Янувия® (Januvia)
💊 Состав препарата Янувия®
✅ Применение препарата Янувия®
Описание активных компонентов препарата
Янувия®
(Januvia)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.08.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
A10BH01
(Ситаглиптин)
Лекарственные формы
| Янувия® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 14, 28, 56, 84 или 98 шт. рег. №: ЛП-(001109)-(РГ-RU) |
|
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 14, 28, 56, 84 или 98 шт. рег. №: ЛП-(001109)-(РГ-RU) |
||
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 14, 28, 56, 84 или 98 шт. рег. №: ЛП-(001109)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Янувия®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета со слабым бежеватым оттенком, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «221» на одной стороне и гладкие на другой.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 30.94 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный — 30.94 мг, кроскармеллоза натрия — 2 мг, магния стеарат — 1 мг, натрия стеарилфумарат — 3 мг.
Состав оболочки: Опадрай® II розовый 85F97191 — 4 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид (E171) 24.142%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20.2%, тальк 14.87%, краситель железа оксид желтый (E172) 0.579%, краситель железа оксид красный (E172) 0.209%).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (7) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «112» на одной стороне и гладкие на другой.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 61.88 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный — 61.88 мг, кроскармеллоза натрия — 4 мг, магния стеарат — 2 мг, натрия стеарилфумарат — 6 мг.
Состав оболочки: Опадрай® II светло-бежевый 85F17498 — 8 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид (E171) 24.142%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20.2%, тальк 14.8%, краситель железа оксид желтый (E172) 0.765%, краситель железа оксид красный (E172) 0.093%).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (7) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 123.8 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный — 123.8 мг, кроскармеллоза натрия — 8 мг, магния стеарат — 4 мг, натрия стеарилфумарат — 12 мг.
Состав оболочки: Опадрай® II бежевый 85F17438 — 16 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид (E171) 24.56%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20.2%, тальк 14.8%, краситель железа оксид желтый (E172) 3.07%, краситель железа оксид красный (E172) 0.37%).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (7) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Пероральное гипогликемическое средство, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).
Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина HbA1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением Cmax через 1-4 ч. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8.52 мкмоль × ч при приеме внутрь в дозе 100 мг, Cmax составляла 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. После однократного приема препарата в дозе 100 мг средний Vd ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.
Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения 14C-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой. В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами 14C-меченный ситаглиптин выводился: с мочой — 87% и калом -13%. T1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина.
Показания активных веществ препарата
Янувия®
Монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете 2 типа;
Комбинированная терапия: сахарный диабет 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Разовая доза — 100 мг 1 раз/сут.
При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования.
Побочное действие
Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингит (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).
Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), боли в животе (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), тошнота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), рвота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).
Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 мг/сут и 200 мг/сут — увеличение мочевой кислоты приблизительно на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг/сут и 200 мг/сут. Случаев развития подагры не зарегистрировано.
Противопоказания к применению
Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети и подростки в возрасте до 18 лет; повышенная чувствительность к ситаглиптину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Применение у пожилых пациентов
Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Лекарственное взаимодействие
Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым.
Было отмечено увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Препарат Янувия® в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.
По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительность — 18–24 нед) препарата Янувия® в суточной дозе 100–200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном, не наблюдалось связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших препарат Янувия®. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним с профилем безопасности суточной дозы 100 мг.
Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, показал, что общая частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших препарат Янувия®, была сходна с таковой при приеме плацебо (Янувия® 100 мг — 1,2%, Янувия® 200 мг — 0,9%, плацебо — 0,9%). Частота отслеживаемых нежелательных явлений со стороны ЖКТ при приеме препарата Янувия® в обеих дозах была схожа с таковой при приеме плацебо (за исключением более частого возникновения тошноты при приеме препарата Янувия® в дозе 200 мг/сут): боль в животе (Янувия® 100 мг — 2,3%, Янувия® 200 мг — 1,3%, плацебо — 2,1%), тошнота (1,4; 2,9; 0,6%), рвота (0,8; 0,7; 0,9%), диарея (3; 2,6; 2,3%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; параллельное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Стартовая комбинированная терапия с метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия® в суточной дозе 100 мг и метформином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг × 2 раза в сутки) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения метформином в монотерапии: диарея (Янувия® + метформин — 3,5%, метформин — 3,3%), диспепсия (1,3; 1,1%), головная боль (1,3; 1,1%), метеоризм (1,3; 0,5%), гипогликемия (1,1; 0,5%), рвота (1,1; 0,3%).
Комбинирование с производными сульфонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия® (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и глимепирид или глимепирид и метформин, наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (Янувия® — 9,5%, плацебо — 0,9%).
Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-γ
В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия® в суточной дозе 100 мг и пиоглитазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии: бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (Янувия® + пиоглитазон — 1,1%, пиоглитазон — 0%), симптоматическая гипогликемия (0,4; 0,8%).
Комбинирование с агонистами PPAR-γ и метформином
По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении препаратом Янувия® (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо с росиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: на 18 нед наблюдения — головная боль (Янувия® — 2,4%, плацебо — 0%), диарея (1,8; 1,1%), тошнота (1,2; 1,1%), гипогликемия (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%); на 54 нед наблюдения — головная боль (Янувия® — 2,4%, плацебо — 0%), гипогликемия (2,4; 0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8; 0%), тошнота (1,2; 1,1%), кашель (1,2; 0%), грибковая инфекция кожи (1,2; 0%), периферические отеки (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%).
Комбинирование с инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия® (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (Янувия® + инсулин (с или без метформина) — 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метформина) — 5,3%), грипп (1,2; 0,3%), головная боль (1,2; 0%).
В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали препарат Янувия® в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), не было выявлено нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® (в дозе 100 мг) и чаще, чем в группе плацебо.
Панкреатит
В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. «Особые указания», Панкреатит, а также исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) ниже).
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTс) на фоне лечения препаратом Янувия® не наблюдали.
Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)
В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента с сахарным диабетом типа 2, которые принимали препарат Янувия® 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель рСКФ был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение. Исследуемый препарат (Янувия® или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. В исследование в общей сложности было включено 2004 пациента 75 лет и старше (970 принимали препарат Янувия® и 1034 — плацебо). Общая частота возникновения серьезных нежелательных явлений у пациентов, принимавших препарат Янувия®, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо. Оценка ранее обозначенных для отслеживания осложнений, связанных с сахарным диабетом, выявила сопоставимую частоту возникновения нежелательных явлений между группами, включая инфекции (18,4% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 17,7% у пациентов, принимавших плацебо) и нарушение функции почек (1,4% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 1,5% у пациентов, принимавших плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов 75 лет и старше в целом был схож с таковым для общей популяции.
В популяции пациентов intention-to-treat (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев злокачественных новообразований составила 3,7% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 4% у пациентов, принимавших плацебо.
Пострегистрационные наблюдения
В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янувия® в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд; пемфигоид.
Изменения лабораторных показателей
Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения препаратом Янувия® (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения — 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов.
Анализ данных клинических исследований препарата показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5–5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат Янувия® в дозе 100 и 200 мг/сут. Случаев развития подагры зарегистрировано не было.
Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей ЩФ (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения — 56–62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции ЩФ.
Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.
- ПроизводительАО Акрихин
- Страна производстваРоссийская Федерация
- КатегорияГипогликемические препараты
- Действующее вещество (МНН)Ситаглиптин
Краткое описание
Гипогликемическое средство. В качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете типа 2 для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR.
Показания
Монотерапия:
- в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете типа 2.
Комбинированная терапия:
- сахарный диабет типа 2 для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-y (например тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.
Отпуск из аптеки
Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- сахарный диабет типа 1;
- диабетический кетоацидоз;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания).
- детский и подростковый возраст до 18 лет (данных о применении препарата в педиатрической практике не имеется).
С осторожностью — почечная недостаточность. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования.
Особые указания
В клинических исследованиях препарата в качестве монотерапии или как части комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном частота развития гипогликемии при применении препарата была сходной с частотой развития гипогликемии при использовании плацебо. Совместное применение препарата в комбинации с препаратами, способными вызывать гипогликемию, такими как инсулин, производные сульфонилмочевины, не исследовалось.
Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется. Препарат не исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет. Коррекции дозы по возрасту не требуется. Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата на способность управлять автомобилем или сложными механизмами.
Фармакологическое действие
Пероральный гипогликемический препарат, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).
Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов y-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-y), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бетта-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона бетта-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2 прием одной дозы препарата приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Способ применения и дозировка
Внутрь.
При применении в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или агонистом PPAR-y (например тиазолидиндионом) рекомендуемая доза — 100 мг 1 раз в сутки.
Препарат можно принимать независимо от приема пищи. В случае если пациент пропустил прием препарата, то его следует принять как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата.
При почечной недостаточности легкой степени тяжести (Cl креатинина >50 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина <1,7 мг/дл у мужчин, <1,5 мг/дл у женщин) коррекции дозы препарата не требуется.
При почечной недостаточности средней степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин, но <50 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >1,7 мг/дл, но <3 мг/дл у мужчин, >1,5 мг/дл, но <2,5 мг/дл у женщин) доза — 50 мг 1 раз в сутки.
При почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >3 мг/дл у мужчин, >2,5 мг/дл у женщин), для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа доза — 25 мг 1 раз в сутки. Препарат можно применять вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа.
Взаимодействие с другими препаратами
В исследованиях взаимодействия с другими ЛС ситаглиптин не оказывал клинически значимого действия на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Поэтому ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных, полученных in vitro, ситаглиптин также вероятно не ингибирует CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6, а также не индуцирует СYP3А4.
Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата при их одновременном применении.
Было отмечено увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29 и 68% соответственно у пациентов при совместном применении препарата в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами P-гликопротеина (например кетоконазолом).
Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов и здоровых добровольцев (n=858), получавших широкий спектр сопутствующих препаратов (n=83, приблизительно половина из которых выводится почками), не выявил какого-либо клинически значимого воздействия ЛС на фармакокинетику ситаглиптина.
Передозировка
Симптомы: во время клинических исследований на здоровых добровольцах наблюдалась хорошая переносимость при приеме препарата в разовой дозе 800 мг. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований препарата в указанной дозе. Клинических исследований препарата в дозе более 800 мг/сут не проводилось.
Лечение: удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, при необходимости — проведение симптоматической и поддерживающей терапии.
Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначить в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Побочные действия
Представлены побочные реакции, встречавшиеся при приеме препарата в дозах 100 и 200 мг/сут чаще чем при приеме плацебо (причинная связь с приемом препарата не установлена).
- Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг — 6,8%, 200 мг — 6,1%, плацебо — 6,7%), назофарингит (100 мг — 4,5%, 200 мг — 4,4%, плацебо — 3,3%).
- Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг — 3,6%, 200 мг — 3,9%, плацебо — 3,6%).
- Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг — 3%, 200 мг — 2,6%, плацебо — 2,3%), боли в животе (100 мг — 2,3%, 200 мг — 1,3%, плацебо — 2,1%), тошнота (100 мг — 1,4%, 200 мг — 2,9%, плацебо — 0,6%), рвота (100 мг — 0,8%, 200 мг — 0,7%, плацебо — 0,9%), диарея (100 мг — 3%, 200 мг — 2,6%, плацебо — 2,3%).
- Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (100 мг — 2,1%, 200 мг — 3,3%, плацебо — 1,8%).
- Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг — 1,2%, 200 мг — 0,9%, плацебо — 0,9%).
- Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 и 200 мг/сут — увеличение уровня мочевой кислоты приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 и 200 мг/сут. Случаев развития подагры не зарегистрировано.
Небольшое уменьшение концентрации общей ЩФ (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средний уровень 56-62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции ЩФ.
Небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, средний уровень 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Это наблюдение отмечалось в большинстве, но не во всех исследованиях.
Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.
На фоне применения препарата не отмечалось клинически значимых изменений жизненных показателей и ЭКГ (включая интервал QTc).
Препарат в целом хорошо переносится как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота встречаемости побочных эффектов, а также частота отмены препарата из-за побочных эффектов были схожи с таковыми при приеме плацебо.
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество:
Ситаглиптин (в форме фосфата моногидрата) — 100 мг.
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая;
Кальция гидрофосфат;
Натрия кроскармеллоза;
Магния стеарат;
Натрия стеарилфумарат.
Состав оболочки:
Opadry II бежевый 85 F17438;
Поливиниловый спирт;
Титана диоксид;
Макрогол (полиэтиленгликоль) 3350;
Тальк;
Железа оксид желтый;
Железа оксид красный.
Условия хранения
Сертификаты
Дополнительная информация
Код АТХ: A10BX
GTIN: 4601969007596
Дата регистрации: рег. №: ЛСР-003200/07 от 15.10.2007 — 15.10.2057
Дата перерегистрации: 22.03.2021
Товары дня
Мы ограничили возможность оставлять отзывы на определенные товары, чтобы оградить вас от советов, которые могут негативно отразиться на вашем здоровье.
Если вы столкнулись с проблемой в работе сервиса, пожалуйста, оставьте описание проблемы
здесь.
Информация о товаре, в том числе его цена, носит ознакомительный характер и не является публичной офертой согласно ст.437 ГК РФ. Доставка* курьером из интернет-аптеки возможна для безрецептурных лекарственных средств, БАДов, медицинских изделий, товаров для дома и красоты, бытовой химии и сопутствующих товаров. Доставка рецептурных лекарств, при наличии выписанного врачом рецепта, осуществляется до ближайшей аптеки. Ассортимент товаров, участвующих в акциях и скидках, ограничен и может измениться.
* Согласно постановлению Правительства РФ от 16 мая 2020 N 697 «Об утверждении Правил выдачи разрешения на осуществление розничной торговли лекарственными препаратами для медицинского применения дистанционным способом, осуществления такой торговли и доставки указанных лекарственных препаратов гражданам и внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации по вопросу розничной торговли лекарственными препаратами для медицинского применения дистанционным способом»
Действующие вещества
— ситаглиптин (в форме фосфата моногидрата) (sitagliptin)
— ситаглиптин (sitagliptin)
Состав и форма выпуска препарата
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.
| 1 таб. | |
| ситаглиптина фосфата моногидрат | 128.5 мг, |
| что соответствует содержанию ситаглиптина | 100 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 123.8 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный — 123.8 мг, кроскармеллоза натрия — 8 мг, магния стеарат — 4 мг, натрия стеарилфумарат — 12 мг.
Состав оболочки: Опадрай II бежевый 85F17438 — 16 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид (E171) 24.56%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20.2%, тальк 14.8%, краситель железа оксид желтый (E172) 3.07%, краситель железа оксид красный (E172) 0.37%).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (7) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Пероральное гипогликемическое средство, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).
Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина HbA1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением Cmax через 1-4 ч. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8.52 мкмоль × ч при приеме внутрь в дозе 100 мг, Cmax составляла 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. После однократного приема препарата в дозе 100 мг средний Vd ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.
Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения 14C-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой. В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами 14C-меченный ситаглиптин выводился: с мочой — 87% и калом -13%. T1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина.
Показания
Монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете 2 типа;
Комбинированная терапия: сахарный диабет 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.
Противопоказания
Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети и подростки в возрасте до 18 лет; повышенная чувствительность к ситаглиптину.
Дозировка
Внутрь. Разовая доза — 100 мг 1 раз/сут.
При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования.
Побочные действия
Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингит (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).
Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), боли в животе (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), тошнота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), рвота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).
Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 мг/сут и 200 мг/сут — увеличение мочевой кислоты приблизительно на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг/сут и 200 мг/сут. Случаев развития подагры не зарегистрировано.
Лекарственное взаимодействие
Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым.
Было отмечено увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Беременность и лактация
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение в детском возрасте
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Применение в пожилом возрасте
Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Сертификаты
Описание препарата ЯНУВИЯ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
Механизм действия
ЯНУВИЯ (ситаглиптин) относится к классу пероральных
антигипергликемических средств под названием ингибиторы дипептидилпептидазы 4
(ДПП-4), которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа посредством увеличения уровней активных инкретиновых гормонов.
Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) и
глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике
на протяжении дня, а их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины
являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции
гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1
и ГИП усиливают синтез инсулина, а также его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Лечение ГПП-1
или ингибиторами ДПП-4 в моделях на животных с сахарным диабетом 2 типа
продемонстрировало улучшение восприимчивости бета-клеток к глюкозе и
стимулирование биосинтеза и секреции инсулина. При высоких уровнях инсулина
увеличивается поглощение глюкозы тканью. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию
глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентраций глюкагона
на фоне повышения уровня инсулина вызывает уменьшение продукции глюкозы
печенью, что в итоге приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Перечисленные
эффекты ГПП-1 и ГИП являются глюкозо-зависимыми, то есть при низкой
концентрации глюкозы в крови стимулирование выброса инсулина и понижение
секреции глюкагона ГПП-1 не наблюдаются. Как для ГПП-1, так и для ГИП, если
уровень глюкозы становится выше нормальной концентрации, то усиливается выброс
инсулина. Более того, ГПП-1 не влияет на нормальный выброс глюкагона в ответ на
гипогликемию. Активность ГПП-1 и ГИП ограничивается ферментом ДПП-4, который
быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин
предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая
плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровни инкретинов,
ситаглиптин глюкозо-зависимо усиливает выброс инсулина и способствует
уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с
гипергликемией эти изменения уровней инсулина и глюкагона могут привести к
снижению гликозилированного гемоглобина Ale (HbAlc) и уменьшению концентраций глюкозы натощак и
после приема пищи. Глюкозо-зависимый механизм действия ситаглиптина отличается
от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые усиливают секрецию
инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут привести к гипогликемии у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей. Ситаглиптин является
сильнодействующим и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в
терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8
или ДПП-9.
В
двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только
ситаглиптина повышались концентрации активного ГПП-1, тогда как при применении
только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в сходной
степени.
Одновременное
применение ситаглиптина и метформина оказывало взаимодополняющее влияние на
активные концентрации ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышал концентрацию
активного ГИП.
Клиническая эффективность и безопасность
В целом ситаглиптин улучшал гликемический контроль при применении в качестве
монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов с
сахарным диабетом 2 типа (см. Таблицу 1).
Для
оценки эффективности и безопасности монотерапии ситаглиптином были проведены
два исследования. Лечение ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки в
качестве монотерапии обеспечило значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак и 2-часовой
постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо в двух исследованиях
(продолжительностью 18 и 24 недели). Наблюдалось улучшение суррогатных маркеров
функции бета-клеток, включая НОМА-β (модель для оценки гомеостаза-β),
соотношения проинсулина к инсулину и реактивности бета-клеток в тесте на
толерантность к еде с частыми заборами образцов крови. Наблюдаемая частота
гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична частоте в
группе плацебо. Масса тела не увеличивалась по сравнению с исходным уровнем при
терапии ситаглиптином ни в одном исследовании, по сравнению с небольшим
снижением массы тела у пациентов, получавших плацебо.
Ситаглиптин
в дозе 100 мг один раз в сутки обеспечил значительное улучшение гликемических
показателей по сравнению с плацебо в двух 24-недельных исследованиях
ситаглиптина в качестве дополнительной терапии, одно исследование комбинации с
метформином, а другое — комбинации с пиоглитазоном. Изменение массы тела по
сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов, получавших
ситаглиптин, по сравнению с плацебо. В этих исследованиях наблюдалась
аналогичная частота гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин или
плацебо.
24-недельное
плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и
безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к монотерапии
глимепиридом или комбинации глимепирида с метформином. Добавление ситаглиптина
либо к монотерапии глимепиридом или комбинации глимепирида с метформином
обеспечило значительное улучшение гликемических показателей. У пациентов,
получавших ситаглиптин, было умеренное увеличение массы тела по сравнению с
пациентами, получавшими плацебо.
26-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для
оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки),
добавленного к комбинации пиоглитазона и метформина. Добавление ситаглиптина к
пиоглитазону и метформину обеспечило значительное улучшение гликемических
показателей. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было
аналогичным для пациентов,получавших ситаглиптин, при сравнении с плацебо.
Частота гапогликемии была аналогичной
у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо.
24-недельное плацебо-контролируемое исследование было
разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один
раз в сутки), добавленного к инсулину (в стабильной дозе в течение не менее 10
недель) с метформином (не менее 1500 мг) или без него. У пациентов, принимавших
предварительно смешанный инсулин, средняя суточная доза составляла 70,9
Ед/сутки. У пациентов, принимавших не смешанный инсулин (промежуточного /
длительного действия), средняя суточная доза составляла 44,3 Ед/сутки.
Добавление ситаглиптина к инсулину обеспечило значительное улучшение
гликемических параметров. Значимых изменений массы тела по сравнению с исходным
уровнем ни в одной из групп не наблюдалось.
В 24-недельном
плацебо-контролируемом факторном исследовании начальной терапии ситаглиптин в
дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с метформином (500 мг или 1000 мг два
раза в сутки) обеспечил значительное улучшение гликемических показателей по
сравнению с монотерапией любым из препаратов. Снижение массы тела при
комбинации ситаглиптина и метформина было аналогично тому, которое наблюдалось
при использовании одного метформина или плацебо; для пациентов, получавших
только ситаглиптин, изменений по сравнению с исходным уровнем не было. Частота
гипогликемии была одинаковой во всех группах лечения.
Таблица 1. Результаты показателей HbAlc в исследованиях плацебо-контролируемой монотерапии и комбинированной терапии*
| Исследование | Среднее исходное НbА1с (%) | Среднее изменение от исходного НbА1с (%)✝ | Плацебокорректированное среднее изменение НbА1с (%)✝ (95 % ДИ) |
| Исследования монотерапии | |||
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки§(N=193) | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ (-0,8, -0,4) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки%(N=229) | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ (-1,0, -0,6) |
| Исследования комбинированной терапии | |||
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии метформином% (N=453) |
8,0 | -0,7 | -0,7‡ (-0,8, -0,5) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии пиоглитазоном% (N=163) | 8,1 | -0,9 | -0,7‡ (-0,9, -0,5) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии глимепиридом%(N=102) | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ (-0,8, -0,3) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии глимепиридом + метформин% (N=115) |
8,3 | -0,6 | -0,9‡
(-1,1,-0,7) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии пиоглитазоном + метформин# (N=152) |
8,8 | -1,2 | -0,7‡
(-1,0, |
| Начальная терапия (2 раза в сутки)%: ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг (N=183) |
8,8 | -1,4 | -1,6‡
(-1,8,-1,3) |
| Начальная терапия (2 раза в сутки)%: Ситаглиптин 50 мг + метформин 1000 мг (N=178) |
8,8 | -1,9 | -2,1‡
(-2,3,-1,8) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии инсулином (+/- метформин)% (N=305) |
8,7 | -0,6¶ | -0,6‡¶ (-0,7, -0,4) |
* Популяция всех
пролеченных пациентов (анализ в зависимости от назначенного лечения).
✝ Наименьшие квадраты означают поправку на предыдущий
статус антигипергликемической терапии и исходное значение.
‡ р<0,001 по
сравнению с плацебо + комбинированная терапия.
§ НbА1с
(%) на неделе 18.
% НbА1с(%)
на неделе 24.
# НbА1с(%)
на неделе 26.
¶ Среднее значение
наименьших квадратов, скорректированное по применению метформина на визите 1
(да/нет), применению инсулина на визите 1 (предварительно смешанный против
несмешанного предварительно [среднего или длительного действия]) и исходное
значение. Взаимодействие при лечении по группам (метформин и инсулин) не было
значимым (р > 0,10).
24-недельное
активное (метформин)-контролируемое исследование было разработано для оценки
эффективности и безопасности применения ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в
сутки (N=528) по сравнению с метформином (N=522) у пациентов с неадекватным контролем
гликемии при соблюдении диеты и физических упражнений, а также не получавших
антигипергликемическую терапию (без лечения в течение как минимум 4 месяцев).
Средняя доза метформина составляла примерно 1900 мг в сутки. Снижение HbA1c от средних исходных значений 7,2%
составило — 0,43% для ситаглиптина и — 0,57% для метформина (анализ по
протоколу). Общая частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного
тракта, считающихся связанными с применением препарата, у пациентов, получавших
ситаглиптин, составляла 2,7% по сравнению с 12,6% у пациентов, получавших
метформин. Частота гипогликемии существенно не отличалась между группами
лечения (ситаглиптин, 1,3%; метформин, 1,9%). Масса тела снизилась по сравнению
с исходным уровнем в обеих группах (ситаглиптин — 0,6 кг; метформин — 1,9 кг).
В
исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность добавления ситаглиптина
в дозе 100 мг один раз в сутки или глипизида (сульфонилмочевина) у пациентов с
неадекватным гликемическим контролем при монотерапии метформином, ситаглиптин
был аналогичен глипизиду в снижении уровней HbA1c. Средняя
доза глипизида, используемая в группе сравнения, составляла 10 мг в сутки,
примерно 40% пациентов была необходима доза глипизида ≤5 мг/сутки на
протяжении всего исследования. Однако большее количество пациентов прекратили
лечение из-за недостаточной эффективности в группе ситаглиптина, чем в группе
глипизида. Пациенты, получавшие ситаглиптин, продемонстрировали значительное
среднее снижение исходной массы тела по сравнению со значительным увеличением
массы тела у пациентов, получавших глипизид (-1,5 против +1,1 кг). В этом
исследовании соотношение проинсулина и инсулина (маркер эффективности синтеза и
высвобождения инсулина) улучшилось при приеме ситаглиптина и ухудшилось при
лечении глипизидом. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была
значительно ниже, чем в группе глипизида (32,0%).
24-недельное
плацебо-контролируемое исследование с участием 660 пациентов было разработано
для оценки инсулинсберегающей эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг
один раз в сутки), добавленного к инсулина гларгину с метформином или без него
(не менее 1500 мг) во время интенсификации инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c составлял 8,74%, а исходная доза
инсулина 37 МЕ/сутки. Пациентам было предложено титровать дозу инсулина
гларгина на основе значений глюкозы натощак, взятых из пальца. На 24-й неделе
увеличение суточной дозы инсулина составило 19 МЕ/сутки для пациентов,
получавших ситаглиптин, и 24 МЕ/сутки для пациентов, получавших плацебо.
Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин и
инсулин (с метформином или без него), составило -1,31% по сравнению с -0,87% у
пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него), разница
-0,45% [95% ДИ: -0,60, -0,29]. Частота гипогликемии составила 25,2% у пациентов,
получавших ситаглиптин и инсулин (с метформином или без него), и 36,8% у
пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него). Разница в
основном объясняется более высоким процентом пациентов в группе плацебо, у
которых наблюдались 3 или более эпизодов гипогликемии (9,4% против 19,1%). Не
было различий в частоте возникновения тяжелой гипогликемии.
Исследование,
сравнивающее ситаглиптин в дозе 25 или 50 мг один раз в сутки с глипизидом в
дозе 2,5-20 мг в сутки, было проведено у пациентов с умеренной и тяжелой формой нарушения функции почек. В этом исследовании участвовали 423 пациента с хроническим
нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин). Через 54 недели среднее снижение HbA1c от исходного уровня составило -0,76% для
ситаглиптина и -0,64% для глипизида (анализ по протоколу). В этом исследовании
профиль эффективности и безопасности ситаглиптина в дозе 25 или 50 мг один раз
в сутки в целом был аналогичен профилю, наблюдаемому в других исследованиях
монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек. Частота гипогликемии в
группе ситаглиптина (6,2%) была значительно ниже, чем в группе глипизида
(17,0%). Также наблюдалась значительная разница между группами в отношении
изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем (ситаглиптин -0,6 кг;
глипизид +1,2 кг).
Другое исследование, в котором сравнивали ситаглиптин в дозе 25 мг
один раз в сутки и глипизид в дозе 2,5-20 мг в сутки, было проведено у 129
пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится диализ.
Через 54 недели среднее снижение HbA1c по
сравнению с исходным уровнем составило -0,72% для ситаглиптина и -0,87% для
глипизида. В этом исследовании профиль эффективности и безопасности
ситаглиптина в дозе 25 мг один раз в сутки в целом был аналогичен профилю,
наблюдаемому в других исследованиях монотерапии у пациентов с нормальной
функцией почек. Частота гипогликемии существенно не различалась между группами
лечения (ситаглиптин, 6,3%; глипизид, 10,8%).
В другом исследовании с участием 91 пациента с сахарным диабетом 2
типа и хроническим нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин)
безопасность и переносимость лечения ситаглиптином в дозе 25 или 50 мг один раз
в сутки в целом были аналогичны плацебо. Кроме того, через 12 недель среднее
снижение HbA1c (ситаглиптин -0,59%; плацебо -0,18%) и
глюкозы в плазме крови натощак (ситаглиптин -25,5 мг/дл; плацебо -3,0 мг/дл) в
целом были аналогичны тем, которые наблюдались в других исследованиях
монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек.
TECOS было рандомизированным исследованием с
участием 14 671 пациента в популяции, планируемой к лечению, с HbA1c от ≥6,5 до 8,0% с диагностированным
сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) в дозе
100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если
исходная рСКФ была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) или плацебо
(7339) дополнительно к обычному лечению, ориентированному на региональные
стандарты для факторов риска HbA1c и
сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2
не включались в исследование. В исследуемую популяциювошли 2004 пациента в
возрасте ≥75 лет и 3324 пациента с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
В
ходе исследования общая расчетная средняя (SD) разница в HbA1c между группами ситаглиптина и плацебо
составляла 0,29% (0,01), 95% ДИ (-0,32, -0,27); р <0,001. Первичная
сердечно-сосудистая конечная точка была комбинированной: первый случай смерти
от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный
инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные
сердечно-сосудистые конечные точки включали: первый случай смерти от сердечно-сосудистых
заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт; первое
появление отдельных компонентов первичной комбинированной конечной точки;
смертность от всех причин; госпитализация по поводу застойной сердечной
недостаточности.
После
среднего периода наблюдения длительностью 3 года ситаглиптин при добавлении к
обычному лечению не увеличивал риск серьезных побочных реакций со стороны
сердечно-сосудистой системы или риск госпитализации по поводу сердечной
недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа (таблица 2).
Таблица
2. Частота комбинированных сердечно-сосудистых исходов и основных вторичных исходов
| Ситаглиптин 100 мг | Плацебо | Коэффициент риска (95% ДИ) | р-значение✝ | |||
| № (%) | Частота на 100 пациенто-лет* | N (%) |
Частота на 100 пациенто-лет* | |||
| Анализ в популяции, запланированной к лечению | ||||||
| Количество пациентов | 7 332 | 7 339 | <0,001 | |||
| Первичная комбинированная конечная точка (сердечнососудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии) | 839 (11.4) |
4,1 | 851 (11,6) |
4,2 | 0,98 (0,89-1,08) |
|
| Вторичная комбинированная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) |
745 (10,2) |
3,6 | 746 (10,2) |
3,6 | 0,99 (0,89-1,10) |
<0,001 |
| Вторичный исход | ||||||
| Сердечно-сосудистая смерть | 380 (5,2) |
1,7 | 366 (5,0) |
1,7 | 1,03 (0,89-1,19) |
0,711 |
| Все инфаркты миокарда (фатальный и нефатальный) | 300 (4Д) |
1,4 | 316 (4,3) |
1,5 | 0,95 (0,81-1,11) |
0,487 |
| Все инсульты (фатальный и нефатальный) | 178 (2,4) |
0,8 | 183 (2,5) |
0,9 | 0,97 (0,79-1,19) |
0,760 |
| Госпитализация по причине нестабильной стенокардии | 116 (1,6) |
0,5 | 129 (1,8) |
0,6 | 0,90 (0,70-1,16) |
0,419 |
| Смерть от всех причин | 547 (7,5) |
2,5 | 537 (7,3) |
2,5 | 1,01 (0,90-1,14) |
0,875 |
| Госпитализация по причине сердечной недостаточности‡ | 228 (3,1) |
1,1 | 229 (3,1) |
1,1 | 1,00 (0,83-1,20) |
0,983 |
* Частота на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 х (общее количество пациентов с ≥1 событием в течение подходящего периода экспозиции на общее количество пациенто-лет последующего наблюдения).
✝ На основе модели Кокса,
стратифицированной по регионам. Для композитных конечных точек p-значения соответствуют тесту на не меньшую
эффективность, показывая, что отношение рисков меньше 1,3. Для всех других
конечных точек p-значения соответствуют тесту различий в
коэффициенте риска.
‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с
учетом сердечной недостаточности в анамнезе на исходном уровне.
Дети
Было проведено 54-недельное
двойное-слепое исследование для оценки эффективности и безопасности применения
ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки у детей (от 10 до 17 лет) с
сахарным диабетом 2 типа, которые не получали антигипергликемическую терапию в
течение как минимум 12 недель (с HbA1c от
6,5% до 10%) или получали стабильную дозу инсулина в течение как минимум 12
недель (с HbA1c от 7% до 10%). Пациенты были
рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки или
плацебо в течение 20 недель.
Средний исходный уровень HbA1c составлял 7,5%. Лечение ситаглиптином
100 мг не привело к значительному улучшению HbA1c через
20 недель. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин (N=95), составляло 0,0% по сравнению с 0,2% у
пациентов, получавших плацебо (N=95), разница
-0,2% (95% ДИ: -0,7, 0,3).
Фармакокинетика
Фармакокинетика
ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц л у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг
ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальных
плазменных концентраций (медиана Tmах) через 1-4 часа после приема
препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови
увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно
в дозе 100 мг у здоровых людей AUC ситаглиптина
в плазме крови составляла 8,52 мкмоль х час, Сmах составляло 950
нмоль, видимый конечный период полувыведения (t1/2) составил
12,4 часа. AUC ситаглиптина в плазме крови
увеличивалась приблизительно на 14 % после приема дозы 100 мг при равновесном
состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интерсубъектные коэффициенты
вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5,8 %
и 15,1 %). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Абсорбция
После
перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг ситаглиптин быстро
абсорбировался с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана
Тmах) через 1-4 часа после приема дозы; среднее значение в плазме
крови показателя AUC ситаглиптина составило 8,52 мкМ х час, Сmах
— 950 нМ. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87
%. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата
ЯНУВИЯ не влияет на фармакокинетику, препарат ЯНУВИЯ можно принимать вне
зависимости от приема пищи.
Плазменные
значения AUC ситаглиптина повышаются пропорционально
дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей Сmах и C24hr (Сmах повышается больше, чем
пропорционально дозе, и C24hr повышается
меньше, чем пропорционально дозе).
Распределение
Средний
объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного
введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно
198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови,
является незначительной (38 %).
Метаболизм
Ситаглиптин
выводится, главным образом, в неизменном виде, с мочой, a метаболизм является
несущественным. Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизменном виде с мочой.
После
перорального приема [14С]ситаглиптина приблизительно 16%
радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были
обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в
плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было
выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм
ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Выведение
После
перорального приема [14С]ситаглиптина здоровыми людьми
приблизительно 100 %
принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13 %) и
мочой (87 %) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный
период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг
составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно
350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом,
путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин
является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа
(hOAT-З), который может быть вовлечен в процесс
выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-З в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин
также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в
процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся
ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина.
Ситаглиптин не является субстратом для транспортеров ОСТ2, ОАТ1 или РЕРТ1/2. In vitro ситаглиптин
не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТЗ (ИК50=160 мкМ) или
р-гликопротеином (до 250 мкМ), при терапевтически значимых концентрациях в
плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин оказывал небольшое влияние
на концентрацию дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может
бьггь легким ингибитором р-гликопротеина.
Фармакокинетика у
отдельных групп пациентов
Фармакокинетика ситаглиптина была, в общем, подобной у здоровых людей
и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Почечная
недостаточность. Открытое исследование с применением разовой дозы
проводилось с целью оценки фармакокинетики препарата Янувия (50 мг) у пациентов
с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести по сравнению с группой здоровых пациентов. В исследовании
принимали участие пациенты с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с
терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодилиз.
Дополнительно, с использованием популяционного фармакокинетического анализа,
оценивалось влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней
и тяжелой степени тяжести (включая терминальную стадию).
По сравнению с контрольной группой здоровых пациентов, показатель AUC в плазме крови ситаглиптина повышался
приблизительно в 1,2 и 1,6 раз у пациентов с легкой формой нарушения функции
почек (СКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин) и пациентов с нарушением функции почек
средней степени тяжести (СКФ от ≥45 до < 60 мл/мин), соответственно.
Поскольку такое повышение не имеет клинической значимости, нет необходимости в
коррекции дозы в этих группах пациентов.
Плазменные показатели AUC ситаглиптина повышались приблизительно в
2 раза у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от
>30 до < 45 мл/мин) и приблизительно в 4 раза у пациентов с нарушением
функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов с
терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодиализ (13,5
% за 3-4 часа гемодиализа, начавшегося через 4 часа после применения дозы).
Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина,
сравнимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с СКФ
< 45 мл/мин рекомендовано применять препарат в сниженной дозе.
Нарушение функции печени.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Янувия у пациентов с нарушениями
функции печени легкой или средней степени тяжести (≤9 по шкале Чайлд — Пью).
Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой
нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью). Однако
вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не
ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелых
нарушениях функции печени.
Пациенты пожилого возраста.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст
пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику
ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы
I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых
пациентов.
Дети.
Фармакокинетика ситаглиптина (разовая доза 50 мг, 100 мг или 200 мг)
изучалась у детей (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа. В этой
популяции скорректированный по дозе показатель AUC ситаглиптина в плазме крови был приблизительно на 18% ниже по
сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2 типа для дозы 100 мг.
Это не считается клинически значимым отличием по сравнению со взрослыми
пациентами, исходя из ровного соотношения ФК/ФД между дозами 50 мг и 100 мг.
Исследования ситаглиптина у детей в возрасте <10 лет не проводились.
Другие характеристики пациентов.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или
индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого
влияния на фармакокинетику ситаглиптина, что основано на комплексном анализе
фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом
анализе данных исследований Фазы I и Фазы II.
Доклинические
данные по безопасности
Почечная и печеночная токсичность наблюдалась у грызунов при значениях
системной экспозиции, в 58 раз превышающих уровень экспозиции у человека, в то
время как отсутствие такого влияния было при уровне, в 19 раз превышавшем
уровень экспозиции у человека. Аномалии резцов наблюдались у крыс при уровнях
экспозиции, в 67 раз превышающих уровень клинической экспозиции; отсутствие такого
эффекта было при уровне, в 58 раз превышающем экспозицию у человека, исходя из
данных 14-недельного исследования на крысах. Значение этих данных для людей
неизвестно. У собак при уровнях экспозиции, примерно в 23 раза превышающих
уровень клинической экспозиции, наблюдались связанные с лечением преходящие
внешние признаки, некоторые из которых указывают на нейротоксичность, такие как
дыхание с открытой пастью, слюноотделение, белая пенистая рвота, атаксия,
дрожь, снижение активности и/или сгорбленная поза. Кроме того, гистологически
наблюдалась дегенерация скелетных мышц от очень легкой до легкой степени при
дозах, приводящих к системной экспозиции, примерно в 23 раза превышающей
уровень экспозиции человека. Уровень отсутствия такого эффекта соответствует
экспозиции, в 6 раз превышающей уровень клинической экспозиции.
В
доклинических исследованиях генотоксичность ситаглиптина не продемонстрирована.
Ситаглиптин не оказывал канцерогенного действия у мышей. У крыс была повышена
частота аденом и карцином печени при уровнях системной экспозиции, в 58 раз
превышающих уровень экспозиции у человека. Поскольку продемонстрировано, что гепатотоксичность коррелирует с индукцией
неоплазии печени у крыс, повышенная частота опухолей печени у крыс, вероятно, была вторичной по отношению к хронической гепатотоксичности при такой высокой дозе. Из-за высокой границы безопасности
(19-кратная для уровня отсутствия такого эффекта) эти неопластические
изменения не считаются значимыми для человека.
У самцов и самок крыс, которым вводили ситаглиптин до и в течение
всего периода спаривания, не наблюдалось отрицательного влияния на
фертильность.
В исследовании пре- и
постнатального развития, проведенном на крысах, ситаглиптин не показал побочных
эффектов.
Исследования репродуктивной токсичности показали небольшое связанное с
лечением повышение частоты пороков развития ребер плода (отсутствие,
гипопластические и волнистые ребра) у потомства крыс при уровнях системной
экспозиции, более чем в 29 раз превышающих уровни экспозиции у человека. Материнская токсичность наблюдалась у кролей при уровнях экспозиции, более чем
в 29 раз превышающих уровни экспозиции у человека. Из-за высоких границ
безопасности эти результаты не предполагают значимого риска для репродуктивной
функции у человека. Ситаглиптин в значительных количествах выделяется в молоко
кормящих крыс (соотношение молоко/плазма: 4:1).