Летрозол (Letrozole)
💊 Состав препарата Летрозол
✅ Применение препарата Летрозол
Описание активных компонентов препарата
Летрозол
(Letrozole)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2021.12.01
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Летрозол |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-000179 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Летрозол
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе — ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 2.5 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 28 мг, кросповидон — 4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 11.5 мг, магния стеарат — 1 мг.
Состав пленочной оболочки: опадрай Y 1-7000 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)) — 3.73 мг, краситель железа оксид желтый — 0.27 мг.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы — фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в т.ч. в тканях эстроген-зависимых опухолей.
Фармакокинетика
Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет примерно 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения Cmax летрозола в крови составляет приблизительно 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение Cmax составляет примерно 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и около 98.7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке AUC) не изменяется.
Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся Vd в равновесном состоянии составляет примерно 1.87 ± 0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Т1/2 составляет приблизительно 48 ч.
Показания активных веществ препарата
Летрозол
Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.
В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: нечасто — лейкопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.
Со стороны психики: часто — депрессия; нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.
Со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышение АД; нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, ИБС (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт, ишемическая атака.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — диспноэ, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто — стоматит, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; очень редко — гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — повышенная потливость; часто — алопеция, сухость кожи, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезная); нечасто — кожный зуд, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная многоформная экссудативная эритема).
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны половых органов и молочных желез: часто — вагинальное кровотечение; нечасто — выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.
Общие расстройства: очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто — периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка, увеличение массы тела; нечасто — доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы), боль в области опухоли, снижение массы тела.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК<10 мл/мин), одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять у пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин). Следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемым терапевтическим эффектом и возможным риском лечения.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Возможно применение летрозола у пациенток старше 65 лет по показаниям, в рекомендуемых дозах.
Особые указания
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Т.к. летрозол применяют только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения.
Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии летрозолом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня у данной категории пациенток.
Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения летрозола. Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.
Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Некоторые побочные эффекты летрозола, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Лекарственное взаимодействие
Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.
Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.
Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.
Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.
Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.
In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).
При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Лестродекс
(ACTAVIS GROUP PTC ehf., Исландия)
Летзол®
(HETERO DRUGS Limited, Индия)
Летроза®
(ANSTAR, Швейцария)
Летрозол
(ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД, Россия)
Летрозол
(ДЖОДАС ЭКСПОИМ, Россия)
Летрозол
(ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ, Россия)
Летрозол
(АПФ-ТРЕЙДИНГ, Россия)
Летротера
(Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A., Аргентина)
Лорета®
(ЕСКО ФАРМА, Россия)
Фемара®
(NOVARTIS PHARMA, Швейцария)
Все аналоги
Летрозол
МНН: Летрозол
Производитель: Хетеро Лабс Лимитед
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Letrozole
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№019103
Информация о регистрации в РК:
30.07.2012 — 30.07.2017
Информация о реестрах и регистрах
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Летрозол
Международное непатентованное название
Летрозол
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — летрозол 2,5 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Flowlac 100), натрия кроскармеллоза (AC-Di-sol), повидон (Plasdone K-29/32), кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200), магния стеарат,
состав оболочки: опадрай желтый 03В82401 (состав: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (Е172), макрогол 400, тальк).
Описание
Таблетки круглой формы, слегка двояковыпуклые, со скошенной кромкой, покрытые плёночной оболочкой тёмно желтого цвета, с гравировкой “H” на одной стороне и “5” на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые гормональные препараты. Антагонисты гормонов и их аналоги. Ингибиторы ферментов. Летрозол.
Код ATХ L02BG04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция — высокая (пища замедляет скорость всасывания); биодоступность — 99.9%. Связь с белками плазмы крови — 60% (55% — с альбумином). Концентрация в эритроцитах — 80% от его содержания в плазме. Кажущийся объем распределения в период состояния устойчивого равновесия — 1.87 л/кг. После ежедневного приема в дозе 2.5 мг/сут концентрация в крови, соответствующая состоянию устойчивого равновесия, достигается в течение 2-6 нед. При длительном лечении кумуляции не происходит.
Метаболизм — преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового производного.
Выведение — преимущественно почками в виде метаболитов, а также через кишечник. T1/2 — 48 ч. При почечной и печеночной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. Выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Фармакодинамика
Летрозол — противоопухолевое средство, нестероидный селективный ингибитор ароматазы — фермента синтеза эстрогенов, оказывает антиэстрогенное действие. Активность ароматазы снижается из-за конкурентного связывания с простетической частью (гемом) цитохрома P450 (субъединицей этого фермента). У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол.
Прием препарата в постменопаузе в дозе 0.1-5 мг/сут приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме на 75-95% от исходного содержания. Низкая концентрация эстрогенов поддерживается на протяжении лечения у всех пациенток. У женщин при эстроген- зависимых злокачественных опухолях молочной железы, развившихся в период менопаузы, препарат, снижая концентрацию циркулирующих эстрогенов и подавляя их синтез в опухолевой ткани, приводит к регрессии опухолей (в 23% случаев) и уменьшению числа рецидивов и смертности. Обладая высокой специфичностью в отношении фермента ароматазы, не вызывает нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках.
Показания к применению
— адъювантная терапия рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период, с гормоно-позитивным раком молочной железы на ранних стадиях
— рак молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, что прошли стандартную адъювантную терапию тамоксифеном
— рак молочной железы у женщин в постменопаузальный период, которые до этого получали терапию антиэстрогенами
— локализованные формы рака молочной железы с наличием положительных рецепторов к эстрогенам у женщин в постменопаузальный период, после чего проводят органосохраняющую операцию, если такая операция изначально не была показана.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2.5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, длительно. В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол следует прекратить.
У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.
При нарушениях функции печени или почек (КК ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.
Побочные действия
Часто
— головная боль, головокружение, астения, депрессия, повышенная утомляемость (в том числе, астения и тревожность)
— тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, изменение аппетита, снижение или повышение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, жажда
— периферические отеки
— лейкорея, вагинальное кровотечение, вагинальные кровянистые выделения, боль в молочных железах
— кожная сыпь (в т.ч. эритематозная и макулопапулезная, везикулярная сыпь, псориазоподобные высыпания), «приливы» крови, алопеция
— одышка, кашель
— тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, тахикардия, повышение АД, тромбоэмболия
— мышечно-скелетные боли (в т.ч. в руках, в спине, ногах и костях), артралгии, миалгии, остеопороз, переломы костей
— усиление потоотделения, истончение волос
— учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей
Иногда
— тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения
— лейкопения
— сухость во рту, стоматит, боли в животе, повышение активности печеночных ферментов
— кожный зуд, сухость кожи, крапивница
— катаракта, «затуманивание» зрения, нарушение вкусовых ощущений
— артрит
— гипертермия, сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах
Редко
— эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт
Частота неизвестна
— ангионевротический отек, анафилактические реакции
— ангиоэдема, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема
— щелкающий палец
При адъювантной терапии, когда пациенты принимали препарат летрозол
и тамоксифен в среднем в течение 5 лет, были отмечены такие побочные реакции как: стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве в сравнении, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения.
При расширенной адъювантной терапии у пациентов, получавших препарат Летрозол, в большей степени наблюдались переломы костей и остеопороз у пациентов, чем у пациентов, получавших плацебо соответственно.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ
— эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода (если отсутствуют показатели присутствия полной менопаузы)
— непереносимость лактулозы, синдром мальабсорбции глюкозы — галактозы
— беременность, период лактации
— детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
При одновременном назначении препарата с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не выявлено.
Клинического опыта по применению препарата в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
По результатам исследований Летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2A6 и CYP2C19 (последнего — умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах Летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.
Нет данных о других клинических значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами (бензодиазепины; барбитурат; диклофенак-натрий, ибупрофен; парацетамол; фуросемид; омепразол).
Особые указания
У пациентов с невыясненным статусом постменопаузы следует определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения с целью точного установления статуса менопаузы.
Почечная недостаточность
Нет данных о применении Летрозола у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед применением препарата Летрозол, следует провести тщательную оценку между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью время полувыведения летрозола приблизительно в два-три раза дольше, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения врача. Таким образом, Летрозол следует назначать с осторожностью и после тщательного рассмотрения потенциального риска и ожидаемым эффектом.
Эффекты на костную ткань
Летрозол является мощным препаратом, снижающим уровень эстрогена. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии средний период наблюдения продолжительностью 30 и 49 месяцев, соответственно, является недостаточным для полной оценки риска переломов, ассоциированных с длительным сроком использования летрозола. Женщинам с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющим повышенный риск остеопороза, необходима точная оценка минеральной плотности костей посредством костной денситометрии перед началом адъювантной или расширенной адъювантной терапии и должен проводиться мониторинг развития остеопороза во время и после лечения Летрозолом. В случае необходимости, должна быть начата и тщательно контролироваться терапия или профилактика остеопороза.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В период терапии необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. от вождения автомобиля или управления механизмами)
Передозировка
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны.
Выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Форма выпуска и упаковка
По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке.
По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Хетеро Лабс Лимитед, Индия.
22-110, I.D.A., Джидиметла, Хайдарабад – 500 055, Индия
Владелец регистрационного удостоверения
ТОО «ABMG Expert», Казахстан
Адрес организации, принимающей на территории республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
г. Алматы, ул. Гоголя, 86
ТОО «ABMG Expert»
т.2508-445
| 282958411477977107_ru.doc | 69.5 кб |
| 046049771477978284_kz.doc | 94.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Летрозол — Мосхимфармпрепараты — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛСР-006692/10
Торговое наименование препарата
Летрозол
Международное непатентованное наименование
Летрозол
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: летрозол 2,5 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел PH 102), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный (Аэросил 200), карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, оболочка Опадрай II-85F32444 желтый (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид Е171, макрогол (полиэтиленгликоль 3350), алюминиевый лак красителя хинолиновый желтый, краситель железа оксид красный Е172, краситель железа оксид черный Е172).
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета. Вид на поперечном разрезе — белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, эстрогенов синтеза ингибитор
Код АТХ
L02BG04
Фармакодинамика:
Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания.
Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%.
Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.
Фармакокинетика:
Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (ТСmах) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Сmах) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) не изменяется.
Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 48 ч.
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Child-Pugh) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Child-Pugh) AUC увеличивается на 95% и Т1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Показания:
-Ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
-Ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии.
-Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
-Распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Противопоказания:
-Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
-Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
-Беременность, период кормления грудью.
-Детский возраст (эффективность и безопасность для детей не установлена)
С осторожностью:
Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
В связи с наличием в составе лактозы, у пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, применять препарат следует с осторожностью.
Способ применения и дозы:
Внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые: рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол следует прекратить.
У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летрозол не требуется.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина 310 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Child-Pugh) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.
Побочные эффекты:
Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10%, «часто» — 1-10%, «иногда» — 0,1-1%, «редко» — 0,01- 0,1%, «очень редко» — <0,01%, включая отдельные сообщения.
Со стороны системы пищеварения: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности «печеночных» ферментов.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, депрессия; иногда — тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.
Со стороны органов кроветворения: иногда — лейкопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления (АД), ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда — кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей, иногда — артрит.
Со стороны органов чувств: иногда — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения, нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда — учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.
Прочие: очень часто — приступообразные ощущения жара (“приливы”); часто — повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда — снижение массы тела, жажда, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.
Передозировка:
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Взаимодействие:
При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
Согласно результатам исследований invitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2A6 и CYP2C19 (последнего — умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах invitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.
Особые указания:
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток помещают в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги/ПВДХ. По 1, 3 и 6 блистеров помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения:
При температуре не выше +30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2,5 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Открытое акционерное общество «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко» (ОАО «Мосхимфармпрепараты» им.Н.А.Семашко»), 115172, г. Москва, ул. Большие Каменщики, д. 9, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Закрытое акционерное общество «АПФ-Трейдинг»
Купить Летрозол — Мосхимфармпрепараты в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Светло-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.
1 таблетка содержит:
активное вещество: летрозол- 2,5 мг;
вспомогательные вещества:
ядро таблетки: лактоза моногидрат, натрия крахмалгликолят тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль, желтый оксид железа ( Е 172), глицерин.
Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Гармональные средства. Антагонисты гормонов и родственные соединения. Ингибиторы ароматазы.
Код АТС L02B G04.
Фармакодинамика
Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов); противоопухолевый препарат.
В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемых в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эсградиол. Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.
Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0.1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизолу,
17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.
У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андросгендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона Т4 и Т3.
Фармакокинетика
Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Еда незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме Летрозола-KGP натощак и 2 часа — при приеме с пищей, среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmах) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С- меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Предположительный объем распределения в период равновесного состояния составляет примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.
Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было обнаружено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченного летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9%. Менее 75% радиоактивности, обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.
Предположительный конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. Время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Так как равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
В исследованиях, которые проводились у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатииина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация — время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t1/2 на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам необходимо находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
•Адъювантная терапия гормонположительного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
• Расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия гамоксифеном.
• Терапия гормонозависимого распространенного рака молочной железы первой степени у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с локализованным гормонположительным раком молочной железы, которая дает возможность дальнейшего хирургического лечения этих женщин, которым до проведения терапии препаратом Летрозол-KGP хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.
Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летрозола-KGP составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол-KGP должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечения препаратом Летрозол-KGP должно продолжаться в течение 4 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом Летрозол-KGP следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки рекомендован регулярный надзор за больными. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Дети. Для лечения детей препарат не применяют.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени или почек (клиренс креатинина > 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Однако пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пыо) следует находиться под наблюдением врача.
Летрозол-KGP в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй степени при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, лечившихся препаратом Летрозол-KGP при метастатических и неоадъювантных состояниях, примерно 75% пациентов при адъювантном назначении (обе группы принимали и препарат Летрозол-KGP, и тамоксифен), и почти 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и Летрозол-KGP, и плацебо) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, носили преимущественно слабый или умеренно выраженный характер, и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, аргралгии, тошноты и утомляемости.
При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто — > 10%, часто — от > 1% до <10%, иногда — от > 0,1% до <1%, редко — от > 0,01% до <0,1%, очень редко — < 0,01%, включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: иногда — инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: иногда — боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неадъювантная терапия).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда — лейкопения, тромбоцитопения.
Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолесте-ринемия, иногда — генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов. Психические нарушения: часто — депрессия, иногда — волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.
Со стороны нервной системы, часто — головная боль, головокружение, иногда сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, острые цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслаивания сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения,
тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), артериальная гипертензия, случаи сердечной ишемии при адъювантной терапии, независимо от причинной связи, в группах, где пациенты принимали Летрозол-KGP и тамоксифен, наблюдались следующие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (2,1% по сравнению с 3,6%), стенокардия (1,1% по сравнению с 1,0%), инфаркт миокарда (1,0% в сравнению с 0,5%) и сердечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,5%); при распространенной адъювантной терапии с медианой продолжительности лечения 60 месяцев для Летрозола-KGP и 37 месяцев для плацебо отмечали следующие побочные реакции: диагностирована впервые стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% по сравнению с 1,0%), стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8% по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9% по сравнению с 0,3%), ишемический инсульт / транзиторные нарушения мозгового кровообращения (1,5% по сравнению с 0,8%), редко — легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, иногда — боль в животе, стоматит, сухость во рту.
Со стороны печени: иногда — повышение уровня печеночных ферментов, очень редко гепатит.
Со стороны кожи: часто — алопеция, усиленное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярный сыпь), иногда зуд, сухость кожи, крапивница, очень редко — ангионевротический отек, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей, иногда — артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы, иногда — вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.
Общие нарушения: очень часто — приливы крови, часто — утомляемость (в том числе астения и тревожность), периферический отек, иногда — повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда.
Исследование: часто — увеличение массы тела, иногда — уменьшение массы тела.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. Беременность, период кормления грудью. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.
Некоторые случаи передозировки были зафиксированы. Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей. В клинических исследованиях высокая разовая и многоразовая дозы препарата, проверенная на здоровых добровольцах, составляла 30 мг и 5 мг соответственно, последняя была проверена также в постменопаузальном периоде у больных раком молочной железы. Каждая из этих доз хорошо переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата Летрозол-KGP, которая приводила бы к опасным для жизни симптомам.
Нарушение функции почек
Нет данных относительно применения препарата Летрозол-KGP для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения.
Влияние на кости
Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломов костей при применении препарата Летрозол-KGP. В связи с этим в течение терапии рекомендован мониторинг состояния костной ткани.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо- галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.
Беременность
Препарат Летрозол-KGP противопоказан для применения в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, которые вступили в постменопаузального периода недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.
Препарат не применяется в педиатрической практике.
Так как при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.
В клинических исследованиях было показано, что при одновременном применении препарата Летрозол-KGP с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.
Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимого взаимодействия Летрозол-KGP с другими препаратами, которые часто применяются, отмечено не было (например, бензодиазепин, барбитураты, НСПВП, такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол, фуросемид, омепразол).
Клинического опыта применения препарата Летрозол-KGP в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 ~ CYP2A6 и CYP2C19 (причем последнего — умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.
Хранить при температуре не выше 25 °С, в защищенном от влаги, недоступном для детей месте.
Срок хранения 2 года.
Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
По 10 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере из фольги алюминиевой. По три блистеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.
Производитель
Юнайтед Биотек (П) Лтд.,
Вилледж Багбания, Бадди — Налагарх Роуд, Диет. Солан, Химакал Прадеш — 174 101. Индия
Упаковано ОАО «Несвижский завод медицинских препаратов»
Республика Беларусь
222603, Минская область, Несвижский район пос. Альба, ул. Заводская, 1.
Летрозол
Letrozole
Фармакологическое действие
Летрозол — противоопухолевый препарат, нестероидный селективный ингибитор ароматазы — фермента синтеза эстрогенов, оказывает антиэстрогенное действие. Активность ароматазы снижается из-за конкурентного связывания с простетической частью (гемом) цитохрома P450 (субъединицей этого фермента), что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в том числе в тканях эстрогензависимых опухолей. У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол.
Ежедневное введение пациенткам в постменопаузе в дозе 0,1–5 мг/сут приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме на 75–95 % от исходного содержания; низкая концентрация эстрогенов поддерживается на протяжении лечения у всех пациенток. У женщин при эстрогензависимых злокачественных опухолях молочной железы, развившихся в период менопаузы, препарат, снижая концентрацию циркулирующих эстрогенов и подавляя их синтез в опухолевой ткани, приводит к регрессии опухолей (в 23 % случаев) и уменьшению числа рецидивов и смертности. Обладая высокой специфичностью в отношении фермента ароматазы, не вызывает нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках.
Летрозол считается альтернативой тамоксифену у женщин в постменопаузе и применяется при неэффективности тамоксифена (или торемифена).
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
После приёма внутрь полностью всасывается, биодоступность приближается к 100 %. Приём пищи незначительно замедляет скорость всасывания. Максимальная плазменная концентрация (Cmax) достигается через 1 час после приёма летрозола натощак (среднее значение Cmax — 129 ± 20,3 нмоль/л) и через 2 часа после приёма с пищей (среднее значение Cmax — 98,7 ± 18,6 нмоль/л). При этом степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») от приёма пищи не зависит. Связь с белками плазмы — 60 % (55 % — с альбумином). Концентрация в эритроцитах — 80 % от его содержания в плазме.
Время достижения стационарной концентрации в плазме крови при ежедневной дозе 2,5 мг летрозола составляет 2–6 недель. Стационарная концентрация в 1,5–2 раза выше рассчитанной на основании данных, полученных после однократного приёма препарата, что демонстрирует некоторое отклонение фармакокинетики от линейности при длительном лечении. Стационарная концентрация поддерживается на протяжении всей терапии, однако кумуляции не происходит.
Кажущийся объём распределения в период состояния устойчивого равновесия — 1,87 л/кг.
Биотрансформация и выведение
Подвергается метаболизму преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового производного (4,4′-метанол-дибензонитрил). Около 75 % полученной дозы летрозола выводится почками в виде глюкуронида карбинолового производного, около 9 % — в виде неидентифицированных метаболитов и около 6 % — в неизменённом виде; в меньшей степени выводится через кишечник. Период полувыведения (T½) — около 48 часов.
Особые группы пациентов
Возраст
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациентки.
Нарушения функции почек
При почечной недостаточности фармакокинетика препарата не изменяется.
Нарушения функции печени
При лёгкой и средней степени нарушения функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC выше на 37 %, однако не выходят за диапазон значений, полученных для лиц без нарушений функции печени. У пациенток с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается почти в 2 раза, а общий клиренс летрозола уменьшается на 47 %. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут), коррекция дозы не требуется.
Показания
- Распространённый гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
- ранние стадии инвазивного рака молочной железы (клетки которого имеют рецепторы к гормонам) у женщин в постменопаузе (в качестве адъювантной терапии);
- ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет (в качестве продлённой адъювантной терапии);
- распространённый рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к летрозолу;
- эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода;
- беременность;
- лактация.
С осторожностью
- Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью);
- тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин);
- одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6;
- дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — D.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения летрозола при беременности не проведено.
Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности при использовании доз, намного меньших, чем ежедневная максимальная рекомендованная доза для человека.
Летрозол может вызывать поражение плода при применении в период беременности.
В период лечения летрозолом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Если летрозол применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.
Применение летрозола у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения летрозола в период грудного вскармливания не проведено.
Данных об экскреции летрозола в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Принимают по 2,5 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи, ежедневно, в течение всего периода прогрессирования заболевания.
Побочные действия
Частота побочных эффектов: возникающие очень часто — 1 из 10 назначений (>10 % пациентов), часто — 1/100 назначений (>1 % и <10 %), нечасто — 1/1 000 назначений (>0,1 % и <1 %), редко — 1/10 000 назначений (>0,01 % и <0,1 %), очень редко — 1/10 000 назначений (<0,01 %).
Со стороны нервной системы
Часто — головная боль, головокружение, чувство хронической усталости (астения); нечасто — тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, нарушение мозгового кровообращения, депрессия, парестезия, синдром запястного канала.
Со стороны органа зрения
Нечасто — катаракта, раздражение глаз, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда. сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко — эмболия лёгочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Со стороны системы кроветворения
Нечасто — лейкопения.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто — одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы
Часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, анорексия, повышение аппетита; нечасто — боли в животе, стоматит, ощущение сухости во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто — повышение активности «печёночных» трансаминаз; очень редко — гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто — алопеция, сухость кожи, везикулярная и псориазоподобная сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отёк, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
Со стороны мочеполовой системы
Нечасто — сухость влагалища, боль в молочных железах, вагинальное кровотечение, лейкорея, учащённое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Очень часто — артралгия; часто — миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.
Аллергические реакции
Часто — кожная сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулёзная), нечасто — кожный зуд, крапивница, анафилактические реакции.
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто — боли в опухолевых очагах.
Прочие
Очень часто — приступообразные ощущения жара (приливы); часто — периферические отёки, повышение массы тела, гиперхолестеринемия; нечасто — снижение массы тела, усиление потоотделения, генерализованные отёки, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.
Передозировка
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Специфические методы лечения передозировки не известны; показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Взаимодействие
Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты. Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP2A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.
Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови
Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.
Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови
Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.
Одновременное применение летрозола и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38 %. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата после применения тамоксифена нет.
Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола
In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P450 и незначительно CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYPA6 в настоящее время неизвестно.
При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим окном, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Меры предосторожности
Пациентки с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек должны находиться под постоянным наблюдением.
Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).
Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надёжные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса.
Так как Летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, то в случае невыясненного статуса гормональной регуляции функции репродуктивной системы рекомендовано провести исследование на определение концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола до начала лечения. Повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона в плазме крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию.
Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения не рекомендуется вождение автомобиля и другие виды деятельности, требующие повышенного внимания и скорости реакции.
Спортивная медицина
Летрозол может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.
Летрозол относится к запрещённым WADA ингибиторам ароматазы.
Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.
Глоссарий
| Термин | Описание |
|---|---|
| WADA | Всемирное антидопинговое агентство |
Классификация
-
АТХ
L02BG04
-
Фармакологическая группа
-
Код МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
D
(риск доказан)
Информация о действующем веществе Летрозол предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Летрозол, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.