Ленватиниб инструкция по применению цена отзывы пациентов

Ленвима — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-№(001897)-(РГ-RU)

Листок-вкладыш — информация для пациента

Ленвима^®, 4 мг, капсулы
Ленвима^®, 10 мг, капсулы

Действующее вещество: ленватиниб

Перед приемом препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

• Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
• Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу.
• Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
• Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.

Содержание листка-вкладыша

1. Что из себя представляет препарат Ленвима^®, и для чего его применяют.
2. О чем следует знать перед приемом препарата Ленвима^®.
3. Прием препарата Ленвима^®.
4. Возможные нежелательные реакции.
5. Хранение препарата Ленвима^®.
6. Содержимое упаковки и прочие сведения.

1. Что из себя представляет препарат Ленвима^® и для чего его применяют

Препарат Ленвима^® содержит действующее вещество ленватиниб. Ленватиниб относится к группе препаратов под названием «Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы».

Показания к применению

Рак щитовидной железы (дифференцированный рак щитовидной железы)

Препарат Ленвима^® применяется для лечения рака щитовидной железы у взрослых в возрасте от 18 лет, когда лечение радиоактивным йодом не смогло помочь остановить заболевание. Препарат Ленвима^® получают пациенты с прогрессирующим местно¬распространенным или метастатически дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы.

Рак печени (гепатоцеллюлярный рак)

Препарат Ленвима^® применяется для лечения рака печени (гепатоцеллюлярного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет, которые ранее не получали другого системного противоопухолевого препарата (который проходит через кровоток). Препарат Ленвима^® получают пациенты с прогрессирующим или неоперабельным раком печени.

Рак почки (почечно-клеточный рак)

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с пембролизумабом для первой линии лечения распространенного рака почки (почечно-клеточного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет.

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с эверолимусом для лечения распространенного рака почки (почечно-клеточного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет, когда другие методы лечения («VEGF-таргетная терапия» (таргетная терапия ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов)) не смогли помочь остановить заболевание.

Рак матки (рак эндометрия)

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с пембролизумабом для лечения распространенного рака слизистой оболочки матки (рака эндометрия) у взрослых в возрасте от 18 лет, если рак распространился после предыдущего лечения другим системным противоопухолевым препаратом (который проходит через кровоток) и не может быть удален хирургическим путем или лучевой терапией.

Способ действия препарата Ленвима^®

Ленвима^® блокирует действие белков, называемых тирозинкиназными рецепторами. Эти белки участвуют в развитии новых кровеносных сосудов, которые снабжают клетки кислородом и питательными веществами и помогают им расти. Они могут присутствовать в больших количествах в раковых клетках. Блокируя действие этих белков, Ленвима^® может замедлить скорость размножения раковых клеток и роста опухоли и перекрыть кровоснабжение, необходимое опухоли.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

— возможном поражении костей челюсти (остеонекрозе). Если Вам нужно пройти инвазивное стоматологическое лечение или стоматологическую операцию, сообщите стоматологу, что Вы лечитесь с помощью препарата Ленвима^®, особенно если Вы также получаете или получали инъекции бисфосфонатов (используемых для лечения или профилактики заболеваний костей).

— Вы принимаете или принимали некоторые препараты, используемые для лечения остеопороза (антирезорбтивные лекарства), или лекарства от рака, которые изменяют формирование кровеносных сосудов (так называемые ингибиторы ангиогенеза), поскольку может возрасти риск повреждения костей челюсти.

Перед назначением препарата Ленвима^® Ваш врач может провести некоторые анализы, например, чтобы проверить артериальное давление и работу печени или почек, уровень солей кальция, калия или магния и гормона, стимулирующего щитовидную железу (тиреотропного гормона (ТТГ)) в крови. Врач обсудит с Вами результаты этих анализов и решит, можно ли Вам назначить препарат Ленвима^®. Возможно, Вам потребуется дополнительное лечение другими препаратами, снижение дозы препарата Ленвима^® или дополнительные меры предосторожности из-за повышенного риска нежелательных реакций.

Если у Вас есть сомнения, поговорите с врачом, прежде чем принимать препарат Ленвима^®.

Дети и подростки

Не давайте препарат детям до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата Ленвима^® у детей в возрасте до 18 лет не установлены).

Другие препараты и препарат Ленвима^®

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты (включая растительные и безрецептурные препараты).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с врачом.

• Если Вы можете забеременеть, используйте высокоэффективную контрацепцию во время приема этого препарата и в течение как минимум одного месяца после окончания лечения. Поскольку неизвестно, может ли Ленвима^® снизить эффект пероральных противозачаточных таблеток, если Вы используете этот метод контрацепции, то необходимо добавить также барьерный метод (колпачок или презерватив).
• Не принимайте препарат Ленвима^®, если Вы планируете забеременеть. Это может серьезно навредить Вашему ребенку.
• Если Вы забеременели во время лечения препаратом Ленвима^®, немедленно сообщите об этом своему врачу. Ваш врач поможет вам решить, следует ли продолжать лечение.
• Не кормите грудью, если Вы принимаете препарат Ленвима^®. Это лекарство попадает в грудное молоко и может нанести серьезный вред Вашему ребенку на грудном вскармливании.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Ленвима^® может вызывать нежелательные реакции, которые могут повлиять на Вашу способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Не садитесь за руль автомобиля и не работайте с механизмами, если Вы чувствуете головокружение или усталость.

3. Прием препарата Ленвима^®

Всегда принимайте этот препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза:

Рак щитовидной железы

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 24 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг и 1 капсула 4 мг).
• Если у Вас серьезные проблемы с печенью или почками, то рекомендуемая доза составляет 14 мг один раз в день (1 капсула 10 мг и 1 капсула 4 мг).
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак печени

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® зависит от Вашего веса при начале лечения. Обычно доза составляет 12 мг один раз в день (3 капсулы по 4 мг), если Ваш вес 60 кг и больше, и 8 мг один раз в день (2 капсулы по 4 мг), если Ваш вес меньше 60 кг.
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак почки (в комбинации с пембролизумабом)

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® составляет 20 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг) в комбинации с 200 мг пембролизумаба, который вводится врачом в вену в течение 30 минут каждые 3 недели.
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак почки (в комбинации с эверолимусом)

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 18 мг один раз в день (1 капсула 10 мг и 2 капсулы по 4 мг) в комбинации с 1 таблеткой эверолимуса 5 мг один раз в день.
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак матки

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 20 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг) в комбинации с пембролизумабом 200 мг, который вводится врачом в вену в течение 30 минут каждые 3 недели.
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Путь и (или) способ введения

• Принимайте капсулу внутрь вне зависимости от приема пищи.
• Проглотите капсулу целиком, запивая водой.
• Если капсулу сложно проглотить, ее можно растворить. Чтобы растворить капсулы, налейте примерно 25 мл (2 столовые ложки) воды или яблочного сока в маленький стакан и поместите туда капсулы целиком, не открывая и не раздавливая их. Капсулы оставить в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывать жидкость в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Выпейте полученную смесь. Затем добавьте в стакан примерно тот же объем воды или яблочного сока, ополосните стакан и выпейте содержимое.
• Принимайте капсулы каждый день один раз в день примерно в одно и то же время.
• Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, не следует открывать капсулы, чтобы избежать контакта с содержимым капсулы.
• Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки и использованную посуду после завершения приготовления и приема препарата.

Как долго следует принимать препарат Ленвима^®

Принимайте этот препарат до тех пор, пока Вам это рекомендует Ваш лечащий врач.

Если Вы приняли препарата Ленвима^® больше, чем следовало/p>

Сразу обратитесь к лечащему врачу. Возьмите упаковку препарата с собой.

Если Вы забыли принять препарат Ленвима^®

Не принимайте двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Ваши действия зависят от того, сколько времени осталось до приема следующей дозы.

• Если до приема следующей дозы осталось 12 часов или больше: примите пропущенную дозу, как только вспомните. Затем примите следующую дозу в обычное время.
• Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов: пропустите пропущенную дозу. Затем примите следующую дозу в обычное время.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.

4. Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам Ленвима^® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. При приеме препарата Ленвима^® возможны следующие нежелательные реакции.

Если у Вас возникли какие-либо из следующих нежелательных реакций, немедленно сообщите лечащему врачу — Вам может потребоваться срочная медицинская помощь:

— ощущение онемения или слабости на одной стороне тела, сильная головная боль, судороги, спутанность сознания, затруднения при разговоре, изменения зрения или головокружение — это могут быть признаки инсульта, кровотечения в мозге или серьезного влияния на мозг повышенного артериального давления;

— боль или чувство сдавленности в груди, боль в руках, спине, шее или челюсти, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение, кашель, синеватый цвет губ или пальцев, чувство сильной усталости — это может быть признаком проблем с сердцем, образования сгустка крови в легких или проникновения воздуха из легких в грудную клетку, поэтому легкие не могут расправиться при вдохе;

— сильная боль в животе — это может быть связано с возникновением отверстия (свища, фистулы) в стенке кишечника или анальной фистулы — небольшого канала, который образуется между задним проходом и окружающей кожей (фистула прямой кишки);

— черный, дегтеобразный или кровавый стул, или кашель с кровью — это может быть признаком внутреннего кровотечения;

— пожелтение кожи или белков глаз (желтуха), сонливость, спутанность сознания, плохая концентрация внимания — это могут быть признаки проблем с печенью;

— диарея, тошнота, рвота — это очень распространенные нежелательные реакции, которые могут стать серьезными, если они вызывают обезвоживание, что может привести к почечной недостаточности. Ваш врач может назначить Вам лекарство, чтобы уменьшить эти нежелательные реакции;

— боль во рту, зубах и / или челюсти, отек или язвы во рту, онемение или чувство тяжести в челюсти, либо расшатывание зубов — это могут быть признаки поражения костей челюсти (остеонекроза).

Сразу сообщите лечащему врачу, если у Вас возникли какие-либо из вышеперечисленных нежелательных реакций.

Другие нежелательные реакции могут включать:

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10):

— повышенное артериальное давление (артериальная гипертензия) или пониженное артериальное давление (артериальная гипотензия);

— потеря аппетита (снижение аппетита) или потеря веса (снижение массы тела);

— кровотечение (чаще всего носовые кровотечения, но также и другие виды кровотечений, такие как кровь в моче, кровоподтеки, кровотечение из десен или кишечной стенки);

— тошнота, рвота, запор, диарея, боль в животе, несварение желудка (диспепсия);

— сухость, воспаление или воспаление во рту, странные вкусовые ощущения (сухость слизистой оболочки полости рта, воспаление полости рта, боль в полости рта, дисгевзия);

— чувство сильной усталости или слабости (утомляемость, астения);

— охриплость голоса (дисфония);

— отеки ног (периферический отек);

— сыпь;

— боль в суставах, костях или мышцах (артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль);

— головная боль и боль в спине;

— головокружение;

— выпадение волос (алопеция);

— проблемы со сном (бессонница);

— наличие белка в моче (протеинурия), повышенная частота мочеиспускания и боль при мочеиспускании (инфекции мочевыводящих путей);

— покраснение, болезненность и отек кожи на руках и ногах (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии);

— усталость, увеличение веса, запоры, чувство холода, сухость кожи, которые могут быть признаками недостаточности функции щитовидной железы (гипотиреоз);

— повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови;

— понижение уровня калия (гипокалиемия), кальция (гипокальциемия) или магния (гипомагниемия) в крови;

— повышение уровня холестерина (гиперхолестеринемия);

— уменьшение количества лейкоцитов (лейкопения) или нейтрофилов в крови (нейтропения);

— изменения результатов анализа крови на функцию печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в крови, гипоальбуминемия);

— низкий уровень тромбоцитов в крови (тромбоцитопения), что может привести к появлению синяков и затруднениям при заживлении ран;

— повышение активности ферментов, участвующих в пищеварении (повышение активности липазы, повышение активности амилазы);

— изменения результатов анализа крови на функцию почек (повышение концентрации креатинина в крови).

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

— потеря жидкости (обезвоживание);

— учащенное сердцебиение (удлинение интервала QT на ЭКГ);

— проблемы с сердцем (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса);

— затрудненное дыхание, боль в груди, которые могут быть признаками тромбоэмболии легочной артерии;

— печеночная недостаточность;

— сонливость, спутанность сознания, плохая концентрация, потеря сознания, которые могут быть признаками печеночной энцефалопатии;

— инсульт (острое нарушение мозгового кровообращения);

— сухость, утолщение и зуд кожи (гиперкератоз);

— ощущение вздутия или чрезмерного газообразования (метеоризм);

— воспаление желчного пузыря (холецистит);

— воспаление поджелудочной железы (панкреатит);

— анальная фистула — небольшой канал, который образуется между задним проходом и окружающей кожей (фистула прямой кишки);/p>

— недомогание (чувство дискомфорта);

— уменьшение количества лимфоцитов в крови (лимфопения);

— изменения результатов анализа крови на функцию печени (повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции печени);

— изменения результатов анализа крови на функцию почек (повышение концентрации мочевины в крови);

— почечная недостаточность (нарушение функции почек, эпизоды почечной недостаточности).

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

— болезненная инфекция или раздражение около заднего прохода (перинеальный абсцесс);

— повреждение печени (повреждение клеток печени / гепатит);

— сильная боль в верхней левой части живота (брюшной полости), которая может быть связана с лихорадкой, ознобом, тошнотой и рвотой (инфаркт селезенки);

— головная боль, судороги, нарушение зрения и другие неврологические симптомы, которые могут быть признаками синдрома задней обратимой энцефалопатии;

— микроинсульт (транзиторная ишемическая атака);

— затрудненное дыхание, боль в груди, которые могут быть признаками пневмоторакса;

— нарушение заживления ран;

— мышечная слабость в руке или ноге (монопарез);

— поражение костей челюсти (остеонекроз челюсти);

— отек лица, нижних конечностей, вызванный значительным повышением содержания белка в моче (нефротический синдром);

— другие типы фистул, свищей (аномальных отверстий между различными органами в теле или между кожей и прилежащими к ней органами, такими как гортань и дыхательное горло) (не гастроинтестинальная фистула). Симптомы зависят от того, где находится фистула. Поговорите с врачом, если у Вас возникли какие-либо новые или необычные симптомы, такие как кашель при глотании.

Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно)

— увеличение и ослабление стенки кровеносного сосуда или разрыв стенки кровеносного сосуда (аневризмы и расслоение артерий).

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на те, что не перечислены в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств-членов Евразийского Экономического Союза. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Телефон: +7 800 550 99 03.

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д.13.

РГП на ПВХ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: + 7 (7172) 23 51 35.

Электронная почта: farm@dari.kz.

Сайт: ndda.kz.

5. Хранение препарата Ленвима^®

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.

Не принимайте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного на картонной пачке и блистере после слов «Годен до». Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Храните препарат при температуре не выше 25 °C.

Не выбрасывайте препараты в канализацию или мусоропровод. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат Ленвима^® содержит:

Действующим веществом является ленватиниб.

Каждая капсула содержит 4 мг или 10 мг ленватиниба (в виде мезилата).

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк; оболочка капсулы (гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксит желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид, пропиленгликоль).

Внешний вид препарата Ленвима^® и содержимое упаковки

Капсулы.

Ленвима^®, 4 мг, капсулы

Капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Ленвима^®, 10 мг, капсулы

Капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 блистера вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Держатель регистрационного удостоверения

Соединенное Королевство / United Kingdom

Эйсай Юроп Лимитед / Eisai Europe Limited

European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN

Тел.: +44 (0) 845 676 1400

Производитель

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед / Eisai Manufacturing Limited

European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN, United Kingdom

или

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»

Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия

За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к местному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация

ООО «Эйсай»

117342, г. Москва, ул. Профсоюзная, д.65, к.1, этаж 21, комн. 5.02.

Телефон: +7 (495) 580 70 26, +7 (495) 580 70 27.

Электронная почта: info_russia@eisai.net.

Республика Казахстан

ТОО «НеоТекФарм»

050013, г. Алматы, ул. Тимирязева 18а.

Телефон: +7 (727)332 40 48 доб. 1131

Электронная почта: phv@neotechpharm.kz

Листок-вкладыш пересмотрен

Подробные сведения о препарате содержатся на веб-сайте Евразийского экономического Союза еес.eaeunion.org/.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инструкция по применению Ленвима капсулы 10мг N30

Противоопухолевый препарат

Форма выпуска

капсулы

Показания к применению

Лечение пациентов с прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду.

Рекомендации по применению

Внутрь, один раз в сутки примерно в одно и то же время, не зависимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.

Лечение препаратом Ленвима должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима составляет 24 мг один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата (см. Коррекция дозы).

В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 ч эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время.

Лечение препаратом должно продолжаться, пока присутствует клиническая польза.

Применение при беременности и кормлении грудью

Информации о применении ленватиниба у беременных женщин недостаточно. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.

Женщинам следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения.

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца, грудное вскармливание следует прекратить во время приема ленватиниба матерью.

Фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Ведение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — перианальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: часто — повышение уровня ТТГ в крови, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела, гипокальциемия, гипокалиемия; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови), гиперхолестеринемия (включая повышение уровня Хс в крови).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, дисгевзия; часто — инсульт; нечасто — монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения, синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны сердца: часто — удлинение интервала QT, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)1.

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и повышение cАД), артериальная гипотензия, кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпуру, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)1; часто — ТЭЛА1.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, воспаление полости рта (включая афтозный стоматит, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, АЛТ, гипоальбуминемия, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственноиндуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром ЛПЭ, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)1, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, астенический синдром, периферический отек; часто — чувство дискомфорта.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C. Срок годности: 3 года.

Особые указания

Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 нед после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно.

Протеинурия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек или почечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности.

Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой менее 1%), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. «Побочные действия»).

Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. «Способ применения и дозы»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней энцефалопатии (с частотой менее 1%). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД (см. Артериальная гипертензия).

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксическое действие. Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием препарата, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Кровотечения. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи кровотечений. У некоторых пациентов с наличием метастазов в головном мозге регистрировались летальные внутричерепные кровоизлияния. В случае возникновения кровотечения, может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Тромбоэмболии артерий (ТЭА). У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы ТЭА, в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными на протяжении предшествующих 6 мес.

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT. Влияние ленватиниба, применяемого в дозе 32 мг, на продолжительность интервала QT/QTc изучалось в рамках углубленного исследования данного эффекта у здоровых добровольцев. В ходе данного исследования ленватиниб не увеличивал продолжительность интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Мониторинг ЭКГ-показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов IА и III). У всех пациентов следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать такие нежелательные явления, как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действие

Ленвима — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Ленватиниб является множественным ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-, 2-, 3- и 4-го типов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Фармакодинамические эффекты

Электрофизиологические параметры сердца. Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc.

Клиническая эффективность. Эффективность препарата Ленвима при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость. У пациентов, получавших ленватиниб, показано статистически значимое увеличение показателя ВБП в сравнении с пациентами из группы плацебо (медиана ВБП (95% ДИ) составила 18,3 против 3,6 мес в группе плацебо).

Фармакокинетика

Всасывание. Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: Cmax в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение Cmax препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч.

Распределение. В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов (ОАТ) и катионов (ОСТ) (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Метаболизм. В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2’ и М3’ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ AUC0-inf показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации о-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Выведение. После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% от дозы), за которым следовал неизмененный ленватиниб (около 2,5%).

Линейность/нелинейность

Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме. У пациентов с сóлидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба один раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (Cmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг один раз в сутки.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Отдельные группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. Медиана T1/2 препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируясь от 26  до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Уровень системной экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC0–t и AUC0–inf для несвязанной фракции препарата, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности составлял приблизительно 65, 122  и 273% (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени.

При использовании аналогичных величин AUC0–t и AUC0–inf было показано, что у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности уровень системной экспозиции ленватиниба составлял приблизительно 119, 107 и 180% (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Способ применения и дозы», содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с печеночной недостаточностью).

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Доля несвязанной фракции ленватиниба была сходной у лиц нормальной функцией почек — средняя величина ± стандартное отклонение: (8±3)% и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью — (9±2)%.

Значения показателя AUC0–inf для несвязанной фракции препарата, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составляли 54, 129 и 184% (соответственно) от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, в расчеты прогнозируемого уровня системной экспозиции было включено линейное уравнение для учета зависимости между клиренсом креатинина и показателем AUC0–inf. Расчеты показали, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует прогнозировать повышение уровня системной экспозиции ленватиниба в 2,4 раза (см. «Способ применения и дозы», содержащий рекомендации по дозированию препарата для пациентов с почечной недостаточностью).

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на клиренс препарата.

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Геномный анализ фармакокинетических показателей ленватиниба. В связи с активным метаболизмом ленватиниба в организме человека была исследована степень зависимости клиренса препарата от различных фенотипов активности ферментов и молекулярных переносчиков, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, при использовании метода генотипирования по микрочиповой технологии (платформа DMET Plus компании Affymetrix). Было показано, что ни один из фенотипов активности ферментов CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 и CYP2C19 не оказывал значимое влияние на клиренс ленватиниба.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой (30% случаев) включали диарею (80.6%), утомляемость (59.7%), снижение аппетита (53.2%), рвоту (48.4%), тошноту (45.2%), артериальную гипертензию (40.3%), гипертриглицеридемию (40.3%), кашель (37.1%), стоматит (35.5%), периферический отек (33.9%), снижение массы тела (33.9%), диспноэ (30.6%) и гиперхолестеринэмию (35.3%). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11.3%), сердечная недостаточность (1.6%), внутримозговое кровотечение (1.6%) и инфаркт миокарда (1.6%). Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65.1% случаев и к полной отмене препарата в 21% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5% пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, тромбоэмболию легочной артерии, инсульт и диарею. Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67.7% случаев и к полной их отмен в 29% случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5% пациентов), являлись диарея (21%), тромбоцитопения (6.5%) и рвота (6.5%). Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72.8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая 1 клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13.4% пациентов). У 1.1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 41.9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12.9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), у 48.1% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 17.3% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4.9 и 6.9 недель соответственно. Случаев артериальной гипертензии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, либо являвшейся причиной полной отмены терапии, не зарегистрировано. Протеинурия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33.7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6.7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10.7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16.9% пациентов) или снижения дозы препарата (10.7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.8% пациентов. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой протеинурия была зарегистрирована у 30.6% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 30.8% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 19.2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6.1 и 20.1 недель соответственно. Случаев протеинурии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, не зарегистрировано. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4.8% пациентов. Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9.6% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7.7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6.9% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1.9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12.1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имела место у 5.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0.8% пациентов, получавших  плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4.6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба — у 2.7% пациентов и к полной отмене препарата — у 0.4% пациентов. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ ? в 9.7% случаев, АСТ в 4.8% случаев, щелочной фосфатазы в 4.8% случаев и билирубина в 3.2% случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6.7 и 14.2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3.2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаев 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванных терапией, не зарегистрировано. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1.6% и 1.6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3.2% пациентов. Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0.3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит. Кровотечения. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы кровотечения были зарегистрированы у 34.9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18.3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ?0.75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11.9%), гематурию (6.5%), кровоподтек (4.6%), кровотечение из десен (2.3%), гематохезию (2.3%), кровотечение из прямой кишки (1.5%), гематому (1.1%), геморроидальное кровотечение (1.1%), кровотечение из гортани (1.1%), петехии (1.1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0.8%). При коррекции с учетом в 4 раза большей продолжительности экспозиции ленватиниба по сравнению с плацебо, следующие реакции происходили реже в группе ленватиниба, чем в группе плацебо: кровохарканье (0.05 эпизодов/пациенто-лет в группе ленватиниба против 0.21 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо) и легочное кровотечение (0.02 эпизодов/в группе ленватиниба против 0.09 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10.1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3.4% и 3.8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1.1% и 1.5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3.4% и 3.8%) или к снижению его дозы (0.4% и 0%). В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, кровотечения были зарегистрированы у 38.7% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2%, включали: носовое кровотечение (22.6%), гематурию (4.8%), гематому (3.2%) и желудочное кровотечение (3.2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 10.2 и 7.6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4.8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3.2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0.3%) пациентов с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0.4%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в опухоль головного мозга, кровохаркание и кровотечение из тканей опухоли. В исследовании у пациентов с почечно-клеточной карциномой, был зарегистрирован 1 случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и 1 случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии. Гипокальциемия. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы гипокальциемия была зарегистрирована у 12.6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11.1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1.5% и у 1.1% пациентов соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипокальциемия была зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3.2% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 5.8% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше), и у 4% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 28.3 и 45.9 недель соответственно. Зарегистрирован 1 случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене. Повышение уровня ТТГ в крови. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, у 37% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии, и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза были 1-й или 2-й степени тяжести. Более того, 75% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, не получали экзогенной заместительной терапии и среди них, 71% имели нормальный уровень ТТГ на этапе включения в исследование. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 63% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом. Особые группы пациентов. Влияние возраста. Клинические данные по применению у детей в настоящий момент недоступны. Данных по применению у пациентов в возрасте старше 75 лет с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты в возрасте старше 75 лет с дифференцированным раком щитовидной железы, имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. У пациентов в возрасте старше 65 лет с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени не наблюдалось. Влияние пола. У пациентов женского пола с дифференцированным раком щитовидной железы наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул. У пациентов с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени в зависимости от пола не наблюдалось. Влияние расовой принадлежности. Данных по применению у пациентов азиатской расы с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако в сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Пациенты с наличием артериальной гипертензии в анамнезе. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты). У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов дегидратации, утомляемости и артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. Пациенты с наличием диабета в анамнезе. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести. Пациенты с нарушением функции печени. Данных по применению у пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции печени на этапе включения в исследование недостаточно. Однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии а также более высокую частоту артериальной гипертензии и астении, утомляемости и гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще обнаруживались такие нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, как артериальная гипертензия, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще наблюдалась утомляемость 3-й степени тяжести. Пациенты с массой тела менее 60 кг. Данных по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с пониженной массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии 3-й или 4-й степени тяжести, гипокальциемии и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести. Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции. 

ев

cv

Первый опыт применения комбинации ленватиниба и эверолимуса при распространенном почечно-клеточном раке, резистентном к антиангиогенной терапии, в широкой клинической практике России

М.И. Волкова, О.И. Евсюкова, А.С. Ольшанская, В.Б. Матвеев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru

Цель исследования — предварительная оценка безопасности, переносимости и эффективности комбинации ленватиниба и эверолимуса у неотобранных больных, получающих лечение в широкой клинической практике.

Материалы и методы. В исследование включены 19 больных верифицированным распространенным раком почки, получавших комбинированную таргетную терапию ленватинибом и эверолимусом в стандартном режиме. Медиана возраста — 55лет (23— 73 года). Соматический статус по шкале ECOG PS 0—1 был у 11 (57,9 %), ECOG 2—4 — у 8 (42,1 %) пациентов. До начала комбинированной таргетной терапии к группе хорошего прогноза по критериям IMDC (International Metastatic Renal Cancer Database Consortium) отнесены 4 (21,1 %), промежуточного — 10 (52,6 %) и плохого — 5 (26,3 %) пациентов. У 18 (94,7 %) больных имелись множественные метастазы, у 17 (89,5 %) — поражение более одного органа, у 6 (37,6 %) — метастазы в печень. Ранее все пациенты получали 1—4линии таргетной терапии (>2 —12 (63,1 %) больных). Медиана наблюдения составила 5мес (2—10 мес). Результаты. Лечение продолжают 12 (63,2 %), завершили терапию 7(36,8 %) пациентов (из-за прогрессирования — 4 (21,1 %), токсичности — 2 (10,5 %), смерть от другой причины — 1 (5,3 %)). Медиана продолжительности завершенной терапии не достигнута, среднее время лечения — 5,1 мес (1,9—11,2 мес). Нежелательные явления зарегистрированы у 17 (89,5 %) пациентов (IIIстепени — 3 (15,8 %), IVстепени — 0, Vстепени — 1 (5,3 %)). Наиболее частые нежелательные явления — диарея (68,4 %), стоматит (57,9 %), артериальная гипертензия (42,1 %) и снижение массы тела (47,4 %). Редукция дозы ленватиниба потребовалась в 5 (26,3 %), эверолимуса — в 0 случаях. Перерыв в терапии ленватинибом был необходим 5 (26,3 %), эверолимусом — 1 (5,3 %) пациенту. Максимальный ответ расценен как частичный в 1 (5,3 %), стабилизация — в 18 (94,7 %) случаях. Частота объективных ответов — 5,3 %, контроля за опухолью — 100 %. Медиана времени до ответа — 2 мес (2—4 мес). Уменьшение измеряемых опухолевых очагов отмечено у 12 (63,2 %) пациентов (в среднем на 17 % (3—40 %)), отсутствие динамики — у 8 (42,1 %), увеличение — у 1 (5,3 %) пациента. При недостаточном для анализа выживаемости сроке наблюдения медианы общей и беспрогрессивной выживаемости не достигнуты. Пятимесячная общая и беспрогрессивная выживаемость составила 76,1 и 87,4 % соответственно. Через 2мес после начала комбинированной таргетной терапии улучшение соматического статуса отмечено у 11 (57,9 %), стабилизация — у 6 (31,6 %), ухудшение — у 2 (10,5 %) пациентов.

Заключение. У неотобранных больных распространенным раком почки, резистентным к предшествующему антиангиогенному лечению, комбинированная таргетная терапия оказывает выраженное противоопухолевое действие, удовлетворительно переносится и улучшает соматический статус большинства пациентов.

Ключевые слова: метастатический рак почки, комбинация ленватиниба с эверолимусом, 2-я линия таргетной терапии

Для цитирования: Волкова М.И., Евсюкова О.И., Ольшанская А.С., Матвеев В.Б. Первый опыт применения комбинации ленватиниба и эверолимуса при распространенном почечно-клеточном раке, резистентном к антиангиогенной терапии, в широкой клинической практике России. Онкоурология 2018;14(1):76—86.

DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-1-76-86

Lenvatinib in combination with everolimus in metastatic renal cell carcinoma resistant to antiangiogenic targeted therapy:

an initial Russian experience

M.I. Volkova, O.I. Evsyukova, A.S. Olshanskaya, V.B. Matveev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia

Objective: a preliminary assessment of safety, tolerability, and efficacy of lenvatinib in combination with everolimus in unselected patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) resistant to antiangiogenic targeted therapy.

Materials and methods. We analyzed medical data of 19 consecutive mRCC patients received lenvatinib in combination with everolimus following antiangiogenic targeted therapy failure. Median age was 55 (23—73) years. ECOG PS 0—1 was in 11 (57.9 %), ECOG 2—4 — in 8

(42.1 %) cases. Four (21.1 %) patients were distributed into the good, 10 (52.6 %) — into the intermediate, and 5 (26.3 %) — into the poor IMDC (International Metastatic Renal Cancer Database Consortium) prognostic group. Multiple metastases were diagnosed in 18 (94.7 %), multiple metastatic sites — in 17 (89.5 %), liver metastases — in 6 (37.6 %) cases. All the patients were previously treated with 1—4 lines of therapy (>2 — 12 (63.1 %)). Median follow-up was 5 (2—10) months.

Results. By the time of the analysis 12 (63.2 %) patients are being treated, 7 (36.8 %) — completed combined treatment (due to RCC progression — 4 (21.1 %), toxicity — 2 (10.5 %), death from unrelated reason — 1 (5.3 %)). Median time of completed therapy was not reached, mean treatment time was 5.1 (1.9—11.2) months. Adverse events were registered in 17(89.5 %) patients (grade III — 3 (15.8 %), grade IV— 0, grade V — 1 (5.3 %)). The most common adverse events were diarrhea (68.4 %), stomatitis (57.9 %), hypertension (42.1 %), and weight loss (47.4 %). Lenvatinib or everolimus dose reduction was demanded in 5 (26.3 %) and 0, therapy interruption — in 5 (26.3 %) and 1 (5.3 %) patient respectively. Maximal response was assessed as partial in 1 (5.3 %) and stabilization — in 18 (94.7 %) cases. Decline of metastases size was registered in 12 (63.2 %) (median — 17 % (3—40 %)), stabilization — in 8 (42.1 %), enlargement — in 1 (5.3 %) patient. Median time to maximal response was 2 (2—4) months. Five-months overall and progression-free survival rates were 76.1 and 87.4 % respectively. Following 2 cycles of combined therapy ECOG PS improved in 11 (57.9 %), stabilized — in 6 (31.6 %), worsened — in 2 (10.5 %) patients. Conclusion. Our preliminary data have confirmed antitumor activity and showed acceptable tolerability of lenvatinib in combination with everolimus in unselectedpatients with mRCC resistant to antiangiogenic targeted therapy.

Key words: metastatic renal cell carcinoma, lenvatinib in combination with everolimus, second-line targeted therapy

cs

u <

u

For citation: Volkova M.I., Evsyukova O.I., Olshanskaya A.S., Matveev V.B. Lenvatinib in combination with everolimus in metastatic renal cell carcinoma resistant to antiangiogenic targeted therapy: an initial Russian experience. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(1):76—86.

cv

Стандартным подходом к лечению распространенного рака почки является назначение таргетной терапии. В рандомизированных исследованиях П—Ш фаз при по-чечно-клеточном раке доказана эффективность 10 препаратов, которые относятся к 3 фармакологическим группам: антиангиогенные препараты (бевацизумаб, сунитиниб, пазопаниб, сорафениб, акситиниб, кабозан-тиниб, ленватиниб), ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) (темсиролимус, эверолимус) и ингибиторы рецептора программируемой клеточной смерти 1-го типа (PD-1) (ниволумаб). Выбор препарата определяется индивидуально в зависимости от гистологического варианта опухоли, группы прогноза, а также числа линий и вида предшествующего лечения [1]. У большинства больных опухоли исходно чувствительны к антиангиогенному лечению, однако через 8—11 мес развивается рефрактерность к проводимой терапии [2— 5]. До недавнего времени во 2-й линии лечения после антиангиогенных препаратов применялась монотерапия ингибиторами mTOR (эверолимус), анти-PD-1 терапия (ниволумаб), а также повторное назначение агентов с более высоким аффинитетом к рецепторам ростовых факторов в монорежиме (акситиниб и не зарегистрированный в России кабозантиниб). Завершенное в 2015 г. рандомизированное исследование II фазы 205 продемонстрировало убедительное преимущество комбинации мультикиназного ингибитора ленватиниба с ингибитором mTOR эверолимусом перед монотерапией данными препаратами в отношении общей, беспрогрессивной выживаемости и частоты объективных ответов. При этом комбинированная таргетная терапия оказалась ассоциирована с приемлемой, но, тем не менее, высокой (71 %) частотой нежелательных явлений

III—IV степени тяжести [6]. Результаты исследования 205 позволили зарегистрировать комбинированную таргет-ную терапию как 2-ю линию лечения резистентного распространенного рака почки, однако необходимо подтверждение безопасности, переносимости и эффективности комбинации ленватиниба и эвероли-муса у неотобранных больных, получающих лечение в реальной клинической практике. Данная работа отражает первые результаты использования данной комбинации у небольшой российской когорты неотобранных пациентов.

Материалы и методы

В исследование последовательно включены медицинские данные 19 больных распространенным раком почки, получавших комбинированную таргетную терапию ленватинибом и эверолимусом в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с 23.10.2016 по 25.11.2017. Медиана возраста — 55 лет (23—73 года). Соотношение мужчин и женщин — 2,2:1. На момент начала комбинированной таргетной терапии 11 (57,9 %) больных имели удовлетворительный соматический статус (ECOG PS 0—1), у 8 (42,1 %) пациентов общее состояние соответствовало ECOG PS 2—4. У 3 (15,8 %) больных до лечения имелась кахексия. Во всех наблюдениях был верифицирован почечно-клеточный рак (светлоклеточный — 18 (94,7 %), в том числе с саркомоподобным компонентом в >10 % опухолевой ткани — 1 (5,3 %); хромофобный — 1 (5,3 %)). Хирургическое лечение ранее получали 17 (89,5 %) пациентов: в 17 (89,5 %) случаях была выполнена нефрэктомия, 5 (26,3 %) больным производилось удаление метастазов почечно-клеточного рака разных локализаций. У большинства пациентов

CS

имелись синхронные (68,4 %), множественные (94,7 %) метастазы более чем одной локализации (89,5 %). Чаще всего диагностировались метастазы в легкие (94,7 %), внутригрудные (47,4 %) и забрюшинные (42,1 %) лимфатические узлы, кости (36,8 %) и печень (37,6 %). В когорту исследования вошли 6 (37,6 %) больных с местным рецидивом рака почки, ранее оперированных в других лечебных учреждениях, и 1 (5,3 %) пациент с метастазом в головной мозг. Другими локализациями выявленных метастазов являлись: плевра с формированием метаста-

тического плеврита (26,3 %), надпочечник (21,1 %), поджелудочная железа (15,8 %), контралатеральная почка (5,3 %), лимфатические узлы шеи (5,3 %) и мягкие ткани (5,3 %). У всех пациентов имелись измеряемые опухолевые очаги. До начала комбинированной терапии проводилась повторная оценка группы прогноза по критериям IMDC (International Metastatic Renal Cancer Database Consortium): к группе хорошего прогноза отнесены

4 (21,1 %), промежуточного — 10 (52,6 %) и плохого —

5 (26,3 %) пациентов (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика больных Table 1. Patient characteristics

cv

Характеристика Characteristic n %

Пол: Sex: мужской male женский female 13 6 68,4 31,6

ECOG: 0 1 2 3 4 7 4 3 4 1 36,8 21,1 15,8 21,1 5,3

Вариант почечно-клеточного рака: Type of renal cell carcinoma: светлоклеточный clear cell хромофобный chromophobe саркомоподобный компонент >10 % sarcoma-like component >10 % 18 1 1 94,7 5,3 5,3

Удаление первичной опухоли Resection of the primary tumor 17 89,5

Удаление метастазов Resection of metastases 5 26,3

Время появления метастазов: Metastases development: синхронные synchronous метахронные metachronous 13 6 68,4 31,6

Количество метастазов: Number of metastases: солитарные solitary множественные multiple 1 18 5,3 94,7

Количество локализаций метастазов: Number of metastatic sites: поражение 1 органа 1 metastatic site поражение >1 органа >1 metastatic site 2 17 10,5 89,5

Характеристика n %

Characteristic

Метастазы:

Metastases:

в легкие 18 94,7

lungs

лимфатические узлы внутригрудные 9 47,4

intrathoracic lymph nodes

лимфатические узлы забрюшинные 8 42,1

retroperitoneal lymph nodes

кости 7 36,8

bones

печень 6 37,6

liver

местный рецидив 6 37,6

local recurrence

плевра/метастатический плеврит 5 26,3

pleura/metastatic pleuritis

надпочечник 4 21,1

adrenal gland

поджелудочную железу 3 15,8

pancreas

почку контралатеральую 1 5,3

contralateral kidney

лимфатические узлы шейные 1 5,3

neck lymph nodes

мягкие ткани 1 5,3

soft tissue

головной мозг 1 5,3

brain

Группы прогноза по критериям IMDC:

IMDC prognostic group:

хороший прогноз 4 21,1

favorable prognostic group

промежуточный прогноз 10 52,6

intermediate prognostic group

плохой прогноз 5 26,3

poor prognostic group

Примечание. IMDC — International Metastatic Renal Cancer Database Consortium.

Note. IMDC stands for the International Metastatic Renal Cancer Database Consortium.

Ранее все пациенты получали от 1 до 4 линий таргет-ной терапии; большинству (63,1 %) больных было проведено 2 и более линий лекарственного лечения. Во всех случаях использовались антиангиогенные препараты, 6 (31,6 %) пациентов получали ингибиторы mTOR, а 3 (15,8 %) больных — ингибитор PD-1. Контроль за опухолью (сумма объективных ответов и стабилиза-ций) на фоне предшествующего лечения был достигнут в 89,5 % наблюдений, однако медиана длительности 1-й и 2-й линий терапии была невелика (7 и 5 мес соответственно). Тяжелая токсичность предшествующего лечения была зарегистрирована у 4 (21,1 %) пациентов и послужила причиной отмены терапии в 3 (15,8 %) случаях. У 16 (84,2 %) больных лечение было завершено из-за прогрессирования рака почки (табл. 2).

Все 19 пациентов начали получать комбинированную таргетную терапию в стандартном режиме: лен-ватиниб 18 мг/сут, эверолимус 5 мг/сут, однако 18 (94,7 %) больных со 2-го цикла терапии принимали эверолимус в дозе 10 мг через сутки в связи с отсутствием эверолимуса в дозировке 5 мг [7]. Коррекция режима терапии производилась согласно инструкциям к препаратам.

Одному (5,3 %) больному во время проведения таргетной комбинированной терапии выполнено радиохирургическое лечение метастаза в головной мозг.

Каждые 2 мес всем больным проводилось контрольное обследование, включавшее опрос, осмотр, биохимический и общий анализы крови, компьютерную томографию груди, живота, таза. Семи пациентам с метастазами в кости также выполнялось скенирова-ние костей, другим больным радиоизотопная диагностика костных метастазов проводилась по клиническим показаниям. Медиана наблюдения составила 5 мес (2—10 мес).

Медицинские данные пациентов были формализованы в виде электронных таблиц. Продолжительностью жизни без прогрессирования считали период от начала комбинированной таргетной терапии до даты регистрации прогрессирования заболевания или смерти пациента от рака почки. Общую продолжительность жизни рассчитывали от начала терапии до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Ответ на лечение оценивался по критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1 [8]. Объективным ответом считали полный или частичный ответ, контролем над опухолью — полный, частичный ответы и стабилизацию заболевания в течение 2 мес и более. Нежелательным явлением считался любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникшие после начала терапии. Степень тяжести нежелательных явлений оценивалась согласно Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 [9].

Таблица 2. Предшествующее лечение Table 2. Previous treatment

Характеристика n %

Количество линий предшествующей

терапии:

Number of previous therapy lines:

1 7 36,9

2 5 26,3

3 4 21,1

4 3 15,8

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Применявшиеся препараты:

Therapeutic agents:

анти-VEGF 19 100

anti-VEGF

анти-mTOR 6 31,6

Anti-mTOR

анти-PD-l 3 15,8

Anti-PD-1

Максимальный ответ на предшествующее

лечение:

Maximal response to previous treatment:

частичный 6 31,6

partial

стабилизация 11 57,9

stabilization

прогрессирование 2 10,5

progression

Медиана длительности терапии 1—4 линий

(диапазон), мес:

Median duration of the 1—4 therapy lines (range),

months:

1-я линия 7 (1- -32)

1st line

2-я линия 5 (2- -32)

2nd line

3-я линия 8 (2- -25)

3rd line

4-я линия 3 (3 -10)

4th line

Причина отмены предшествующей

терапии:

Reason for cancellation of previous therapy: 16 84,2

прогрессирование

progression 3 15,8

непереносимая токсичность

intolerable toxicity

Токсичность предшествующей терапии III—IV степени Grade III—IV toxicity of previous therapy 4 21,1

Примечание. VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; mTOR — мишеньрапамицина млекопитающих; PD-1 — рецептор программируемой клеточной смерти 1-го типа. Note. VEGF stands for vascular endothelial growth factor; mTOR — mammalian target of rapamycin; PD-1 — programmed cell death protein 1.

CS

u <

u

cv

CS

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании коммерчески доступного блока статистических программ. Общую и беспрогрессивную выживаемость оценивали по методу Каплана— Майера.

о Результаты

К моменту анализа данных лечение продолжают 12 ос (63,2 %), завершили терапию 7 (36,8 %) из 19 пациен-« тов. У 4 (21,1 %) больных зарегистрировано прогрес-g сирование. У 2 (10,5 %) пациентов развились непере— носимые явления токсичности. Четверо (21,1 %) 2 больных умерли (2 (10,5 %) от рака почки, 1 (5,3 %) Ü от нежелательных явлений V степени тяжести, 1 (5,3 %) от причин, не связанных с раком почки и последстви-^ ями его лечения). Медиана продолжительности заверен шенной комбинированной таргетной терапии не достигнута, среднее время лечения равнялось 5,1 мес (1,9—11,2 мес). Медиана количества завершенных цик-о лов терапии в группе составила 4 (2—10). о Редукция дозы ленватиниба потребовалась в 5

si (26,3 %) случаях из-за нежелательных явлений III стезе пени тяжести (2 (10,5 %)) или II степени тяжести о при индивидуальной плохой переносимости проявлений токсичности (3 (15,8 %)); у 4 (21,1 %) пациентов доза ленватиниба была снижена на 1 уровень, до 14 мг/сут, у 1 (5,3 %) больного — на 2 уровня, до 10 мг/сут. Редукция дозы эверолимуса не потребовалась ни в одном наблюдении.

Перерыв в терапии ленватинибом в течение 5—7 сут был необходим 5 (26,3 %) пациентам: 3 (15,8 %) больным с нежелательными явлениями III степени тяжести, 1 (5,3 %) пациенту на период проведения радиохирургического лечения метастаза в головной мозг и 1 (5,3 %) больному в связи с обострением хронического холецистита, купированного консервативно. Перерыв терапии эверолимусом в течение 5 сут был сделан у 1 пациентки с развитием ак-неформной сыпи на фоне лечения. В 2 (10,5 %) случаях комбинированная терапия была отменена из-за токсичности: 1 пациенту с тяжелым пульмонитом и 1 больной с артериальной гипертензией, отказавшейся принимать препараты для коррекции данного нежелательного явления.

Нежелательные явления были зарегистрированы у 17 (89,5 %) пациентов, достигли III степени тяжести у 3 (15,8 %) больных и в большинстве случаев хорошо поддавались коррекции. Осложнений IV степени тяжести не отмечено. Единственным осложнением V степени тяжести являлся пульмонит (1 (5,3 %)).

Наиболее частыми нежелательными явлениями, развившимися на фоне комбинированной терапии, являлись диарея (13 (68,4 %)), стоматит (11 (57,9 %)), артериальная гипертензия (8 (42,1 %)) и снижение

массы тела (9 (47,4 %)). Помимо этого были зарегистрированы кожная токсичность (5 (26,3 %)), гипотиреоз (3 (15,8 %)) и пульмонит (1 (5,3 %)). Среди лабораторных отклонений отмечены: анемия (3 (15,8 %)), гиперхолестеринемия (2 (10,5 %)), гипергликемия (1 (5,3 %)) и элевация уровней трансаминаз сыворотки крови (1 (5,3 %)) (табл. 3).

Диарея у большинства (11 (57,9 %)) пациентов имела I—II степени тяжести и достигла III степени тяжести у 2 (10,5 %) больных, ранее имевших симптомы тяжелой диареи на фоне предшествующего антиан-гиогенного лечения. У пациентов с диареей III степени тяжести был сделан перерыв в терапии ленватини-бом с последующим возобновлением лечения в сниженной на 1 уровень дозе. В связи с быстрым нарастанием степени тяжести диареи после возобновления терапии 1 пациенту доза ленватиниба была снижена на 2 уровня. Для коррекции диареи использовали диету, лоперамид и пробиотики.

Симптомы стоматита (11 (57,9 %)) были характерны для проявлений токсичности эверолимуса, имели I—II степени тяжести у всех пациентов и не требовали лечения.

У 9 (47,4 %) больных отмечено снижение массы тела, в среднем, на 6,7 % (3—19 %) от исходной на фоне подтвержденного противоопухолевого эффекта комбинированной таргетной терапии. Во всех случаях снижение массы тела сопутствовало диарее. Помимо назначения антидиарейных препаратов, при клинически значимом уменьшении массы тела у больных с исходно сниженным индексом массы тела назначали высококалорийное питание и медроксипрогестерон ацетат.

Артериальная гипертензия развилась у 8 (42,1 %) больных, ранее имевших повышение артериального давления на фоне проводившейся антиангиогенной терапии. В большинстве (7 (36,9 %)) наблюдений артериальная гипертензия имела I—II степени тяжести и поддавалась коррекции. Целевые значения артериального давления не были достигнуты только у 1 больной, отказавшейся от назначенной гипотензивной терапии.

Прогрессирование гипотиреоза отмечено у 3 (15,8 %) пациентов со скорректированным исходным снижением функции щитовидной железы, развившимся на фоне предшествующей антиангиогенной терапии, и являлось показанием к увеличению дозы L-тироксина.

Проявлениями кожной токсичности были ладон-но-подошвенный синдром (3 (15,8 %)) и сыпь у 2 (10,5 %) пациентов.

Все лабораторные отклонения имели I степень тяжести и коррекции не требовали.

Единственным летальным осложнением являлся пульмонит с присоединившейся пневмонией, развившиеся на фоне 3-го цикла комбинированной

Таблица 3. Нежелательные явления на фоне комбинированной таргетной терапии, n (%) Table 3. Adverse events during combination targeted therapy, n (%)

Неж1

ое явление

Всех степеней A» gradeS

I—II степени

Grade I-II

III—IV степени

Grade III-IV

Все All 17 (89,5) 15 (78,9) 2 (10,6)

Артериальная гипертензия Arterial hypertension 8 (42,1) 7 (36,9) 1 (5,3)

Диарея Diarrhea 13 (68,4) 11 (57,9) 2 (10,5)

Кожная токсичность Skin toxicity 5 (26,3) 5 (26,3) 0

Стоматит Stomatitis 11 (57,9) 11 (57,9) 0

Гипотиреоз Hypothyroidism 3 (15,8) 3 (15,8) 0

Снижение массы тела Weight loss 9 (47,4) 9 (47,4) 0

Пульмонит, пневмония Pneumonitis, pneumonia 1 (5,3) 0 1 (5,3)*

Анемия Anemia 3 (15,8) 3 (15,8) 0

Гипергликемия Hyperglycemia 1 (5,3) 1 (5,3) 0

Гиперхолестеринемия Hypercholesterolemia 2 (10,5) 2 (10,5) 0

Увеличение уровней трансаминаз Elevated transaminase levels 1 (5,3) 1 (5,3) 0

*Vстепени тяжести. *Severity grade V.

cs

u <

u

cv

таргетной терапии у пациента с метастазами в легкие, плевру и уменьшением опухолевых очагов на фоне лечения. Клиническими проявлениями пульмонита были одышка и сухой кашель, не сопровождавшиеся лейкоцитозом. При компьютерной томографии выявлено диффузное снижение прозрачности и инфильтрация легочной ткани (рис. 1). Больному был отменен эверолимус, назначен преднизолон в дозе 40 мг/сут. Одышка нарастала, появилась гипертермия, лейкоцитоз, по данным компьютерной томографии появились признаки пневмонии. Больному был отменен ленватиниб, назначена антибактериальная, анти-микотическая терапия. Несмотря на проводимое лечение, состояние пациента прогрессивно ухудшалось, что потребовало проведения интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких, без эффекта. Аутопсия подтвердила наличие пульмонита и бактериальной пневмонии на фоне некроза метастазов в легкие и, частично, на плевре.

Ответ на лечение оценен у всех пациентов. По критериям RECIST максимальный ответ расценен как частичный в 1 (5,3 %), стабилизация — в 18 (94,7 %) случаях; полных эффектов не зарегистрировано. Частота объективных ответов — 5,3 %, контроля за опухолью — 100 %. Медиана времени до максимального ответа составила 2 мес (2—4 мес).

Уменьшение измеряемых опухолевых очагов отмечено у 12 из 19 больных, включая 6 пациентов с местным рецидивом рака почки, в среднем на 17 % (3—40 %); отсутствие динамики имело место в 8 случаях, у 1 пациента опухолевые очаги увеличились на 10 %. При компьютерной томографии у всех больных с висцеральными метастазами зарегистрировано появление очагов распада в отдельных опухолевых узлах и резкое снижение интенсивности их контрастирования (рис. 2, 3).

Отмечены особенности ответа на лечение со стороны неизмеряемых очагов. У всех 5 пациентов

а

ев

u

СХ U

CV

Рис. 1. Уменьшение метастазов в легкие, плевру, развитие пульмонита на фоне комбинированной таргетной терапии (больной Б., компьютерная томография груди с контрастированием до и после 2 циклов комбинированной таргетной терапии): а — множественные метастазы в легкие, плевру (белые стрелки); б — уменьшение метастазов в легкие, плевру (белые стрелки), появление диффузного снижения прозрачности и инфильтрации легочной ткани как проявлений анти-mTOR-ассоциированного пульмонита (красные стрелки)

Fig. 1. Decreased lung, pleura metastases, pneumonitis during combination targeted therapy (male patient B., contrast-enhanced computed tomography of the chest before and after 2 cycles of combination targeted therapy): а — multiple metastases in lungs, pleura (white arrows); б — decreased metastases in lungs, pleura (white arrows), decreased diffuse opacity and lung tissue infiltration as a manifestation of anti-mTOR-associated pneumonitis (red arrows)

Рис. 2. Изменения размеров и структуры метастазов в печени на фоне комбинированной таргетной терапии (больной А., компьютерная томография живота с контрастированием до и после 2 циклов комбинированной таргетной терапии): а — метастаз в 6—7сегментах печени размером 62 х 58 мм, с нечеткими контурами, накапливающий контрастный препарат (белая стрелка); б — уменьшение метастаза в 6—7 сегментах печени до размера 50 х 47мм, резкое снижение плотности и интенсивности контрастирования как проявление некроза (белая стрелка) Fig. 2. Changes in size and structure of liver metastases during combination targeted therapy (male patient А., contrast-enhanced computed tomography of the abdominal organs before and after 2 cycles of combination targeted therapy): а — metastasis in the liver segments 6—7 of 62 х 58 mm, with blurred margins accumulating the contrast agent (white arrow); б — decrease in the size of metastasis in the liver segments 6—7 to 50 х 47 mm, significant decrease in contrast density and intensity as a manifestation of necrosis (white arrow)

с метастатическим плевритом отмечено значительное уменьшение объема плеврального выпота (рис. 4). Из 3 больных, которым до начала лечения требовалось постоянное выполнение плевральных пункций, 2 перестали нуждаться в эвакуации плеврального выпота, у 1 частота плевральных пункций уменьшилась.

У 3 больных с массивным мягкотканным компонентом метастазов в тела позвонков отмечено исчезновение мягкотканного компонента опухоли

в течение первых 2 циклов комбинированной таргетной терапии. Для предотвращения развития патологических переломов выполнена чрескожная вертебро-пластика.

У 1 пациента с перибронхиальным инфильтратив-ным ростом верифицированных метастазов почечно-клеточного рака, сузивших правый главный бронх до 1 мм с развитием ателектаза легкого, через 2 нед после начала лечения отмечено увеличение диаметра

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

X

2Щ

бронха до 9 мм и самостоятельное восстановление воздушности легочной ткани.

При недостаточном для анализа выживаемости сроке наблюдения медианы общей и беспрогрессивной выживаемости не достигнуты. Пятимесячная общая и беспрогрессивная выживаемость составила 76,1 и 87,4 % соответственно.

Через 2 мес после начала комбинированной тар-гетной терапии улучшение соматического статуса отмечено у 11 (57,9 %), стабилизация — у 6 (31,6 %), ухудшение — у 2 (10,5 %) пациентов.

CS

U

et

U

Рис. 3. Уменьшение размеров легочного метастаза на фоне комбинированной таргетной терапии (больной В., компьютерная томография груди до и после 2 циклов комбинированной таргетной терапии): а — метастаз в нижней доле левого легкого размером 33 х 35мм, с нечеткими контурами (белая стрелка); б — уменьшение метастаза в нижней доле левого легкого до размера 20 х 15 мм (белая стрелка)

Fig. 3. Decreased lung metastasis during combination targeted therapy (male patient V., computed tomography of the chest before and after 2 cycles of combination targeted therapy): а — metastasis in the lower lobe of the left lung of 33 х 35 mm, with blurred margins (white arrow); б — decreased size of metastasis in the lower lobe of the left lung to 20 х 15 mm (white arrow)

cv

Рис. 4. Уменьшение объема плеврального выпота на фоне комбинированной таргетной терапии (больной С., компьютерная томография груди с внутривенным контрастированием до и после 2 циклов комбинированной таргетной терапии): а — двусторонний плевральный выпот (белые стрелки); б — резкое уменьшение объема плеврального выпота слева, исчезновение плеврального выпота справа (белые стрелки) Fig. 4. Decreased volume of pleural effusion during combination targeted therapy (male patient S., intravenous contrast-enhanced computed tomography of the chest before and after 2 cycles of combination targeted therapy): а — bilateral pleural effusion (white arrows); б — significant decrease ofpleural effusion on the left, disappearance of pleural effusion on the right (white arrows)

Обсуждение

Ленватиниб с эверолимусом — первая комбинация, зарегистрированная для лечения рефрактерного почечно-клеточного рака. Ленватиниб — мультики-назный ингибитор рецепторов фактора роста фибро-бластов 1—4 (FGFR 1—4), фактора роста эндотелия сосудов 1—3 (VEGFR 1—3), рецепторов тромбоцитар-ного фактора роста альфа (PDGFR-альфа), а также рецепторов RET и KIT, обеспечивающий выраженное противоопухолевое действие за счет комплексной блокады неоангиогенеза, позволяя преодолеть

CS

u <

u

cv

резистентность опухоли к анти-VEGF-препаратам. Предполагаемыми механизмами взаимодействия лен-ватиниба с ингибитором mTOR эверолимусом являются усиление блока VEGF-опосредованного и FGF-опосредованного ангиогенеза, а также синергизм в отношении блокады пути внутриклеточной передачи сигнала mTOR-S6K-S6 [10].

Комбинация ленватиниба с эверолимусом была разрешена к использованию во 2-й линии лечения распространенного рака почки на основании результатов завершенного рандомизированного исследования II фазы 205, включившего 153 больных светлокле-точным почечно-клеточным раком, прогрессирующим на фоне 1-й линии антиангиогенной терапии. Около половины пациентов имели соматический статус ECOG 1, а 44 % больных относились к группе плохого прогноза. Множественные метастазы были диагностированы в 79 % наблюдений, поражение печени было у 24 % больных. Пациентов рандомизировали в 3 лечебные группы, в которых назначались: ленватиниб 24 мг/сут (п = 52), эверолимус 10 мг/сут (п = 50) и ленватиниб 18 мг/сут, эверолимус 5 мг/сут (п = 51) [6].

Больные, включенные в нашу серию наблюдений, невыгодно отличались от пациентов, отобранных для II фазы клинических исследований комбинации: 42,1 % больных имели ECOG PS 2-4, в 94,7 % случаев были множественные метастазы, при этом в 37,6 % наблюдений были диагностированы метастазы в печень. Кроме того, 63,1 % пациентов ранее было проведено 2 и более линий лекарственного лечения. Единственным положительным отличием наших больных от когорты исследования 205 была меньшая доля больных группы плохого прогноза IMDC (26,3 %).

В исследовании 205 частота объективных ответов в группах ленватиниба с эверолимусом, ленватиниба и эверолимуса существенно различалась (43 % против 27 и 6 % соответственно), при этом в группе комбинированного лечения было зарегистрировано 2 % полных эффектов [6]. Среднее время до ответа было одинаково в нашей серии наблюдений и популяции исследования 205 (2 мес). При недостаточном сроке наблюдения за нашими пациентами (медиана 5 мес) во всех 19 случаях достигнут контроль за опухолью. Однако частота объективных ответов в нашей серии оказалась намного ниже, чем в регистрационном исследовании (5,3 % против 43,0 %). Мы отметили уменьшение размеров метастатических очагов у 63,2 % больных, в среднем, на 17 %. Эти результаты также уступают показателям, зарегистрированным в группе комбинированного лечения протокола 205 (94,0 и 28,8 % соответственно) [6]. Тем не менее следует отметить, что в большинстве висцеральных метастазов, выбранных в качестве целевых измеряемых очагов, появились полости распада при отсутствии сущест-

венной динамики диаметров опухолей. Кроме того, выраженный ответ со стороны неизмеряемых очагов у 8 больных с метастатическим плевритом и метастазами в кости не учитывался при расчете доли уменьшения размеров целевых очагов. Это могло существенно повлиять на оценку частоты объективных ответов. Также нельзя скидывать со счетов высокий процент прогностически неблагоприятных локализаций метастатической опухоли у наших пациентов (печень, головной мозг, местный рецидив).

В исследовании 205 комбинированная таргетная терапия обеспечивала достоверное преимущество беспрогрессивной выживаемости по сравнению с монотерапией ленватинибом и эверолимусом (14,6 мес против 7,4 и 5,5 мес соответственно). Наибольший выигрыш беспрогрессивной выживаемости получали пациенты группы благоприятного (20,1 мес против 18,4 и 9,8 мес соответственно) и промежуточного прогноза (14,6 мес против 7,2 и 5,5 мес соответственно); в группе неблагоприятного прогноза комбинация препаратов и монотерапия ленватинибом имели тенденцию улучшать данный показатель по сравнению с эверолимусом (5,6 и 5,6 мес против 3,5 мес соответственно). Различия беспрогрессивной выживаемости транслировались в увеличение общей выживаемости в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ленватинибом и эверолимусом (25,5 мес против 19,1 и 15,4 мес соответственно) [6]. Несмотря на низкую частоту объективных ответов, в нашей серии наблюдений при недостаточном сроке наблюдения 5-месячная общая и беспрогрессивная выживаемость (76,1 и 87,4 %) оказалась сопоставима с результатами исследования 205, в котором 12-месячная общая и беспрогрессивная выживаемость составила 75 и 51 % соответственно [6].

Несмотря на высокую эффективность, продемонстрированную в регистрационном исследовании, токсичность комбинированной таргетной терапии вызвала некоторую настороженность. Однако в нашей серии частота нежелательных явлений (89,5 %), включая осложнения III—V степени тяжести (15,8 %), оказалась существенно ниже, чем в исследовании 205 (99 и 71 % соответственно) [6]. В связи с этим мы реже сталкивались с необходимостью редукции доз ленватиниба (26,3 %) или эверолимуса (0 %), которая часто требовалась в когорте клинического испытания (71 и 2 % соответственно). Мы прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений в 2 (10,5 %) случаях, тогда как в регистрационном исследовании токсичность послужила причиной для отмены терапии у 9 (17,6 %) больных группы комбинированного лечения.

Структура явлений токсичности, отмеченных нами, была сходной с данными регистрационного исследования. Профиль токсичности комбинации ленва-тиниба и эверолимуса оказался предсказуемым

и включал нежелательные явления, свойственные как для ингибиторов тирозинкиназ (диарея, артериальная гипертензия, гипотиреоз), так и для блокаторов mTOR (пульмонит, стоматит, гиперлипидемия, гипер-холестеринемия, анемия). В нашей серии наиболее частыми нежелательными явлениями III степени тяжести являлись диарея и гипертензия, что согласуется с данными исследования 205 [6]. Мы не отметили новых видов нежелательных явлений на фоне комбинированной таргетной терапии.

Как правило, нежелательные явления поддаются контролю. Тем не менее в одном наблюдении из нашей серии отмечено развитие анти-mTOR-ассоции-рованного пульмонита с последующим присоединением инфекции, что привело к смерти больного, несмотря на проведение соответствующего лечения. В рандомизированном исследовании RECORD-1 частота неинфекционного пульмонита на фоне терапии эверолимусом составила 9,9 % (III степени — 2,6 %), инфекции — 27 % (Ш—ГУ степени — 10 %). Три из 4 смертей, зарегистрированных в протоколе RE-CORD-1, были связаны с развитием пульмонитов, в том числе с присоединением инфекции в 2 случаях [3]. Несомненно, тяжелая легочная токсичность ингибиторов mTOR развивается редко, тем не менее,

риск развития подобных осложнений должен приниматься во внимание при планировании комбинированной таргетной терапии.

Несмотря на высокую частоту нежелательных явлений, большинство наших пациентов продолжили лечение, и у 57,8 % из них улучшился соматический статус. Складывается впечатление, что тщательный мониторинг и своевременная коррекция развивающихся нежелательных явлений позволяют длительно проводить терапию в полнодозовом режиме или продолжать лечение с редукцией доз одного или обоих препаратов у большинства пациентов.

Заключение

В широкой клинической практике у неотобранных больных распространенным раком почки, резистентным к предшествующему антиангиогенному лечению, комбинированная таргетная терапия оказывает выраженное противоопухолевое действие, удовлетворительно переносится и улучшает соматический статус большинства пациентов. Необходимо дальнейшее изучение комбинации для улучшения контроля нежелательных явлений и адекватной интерпретации изменений радиологической картины опухолевых очагов.

CS

U

et u

cv

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. NCCN Clinical Practice Guidelines

in Oncology (NCCN Guidelines®). Kidney Cancer version 2.2017. October 31, 2016. Available at: https://www.nccn.org/profes-sionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf.

2. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931-9.

DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9. PMID: 22056247.

3. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449-56. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61039-9. PMID: 18653228.

4. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Nivolumab versus everolimus

in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803—13. DOI: 10.1056/NEJMoa1510665. PMID: 26406148.

5. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1814-23.

DOI: 10.1056/NEJMoa1510016. PMID: 26406150.

6. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473-82. DOI: 10.1016/ S1470-2045(15)00290-9. PMID: 26482279.

7. Инструкция по медицинскому применению препарата ленватиниб. Регистрационный номер: ЛП-003398 (с изменениями от 06.12.2016). [Instruction on medical use of lenvatinib. Registration number: ЛП-003398 (as amended on 06.12.2016).(In Russ.)].

8. Eisenhauer EA, Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228-47. DOI: 10.1016/ j.ejca.2008.10.026. PMID: 19097774.

9. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelop-ment/electronic_applications/ctc.htm.

10. Stjepanovic N., Capdevila J. Multikinase inhibitors in the treatment of thyroid cancer: specific role of lenvatinib. Biologics 2014;8:129-39. DOI: 10.2147/BTT. S39381. PMID: 24748771.

Вклад авторов

М.И. Волкова: сбор материала, обзор публикаций по теме статьи, написание статьи; О.И. Евсюкова: получение данных для анализа;

A.С. Ольшанская: обзор публикаций по теме статьи;

B.Б. Матвеев: обзор публикаций по теме статьи, научное консультирование. Authors’ contributions

M.I. Volkova: obtaining data, reviewing of publications of the article’s theme, article writing; O.I. Evsyukova: obtaining data for analysis;

2 A.S. Olshanskaya: reviewing of publications of the article’s theme; o V.B. Matveev: reviewing of publications of the article’s theme, scientific advice.

cv

CS

u

ORCID авторов

М.И. Волкова: https://orcid.org/0000-0001-7754-6624 О.И. Евсюкова: https://orcid.org/0000-0002-3016-6357 А.С. Ольшанская: https://orcid.org/0000-0003-0389-564X сэ В.Б. Матвеев: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527 Bg ORCIDofauthors

о= M.I. Volkova: https://orcid.org/0000-0001-7754-6624 ьэ O.I. Evsyukova: https://orcid.org/0000-0002-3016-6357 A.S. Olshanskaya: https://orcid.org/0000-0003-0389-564X V.B. Matveev: https://orcid.org/0000-0001-7748-9527

Ц Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. «»» Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

CO

рЗ Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

о Информированное согласие. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. о Informed consent. All patients gave written informed consent to participate in the study.

Статья поступила: 25.12.2017. Принята к публикации: 21.03.2018. Article received: 25.12.2017. Accepted for publication: 21.03.2018.