору оказывает противовоспалительный эффект.
Принимают Араву внутрь перорально, независимо от приема пищи (последний не влияет на биодоступность).
В кишечнике всасывается до 90 % действующего вещества лефлуномида. Лефлуномид в печени быстро метаболизируется с образованием активной формы, которая и оказывает влияние на клеточное звено иммунного ответа.
Время полувыведения — до двух недель. Эффект от приема лефлуномида наступает через четыре — шесть недель после начала приема, препарат имеет свойство кумулироваться в органах и тканях, а потому действие сохраняется в течение длительного промежутка времени — до полугода.
Показания к применению
Арава (лефлуномид) применяется для лечения пациентов с ревматоидным артритом в активной стадии. Также имеются данные о возможности применения препарата при артрите псориатическом (тоже в активной форме).
Противопоказания
Арава противопоказана при наличии гиперчувствительности к активному веществу.
Не следует назначать лефлуномид при нарушении работы печени, при тяжелой степени иммунодефицита (в том числе при СПИДе).
Противопоказанием к назначению Аравы также будут значительные нарушения кроветворения, выраженная анемия, тромбоцитопения или лейкопения. Нельзя назначать Арава при тяжелых инфекционных заболеваниях.
Почечная недостаточность как умеренная, так и тяжелая, является относительным противопоказанием к назначению лефлуномида (ввиду недостаточного опыта применения).
Снижение содержания белка в крови может являться противопоказанием для назначения лефлуномида.
Арава не предназначена для применения и при беременности. Нельзя назначать лефлуномид в период кормления грудью.
Побочные действия
Сердечно-сосудистая система: при приеме лефлуномида возможно повышение кровяного давления, в крайне редких случаях может присоединяться воспаление кровеносных сосудов (васкулит).
Пищеварительный тракт может отреагировать на прием препарата диареей, рвотой или тошнотой, снижением аппетита. Нередко наблюдается нарушение работы печени, которое можно зафиксировать по повышению активности специфических ферментов трансаминаз.
Также возможно повышение уровня билирубина в плазме крови. Гораздо реже на фоне приема лефлуномида развивается гепатит, который может сопровождаться печеночной недостаточностью. В худшем случае в печени может произойти острый некроз.
Страдает при приеме Аравы и костно-мышечная система, в частности, связочный аппарат (наиболее частое осложнение — воспаление сухожилий, тендовагиниты).
Поскольку лефлуномид оказывает воздействие на все активно пролиферирующие ткани, при его приеме может иметь место выпадение волос и изменение состояния кожных покровов (сухость кожи, экзематозные проявления), возможно развитие полиморфной экссудативной эритемы и синдрома Лайелла. Также аллергическая реакция на препарат может проявиться в виде анафилактического шока.
Кроветворная система может отреагировать на прием лефлуномида лейкопенией, снижением уровня эритроцитов, незначительной тромбоцитопенией. В более тяжелых случаях может развиться агранулоцитоз. Лефлуномид в сочетании с другими иммунодепрессантами повышает вероятность развития инфекций, злокачественных новообразований, заболеваний кроветворной системы.
Арава, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Арава выпускается в таблетках, которые содержат 10 мг, 20 мг или 100 мг лефлуномида.
Прием препарата возможен только при непосредственном участии доктора, который имеет опыт применения подобных лекарственных средств в лечении ревматоидного артрита. Согласно инструкции по применению Аравы, как правило, терапию начинают с ударной стартовой дозы 100 мг в сутки, которую назначают на три дня. После этого переходят на поддерживающую дозировку 10 или 20 мг в сутки. Принимать однократно независимо от приема пищи, запивать лекарственное средство большим количеством воды.
Передозировка
При приеме лефлуномида возможна передозировка. Лечение заключается в приеме тех же препаратов, которые используются для отмывания — активированный уголь и колестирамин.
Колестирамин принимают внутрь по 8 г 3 раза в течение суток. Активированный уголь — перорально либо через зонд по 50 г течение суток каждые шесть часов.
Взаимодействие
Поскольку лефлуномид оказывает токсическое действие на печень, возможно усиление этого эффекта при применении прочих гепатотоксических (в том числе алкогольсодержащие напитки) и иммуносупрессивных средств. Такое же усиление токсического действия может иметь место, если прием этих лекарственных средств начинают без описанной выше процедуры «отмывания».
При ревматоидном артрите не зафиксировано случаев взаимодействия между лефлуномидом и цитостатическим препаратом метотрексатом, который также входит в схемы лечения данного заболевания.
Следует осторожно применять лефлуномид с такими препаратами, как фенитоин, толбутамид, варфарин, так как лефлуномид ингибирует активность фермента, отвечающего за метаболизм этих препаратов.
Лефлуномид не снижает эффективности пероральных контрацептивов.
Условия продажи
Требуется рецепт.
Условия хранения
В недоступном для детей месте при температуре не более 25 градусов по Цельсию.
Срок годности
Не более трех лет.
Особые указания
Поскольку лефлуномид имеет свойство накапливаться в органах и тканях, и, кроме всего прочего, имеет большой период полувыведения, после прекращения приема препарата Арава нужно произвести процедуру «отмывания». С этой целью пациенту назначают колестирамин в дозировке 8 г трижды в сутки в течении 11 дней, либо можно как альтернативное средство использовать активированный уголь. Его необходимо принимать по схеме: 50 г измельченного порошка четырежды в день на протяжении тех же одиннадцати дней.
Поскольку возможно развитие серьезных осложнений со стороны печени, прием лефлуномида должен сопровождаться постоянным контролем уровня печеночных ферментов и прочих показателей состояния печеночной паренхимы.
Мужчины, которые получают лефлуномид, должны быть осведомлены о его возможном токсическом действии на сперматозоиды, и, соответственно, возникает необходимость применения проверенных средств контрацепции.
Детям младше 18 лет препарат Арава не назначают.
Женщины фертильного возраста перед стартом курса терапии лефлуномидом обязательно должны быть обследованы гинекологом на предмет беременности и предупреждены о возможных последствиях. Если женщина высказывает желание завести ребенка по окончании курса приема лефлуномида, она должна пройти процедуру отмывания, после чего будет определен уровень препарата в плазме крови. После того, как он снизится до уровня 0,02 миллиграмм на литр необходимо подождать еще полтора месяца, и лишь затем можно думать о зачатии. В идеале после окончания курса лечения лефлуномидом от зачатия нужно воздерживаться еще в течение двух лет.
Аналоги Аравы
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Аналогами можно назвать препараты: Лефлуномид, Лефлютаб, Лефно.
Отзывы об Араве
Средство, в основном, помогает при ревматоидном артрите, останавливая прогрессирование болезни. Прекращается разрушение суставов, однако, возможны слабые боли в них, а также отеки в жару.
Согласно отзывам об Араве на форумах, часты побочные эффекты от данного средства. Начинают выпадать волосы, появляется диарея, однако, обычно данные симптомы проходят с течением времени.
Цена Аравы, где купить
Цена Аравы в таблетках по 10 мг составляет 3300 рублей за упаковку в 30 штук.
Таблетки по 20 мг купить в Москве можно по цене в 4000 рублей.
- Интернет-аптеки РоссииРоссия
ЛюксФарма* специальное предложение
-
Арава таб покр пленочной оболочкой 20мг 30шт
ЗдравСити
-
Крем для ног Соматон Бальзам Караваева 100млЛитомед ООО
-
Бальзам Караваева Аурон-ритм для головы 140 млЛитомед ООО
-
Бальзам Караваева Соматон-Ритм 140млЛитомед ООО
-
Крем для тела Бальзам Караваева Соматон 75млЛитомед ООО/Агатис-Т
-
Бальзам Караваева Геморатон 30млЛитомед ООО
Аптека Диалог
-
Арава таблетки 10мг №30Sanofi-Winthrop Industrie
-
Арава (таб. п/о 20мг №30)Sanofi-Winthrop Industrie
Ригла
-
Витаон-люкс Караваева бальзам 25млЛитомед ООО
-
Витаон Караваева бальзам 100млЛитомед ООО
-
Витаон Караваева бальзам 30млЛитомед ООО
-
Витаон для рта Караваева бальзам 30млЛитомед ООО
-
Соматон-люкс Караваева бальзам 140млЛитомед ООО
показать еще
Аналоги Арава
Товары из категории — Лекарства для иммунитета
Инструкция по применению
Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 1 093
Немного фактов
Ревматоидный артрит – одно из самых сложных системных заболеваний. Проявляется поражением мелких суставов. Ученые продолжают спорить о причинах нарушения. Клинические исследования показали, что у пациентов повышается уровень лейкоцитов в крови. Также было выявлено изменение скорости оседания эритроцитов.
Существует гипотеза, что ревматоидный артрит возникает вследствие инфекции. Заражение болезнетворными микробами провоцирует нарушение защитной системы организма, что в свою очередь приводит к откладыванию вирусов, антител и прочих комплексов в тканях.
Отсутствие адекватного лечения может вызвать инвалидность. По статистике нарушение трудоспособности появляется у 70% пациентов с диагнозом ревматоидный артрит. Для лечения заболевания часто назначают антибиотики, но, как показывает практика, даже самые сильные противомикробные препараты не останавливают развитие почечной недостаточности и прочих инфекционных осложнений. Указанные патологические состояния могут привести к смерти пациента.
Современная терапия ревматического процесса также предполагает использование других групп медикаментов – узконаправленного противоревматического действия, цитостатических средств, угнетающих иммунные процессы, глюкокортикостероидов. Арава – один из самых эффективных препаратов с широким спектром действия. Обладает иммуномодулирующим свойством, подавляет воспаление. Дополнительно влияет на избыточную пролиферацию различных клеток организма и останавливает активность иммунной системы, которая вызывает нежелательные реакции.
Фармакодинамика
В состав базисного противоревматического препарата входит активный метаболит. Лефлуномид проявляет сдерживающее действие по отношению к ферментам из класса оксидоредуктаз. Прием Аравы блокирует рост клеток и сокращает репликацию Т-лимфоцитарной макромолекулы. Деление форменных элементов крови тормозится на первой фазе клеточного цикла.
Лефлуномид замедляет течение заболевания, и блокирует поражение синовиальной оболочки. Терапевтический эффект лечения наступает в среднем через 30 дней. Курс лечения для достижения ощутимого результата должен составлять около 6 месяцев.
Фармакокинетика
Метаболит активного действующего вещества первостепенно обнаруживается в печени и стенках кишечника. Также выявлены следы лефлуномида в моче, крови и кале в неизмененном виде. Результаты исследований показали, что при пероральном приеме всасываемость Аравы составила около 90%.
Прием пищи не влияет на усваиваемость препарата. Потеря фармакологического действия метаболита и активного вещества составляет около 14 дней. Для достижения сбалансированной концентрации терифлуномида необходимо установить большую нагрузку в первые дни лечения. В противном случае для достижения оптимального содержания Аравы в крови понадобится минимум два месяца непрерывной терапии.
Тесты показали, что терифлуномид выводится медленно из организма. Коэффициент очищения составляет около 31 мл/час. Действующее вещество покидает организм с мочой и фекалиями. Распределение вещества у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, не отличается от аналогичного показателя у испытуемых с естественным выведением шлаков и токсинов.
У пациентов с искусственной очисткой крови действующий компонент покидает организм быстрее. Исследования использования препарата пациентами с печеночной недостаточностью не проводились. Также не известно действие лефлуномида на организм детей.
Не потребуется коррекция дозировки для больных преклонного возраста. Фармакокинетические данные такой группы пациентов не отличаются от результатов представителей средней возрастной категории.
Форма выпуска, состав
Арава производят в форме таблеток. В комплект входит инструкция по применению и картонная упаковка. Есть несколько дозировок лефлуномида:
- Этот вид отличается круглой формой и белым оттенком. На поверхность нанесена гравировка ZBN. В состав входит десять миллиграммов активного действующего вещества, а также несколько вспомогательных компонентов (пищевая добавка, природный сахар, полисорб, повидон). Оболочка содержит Е171, полиэтиленгликоль, связующее вещество (гипромеллоза) и тальк.
- Треугольные таблетки желтого или коричневого окраса с двадцатью миллиграммами действующего вещества дополнительно содержат моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, кросповидон, стеарат магния. В состав оболочки, кроме перечисленных выше компонентов, также входит желтый оксид железа. Есть надпись с одной стороны — ZBO.
- В составе ─ сто миллиграмм активного компонента. Круглая таблетка белого оттенка также содержит повидон, кукурузный крахмал, тальк, стеарат магния, дезинтегрант (кросповидон). При производстве оболочки производитель использует макрогол, гипромеллозу, минерал тальк и пищевая добавка. Отличается специальной гравировкой ZBP.
Показания к применению
Иммунодепрессивное средство назначают для лечения системного заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит). Арава помогает устранить основные признаки заболевания, а также предотвратить дальнейшее разрушение подвижных соединений костей.
Может использоваться в терапии активной формы кожного заболевания с прогрессирующим поражением периферических суставов (псориатический артрит). Применение лекарства возможно только под строгим контролем врача с опытом лечения перечисленных форм артрита.
Побочные эффекты
Сердечно-сосудистая система может отреагировать на лечение иммуномодулятором повышением артериального давления, воспалением стенок кровеносных сосудов. Связь васкулита с приемом препарата точно не установлена.
Со стороны желудочно-кишечного тракта возникают симптомы в виде тошноты, диареи, боли в области живота. Известны также редкие случаи появления желтухи, печеночной недостаточности, панкреатита.
Нарушения дыхательной системы проявляются интерстициальной пневмонией. В таком случае есть вероятность смертельного исхода.
Головокружение, беспокойство, невропатия периферического типа – вот неполный перечень отрицательной реакции центральной нервной системы на прием медикамента. Возможны также аллергические реакции в форме крапивницы, зуда. Кожные покровы реагируют повышенной сухостью, эритемой, экземой. Может усилиться выпадение волос.
Зафиксированы случаи возникновения инфекций – бронхита, ринита, пневмонии. Не исключается вероятность снижения концентрации спермы. Этот процесс обратимый. После отмены препарата количество сперматозоидов, а также их подвижность возвращается в норму.
Противопоказания
Арава запрещено принимать пациентам с функциональными нарушениями печени и иммунодефицитными состояниями. Навредит действующее вещество при лейкопении, анемии, острой форме инфекции. Также не назначают медикамент при гиперчувствительности к одному из компонентов.
Условия хранения
Арава, как указано в инструкции по применению, нужно хранить в помещении с температурой воздуха, не превышающей +25 градусов. Важно ограничить доступ детей к препарату. Таблетки можно принимать в течение трех лет с момента выпуска при соблюдении прочих условий.
Беременность и лактация
Клинические испытания с участием людей не проводились. Есть результаты влияния действующего компонента на животных. Тесты показали, что препарат вызывает нарушение эмбрионального развития. Поэтому использовать его во время вынашивания ребенка запрещено.
Арава не рекомендуют принимать женщинам детородного возраста, которые отказываются от использования контрацептивов. Если анализ на уровень ХГЧ или тест подтвердит беременность, можно провести специальную процедуру резкого выведения препарата из организма. Для этого после прекращения лечения назначают активированный уголь, а также сополимеры стирола и дивинилбензола.
Для предотвращения возможных последствий специалисты советуют воздержаться от зачатия ребенка как минимум два года с момента завершения приема препарата.
В молоке животных выявлены остатки действующего вещества с метаболитами. Поэтому во время лечения матери естественное вскармливание представляет большую опасность для ребенка.
Особенность использования препарата
Стандартно лечение препаратом назначают с большой дозы. Первые 72 часа дозировка должна составить по 100 мг действующего вещества ежедневно. Удерживающая терапия подразумевает применение медикамента в дозировке от десяти до двадцати миллиграмм в день. Приведенная концентрация лефлуномида может использоваться при лечении системного заболевания соединительной ткани. Для терапии псориатического артрита понадобится дозировка — 20 мг.
Таблетки, согласно инструкции, нельзя разжевывать. Для быстрого и лучшего усвоения Арава нужно запить достаточным количеством чистой воды без газа.
Совместимость со спиртными напитками
Одновременный прием медикамента с алкоголем может усугубить нежелательные реакции организма.
Лекарственное взаимодействие
Во время терапии не рекомендуется принимать сорбенты, а также Варфарин, Фенитоин и Толбутамид. Допускается лечение в комплексе с кортикостероидами. Производитель советует повременить с использованием живых вакцин в период полувыведения действующего вещества.
Передозировка
Известны случаи чрезмерного употребления препарата детьми и взрослыми пациентами. Передозировка сопровождалась лейкопенией, болью в пупочной зоне, нарушением работы пищеварительного тракта. Также выявлены изменения функциональных показателей работы печени. Для устранения опасных последствий назначают сорбенты.
Аналоги
Существует несколько фармацевтических эквивалентов препарата. Специалист может заменить Арава следующими средствами – Лефомид, Элафра, Арресто, Лефлайд.
Условия продажи
Препарат можно приобрести только по рецепту врача.
Цены на Арава в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 1 093 руб.
Сертификаты и лицензии
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.АртритВоспаление суставовДля суставов и связок
Автор статьи
Подойницына Алёна Андреевна
,
Диплом о фармацевтическом образовании: 105924 3510722 рег. номер 31917
Все авторы
Содержание статьи
- Арава: РЛС
- Арава: побочные действия
- Арава или Элафра: что лучше?
- Лефлуномид или Арава: что лучше?
- Краткое содержание
- Задайте вопрос эксперту по теме статьи
Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, вызывающее прогрессирующее разрушение и деформацию суставов. По данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) в 2013 году количество больных ревматоидным артритом составило 20 миллионов человек в мире. С каждым годом это число увеличивается, причем женщины страдают от этой болезни в два раза чаще мужчин.
Согласно Международному стандарту лечения ревматоидного артрита, разработанному в 2013 году, противовоспалительными препаратами первого ряда для базисной терапии РА считаются средства на основе лефлуномида. В статье рассказываем о препарате Арава, действующее вещество которого соответствует МНН (международному непатентованному наименованию) лефлуномид.
Арава: РЛС
Согласно Регистру лекарственных средств Арава относится к группе иммунодепрессивных препаратов. Имеет одну лекарственную форму — таблетки, покрытые пленочной оболочкой с дозировками 10 мг, 20 мг и 100 мг. Лекарство входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и отпускается из аптек по рецепту врача.
Лекарство Арава обладает иммуносупрессивным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Кроме лефлуномид тормозит размножение лимфоцитов, чрезмерный рост которых является ключевым этапом в развитии РА. В инструкции к препарату Арава указаны следующие показания для применения:
- базисная терапия при ревматоидном артрите в активной форме для уменьшения симптомов и профилактики повреждений суставов;
- лечение активной формы псориатического артрита.
У Аравы много противопоказаний и специальных указаний по применению. Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт терапии пациентов с ревматическим и псориатическим артритом. Список рекомендаций для контроля лечения указан в инструкции к лекарству.
Арава: побочные действия
Наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта, воспаление кишечника и повышение активности «печеночных» трансаминаз. Кроме этого среди распространенных негативных реакций зарегистрированы:
- повышение артериального давления;
- уменьшение числа лейкоцитов;
- головная боль, головокружение;
- ощущения онемения, жжения, «мурашек» и покалывания;
- аллергические реакции, сыпь, зуд, экзема, сухость кожи;
- усиленное выпадение волос;
- снижение массы тела;
- повышенная утомляемость, слабость, перепады настроения.
Арава и алкоголь: совместимость
Арава может оказывать токсическое действие на печень. При совместном применении с этанолом, который тоже является гепатотоксическим веществом, возможно усиление побочной реакции. Поэтому во время лечения и в течение некоторого времени после него (необходимого для полного выведения лефлуномида из организма) нужно отказаться от алкоголя.
Арава или Элафра: что лучше?
Элафра содержит то же действующее вещество — лефлуномид, а также имеет одинаковые показания и другие терапевтические характеристики. Чем же отличаются эти аналоги:
- производитель: Арава — препарат компании Санофи-Авентис Дойчланд (Германия), Элафра — К.О.Ромфарм Компани (Румыния);
- субстанция: действующее вещество в препарате Арава производится в Германии, в Элафре — в Индии;
- дозировка: Элафра выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, таблетки Аравы имеют еще дозировку 100 мг.
Арава и Элафра — взаимозаменяемые аналоги. Если пациенту назначили лечение лефлуномидом, он может приобрести любой из них с учетом выписанной дозировки и своих предпочтений.
Лефлуномид или Арава: что лучше?
Лефлуномид — полный аналог Аравы российского производства. Препарат выпускается двумя предприятиями: Березовским фармацевтическим заводом и Канонфарма продакшн. Последний производитель производит все три дозировки: 10, 20 и 100 мг. Субстанцию для отечественных препаратов закупают в Индии и Китае.
Для пациентов с лактазной недостаточностью лучшим будет Лефлуномид Канон, так как в составе его таблеток нет молочного сахара лактозы, как в таблетках Аравы. В остальном препараты можно заменять друг на друга.
Краткое содержание
- В инструкции к препарату Арава указаны следующие показания для применения: базисная терапия при ревматоидном артрите в активной форме для уменьшения симптомов и профилактики повреждений суставов; лечение активной формы псориатического артрита.
- Наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта, воспаление кишечника и повышение активности «печеночных» трансаминаз.
- Арава и Элафра — взаимозаменяемые аналоги. Если пациенту назначили лечение лефлуномидом, он может приобрести любой из них с учетом выписанной дозировки и своих предпочтений.
- Для пациентов с лактазной недостаточностью лучшим будет Лефлуномид Канон, так как в составе его таблеток нет молочного сахара лактозы, как в таблетках Аравы. В остальном препараты можно заменять друг на друга.
Задайте вопрос эксперту по теме статьи
Остались вопросы? Задайте их в комментариях ниже – наши эксперты ответят вам. Там же вы можете поделиться своим опытом с другими читателями Мегасоветов.
Поделиться мегасоветом
Понравилась статья? Расскажите маме, папе, бабушке и тете Гале из третьего подъезда
Арава® (20 мг)
МНН: Лефлуномид
Производитель: Санофи Винтроп Индустрия
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Leflunomide
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№008672
Информация о регистрации в РК:
30.12.2015 — 30.12.2020
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Арава
Международное непатентованное наименование
Лефлуномид
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 100 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – лефлуномид 10,000 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,
состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк
активное вещество – лефлуномид 20,000 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,
состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172)
активное вещество – лефлуномид 100,000 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,
состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк.
Описание
Круглые таблетки с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной стороне «ZBN» (для дозировки 10 мг) или «ZBP» (для дозировки 100 мг).
Таблетки треугольной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, с гравировкой на одной стороне «ZBO» (для дозировки 20 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты селективные. Лефлуномид.
Код АТХ L04AA13
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 в ходе первичного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и печени, что было доказано исследованиями с применением 14C-лефлуномида, меченного радиоактивным изотопом.
Данный метаболит отвечает за всю активность препарата Арава.
Всасываемость. Всасывается не менее 82-95% дозы. Время достижения максимальных плазменных концентраций А771726 очень изменчиво — в промежутке между 1 и 24 часами после приема одной дозы. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей, так как степень всасывания при приёме с пищей и натощак одинакова. При использовании 100 мг нагрузочной дозы в течение 3-х дней для ускорения достижения уровня равновесного состояния активного метаболита период полувыведения А771726 достигается за 2 недели. Тогда как без использования нагрузочной дозы для достижения плазменных концентраций стадии насыщения требуется около 2 месяцев дозирования. Фармакокинетические параметры активного метаболита А771726 с многократными дозами у больных с ревматоидным артритом остаются линейными в дозовом интервале от 5 до 25 мг. Клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией активного метаболита А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/день средняя плазменная концентрация А771726 в стадии насыщения равна, приблизительно, 35 мкг/мл. Плазменные концентрации в стадии насыщения достигают, примерно, 33-35-кратного увеличения по сравнению с единственной дозой.
Распределение. В плазме человека активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками (альбумин). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. В интервале терапевтических концентраций связывание А771726 линейное. Связывание А771726 несколько уменьшается и более изменчиво в плазме больных, страдающих ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Интенсивное связывание А771726 с протеинами может привести к вытеснению из связей других, хорошо связывающихся с протеинами лекарственных соединений.
Взаимодействия плазменных протеинов с варфарином в клинически значимых концентрациях не выявляются. Ибупрофен и диклофенак не вытесняют А771726, тогда как несвязанная фракция А771726 увеличивается в 2-3 раза в присутствии толбутамида. Активный метаболит А771726 вытесняет ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвязанные фракции этих препаратов увеличиваются только на 10–50%. Нет доказательств того, что эти эффекты имеют клиническое значение. Соответственно интенсивному связыванию с протеинами объём распределения А771726 мал (около 11 литров). Преимущественное поглощение его эритроцитами не наблюдается.
Биотрансформация. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифторметилаланина. Метаболическая биотрансформация лефлуномида до А771726 и последующий метаболизм А771726 не регулируется ни одним ферментом; эти процессы осуществляются в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследование лекарственного взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что ферменты СYP участвуют в метаболизме лефлуномида лишь в малой степени.
Выведение. Процесс выведения А771726 из организма замедлен и характеризуется клиренсом, равным, примерно, 31 мл/час. Период полувыведения у больных длится около 2 недель. Лефлуномид обнаруживается в равной мере в фекалиях (вероятно, в результате билиарной экскреции) и в моче. После однократного приёма активный метаболит А771726 обнаруживается в моче и каловых массах на протяжении 36 суток. Основные метаболиты, обнаруживаемые в моче, это глюкуронидные продукты, производные лефлуномида (в основном, в 0-24 часовых пробах) и щавелевокислое производное А771726. Основной компонент в каловых массах — А771726.
Введение пероральной суспензии из порошка активированного угля или холестирамина ведёт к быстрому и значительному ускорению выведения А771726 и снижению плазменных концентраций. Это достигается в процессе гастроинтестинального диализа и/или нарушения энтерогепатической рециркуляции.
Фармакокинетика при почечной недостаточности
Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной дозы у больных, находящихся на непрерывном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.
Фармакокинетика при печёночной недостаточности
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при дисфункции печени.
Фармакокинетика у детей
Системная экспозиция активного метаболита А771726 у детей с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), в возрасте от 3 до 17 лет, с массой тела 40 кг была ниже по сравнению с взрослыми больными с ревматоидным артритом.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у больных среднего возраста.
Фармакодинамика
Арава является модифицирующим болезнь противоревматическим средством с антипролиферативными свойствами.
Лекарственное средство Арава эффективно при артритах и других аутоиммунных заболеваниях, при трансплантации, главным образом, когда применяется в чувствительной фазе. Арава обладает иммуномодулирующими (иммуносупрессивными) свойствами, действует как антипролиферативный агент и проявляет противовоспалительные свойства. При аутоиммунных заболеваниях Арава оказывает наибольшие защитные эффекты, когда применяется в ранней стадии прогрессирования заболевания.
Арава быстро и почти полностью метаболизируется до активного метаболита А771726, который считается ответственным за терапевтический эффект препарата.
Активный метаболит препарата Арава (А771726), ингибирует у человека фермент дегидрооротат дегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.
Ревматоидный артрит
Эффективность препарата Арава в лечении ревматоидного артрита была продемонстрирована в 4 контролируемых клинических исследованиях (1 на второй стадии и 3 на третьей стадии исследований).
Лечебный эффект Аравы очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.
Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы Аравы более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.
Детская популяция
Многоцентровое рандомизированное исследование на 94 пациентах в возрасте от 3 до 17 лет с активным течением полиартикулярного ЮРА показало, что частота побочных эффектов не зависела от применения лефлуномида и метотрексата, доза препарата, используемая некоторыми пациентами, приводила к относительно низкой эффективности. Результаты исследований не позволяют рекомендовать эффективную и безопасную дозу применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.
Псориатический артрит
Эффективность препарата Арава была продемонстрирована в одном контролируемом рандомизированном исследовании с двойной анонимностью 3L01, которое проводилось на 188 пациентах с псориатическим артритом, применявших 20 мг/день. Продолжительность лечения составила 6 месяцев.
Применение лефлуномида 20 мг/день было значительно эффективнее плацебо в уменьшении симптомов артрита у пациентов с псориатическим артритом: КОПА (Критерий ответа псориатического артрита) пациентов с лечебным эффектом составил 59% в группе пациентов, применяющих лефлуномид и 29,7% в группе пациентов, применяющих плацебо до 6 месяцев (р<0,0001). Воздействие лефлуномида на улучшение функции и сокращение поражений кожи было незначительным.
Пострегистрационные исследования
С помощью рандомизированного исследования была проведена оценка среднего значения клинической эффективности у пациентов с ранним ревматоидным артритом, ранее не проходивших лечение базисными противоревматическими препаратами, модифицирующими течение болезни (n=121); в двух параллельных группах пациенты принимали 20 мг или 100 мг лефлуномида в течение начального трехдневного этапа двойного слепого исследования. Данные по безопасности, полученные от обеих групп лечения, совпадали с уже известным профилем безопасности лефлуномида, однако коэффициент возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ и увеличение активности печеночных ферментов были выше у пациентов, принимавших ударную дозу лефлуномида (100 мг).
Показания к применению
— активный ревматоидный артрит, в качестве модифицирующего болезнь противоревматического лекарственного средства (МБПРС),
— активный псориатический артрит
Способ применения и дозы
Лечение следует начинать и проводить под контролем специалистов, имеющих опыт в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопируват трансферазы (ГПТ) в сыворотке и общий анализ крови, в том числе дифференциальную картину лейкоцитов и число тромбоцитов, необходимо контролировать во время лечения и с одинаковой частотой:
— перед началом лечения препаратом Арава
— каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения
— каждые 8 недель впоследствии.
В случае ревматоидного артрита лечение препаратом Арава обычно начинают с нагрузочной дозы в 100 мг, принимаемой один раз в день, в течение 3 дней.
Рекомендуемая поддерживающая доза Аравы составляет 10-20 мг один раз в день в зависимости от тяжести (показателей активности) заболевания.
В случае псориатического артрита лечение препаратом Арава обычно начинают с нагрузочной дозы в 100 мг, принимаемой один раз в день, в течение 3 дней.
Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг один раз в день.
Терапевтический эффект проявляется, обычно, через 4-6 недель и в последующие 4-6 месяцев может усиливаться.
Рекомендаций по корректированию дозы для больных с лёгкой формой почечной недостаточности нет.
Коррекция дозы для больных старше 65 лет не требуется.
Применение в педиатрии
Арава не рекомендуется для больных младше 18 лет, так как эффективность и безопасность препарата при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.
Таблетки Арава следует проглатывать целиком с достаточным количеством жидкости. Степень всасывания Аравы не зависит от приёма пищи.
Побочные действия
Побочные действия определены со следующей частотой:
Очень часто (1/10); часто (1/100 до <1/10); нечасто (1/1,000 до <1/100); редко (1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000), не известно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Часто
— незначительное повышение артериального давления
— лейкопения (число лейкоцитов 2×109/л)
— парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия
— заболевания слизистой оболочки ротовой полости: афтозный стоматит, изъязвление ротовой полости, тошнота, рвота, боли в животе, диарея
— усиленное выпадение волос, экзема, сыпь, в том числе макуло-папулёзная, зуд, сухость кожи
— тендосиновит
— повышение уровня креатин-фосфокиназы (КФК)
— анорексия, незначительная потеря массы тела, астения
— слабо выраженные аллергические реакции
— повышение показателей печёночной функции [трансаминазы (особенно, АЛТ), реже – гамма-глутамилтрансфераза (гамма — ГТ), щелочной фосфатазы, билирубина)]
Нечасто
— анемия, незначительная тромбоцитопения (число тромбоцитов 100 ×109/л)
— гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия
— повышенная тревожность
— нарушения вкусовых ощущений
— крапивница
— разрыв сухожилий
Редко
— повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим (в частности, ринит, бронхит и пневмония), а также тяжёлые инфекции, в том числе сепсис с возможным летальным исходом
— панцитопения (за счёт антипролиферативного действия), лейкопения (число лейкоцитов 2 г/л), эозинофилия
— повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
— тяжёлая форма повышения артериального давления
— интерстициальная болезнь лёгких, в том числе интерстициальный пневмонит, с возможным летальным исходом. Кашель и одышка могут служить основанием для отмены терапии и проведения дальнейшего обследования
— гепатит, желтуха (холестаз)
Очень редко
— агранулоцитоз
— тяжёлые анафилактические (анафилактоидные) реакции, васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит
— панкреатит
— печёночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут приводить к летальному исходу
— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс–Джонсона, многоформная эритема. В случае подобных реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек необходимо отменить Араву и другие, вероятно связанные с этими реакциями лекарственные средства, и сразу же приступить к процедуре полного вымывания. Повторное применение Аравы в таких случаях противопоказано.
Недавнее, сопутствующее или следующее друг за другом применение потенциально миелотоксичных средств может сопровождаться высоким риском гематологических эффектов.
Не известно
— гипоурикемия
— почечная недостаточность
— незначительное (обратимое) снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и быстрой поступательной подвижности
— опасность развития злокачественных новообразований, особенно, лимфопролиферативных изменений, возрастает при приёме некоторых иммуносуппрессивных агентов
— кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или усугубляющийся псориаз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями
Противопоказания
— повышенная чувствительность к действующему веществу (особенно, в случае синдрома Стивенс-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиформной эритемы в анамнезе), к основному активному метаболиту терифлуномида или к какому-либо из компонентов препарата
— больные с нарушением функции печени
— больные с тяжёлыми иммунодефицитными состояниями (например, СПИД)
— больные с существенным нарушением функции костного мозга или со значительной анемией, лейкопенией, нейтропенией или тромбоцитопенией, обусловленными другими, нежели ревматоидный или псориатический артрит, причинами
— больные с тяжёлыми инфекциями (см. «Особые указания»)
— больные с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью вследствие недостаточного клинического опыта применения в этой группе больных
— больные с тяжёлой гипопротеинемией (в том числе при нефротическом синдроме)
— беременные женщины и женщины детородного возраста, которые не применяют надёжных противозачаточных средств во время лечения Аравой и после него, когда плазменные концентрации активного метаболита выше 0,02 мг/л. Прежде, чем начать лечение Аравой, необходимо исключить наличие беременности
— период грудного вскармливания
Лекарственные взаимодействия
Изучение взаимодействий проводили только на взрослых.
Метотрексат. У больных с ревматоидным артритом фармакокинетического взаимодействия между Аравой (10-20 мг в день) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) обнаружено не было.
Вакцинация. Нет никаких клинических данных, которые касаются эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлуномидом. Однако вакцинация живой ослабленной вакциной не рекомендуется. Длительный период полувыведения лефлуномида следует учитывать при рассмотрении введения живой ослабленной вакцины после остановки приема препарата Арава®.
Варфарин и другие кумарин-антикоагулянты. Отмечены клинические случаи увеличения протромбинового времени при совместном введении лефлуномида и варфарина. Фармакокинетическое взаимодействие с варфарином наблюдалось при клинико-фармакологическом исследовании А771726. Поэтому, при совместном введении варфарина или другого кумарин-антикоагулянта, рекомендуется внимательное соблюдение международных нормализованных отношений (МНО) и осуществление контроля за пациентом.
НПВС/Кортикостероиды. Пациентам, уже принимающим нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, приём этих препаратов можно продолжать, приступив к лечению Аравой.
Влияние других лекарственных средств на лефлуномид.
Холестирамин или активированный уголь. При лечении лефлуномидом не рекомендуется одновременный прием холестирамина или активированного порошкообразного угля, т.к. это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме (активный метаболит лефлуномида). Механизм предполагает прерывание кишечно-печёночной рециркуляции и/или желудочно-кишечного диализа А771726.
Ингибиторы и индукторы CYP450. Исследования ингибирования в пробирке в микросомах печени человека свидетельствуют о том, что цитохромы P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участвуют в метаболизме лефлуномида. Исследование лекарственного взаимодействия лефлуномида и циметидина в организме (неспецифического слабого ингибитора цитохрома P450 (CYP)) продемонстрировало отсутствие существенного влияния на воздействие А771726. Вследствие совместного назначения одноразовой дозы лефлуномида пациентам, применяющим увеличенные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), уровень А771726 максимально увеличивался примерно на 40%, в то время как AUC (площадь под кривой «концентрация – время») существенно не изменилась. Механизм действия этого эффекта не выяснен.
Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства.
Пероральные контрацептивы. Одновременный прием женщинами Аравы совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие пероральных контрацептивов с А771726.
Следующие фармакокинетические и фармакодинамические исследования лекарственного взаимодействия проводились с А771726 (основной активный метаболит лефлуномида). Поскольку подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида в рекомендуемых дозах, следующие результаты и рекомендации исследования должны быть рассмотрены у пациентов, которые лечатся лефлуномидом:
Воздействие на метаболизм репаглинида (субстрат CYP2C8). Наблюдалось увеличение значений репаглинида Cmax и AUC (в 1,7 и 2,4 раза, соответственно) после повторных доз А771726, при условии, что А771726 является ингибитором CYP2C8 в организме. Таким образом, рекомендуется контроль пациентов, одновременно применяющих лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку они могут иметь более высокие уровни воздействия.
Воздействие на кофеин (субстрат CYP1A2). Повторные дозы А771726 снижали среднее значение Cmax и AUC кофеина (субстрат CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, при условии, что А771726 может быть слабым индуктором CYP1A2 в организме. Таким образом, лекарственные средства, которые метаболизируется CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует использовать с осторожностью во время лечения, так как это может привести к снижению эффективности этих препаратов.
Воздействие на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). Наблюдалось увеличение в среднем значений цефаклора Cmax и AUC (в 1,43 и 1,54 раза, соответственно), после повторных доз А771726, при условии, что А771726 является ингибитором OAT3 в организме. Таким образом, при совместном введении с субстратами OAT3, такие лекарственные средства, как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется использовать с осторожностью.
Воздействие на субстраты БРМЖ (Белок резистентности рака молочной железы) и/или субстраты транспортных полипептидов органических анионов В1 и В3 (OATP1B1/В3. Наблюдалось увеличение в среднем значении розувастатина Cmax и AUC (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно), после повторных доз А771726. Однако не было очевидного влияние этого увеличения в воздействии плазмы розувастатина на действие редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА. При совместном использовании, доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в день. Для других субстратов БРМЖ (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейства БТОА, особенно ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), совместное назначение также должно проводиться с осторожностью. Пациентов следует тщательно проверять на признаки и симптомы чрезмерного воздействия лекарственных средств, и следует рассмотреть уменьшение дозы этих лекарственных средств.
Воздействие на пероральный контрацептив (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела). Наблюдалось увеличение в среднем значений этинилэстрадиола Cmax и AUC0-24 (в 1,58 и 1,54 раза, соответственно) и левоноргестрела Cmax и AUC0-24 (в 1,33 и 1,41 раза, соответственно) после повторных доз А771726. Хотя это взаимодействие не предполагало отрицательного воздействия на эффективность пероральных контрацептивов, следует учитывать тип лечения пероральными контрацептивами.
Воздействие на варфарин (субстрат CYP2C9). Повторные дозы А771726 не имели никакого воздействия на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что А771726 не является ингибитором или индуктором CYP2C9. Тем не менее, снижение максимального значения на 25% МНО наблюдалось при совместном введении А771726 и варфарина, по сравнению с применением одного варфарина. Поэтому, при совместном введении варфарина, рекомендуется внимательное наблюдение за МНО и осуществление контроля.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, применяемыми при ревматизме (например, хлорохин или гидроксихлорохин), внутримышечное или пероральное золото, D-пеницилламин, азатиоприн и другие иммуносупрессоры, включая альфа-ингибиторы факторов некроза опухоли, не достаточно изучено в рандомизированных исследованиях (за исключением метотрексата). Риск, связанный с комбинированным лечением, в частности, с длительным лечением, неизвестен. Так как подобное лечение может привести к аддитивной или даже синергической токсичности (например, гепато- или гематотоксичность), не рекомендуется комбинирование с другим БМАРП (например, метотрексат).
Не рекомендуется комбинированное назначение терифлуномида и лефлуномида, так как лефлуномид является исходным веществом терифлуномида.
Особые указания
Возможны тяжёлые нежелательные эффекты (см. Побочные действия) даже после прекращения лечения Аравой, связанные с длительным периодом полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726) (от 1 до 4 недель). В случае развития токсичности, или если по каким-либо другим причинам требуется быстро вывести А771726 из организма с учетом периода выведения препарата из организма. При клинической необходимости эту процедуру можно повторить.
Процедуры по выведению препарата из организма и другие рекомендуемые меры на случай запланированной или непреднамеренной беременности (см. «Беременность»).
Реакции со стороны печени
Во время лечения Аравой были выявлены редкие случаи тяжёлого поражения печени, в том числе с летальным исходом (большинство случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения) зачастую при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу (см. «Способ применения и дозы»). В случае увеличения АЛТ (ГПТ) в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы может потребоваться снижение дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельный контроль активности ферментов. Если более чем двукратное превышение верхнего предела нормы АЛТ (ГПТ) сохраняется или же, если превышение верхнего предела нормы АЛТ более чем троекратное, тогда Араву нужно отменить и начать процедуры по выведению (вымыванию) его из организма. После отмены Аравы мониторинг печёночных ферментов рекомендуется продолжать до тех пор, пока уровень печёночных ферментов не нормализуется.
В связи с возможностью аддитивных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздерживаться от приёма алкоголя в ходе лечения Аравой.
Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, очень хорошо связывается с белками и выводится из организма в ходе метаболизма в печени с помощью билиарной секреции, вероятно, что плазменные уровни А771726 у больных с гипопротеинемией будут повышены.
Гематологические реакции
Вместе с АЛТ, общий анализ крови, включая уровень лейкоцитов в крови и содержание тромбоцитов, должен выполняться перед началом лечения лефлуномидом, также как и каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и в дальнейшем каждые 8 недель.
У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у больных с нарушением функции костного мозга и у больных с риском угнетения костного мозга, возрастает угроза развития гематологических нарушений. В случае развития таких эффектов, может потребоваться проведение процедур по вымыванию для снижения концентрации А771726 в плазме.
В случае тяжёлых гематологических реакций, в том числе панцитопении, нужно отменить Араву и любые применяемые одновременно миелосупрессивные препараты и начать процедуры по вымыванию лефлуномида.
Переход на другое лечение
Поскольку Арава® имеет свойство длительного сохранения в организме, перевод больного на другой МБПРС (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения (вымывания) препарата из организма может повысить риск развития тяжелых побочных явлений; следовательно, начало лечения лефлуномидом должно рассматриваться с учетом этих преимуществ и рисков. Тщательное наблюдение за больным рекомендуется даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность).
Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими МБПРС (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения Аравой необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг.
Кожные реакции
В случае возникновения язвенного стоматита, следует прекратить применение лефлуномида.
В очень редких случаях у пациентов, употребляющих лефлуномид, проявлялся синдром Стивенса-Донсона или токсический эпидермальный некроз и лекарственная аллергия с эозинофильным лейкоцитозом и системными симптомами (ЛАЭСС). Как только проявляются кожные и/или мукозные реакции, которые повышают подозрения подобных тяжелых реакций, следует прекратить применение препарата Арава® и любого другого лекарства, и выполнить выведение лефлуномида. Полное выведение препарата является основным в большинстве случаев. В таких случаях противопоказано вторичное употребление лефлуномида.
После применения лефлуномида не было зафиксировано случаев пустулёзного псориаза и ухудшения псориаза. Прекращение лечения должно выполняться с учетом истории болезни и анамнеза.
Инфекции
Применение Аравы может повысить восприимчивость больных к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим, вследствие иммуносуппрессивных свойств. Инфекции могут носить более тяжёлый характер и, следовательно, требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения Аравой и необходимость начать процедуру по вымыванию препарата из организма, как описано ниже.
У пациентов, получающих лефлуномид среди других иммуносупрессоров, были зарегистрированы редкие случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Перед началом лечения, все пациенты должны быть оценены на наличие активного и неактивного (скрытого) туберкулеза. Это может включать историю болезни, возможные предыдущие контакты с носителями туберкулеза и/или, если необходимо, они должны пройти осмотр (рентген легких, туберкулиновая проба и/или анализ интерферон-гаммы). Медицинские работники должны помнить о риске ложноотрицателных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов, страдающих иммунодефицитным заболеванием. Пациенты, имеющие туберкулез, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности реактивации инфекции.
Респираторные реакции
было обнаружено во время лечения лефлуномидом. Риск возникновения интерстициального заболевания легких повышается у пациентов, имеющим это заболевание в анамнезе. Интерстициальное заболевание легких – это потенциально фатальное заболевание, которое может остро проявиться во время лечения. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, соответственно, могут послужить причиной отмены лечения и дальнейшего исследования.
Периферическая невропатия
Случаи периферической невропатии встречались у пациентов, получающих препарат Арава®. После прекращения употребления препарата Арава®, у большинства пациентов наблюдалось улучшение состояния. Тем не менее, у некоторых были стойкие симптомы невропатии. У людей старше 60 лет, имеющих сопутствующее нейротоксическое лечение и диабет, может повыситься риск возникновения периферической невропатии. Если у пациента, принимающего препарат Арава®, возникает периферическая невропатия, следует прекратить применение препарата Арава® и выполнить процедуру очищения организма от лекарства.
Кровяное давление.
Перед началом лечения препаратом Арава® нужно проверить артериальное давление крови и в дальнейшем периодически его проверять.
Деторождение (рекомендации для мужчин)
Больные мужчины должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения лефлуномидом. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма Аравы и приём холестирамина по 8 г, 3 раза в день, в течение 11 дней или по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. Вначале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через 14-дней плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже 0,02 мг/л, после периода ожидания 3 месяца риск фетотоксичности очень мал.
Выведение препарата из организма (вымывание)
Рекомендуется употреблять по 8 г колестирамина 3 раза в день. В ином случае, по 50 г активированного угля 4 раза в день. Период полного промывания обычно составляет 11 дней. Период может быть изменен в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Лактоза
Препарат Арава® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости глюкозы, лактозной недостаточности Лаппа или синдромом малабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Беременность
Активный метаболит лефлуномида А771726 является тератогенным для крыс и кроликов, может вызывать тяжёлые дефекты развития человека, поэтому препарат Арава® противопоказан во время беременности.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период выжидания») или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура вымывания»).
Прежде, чем начать лечение Аравой, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.
Женщинам, находящимся на лечении Аравой и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 (намеченная концентрация ниже 0,02 мг/л).
Период выжидания:
Ожидается, что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л. Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения Аравой.
Первый раз концентрацию А771726 в плазме измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания. Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить концентрацию А771726 в плазме. Если оба измерения показали концентрацию ниже 0,02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается.
Процедура вымывания
После прекращения лечения Аравой:
— холестирамин принимают в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней,
— в качестве альтернативы принимают по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней.
После любой из процедур вымывания необходим контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.
Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения Аравой прежде, чем им можно будет забеременеть. Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания.
Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В случае возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена. В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами.
Передозировка
Симптомы: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровня печёночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.
Возможна хроническая передозировка у больных, принимавших лефлуномид в суточных дозах, в 5 раз превышавших рекомендуемую суточную дозу, а также острая передозировка у взрослых и детей.
Лечение — в случае передозировки или токсичности рекомендуется холестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить выведение. Холестирамин рекомендуется перорально в течение 24 часов, в дозе по 8 г, трижды в день, данная схема лечения снижает плазменные уровни активного метаболита А771726 через 24 часа примерно на 40%, а через 48 часов – на 49-65%.
Введение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через носожелудочный зонд (по 50 г каждые 6 часов в течение 24 часов) через 24 часа снижает плазменную концентрацию активного метаболита А771726 на 37%, а через 48 часов — на 48 %.
В случае клинической необходимости эти процедуры вымывания можно повторить.
Главный метаболит Аравы при диализе не выводится.
Формы выпуска и упаковка
По 30 таблеток (10 мг или 20 мг) во флаконах из полиэтилена высокой плотности с влагопоглатителем, вмонтированным в накручивающуюся крышку из полиэтилена высокой плотности.
По 3 таблетки (100 мг) в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и поливинилхлорида.
По 1 флакону или 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Санофи Винтроп Индустрия, Франция
Адрес местонахождения: 56 Route de Choisy au Bac, F-60205 Compiegne Cedex, France
Держатель регистрационного удостоверения:
Санофи Винтроп Индустрия, Франция
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
ТОО «Санофи-авентис Казахстан»
050013 г. Алматы, ул. Фурманова 187Б
телефон: 8-727-244-50-96
факс: 8-727-258-25-96
e-mail: quality.info@sanofi.com
| 197093131477976304_ru.doc | 158.5 кб |
| 312567591477977551_kz.doc | 184.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники