Ленвима инструкция по применению побочные действия

Сводная информация по безопасности

Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенных данных, полученных у 497 пациентов с ПКР и 530 пациентов с РЭ, получавшим ленватиниб в комбинации с пембролизумабом в исследованиях 111, 307 и 309 соответственно, 62 пациентов с ПКР, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, в исследовании 205, а также 452 пациентов с ДРЩЖ и 496 пациентов с ГЦР, которые получали ленватиниб в виде монотерапии.

ДРЩЖ и ПКР (ленватиниб в комбинации с эверолимусом)

Наиболее часто встречавшиеся НР у пациентов с ДРЩЖ и c ПКР в исследовании 205 (>30% случаев), включали диарею (80.6%), артериальную гипертензию (70.1%)*, утомляемость (59.7%), снижение аппетита (53.7%), снижение массы тела (52.6%)*, рвоту (48.4%), тошноту (45.2%), протеинурию (38.9%)*, стоматит (36.9%)*, головную боль (35.8%)*, дисфонию (35.6%)*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (34.1%)*, периферический отек (33.9%) и гиперхолестеринемию (30.6%). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»; частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).

Наиболее важными серьезными НР были нарушения функции почек и почечная недостаточность (11.3%), тромбоэмболии артерий (3.9%)*, сердечная недостаточность (1.6%), внутримозговое кровоизлияние (1.6%), кровотечение во внутричерепной опухоли (0.7%)*, PRES/RPLS (0.2%)*, и печеночная недостаточность (0.2%)* (частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).

Среди 452 пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, НР приводили к снижению дозы ленватиниба в 63.1% случаев и к полной отмене препарата — в 19.5% случаев. Наиболее частыми НР, которые являлись причиной снижения дозы препарата (у 5% пациентов и более), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые НР, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.

В исследовании ПКР нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67.7% случаев и к полной их отмене — в 18 (29.0%) случаев. Наиболее частыми НР, которые приводили к снижению доз (у 5 и более % пациентов) в группе ленватиниб+эверолимус, являлись диарея (21.0%), тромбоцитопения (6.5%) и рвота (6.5%).

ПКР (ленватиниб в комбинации с пембролизумабом)

Наиболее часто встречавшиеся НР (>30% случаев) включали диарею (61.8%), артериальную гипертензию (51.5%), утомляемость (47.1%), гипотиреоз (45.1%), снижение аппетита (42.1%), тошноту (39.6%), стоматит (36.6%), протеинурию (33.0 %), дисфонию (32.8%) и артралгию (32.4%).

Наиболее часто встречавшиеся тяжелые реакции (степень тяжести 3 и выше) (>5% случаев) включали артериальную гипертензию (26.2%), повышение уровня липазы в крови (12.9%), диарею (9.5%), протеинурию (8.0%), повышение уровня амилазы в крови (7.6%), снижение массы тела (7.2%) и утомляемость (5.2%).

Из 497 пациентов НР приводили к изменению дозы (ее прерыванию или снижению) или отмене любого из исследуемых препаратов у 86.3% и 33.4% пациентов, соответственно. При этом отмена ленватиниба произошла у 23.7% пациентов, а 2 препаратов — у 12.9% пациентов. Наиболее частыми НР (>1% случаев), приведшими к отмене ленватиниба, пембролизумаба или 2 препаратов, были диарея (2.0%), протеинурия (1.8%), сыпь (1.4%), инфаркт миокарда (1.4%) и острый инфаркт миокарда (1.0%). НР, которые чаще всего приводили к отмене ленватиниба (>1% случаев), были протеинурия (1.8%), инфаркт миокарда (1.4%) и диарея (1.0%). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.

Прерывание приема ленватиниба, пембролизумаба или 2 препаратов из-за НР произошло у 80.1% пациентов; прием ленватиниба был прерван у 75.3%, а прием 2 препаратов — у 38.6% пациентов. Доза ленватиниба была снижена у 68.4% пациентов. Наиболее частыми НР (>5% случаев), приводившими к снижению дозы или прерыванию приема ленватиниба, были диарея (25.6%), артериальная гипертензия (16.1%), протеинурия (13.7%), утомляемость (13.1%), снижение аппетита (10.9%), синдром ЛПЭ (10.7%), тошнота (9.7%), астения (6.6%), стоматит (6.2%), повышение уровня липазы в крови (5.6%) и рвота (5.6%).

ГЦР

Наиболее часто встречавшиеся НР (>30% случаев), включали артериальную гипертензию (44.0%), диарею (38.1%), снижение аппетита (34.9%), утомляемость (30.6%) и снижение массы тела (30.4%).

Наиболее важными серьезными НР были печеночная недостаточность (2.8%), печеночная энцефалопатия (4.6%), кровотечение из варикозных вен пищевода (1.4%), внутримозговое кровоизлияние (0.6%), тромбоэмболии артерий (2.0%), включая инфаркт миокарда (0.8%), церебральный инфаркт (0.4%), острое нарушение мозгового кровообращения (0.4%) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1.4%). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8.7% на ленватинибе), чем при других типах опухолей (1.4%), что не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.

Среди 496 пациентов с гепатоцеллюлярным раком НР приводили к снижению дозы ленватиниба в 62.3% случаев и к полной его отмене — в 20.2% случаев. Наиболее частыми НР, которые являлись причиной снижения дозы (у 5 и более% пациентов), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ЛПЭ и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми НР, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.

РЭ

Наиболее часто встречавшиеся НР (>20% случаев), включали артериальную гипертензию (63%), диарею (57%), гипотиреоз (56%), тошноту (51%), снижение аппетита (47%), рвоту (39%), утомляемость (38%), снижение массы тела (35%), артралгию (33%), протеинурию (29%), запор (27%), головную боль (27%), инфекцию мочевыводящих путей (27%), дисфонию (25%), боли в животе (23%), астению (23%), синдром ЛПЭ (23%), стоматит (23%) и гипомагниемию (20%).

Наиболее частыми (>5% случаев) тяжелыми (степень тяжести 3 и выше) НР были артериальная гипертензия (37.2%), снижение веса (9.1%), диарея (8.1%), повышение уровня липазы в крови (7.7%), снижение аппетита (6.4%), астения (6%), утомляемость (6%), гипокалиемия (5.7%), гипонатриемия (5.3%) и протеинурия (5.1%).

Отмена ленватиниба из-за НР произошла у 30.6% пациентов, 2 препаратов — 15.3% пациентов.

Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводившими к отмене ленватиниба, были артериальная гипертензия (1.9%), диарея (1.3%), астения (1.3%), снижение аппетита (1.3%), протеинурия (1.3%) и снижение массы тела (1.1%). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.

Прерывание приема ленватиниба из-за НР произошло у 63.2% пациентов, 2 препаратов — у 34.3% пациентов.

Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к прерыванию приема ленватиниба, были артериальная гипертензия (12.6%), диарея (11.5%), протеинурия (7.2%), рвота (7%), утомляемость (5.7%), снижение аппетита (5.7%), тошнота (4.9%), повышение уровня АЛТ (3.4%), астения (3.2%), снижение массы тела (2.8%), инфекции мочевыводящих путей (2.6%), повышение уровня АСТ (2.5%), боль в животе (2.5%), повышение уровня липазы в крови (2.3%), головная боль (2.1%), артралгия (1.9%), гипотиреоз (1.9%), стоматит (1.9%), обезвоживание (1.7%), повышение креатинина в крови (1.7%) ), повышение уровня амилазы (1.5%), гипертермия (1.5%), повышение билирубина в крови (1.3%), периферические отеки (1.3%), холецистит (1.1%) и пневмония (11%).

Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к прерыванию приема 2 препаратов, были диарея (4.7%), повышение уровня АЛТ (2.1%), утомляемость (1.9%), астения (1.7%), повышение уровня АСТ (1.7%), рвота (1.7%), повышение уровня липазы (1.7%), инфекция мочевыводящих путей (1.5%), снижение массы тела (1.3%), артериальная гипертензия (1.3%), тошнота (1.3%), холецистит (1.1%) и повышение креатинина в крови (1.1%).

Снижение дозы ленватиниба из-за НР произошло у 67.0% пациентов. Наиболее частыми (>1% случаев) НР, приводящими к снижению дозы ленватиниба, были артериальная гипертензия (16.2%), диарея (12.5%), синдром ЛПЭ (9.1%), утомляемость (8.7%), протеинурия (7.7%), снижение аппетита (6.6%), тошнота (5.5%), астения (5.1%), снижение массы тела (5.1%), артралгия (4.3%), стоматит (3.4%), рвота (3.4%), снижение количества тромбоцитов (2.5%), боль в животе (1.5%), повышение уровня АЛТ (1.5%), тромбоцитопения (1.5%), повышение липазы (1.3%) и головная боль (1.1%).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 3 приведены НР, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию ленватинибом (ДРЩЖ и ГЦР) и у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с эверолимусом (ПКР) и пембролизумабом (ПКР и РЭ), а также выявленные в ходе пострегистрационного применения ленватиниба.

Частота возникновения определялась как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В пределах каждой категории частоты НР представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших лечение ленватинибом

* См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» данного раздела для получения подробной информации.

^X Включая случаи с летальным исходом.

Следующие термины были объединены:

a: Тромбоцитопения включает снижение числа тромбоцитов в крови. Нейтропения включает снижение числа нейтрофилов в крови. Лейкопения включает снижение числа лейкоцитов в крови. Лимфопения включает снижение числа лимфоцитов в крови.

b: Гипомагниемия включает снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает повышение уровня холестерина в крови.

c: Инфаркт миокарда включает острый инфаркт миокарда.

d: Кровотечение включает все виды кровотечений, такие как носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома, влагалищное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышенная склонность к синякам, постпроцедурное кровоизлияние, пурпура, кровоизлияние в кожу, разрыв аневризмы, артериальные кровотечения, глазные кровоизлияния, желудочное кровотечение, геморрагический гастродуоденит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, кровотечение, геморрагический инсульт, мелена, метроррагия, кровотечение из ногтевого ложа, гемоторакс, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, почечная гематома, кровоизлияние в селезенку, кровоизлияние у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние в трахею, кровоизлияние в опухоль, кровотечение из влагалища и маточное кровотечение.

Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ДРЩЖ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение.

Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ГЦР: носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние в полость рта, кровотечение из прямой кишки и кровоизлияние в ЖКТ.

e: Артериальная гипертензия включает гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления, ортостатическую гипертензию и повышение кровяного давления.

f: Боль в животе включает дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области.

g: Воспаление полости рта включает афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десны, изъязвление десны, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.

h: Боль в полости рта включает глоссодинию, боль в деснах, дискомфорт в орофарингеальной области, боль в орофарингеальной области, дискомфорт языка.

i: Панкреатит включает острый панкреатит.

j: Повышение концентрации билирубина в крови включает гипербилирубинемию, желтуху и повышение концентрации конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает понижение концентрации альбумина в крови.

k: Печеночная недостаточность включает острую и хроническую печеночную недостаточность.

l: Печеночная энцефалопатия включает печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.

m: Повреждение клеток печени/гепатит включает лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени.

n: Эпизоды почечной недостаточности включают острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое повреждение почек, некроз почечных канальцев.

o: Негастроинтестинальная фистула включает все случаи образования фистул вне желудочно-кишечного тракта, включая трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72.8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения реакции у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Реакции 3-й и более высоких степеней тяжести (включая 1 случай 4-й степени тяжести) имела место у 44.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13.4% пациентов). У 1.1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT артериальная гипертензия (включая артериальную гипертензию, повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44.5% пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 30.9% пациентов в группе сорафениба, артериальная гипертензия 3 степени тяжести у 23.5% пациентов (14.6% в группе сорафениба). Медиана продолжительности времени до возникновения реакции составляла 26 дней. В большинстве случаев имело место улучшение состояния после временной приостановки лечения (3.6% пациентов) или снижения дозы препарата (3.4% пациентов). У одного (0.2%) пациента артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR артериальная гипертензия была зарегистрирована у 56.3% пациентов в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, и у 42.6% пациентов в группе, получавшей сунитиниб. Реакции степени 3 или выше наблюдались в 28.7% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб, по сравнению с 19.4% в группе сунитиниба. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб+пембролизумаб, составило 0.7 месяца. Модификации дозы ленватиниба произошли у 16.8% пациентов с артериальной гипертензией (прерывание дозы у 9.1%, снижение дозы у 11.9% и отмена лечения у 0.9%).

В ходе клинического исследования 205 артериальная гипертензия была зарегистрирована у 41.9% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 12.9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10.0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2.0% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции любой, либо 3-й степени тяжести и выше в группе ленватиниб+эверолимус составило 4.9 и 6.9 недель соответственно.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) артериальная гипертензия была зарегистрирована у 65% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб и у 5.4% пациентов в группе терапии по выбору врача. Реакции степени тяжести 3 или выше наблюдались у 38.4% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб по сравнению с 2.3% пациентов в группе терапии по выбору врача. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб+пембролизумаб составило 15 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 27.3% пациентов с артериальной гипертензией (прерывание дозы у 12.8%, снижение дозы у 17.7% и отмена лечения у 2.0%).

Протеинурия (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33.7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.1% пациентов из группы плацебо. Медиана времени до возникновения протеинурии составляла 6, 7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10.7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (16.9% пациентов) или снижения дозы препарата (10.7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.8% пациентов.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLEC Tпротеинурия была зарегистрирована у 26.3% пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 12.2% пациентов в группе сорафениба, протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 5.9% пациентов (1.7% в группе сорафениба). Медиана времени до возникновения протеинурии составило 6.1 недель. В большинстве случаев имело место выздоровление после временной приостановки лечения (6.9% пациентов) или снижения дозы препарата (2.5% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.6% пациентов.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР протеинурия была зарегистрирована у 30.6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14.0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2.0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб+эверолимус составило 6.1 и 20.1 недель соответственно. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4.8% пациентов.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) протеинурия была зарегистрирована у 29.6% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб (включая 5.4% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 34.5 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 14.3% пациентов (прерывание дозы у 7.6%, снижение дозы у 7.9% и отмена лечения у 1.2%).

Нарушение функции почек или почечная недостаточность (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT у 5.0% пациентов развилась почечная недостаточность, и у 1.9% нарушение функции почек (включая 3.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе плацебо у 0.8% пациентов произошло нарушение функции почек и почечная недостаточность (включая 0.8% случаев 3-й степени тяжести и выше).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT у 7.1% пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Случаи 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 1.9% пациентов, получавших ленватиниб.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР у 8.1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, развилась почечная недостаточность, и у 3.2% нарушение функции почек (включая 9.7% случаев 3-й степени тяжести). В группе монотерапии эверолимусом почечная недостаточность развилась у 2.0% пациентов (включая 2.0% случаев 3-й степени тяжести).

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) у 18.2% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек (включая 4.2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 86.0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 6.2% пациентов (прерывание дозы у 4.7%, снижение дозы у 1.7% и отмена лечения у 1.2%).

Сердечная дисфункция (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 6.5% пациентов, получавших ленватиниб (включая 1.5% случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 2.3% пациентов в группе плацебо (случаев 3-й степени тяжести и выше не зафиксировано).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT, сердечная дисфункция (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) сообщалась у 0.6% пациентов в группе, ленватиниба (включая 0.4% случаев 3-й степени тяжести и выше.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 4.8% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 3.2% случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 4.0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2.0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения снижении фракции выброса / сердечной недостаточности любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб+эверолимус составило 15.7 и 32.8 недель соответственно.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о сердечной дисфункции у 1.0% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб (включая 0.5% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 112.0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 0.5% пациентов (прерывание дозы у 0.2%, снижение дозы у 0.2% и отмена лечения у 0.2%).

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRLS) (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба, и ни одного случая в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба. Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом, было зафиксировано 5 случаев (0.3%) PRES (включая 0.2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), все из которых разрешились после прекращения и/или приостановки терапии.

ПКР

В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР зафиксирован 1 случай PRES (3-й степени тяжести) в группе ленватиниба, произошедший после 18.4 недель терапии. В группе ленватиниб+эверолимус, и в группе монотерапии эверолимусом ни одного случая не зафиксировано.

Гепатотоксическое действие (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы IIISELECT наиболее частые НР со стороны печени включали гипоальбуминемию (9.6% пациентов в группе ленватиниба и 15% пациентов в группе плацебо), повышение.активности ферментов печени — АЛТ (7.7% пациентов в группе ленватиниба и 0% пациентов в группе плацебо) и АСТ (6.9% пациентов в группе ленватиниба и 1.5% пациентов в группе плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1.9% пациентов в группе ленватиниба и 0% пациентов в группе плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов в группе ленватиниба составила 12.1 недели. Реакции со стороны печени 3-й степени тяжести и выше (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0.8% пациентов, получавших плацебо. Реакции со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4.6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба — у 2.7% пациентов и к полной отмене препарата — у 0.4% пациентов.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT наиболее частые НР о стороны печени в группе ленватиниба включали повышение концентрации билирубина в крови (14.9%), повышение активности АСТ (13.7%), повышение активности АЛТ (11.1%), гипоальбуминемию (9.2%), печеночную энцефалопатию (8.0%), повышение активности ГГТ (7.8%) и повышение активности ЩФ крови (6.7%). Медиана времени до возникновения гепатотоксических нежелательных реакций составляла 6.4 недель.

Гепатотоксические нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 26.1% пациентов в группе ленватиниба. Печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 3.2% пациентов (все случаи 3-й степени тяжести и выше). Печеночная энцефалопатия (включая 4 смертельных исхода) наблюдалась у 8.4% пациентов (в том числе 5.5% случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе ленватиниба произошло 17 (3.6%) случаев смерти из-за проявлений гепатотоксичности и 4 (0.8%) случаев смерти в группе сорафениба. Гепатотоксические НР приводили к временной приостановке лечения ленватинибом у 12.2% пациентов, к снижению дозы — у 7.4% пациентов и к полной отмене препарата — у 5.5% пациентов.

ПКР

В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR наиболее частыми НР со стороны печени, в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, были: повышение активности ферментов печени, включая повышение активности АЛТ (11.9%), АСТ (11.1%) и билирубина в крови (4.0%). Подобные события произошли в группе, получавшей сунитиниб, с частотой 10.3%, 10.9% и 4.4% соответственно. Медиана времени до появления реакций со стороны печени составляло 3.0 месяца (любой степени тяжести) в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, и 0.7 месяца в группе, получавшей сунитиниб. Реакции 3 степени тяжести со стороны печени наблюдались у 9.9% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, и у 5.3% пациентов, получавших сунитиниб. Реакции со стороны печени привели к прерыванию приема и снижению дозы ленватиниба у 8.5% и 4.3% пациентов, соответственно, и к полной отмене ленватиниба у 1.1% пациентов.

В ходе клинического исследования 205 наиболее частые НР со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ — в 9.7% случаев, АСТ — в 4.8% случаев, ЩФ — в 4.8% случаев и билирубина — в 3.2% случаев). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб+эверолимус, составляла 6.7 и 14.2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3.2% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1.6% и 1.6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3.2% пациентов.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о гепатотоксичности у 33.7% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб (включая 12.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 56.0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 11.3% пациентов (прерывание дозы у 7.9%, снижение дозы у 3.0% и отмена лечения у 3.2%).

Тромбоэмболии артерий (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 5.4% пациентов из группы ленватиниба и у 2.3% пациентов из группы плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT.случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 2.3% пациентов, получавших ленватиниб.

Среди 1823 пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии в клинических исследованиях, было выявлено 10 (0.5%) случаев тромбоэмболии артерий (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев острого нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом.

ПКР

В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR 5.4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, сообщали о случаях тромбоэмболии артерий (из которых 3.7% имели степень тяжести >3) по сравнению с 2.1% пациентов в группе, получавшей сунитиниб (из которых 0.6% имели степень тяжести >3). Случаев с летальным исходом не выявлено. Наиболее частыми случаями тромбоэмболии артерий в группе ленватиниб+пембролизумаб были острый инфаркт миокарда (1.7%) и инфаркт миокарда (1.7%). Один случай инфаркта миокарда (0.3%) произошел в группе, получавшей сунитиниб. Медиана времени до начала тромбоэмболии артерий составила 10.4 месяца в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб.

В ходе клинического исследования 205, случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 1.6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус. Время до возникновения составило 69.6 недель. В группе эверолимуса тромбоэмболии артерий зафиксированы у 6.0% пациентов (включая 4.0% случаев 3-й степени тяжести и выше).

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о случаях тромбоэмболии артерий у 3.7% пациентов в группе ленватиниб+пембролизумаб (включая 2.2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составило 59.0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 2.2% пациентов (прерывание дозы у 0.2% и отмена лечения у 2.0%).

Кровотечения (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT кровотечения были зарегистрированы у 34.9% пациентов в группе ленватиниба (из которых 1.9% имели степень тяжести >3) и у 18.3% пациентов в группе плацебо (из которых 3.1% имели степень тяжести >3). Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на >0.75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11.9%), гематурию (6.5%), кровоподтек (4.6%), кровотечение из десен (2.3%), гематохезию (2.3%), кровотечение из прямой кишки (1.5%), гематому (1.1%), геморроидальное кровотечение (1.1%), кровотечение из гортани (1.1%), петехию (1.1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0.8%).

Медиана времени до первого эпизода кровотечения в группе ленватиниба составила 10.1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных реакций (3.4% и 3.8%), реакций, потребовавших отмены лечения (1.1% и 1.5%), а также приведших к приостановке приема ленватиниба (3.4% и 3.8%) или к снижению его дозы (0.4% и 0%).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT кровотечения были зарегистрированы у 24.6% пациентов (включая 5.0% 3-й степени тяжести и выше). Случаи 3-й степени тяжести наблюдались у 3.4% пациентов, 4-й степени тяжести — у 0.2% пациентов и 7 пациентов (1.5%) имели НР 5 степени тяжести, включая геморрагический инсульт, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, кишечное кровотечение и кровотечение из тканей опухоли. Медиана времени до первого эпизода кровотечения составила 11.9 недели. Кровотечения приводили к приостановке терапии у 3.2%, к снижению его дозы — у 0.8% и к полной отмене препарата — у 1.7% пациентов.

ПКР

В ходе клинического исследования 205, кровотечения были зарегистрированы у 38.7% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2.0%, включали: носовое кровотечение (22.6%), гематурию (4.8%), гематому (3.2%) и желудочное кровотечение (3.2%). Медиана времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб+эверолимус составило 10.2 и 7.6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4.8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3.2% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус.

Был зарегистрирован 1 случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе ленватиниб+эверолимус и 1 случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе ленватиниба в монотерапии.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) сообщалось о случаях кровотечений у 24.4% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, а реакции 3й степени тяжести наблюдались у 3.0% пациентов. Медиана времени до начала реакции составила 65.0 дней. Модификации дозы произошли у 4.4% пациентов (прерывание дозы у 2.2%, снижение дозы у 1.2% и отмена лечения у 1.7%).

Гипокальциемия (см. раздел «Особые указания», Удлинение интервала QT)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT гипокальциемия была зарегистрирована у 12.6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составило 11.1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5.0% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0 пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев реакция устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1.5% и у 1.1% пациентов, соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT, гипокальциемия наблюдалась у 1.1% пациентов (включая 0.4% 3-й степени тяжести и выше). Случай гипокальциемии, потребовавший прерывания приема ленватиниба, имел место у одного пациента (0.2%) и не было отмечено случаев коррекции дозы или полной отмены препарата.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 гипокальциемия была зарегистрирована у 8.1% в группе ленватиниб+эверолимус (включая 3.2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4.0% пациентов, получавших эверолимус (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб+эверолимус составляла 28.3 и 45.9 недель соответственно.

Зарегистрирован 1 случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) гипокальциемия была зарегистрирована у 3.9% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, а реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 1.0% пациентов. Медиана времени до начала реакции составила 148.0 дней. Модификации дозы произошли у 0.2% пациентов (прерывание дозы).

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1.9% пациентов из группы ленватиниба и у 0.8% пациентов из группы плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1.9% пациентов из группы ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи перфоративного аппендицита (3-й степени тяжести) зафиксированы у 1.6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус и ни у одного из пациентов в группах монотерапии ленватинибом или эверолимусом.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 2.5% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб (все 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составила 117.0 дней. Модификации дозы произошли у 1.0% пациентов (отмена лечения).

Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных (см. раздел «Особые указания»)

При терапии ленватинибом сообщалось о случаях образования фистул, включая случаи с летальным исходом. Наблюдались случаи образования фистул в органах, отличных от желудка или кишечника при применении по различным показаниям. О подобных случаях сообщалось в различное время: от 2 недель до более 1 года от начала терапии ленватинибом (медиана составила около 3 месяцев).

Удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи удлинения интервала QT/QT_c зафиксированы у 8.8% пациентов из группы ленватиниба и у 1.5% пациентов из группы плацебо. Частота встречаемости удлинения интервала QT более чем на 500 мс составила 2% в группе ленватиниба и ни одного в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи удлинения интервала QT/QT_c зафиксированы у 6.9% пациентов из группы ленватиниба. Случаи удлинения интервала QT_cF до значения более 500 мс составили 2.4%.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи удлинения интервала QT_c более чем на 60 мс зафиксированы у 11% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус. Случаи удлинения интервала QT_c до значения более 500 мс зафиксированы у 6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус. Случаев удлинения интервала QT_c до значения более 500 мс или более чем на 60 мс в группе монотерапии эверолимусом не зафиксировано.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) случаи удлинения интервала QT зафиксированы у 3.9% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб (включая 0.5% случаев 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составила 115.5 дней. Модификации дозы произошли у 0.7% пациентов (прерывание дозы у 0.2% и снижение дозы у 0.5%).

Повышение уровня ТТГ в крови (см. раздел «Особые указания» Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови/дисфункция щитовидной железы)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование составлял 0.5 м ед./л или менее у 88% пациентов. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 57% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб, против 14% случаев в группе плацебо.

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование был ниже верхнего предела нормы у 89.6% пациентов. Повышение уровня ТТГ выше ВГН наблюдалось после начала терапии у 69.6% пациентов, принимавших ленватиниб.

ПКР

В ходе клинического исследования Фазы III CLEAR гипотиреоз развился у 47.2% пациентов в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, и у 26.5% пациентов в группе, получавшей сунитиниб. В целом большинство случаев гипотиреоза в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, было 1 или 2 степени тяжести. Гипотиреоз 3 степени тяжести был зарегистрирован у 1.4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб+пембролизумаб, по сравнению с отсутствием в группе, получавшей сунитиниб. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ на этапе включения в исследование повышение уровня ТТГ наблюдалось у 85.0% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, по сравнению с 65.6% пациентов, получавших сунитиниб. У пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, случаи гипотиреоза привели к модификации дозы ленватиниба (снижение или прерывание приема) у 2.6 % пациентов и к отмене ленватиниба у 1 пациента.

В ходе клинического исследования 205 гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза в группе ленватиниб+эверолимус были 1-й или 2-й степени тяжести. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 60.5% случаев наблюдалось его повышение в группе ленватиниб+эверолимус против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) гипотиреоз был зарегистрирован у 68.2% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб, реакции 3 степени тяжести наблюдались у 1.2% пациентов. Медиана времени до начала реакции составляла 77.9 дней. Модификации дозы произошли у 3.4% пациентов (прерывание дозы у 2.7%, снижение дозы у 0.7% и отмена лечения у 0.2%).

Диарея (см. раздел «Особые указания»)

ДРЩЖ

В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT случаи диареи зафиксированы у 67.4% пациентов из группы ленватиниба (включая 9.2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 16.8% пациентов из группы плацебо (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше).

ГЦР

В ходе клинического исследования Фазы III REFLECT случаи диареи зафиксированы у 38.7% пациентов из группы ленватиниба.

ПКР

В ходе клинического исследования 205 случаи диареи зафиксированы у 80.6% пациентов в группе ленватиниб+эверолимус (включая 21.0% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 34.0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2.0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого проявления диареи любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб+эверолимус, составила 4.1 и 8.1 недель соответственно. Диарея была наиболее частой причиной снижения дозы препаратов, приостановки лечения и была устойчивой, несмотря на снижение дозы. У одного пациента диарея привела к отмене лечения.

РЭ

В ходе клинического исследования Фазы III (Исследование 309) диарея была зарегистрирована у 54.2% пациентов, получавших ленватиниб+пембролизумаб (включая 7.6% случаев 3 степени тяжести и выше).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

ДРЩЖ

Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.

ГЦР

Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии, протеинурии, снижения аппетита, астении, дегидратации, головокружений и печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия встречалась более чем в 2 раза чаще у пациентов в возрасте >75 лет (17.2%), чем у пациентов младше 75 лет (7.1%). Печеночная энцефалопатия, как правило, была связана с неблагоприятными характеристиками заболевания на этапе включения в исследование или с применением сопутствующих лекарственных средств. Нежелательные явления, связанные с тромбоэмболией артерий, также наблюдались чаще у данной группы пациентов.

ПКР

Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую (>10% разница) частоту развития протеинурии, чем пациенты в возрасте <65 лет.

Пол

ДРЩЖ

У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

ГЦР

У пациентов женского пола чаще наблюдалась гипертензия, утомляемость и удлинение интервала QT на ЭКГ. У мужчин наблюдалось повышение частоты дисфонии (26.5%), по сравнению с женщинами (12.3%), снижения веса и снижения количества тромбоцитов. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола.

ПКР

Частота возникновения диареи у мужчин была выше (разница >10%), чем у женщин.

Расовая принадлежность

ДРЩЖ

В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ДРЩЖ имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Японцы имели более высокую частоту артериальной гипертензии 3 или 4 степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении по сравнению с другими пациентами.

ГЦР

В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ГЦР имели более высокую частоту возникновения протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как пациенты европеоидной расы имели большую частоту возникновения утомляемости, печеночной энцефалопатии и острого повреждения почек.

ПКР

Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (>10% разница) частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии и гипотиреоза (включая повышение уровня гормонов щитовидной железы в крови), чем пациенты европеоидной расы, в то время как пациенты из европеоидной расы чаще страдали утомляемостью, тошнотой, артралгией, рвотой и астенией.

Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование

ДРЩЖ

У пациентов с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование, была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии 3 -й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты).

ПКР

Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование имели более высокую частоту возникновения протеинурии.

Пациенты с нарушением функции печени

ДРЩЖ

Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, астении, утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

ГЦР

Пациенты с ГЦР и исходным показателем 6 баллов по шкале Чайлд-Пью (около 20% пациентов в исследовании REFLECT) имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с теми, у кого исходный показатель составил 5 баллов. Случаи гепатотоксичности и кровотечений также наблюдались чаще у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

ДРЩЖ

У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.

ГЦР

У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались утомляемость, гипотиреоз, дегидратация, диарея, снижение аппетита, протеинурия и печеночная энцефалопатия. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек и тромбоэмболии артерий.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

ДРЩЖ

Пациенты с низкой массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии, гипокальциемии 3 -й или 4-й степени тяжести и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.

Ленвима — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-№(001897)-(РГ-RU)

Листок-вкладыш — информация для пациента

Ленвима^®, 4 мг, капсулы
Ленвима^®, 10 мг, капсулы

Действующее вещество: ленватиниб

Перед приемом препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

• Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
• Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу.
• Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
• Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.

Содержание листка-вкладыша

1. Что из себя представляет препарат Ленвима^®, и для чего его применяют.
2. О чем следует знать перед приемом препарата Ленвима^®.
3. Прием препарата Ленвима^®.
4. Возможные нежелательные реакции.
5. Хранение препарата Ленвима^®.
6. Содержимое упаковки и прочие сведения.

1. Что из себя представляет препарат Ленвима^® и для чего его применяют

Препарат Ленвима^® содержит действующее вещество ленватиниб. Ленватиниб относится к группе препаратов под названием «Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы».

Показания к применению

Рак щитовидной железы (дифференцированный рак щитовидной железы)

Препарат Ленвима^® применяется для лечения рака щитовидной железы у взрослых в возрасте от 18 лет, когда лечение радиоактивным йодом не смогло помочь остановить заболевание. Препарат Ленвима^® получают пациенты с прогрессирующим местно¬распространенным или метастатически дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы.

Рак печени (гепатоцеллюлярный рак)

Препарат Ленвима^® применяется для лечения рака печени (гепатоцеллюлярного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет, которые ранее не получали другого системного противоопухолевого препарата (который проходит через кровоток). Препарат Ленвима^® получают пациенты с прогрессирующим или неоперабельным раком печени.

Рак почки (почечно-клеточный рак)

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с пембролизумабом для первой линии лечения распространенного рака почки (почечно-клеточного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет.

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с эверолимусом для лечения распространенного рака почки (почечно-клеточного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет, когда другие методы лечения («VEGF-таргетная терапия» (таргетная терапия ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов)) не смогли помочь остановить заболевание.

Рак матки (рак эндометрия)

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с пембролизумабом для лечения распространенного рака слизистой оболочки матки (рака эндометрия) у взрослых в возрасте от 18 лет, если рак распространился после предыдущего лечения другим системным противоопухолевым препаратом (который проходит через кровоток) и не может быть удален хирургическим путем или лучевой терапией.

Способ действия препарата Ленвима^®

Ленвима^® блокирует действие белков, называемых тирозинкиназными рецепторами. Эти белки участвуют в развитии новых кровеносных сосудов, которые снабжают клетки кислородом и питательными веществами и помогают им расти. Они могут присутствовать в больших количествах в раковых клетках. Блокируя действие этих белков, Ленвима^® может замедлить скорость размножения раковых клеток и роста опухоли и перекрыть кровоснабжение, необходимое опухоли.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

— возможном поражении костей челюсти (остеонекрозе). Если Вам нужно пройти инвазивное стоматологическое лечение или стоматологическую операцию, сообщите стоматологу, что Вы лечитесь с помощью препарата Ленвима^®, особенно если Вы также получаете или получали инъекции бисфосфонатов (используемых для лечения или профилактики заболеваний костей).

— Вы принимаете или принимали некоторые препараты, используемые для лечения остеопороза (антирезорбтивные лекарства), или лекарства от рака, которые изменяют формирование кровеносных сосудов (так называемые ингибиторы ангиогенеза), поскольку может возрасти риск повреждения костей челюсти.

Перед назначением препарата Ленвима^® Ваш врач может провести некоторые анализы, например, чтобы проверить артериальное давление и работу печени или почек, уровень солей кальция, калия или магния и гормона, стимулирующего щитовидную железу (тиреотропного гормона (ТТГ)) в крови. Врач обсудит с Вами результаты этих анализов и решит, можно ли Вам назначить препарат Ленвима^®. Возможно, Вам потребуется дополнительное лечение другими препаратами, снижение дозы препарата Ленвима^® или дополнительные меры предосторожности из-за повышенного риска нежелательных реакций.

Если у Вас есть сомнения, поговорите с врачом, прежде чем принимать препарат Ленвима^®.

Дети и подростки

Не давайте препарат детям до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата Ленвима^® у детей в возрасте до 18 лет не установлены).

Другие препараты и препарат Ленвима^®

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты (включая растительные и безрецептурные препараты).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с врачом.

• Если Вы можете забеременеть, используйте высокоэффективную контрацепцию во время приема этого препарата и в течение как минимум одного месяца после окончания лечения. Поскольку неизвестно, может ли Ленвима^® снизить эффект пероральных противозачаточных таблеток, если Вы используете этот метод контрацепции, то необходимо добавить также барьерный метод (колпачок или презерватив).
• Не принимайте препарат Ленвима^®, если Вы планируете забеременеть. Это может серьезно навредить Вашему ребенку.
• Если Вы забеременели во время лечения препаратом Ленвима^®, немедленно сообщите об этом своему врачу. Ваш врач поможет вам решить, следует ли продолжать лечение.
• Не кормите грудью, если Вы принимаете препарат Ленвима^®. Это лекарство попадает в грудное молоко и может нанести серьезный вред Вашему ребенку на грудном вскармливании.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Ленвима^® может вызывать нежелательные реакции, которые могут повлиять на Вашу способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Не садитесь за руль автомобиля и не работайте с механизмами, если Вы чувствуете головокружение или усталость.

3. Прием препарата Ленвима^®

Всегда принимайте этот препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза:

Рак щитовидной железы

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 24 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг и 1 капсула 4 мг).
• Если у Вас серьезные проблемы с печенью или почками, то рекомендуемая доза составляет 14 мг один раз в день (1 капсула 10 мг и 1 капсула 4 мг).
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак печени

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® зависит от Вашего веса при начале лечения. Обычно доза составляет 12 мг один раз в день (3 капсулы по 4 мг), если Ваш вес 60 кг и больше, и 8 мг один раз в день (2 капсулы по 4 мг), если Ваш вес меньше 60 кг.
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак почки (в комбинации с пембролизумабом)

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® составляет 20 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг) в комбинации с 200 мг пембролизумаба, который вводится врачом в вену в течение 30 минут каждые 3 недели.
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак почки (в комбинации с эверолимусом)

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 18 мг один раз в день (1 капсула 10 мг и 2 капсулы по 4 мг) в комбинации с 1 таблеткой эверолимуса 5 мг один раз в день.
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак матки

• Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 20 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг) в комбинации с пембролизумабом 200 мг, который вводится врачом в вену в течение 30 минут каждые 3 недели.
• Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Путь и (или) способ введения

• Принимайте капсулу внутрь вне зависимости от приема пищи.
• Проглотите капсулу целиком, запивая водой.
• Если капсулу сложно проглотить, ее можно растворить. Чтобы растворить капсулы, налейте примерно 25 мл (2 столовые ложки) воды или яблочного сока в маленький стакан и поместите туда капсулы целиком, не открывая и не раздавливая их. Капсулы оставить в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывать жидкость в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Выпейте полученную смесь. Затем добавьте в стакан примерно тот же объем воды или яблочного сока, ополосните стакан и выпейте содержимое.
• Принимайте капсулы каждый день один раз в день примерно в одно и то же время.
• Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, не следует открывать капсулы, чтобы избежать контакта с содержимым капсулы.
• Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки и использованную посуду после завершения приготовления и приема препарата.

Как долго следует принимать препарат Ленвима^®

Принимайте этот препарат до тех пор, пока Вам это рекомендует Ваш лечащий врач.

Если Вы приняли препарата Ленвима^® больше, чем следовало/p>

Сразу обратитесь к лечащему врачу. Возьмите упаковку препарата с собой.

Если Вы забыли принять препарат Ленвима^®

Не принимайте двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Ваши действия зависят от того, сколько времени осталось до приема следующей дозы.

• Если до приема следующей дозы осталось 12 часов или больше: примите пропущенную дозу, как только вспомните. Затем примите следующую дозу в обычное время.
• Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов: пропустите пропущенную дозу. Затем примите следующую дозу в обычное время.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.

4. Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам Ленвима^® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. При приеме препарата Ленвима^® возможны следующие нежелательные реакции.

Если у Вас возникли какие-либо из следующих нежелательных реакций, немедленно сообщите лечащему врачу — Вам может потребоваться срочная медицинская помощь:

— ощущение онемения или слабости на одной стороне тела, сильная головная боль, судороги, спутанность сознания, затруднения при разговоре, изменения зрения или головокружение — это могут быть признаки инсульта, кровотечения в мозге или серьезного влияния на мозг повышенного артериального давления;

— боль или чувство сдавленности в груди, боль в руках, спине, шее или челюсти, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение, кашель, синеватый цвет губ или пальцев, чувство сильной усталости — это может быть признаком проблем с сердцем, образования сгустка крови в легких или проникновения воздуха из легких в грудную клетку, поэтому легкие не могут расправиться при вдохе;

— сильная боль в животе — это может быть связано с возникновением отверстия (свища, фистулы) в стенке кишечника или анальной фистулы — небольшого канала, который образуется между задним проходом и окружающей кожей (фистула прямой кишки);

— черный, дегтеобразный или кровавый стул, или кашель с кровью — это может быть признаком внутреннего кровотечения;

— пожелтение кожи или белков глаз (желтуха), сонливость, спутанность сознания, плохая концентрация внимания — это могут быть признаки проблем с печенью;

— диарея, тошнота, рвота — это очень распространенные нежелательные реакции, которые могут стать серьезными, если они вызывают обезвоживание, что может привести к почечной недостаточности. Ваш врач может назначить Вам лекарство, чтобы уменьшить эти нежелательные реакции;

— боль во рту, зубах и / или челюсти, отек или язвы во рту, онемение или чувство тяжести в челюсти, либо расшатывание зубов — это могут быть признаки поражения костей челюсти (остеонекроза).

Сразу сообщите лечащему врачу, если у Вас возникли какие-либо из вышеперечисленных нежелательных реакций.

Другие нежелательные реакции могут включать:

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10):

— повышенное артериальное давление (артериальная гипертензия) или пониженное артериальное давление (артериальная гипотензия);

— потеря аппетита (снижение аппетита) или потеря веса (снижение массы тела);

— кровотечение (чаще всего носовые кровотечения, но также и другие виды кровотечений, такие как кровь в моче, кровоподтеки, кровотечение из десен или кишечной стенки);

— тошнота, рвота, запор, диарея, боль в животе, несварение желудка (диспепсия);

— сухость, воспаление или воспаление во рту, странные вкусовые ощущения (сухость слизистой оболочки полости рта, воспаление полости рта, боль в полости рта, дисгевзия);

— чувство сильной усталости или слабости (утомляемость, астения);

— охриплость голоса (дисфония);

— отеки ног (периферический отек);

— сыпь;

— боль в суставах, костях или мышцах (артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль);

— головная боль и боль в спине;

— головокружение;

— выпадение волос (алопеция);

— проблемы со сном (бессонница);

— наличие белка в моче (протеинурия), повышенная частота мочеиспускания и боль при мочеиспускании (инфекции мочевыводящих путей);

— покраснение, болезненность и отек кожи на руках и ногах (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии);

— усталость, увеличение веса, запоры, чувство холода, сухость кожи, которые могут быть признаками недостаточности функции щитовидной железы (гипотиреоз);

— повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови;

— понижение уровня калия (гипокалиемия), кальция (гипокальциемия) или магния (гипомагниемия) в крови;

— повышение уровня холестерина (гиперхолестеринемия);

— уменьшение количества лейкоцитов (лейкопения) или нейтрофилов в крови (нейтропения);

— изменения результатов анализа крови на функцию печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в крови, гипоальбуминемия);

— низкий уровень тромбоцитов в крови (тромбоцитопения), что может привести к появлению синяков и затруднениям при заживлении ран;

— повышение активности ферментов, участвующих в пищеварении (повышение активности липазы, повышение активности амилазы);

— изменения результатов анализа крови на функцию почек (повышение концентрации креатинина в крови).

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

— потеря жидкости (обезвоживание);

— учащенное сердцебиение (удлинение интервала QT на ЭКГ);

— проблемы с сердцем (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса);

— затрудненное дыхание, боль в груди, которые могут быть признаками тромбоэмболии легочной артерии;

— печеночная недостаточность;

— сонливость, спутанность сознания, плохая концентрация, потеря сознания, которые могут быть признаками печеночной энцефалопатии;

— инсульт (острое нарушение мозгового кровообращения);

— сухость, утолщение и зуд кожи (гиперкератоз);

— ощущение вздутия или чрезмерного газообразования (метеоризм);

— воспаление желчного пузыря (холецистит);

— воспаление поджелудочной железы (панкреатит);

— анальная фистула — небольшой канал, который образуется между задним проходом и окружающей кожей (фистула прямой кишки);/p>

— недомогание (чувство дискомфорта);

— уменьшение количества лимфоцитов в крови (лимфопения);

— изменения результатов анализа крови на функцию печени (повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции печени);

— изменения результатов анализа крови на функцию почек (повышение концентрации мочевины в крови);

— почечная недостаточность (нарушение функции почек, эпизоды почечной недостаточности).

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

— болезненная инфекция или раздражение около заднего прохода (перинеальный абсцесс);

— повреждение печени (повреждение клеток печени / гепатит);

— сильная боль в верхней левой части живота (брюшной полости), которая может быть связана с лихорадкой, ознобом, тошнотой и рвотой (инфаркт селезенки);

— головная боль, судороги, нарушение зрения и другие неврологические симптомы, которые могут быть признаками синдрома задней обратимой энцефалопатии;

— микроинсульт (транзиторная ишемическая атака);

— затрудненное дыхание, боль в груди, которые могут быть признаками пневмоторакса;

— нарушение заживления ран;

— мышечная слабость в руке или ноге (монопарез);

— поражение костей челюсти (остеонекроз челюсти);

— отек лица, нижних конечностей, вызванный значительным повышением содержания белка в моче (нефротический синдром);

— другие типы фистул, свищей (аномальных отверстий между различными органами в теле или между кожей и прилежащими к ней органами, такими как гортань и дыхательное горло) (не гастроинтестинальная фистула). Симптомы зависят от того, где находится фистула. Поговорите с врачом, если у Вас возникли какие-либо новые или необычные симптомы, такие как кашель при глотании.

Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно)

— увеличение и ослабление стенки кровеносного сосуда или разрыв стенки кровеносного сосуда (аневризмы и расслоение артерий).

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на те, что не перечислены в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств-членов Евразийского Экономического Союза. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Телефон: +7 800 550 99 03.

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д.13.

РГП на ПВХ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: + 7 (7172) 23 51 35.

Электронная почта: farm@dari.kz.

Сайт: ndda.kz.

5. Хранение препарата Ленвима^®

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.

Не принимайте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного на картонной пачке и блистере после слов «Годен до». Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Храните препарат при температуре не выше 25 °C.

Не выбрасывайте препараты в канализацию или мусоропровод. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат Ленвима^® содержит:

Действующим веществом является ленватиниб.

Каждая капсула содержит 4 мг или 10 мг ленватиниба (в виде мезилата).

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк; оболочка капсулы (гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксит желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид, пропиленгликоль).

Внешний вид препарата Ленвима^® и содержимое упаковки

Капсулы.

Ленвима^®, 4 мг, капсулы

Капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Ленвима^®, 10 мг, капсулы

Капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 блистера вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Держатель регистрационного удостоверения

Соединенное Королевство / United Kingdom

Эйсай Юроп Лимитед / Eisai Europe Limited

European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN

Тел.: +44 (0) 845 676 1400

Производитель

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед / Eisai Manufacturing Limited

European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN, United Kingdom

или

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»

Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия

За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к местному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация

ООО «Эйсай»

117342, г. Москва, ул. Профсоюзная, д.65, к.1, этаж 21, комн. 5.02.

Телефон: +7 (495) 580 70 26, +7 (495) 580 70 27.

Электронная почта: info_russia@eisai.net.

Республика Казахстан

ТОО «НеоТекФарм»

050013, г. Алматы, ул. Тимирязева 18а.

Телефон: +7 (727)332 40 48 доб. 1131

Электронная почта: phv@neotechpharm.kz

Листок-вкладыш пересмотрен

Подробные сведения о препарате содержатся на веб-сайте Евразийского экономического Союза еес.eaeunion.org/.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции.
Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой, (>30 % случаев) включали диарею (80,6 %), утомляемость (59,7 %), снижение аппетита (53,2 %), рвоту (48,4 %), тошноту (45,2 %), артериальную гипертензию (40,3 %), гипертриглицеридемию (40,3 %), кашель (37,1 %), стоматит (35,5 %), периферический отек (33,9 %), снижение массы тела (33,9 %), диспноэ (30,6 %), и гиперхолестеринэмию (35,3 %). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом.
Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11,3 %), сердечная недостаточность (1,6 %), внутримозговое кровотечение (1,6 %) и инфаркт миокарда (1,6 %).
Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65,1 % случаев и к полной отмене препарата — в 21,0 % случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5 % пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, тромбоэмболию легочной артерии инсульт и диарею.
Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67,7 % случаев и к полной их отмене — в 29,0 % случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5 % пациентов), являлись диарея (21,0 %), тромбоцитопения (6,5 %) и рвота (6,5 %).
В таблице 2 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой в ходе клинических исследований.
Частота возникновения определялась как: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10) и нечасто (>1/1000 <1/100).
В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 2. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований

Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA*)	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекционные и паразитарные заболевания	Инфекция мочевыводящих путей		Перинеальный абсцесс
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови)	Лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови)	Инфаркт селезёнки
Нарушения со стороны эндокринной системы	Гипотиреоз Повышение уровня ТТГ в крови
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипокальциемия Гиперхолестеринем ия (включая повышение уровня холестерина в крови) Гипокалиемия Снижение аппетита Снижение массы тела	Обезвоживание Гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови)
Нарушения психики	Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение Головная боль Дисгевзия	Острое нарушение мозгового кровообращения	Синдром обратимой задней энцефалопатии Монопарез Преходящее нарушение мозгового кровообращения
Нарушения со стороны сердца		Инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)† Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT Снижение фракции выброса
Нарушения со стороны сосудов	Кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение во внутричерепной опухоли,гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпура, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью,геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)† Артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления и повышение кровяного давления) Артериальная гипотензия	Тромбоэмболия легочной артерии†
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Дисфония	Тромбоэмболия легочной артерии†
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея Боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области) Рвота Тошнота Воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек) Боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области) Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта	Фистула прямой кишки Метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Повышение активности аспартатаминотрансферазы Гипоальбуминемия Повышение активности алан и нам инотрансферазы Повышение активности щелочной фосфатазы Нарушение функции печени Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы Повышение концентрации билирубина в крови	Повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Ладонная эритема Сыпь Алопеция	Гиперкератоз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Протеинурия	Эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)† Нарушение функции почек Повышение концентрации креатинина в крови Повышение концентрации мочевины в крови
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Утомляемость Астения Периферический отек	Чувство дискомфорта

* MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) — медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности.
† — включая случаи с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций (см. также раздел «Особые указания»)

Артериальная гипертензия

В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) была зарегистрирована у 72,8 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0 % пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13,0 % пациентов) или снижения дозы препарата (13,4 % пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.
В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) была зарегистрирована у 41,9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12,9 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести), у 48,1 % пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 17,3 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10,0 % пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести).
Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4,9 и 6,9 недель соответственно. Случаев артериальной гипертензии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, либо являвшейся причиной полной отмены терапии, не зарегистрировано.
Протеинурия

В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33,7 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1 % пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 недель.
Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9 % пациентов) или снижения дозы препарата (10,7 % пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8 % пациентов.
В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой протеинурия была зарегистрирована у 30,6 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше), у 30.8 % пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 19,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14,0 % пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6,1 и 20,1 недель соответственно. Случаев протеинурии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, не зарегистрировано. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8 % пациентов.
Гепатотоксическое действие

В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6 % пациентов из группы ленватиниба и 1,5 % пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — аланинаминотрансферазы (7,7 % пациентов из группы ленватиниба и 0 % пациентов из группы плацебо) и аспартатаминотрансферазы (6,9 % пациентов из группы ленватиниба и 1,5 % пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9 % пациентов из группы ленватиниба и 0 % пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имела место у 5,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6 % пациентов, к снижению дозы ленватиниба — у 2,7 % пациентов и к полной отмене препарата — у 0,4 % пациентов.
В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (аланинаминотрансферазы — в 9,7 % случаев, аспартатаминотрансферазы — в 4,8 % случаев, щелочной фосфатазы — в 4,8 % случаев и билирубина — в 3,2 % случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6,7 и 14,2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаев 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванных терапией, не зарегистрировано. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1,6 % и 1,6 % случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2 % пациентов.
Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0,3 %) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.
Кровотечения

В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы кровотечения были зарегистрированы у 34,9 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3 % пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на >0,75 % выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11,9%), гематурию (6,5%), кровоподтек (4,6%), кровотечение из десен (2,3 %), гематохезию (2,3 %), кровотечение из прямой кишки (1,5%), гематому (1,1%), геморроидальное кровотечение (1,1%), кровотечение из гортани (1,1 %), петехию (1,1 %) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8 %). При коррекции с учетом в 4 раза большей продолжительности экспозиции ленватиниба по сравнению с плацебо, следующие реакции происходили реже в группе ленватиниба, чем в группе плацебо: кровохарканье (0,05 эпизодов / пациенто-лет в группе ленватиниба против 0,21 эпизодов / пациенто-лет в группе плацебо) и легочное кровотечение (0,02 эпизодов / в группе ленватиниба против 0,09 эпизодов / пациенто-лет в группе плацебо).
Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10,1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 % и 3,8 %), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1% и 1,5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 % и 3,8 %) или к снижению его дозы (0,4 % и 0 %).
В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, кровотечения были зарегистрированы у 38,7 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8,1 % случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2,0 %, включали: носовое кровотечение (22,6 %), гематурию (4,8 %), гематому (3,2 %) и желудочное кровотечение (3,2 %). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 10,2 и 7,6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4,8 %. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2 % , пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом.
Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0,3 %) пациентов с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,4 %) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в опухоль головного мозга, кровохаркание и кровотечение из тканей опухоли. В исследовании у пациентов с почечно-клеточной карциномой, был зарегистрирован один случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и один случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии.
Гипокалъциемия

В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5,0 % пациентов, получавших ленватиниб, и ни одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5% и у 1,1 % пациентов, соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.
В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3,2 % случаев 3-й степени тяжести и выше), у 5,8 % пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0 % пациентов, получавших эверолимус в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 28,3 и 45,9 недель соответственно. Зарегистрирован один случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене.
Повышение уровня ТТГ в крови

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипотиреоз был зарегистрирован у 24 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, у 37 % пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии и у 2 % пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза были 1-й или 2-й степени тяжести. Более того, 75 % пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, не получали экзогенной заместительной терапии и среди них, 71 % имели нормальный уровень ТТГ на этапе включения в исследование. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 63 % случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом.
Особые группы пациентов

Влияние возраста

Клинические данные по применению у детей в настоящий момент недоступны.
Данных по применению у пациентов в возрасте старше 75 лет с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты в возрасте старше 75 лет с дифференцированным раком щитовидной железы, имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. У пациентов в возрасте старше 65 лет с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени не наблюдалось.
Влияние пола

У пациентов женского пола с дифференцированным раком щитовидной железы наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул. У пациентов с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени в зависимости от пола не наблюдалось.
Влияние расовой принадлежности

Данных по применению у пациентов азиатской расы с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, в сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ.
Пациенты с наличием артериальной гипертензии в анамнезе

У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты). У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов дегидратации, утомляемости и артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести.
Пациенты с наличием диабета в анамнезе

У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести.
Пациенты с нарушением функции печени

Данных по применению у пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции печени на этапе включения в исследование недостаточно. Однако, пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии а также более высокую частоту артериальной гипертензии и астении, утомляемости и гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.
Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще обнаруживались такие нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, как артериальная гипертензия, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще наблюдалась утомляемость 3-й степени тяжести.
Пациенты с массой тела менее 60 кг

Данных по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с пониженной массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии 3-й или 4-й степени тяжести, гипокальциемии и гипонатриемии. а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.
Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой (30% случаев) включали диарею (80.6%), утомляемость (59.7%), снижение аппетита (53.2%), рвоту (48.4%), тошноту (45.2%), артериальную гипертензию (40.3%), гипертриглицеридемию (40.3%), кашель (37.1%), стоматит (35.5%), периферический отек (33.9%), снижение массы тела (33.9%), диспноэ (30.6%) и гиперхолестеринэмию (35.3%). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11.3%), сердечная недостаточность (1.6%), внутримозговое кровотечение (1.6%) и инфаркт миокарда (1.6%). Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65.1% случаев и к полной отмене препарата в 21% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5% пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, тромбоэмболию легочной артерии, инсульт и диарею. Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67.7% случаев и к полной их отмен в 29% случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5% пациентов), являлись диарея (21%), тромбоцитопения (6.5%) и рвота (6.5%). Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72.8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая 1 клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13.4% пациентов). У 1.1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 41.9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12.9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), у 48.1% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 17.3% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4.9 и 6.9 недель соответственно. Случаев артериальной гипертензии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, либо являвшейся причиной полной отмены терапии, не зарегистрировано. Протеинурия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33.7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6.7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10.7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16.9% пациентов) или снижения дозы препарата (10.7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.8% пациентов. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой протеинурия была зарегистрирована у 30.6% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 30.8% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 19.2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6.1 и 20.1 недель соответственно. Случаев протеинурии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, не зарегистрировано. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4.8% пациентов. Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9.6% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7.7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6.9% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1.9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12.1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имела место у 5.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0.8% пациентов, получавших  плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4.6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба — у 2.7% пациентов и к полной отмене препарата — у 0.4% пациентов. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ ? в 9.7% случаев, АСТ в 4.8% случаев, щелочной фосфатазы в 4.8% случаев и билирубина в 3.2% случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6.7 и 14.2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3.2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаев 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванных терапией, не зарегистрировано. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1.6% и 1.6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3.2% пациентов. Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0.3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит. Кровотечения. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы кровотечения были зарегистрированы у 34.9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18.3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ?0.75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11.9%), гематурию (6.5%), кровоподтек (4.6%), кровотечение из десен (2.3%), гематохезию (2.3%), кровотечение из прямой кишки (1.5%), гематому (1.1%), геморроидальное кровотечение (1.1%), кровотечение из гортани (1.1%), петехии (1.1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0.8%). При коррекции с учетом в 4 раза большей продолжительности экспозиции ленватиниба по сравнению с плацебо, следующие реакции происходили реже в группе ленватиниба, чем в группе плацебо: кровохарканье (0.05 эпизодов/пациенто-лет в группе ленватиниба против 0.21 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо) и легочное кровотечение (0.02 эпизодов/в группе ленватиниба против 0.09 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10.1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3.4% и 3.8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1.1% и 1.5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3.4% и 3.8%) или к снижению его дозы (0.4% и 0%). В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, кровотечения были зарегистрированы у 38.7% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2%, включали: носовое кровотечение (22.6%), гематурию (4.8%), гематому (3.2%) и желудочное кровотечение (3.2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 10.2 и 7.6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4.8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3.2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0.3%) пациентов с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0.4%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в опухоль головного мозга, кровохаркание и кровотечение из тканей опухоли. В исследовании у пациентов с почечно-клеточной карциномой, был зарегистрирован 1 случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и 1 случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии. Гипокальциемия. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы гипокальциемия была зарегистрирована у 12.6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11.1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1.5% и у 1.1% пациентов соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипокальциемия была зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3.2% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 5.8% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше), и у 4% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 28.3 и 45.9 недель соответственно. Зарегистрирован 1 случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене. Повышение уровня ТТГ в крови. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, у 37% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии, и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза были 1-й или 2-й степени тяжести. Более того, 75% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, не получали экзогенной заместительной терапии и среди них, 71% имели нормальный уровень ТТГ на этапе включения в исследование. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 63% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом. Особые группы пациентов. Влияние возраста. Клинические данные по применению у детей в настоящий момент недоступны. Данных по применению у пациентов в возрасте старше 75 лет с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты в возрасте старше 75 лет с дифференцированным раком щитовидной железы, имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. У пациентов в возрасте старше 65 лет с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени не наблюдалось. Влияние пола. У пациентов женского пола с дифференцированным раком щитовидной железы наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул. У пациентов с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени в зависимости от пола не наблюдалось. Влияние расовой принадлежности. Данных по применению у пациентов азиатской расы с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако в сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Пациенты с наличием артериальной гипертензии в анамнезе. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты). У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов дегидратации, утомляемости и артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. Пациенты с наличием диабета в анамнезе. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести. Пациенты с нарушением функции печени. Данных по применению у пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции печени на этапе включения в исследование недостаточно. Однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии а также более высокую частоту артериальной гипертензии и астении, утомляемости и гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще обнаруживались такие нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, как артериальная гипертензия, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще наблюдалась утомляемость 3-й степени тяжести. Пациенты с массой тела менее 60 кг. Данных по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с пониженной массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии 3-й или 4-й степени тяжести, гипокальциемии и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести. Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.