Литий лекарство для чего инструкция по применению взрослым

Препараты лития
Типичный препарат лития, карбонат лития, в форме растворимых капсул
Химическое соединение
DrugBank	01356
Состав
Действующее вещество
Органические либо неорганические соли лития
Классификация
Фармакол. группа	Нормотимики
АТХ	N05AN, N05AN01
Фармакокинетика
Биодоступн.	приближается к 100%
Метаболизм	не подвергается
Период полувывед.	18–36 ч (24 ч для взрослых)
Экскреция	почки (95 %)
Лекарственные формы
таблетки и капсулы по 150, 300, 450 и 600 мг, раствор для приёма внутрь[1]
Другие названия
Квилониум (Quilonum retard), Контемнол (Contemnol retard), Литосан (Litosan SR), Микалит, Седалит, Demalit, Eskalith, Litarex, Lithionit-durel, Lithii-durulez, Lithobid и другие
Медиафайлы на Викискладе

Препараты лития — психотропные лекарственные средства из группы нормотимиков. Это исторически первые препараты данной группы, открытые в 1949 году; однако они сохраняют важнейшее значение в лечении аффективных расстройств^[⇨], прежде всего маниакальных и гипоманиакальных фаз биполярного расстройства^[2], а также в профилактике^[3] его обострений и для лечения тяжёлых^[4] и резистентных депрессий^[5]. По поводу способности лития предотвращать суицид сейчас существуют противоречивые свидетельства^[⇨]. Препараты лития имеют и другие области применения^[⇨]. Основное действующее вещество — неорганические (например, карбонат лития) или органические (например, оксибутират лития) соли лития.

Литий — активный щелочной металл, поэтому в медицине он применяется в виде солей, в основном в виде карбоната, а также цитрата, оксибутирата, сукцината, оротата, хлорида и сульфата лития^[6][7][8]. Бромид лития в медицине больше не используется, так как вызывает хроническое отравление — бромизм — уже при дозировке 250 мг в день^[9]. В России из солей лития используют карбонат^[10] и аскорбат, ранее применялись оксибутират^[11] и никотинат лития^[12]. При этом аскорбат лития, в отличие от карбоната, оксибутирата и никотината, является биологически активной добавкой, а не лекарством^[⇨].

История[править | править код]

Впервые для лечения аффективных расстройств соли лития начали применяться античными медиками. Они открыли их качества эмпирическим путём, применяя минеральные воды с их высокой концентрацией и не имели научного представления об их биохимических свойствах. Существуют упоминания об использовании древнеримскими врачами щелочных минеральных вод, содержащих литий, из источников в Северной Италии, для лечения больных, находившихся в состоянии «ажитации» или «эйфории».

Например, во II веке н. э. римский медик греческого происхождения Соран Эфесский рекомендовал «природные воды, такие, как щелочные источники» для лечения «мании»^[13]. В V веке Целий Аврелиан в переводе на латынь книги Сорана Эфесского «Об острых и хронических болезнях» (лат. De morbis acutis et chronicis) также пишет о данном методе лечения мании^[14]. В средневековой Европе считалось, что некоторые источники имеют особые свойства. Особенно были известными источники в St Fillans^[en], горном селении в Шотландии^[14]. Современными учёными установлено, что они содержат высокую концентрацию лития.

Впервые соли лития были использованы в научной медицине в 1859 году для лечения подагры^[15], поскольку в лабораторных условиях они повышают растворимость кристаллов мочевой кислоты^[16]. Однако уровни лития в организме, требовавшиеся для этого, оказались токсичными^[17]. Тем не менее, представление о том, что литий способствует растворению уратов, накопление которых в организме считалось причиной многих болезней, привело к появлению множества «тоников»; наиболее известный из них — 7 Up, появившийся в 1929 году под названием Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda^[18], из состава которого цитрат лития был исключён только в 1950 году^[15], после запрета на его применение в США^[⇨].

В 1949 году в Австралии Джон Кейд^[en], исследуя гипотезу о том, что маниакально-депрессивные заболевания вызваны интоксикацией каким-то продуктом естественного метаболизма, проводил эксперименты с инъекциями мочи больных в брюшную полость морских свинок: технические возможности для экспериментов были тогда невелики, — лаборатория Кейда представляла собой перестроенный сарай на территории госпиталя. Однако сам факт исследований на животных в психиатрии 1940-х годов был выдающимся явлением^[19]. Предположив, что вредные последствия таких инъекций вызваны мочевой кислотой, он перешёл к экспериментам с этим соединением и в попытке увеличить её растворимость в воде добавил к образцам мочевую соль лития (повторив приём лечения подагры)^[15][19]. При этом токсичное действие инъекций резко уменьшилось^[20].

Последующие эксперименты показали, что инъекции карбоната лития оказывают на животных сильный успокаивающий эффект^[19]. После тестирования лития на себе (чтобы показать его безопасность для человека)^[21], Кейд начал в небольших объёмах проводить исследования действия лития (цитрата и карбоната) на некоторых своих пациентах с диагнозом мании, шизофрении и депрессии, и в случае мании получил выдающиеся результаты^[19]. Успокаивающий эффект был настолько сильным, что Кейд предположил, что мания вызывается дефицитом лития в организме^[20].

Хотя результаты Кейда оказались крайне многообещающими, побочные эффекты препаратов лития вызвали серьёзные затруднения. Использование солей лития в качестве заменителей поваренной соли в низкосолевой диете гипертоников (в дозировке до 14 грамм в день) привело к смерти четырёх пациентов^[15][16], и после этих трагических инцидентов использование лития в США было запрещено FDA в том же году, в котором было открыто его лечебное действие; запрет оставался в силе до 1970 года^[19]. Кроме того, как природный материал, соли лития не могли быть запатентованы с целью получения и эксплуатации исключительного права на них, что привело к сильной задержке распространения препаратов лития в фармакологии.

Проблема токсичности была сильно ослаблена только с появлением биохимических методов для контроля концентрации ионов лития в крови^[22]. После этого лечение «литием» возбуждённых состояний психики распространилось настолько широко, что сделалось шаблонным мотивом в популярной культуре, например, в фильмах «Пи», «Предчувствие», «Воспоминания о звёздной пыли», «Американский психопат», песнях «Литиум» группы «Нирвана», Evanescence, Thin White Rope, и других.

Подобно кокаину в «Кока-коле», «литий» сделался маркетинговым компонентом в американских напитках, таких, как «Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda» и последовавший за ним 7 Up^[23][24], хотя после 1948 года им было запрещено рекламировать «литиевые» напитки.

В 2020 году была статистически доказана обратная корреляция между содержанием лития в водопроводной воде и уровнем самоубийств местного населения^{[25][26][27][28][29]}.

Механизм действия[править | править код]

Ионы лития оказывают многообразное действие на нервную систему, в частности выступая антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом они ослабляют проведение нервного импульса (этим также объясняется одно из частых побочных действий препаратов лития: мышечная слабость). Литий также влияет на метаболизм и транспорт моноаминов (норадреналина, серотонина), повышает чувствительность некоторых областей мозга к дофамину^[10]. По некоторым данным, основную роль в механизме действия лития играет его способность блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола^[10][30], играющего определённую роль в регуляции чувствительности нейронов^[10].

В основе лечения препаратами лития биполярных расстройств лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу 3 гликогенсинтетазы^[en] (GSK-3) путём конкуренции с ионами магния^{[31][32][33][34][35]}. Кроме того, было установлено, что при маниях происходит нерегулярное усиление активности протеинкиназы C (англ. PkC), и недавнее исследование показало, что литий, как и другой известный нормотимик, вальпроат натрия, ингибирует её активность, а с другой стороны, новые ингибиторы PkC проявляют антиманиакальные свойства^[36].

Применение[править | править код]

Прежде всего препараты лития применяют для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний различного происхождения (особенно при частых приступах), в том числе они широко применяются для профилактики и лечения аффективных психозов (биполярного, шизоаффективного)^[2]. При устойчивости депрессии к терапии антидепрессантами добавление к лечению лития часто оказывает благоприятный эффект^[37][38].

Имеются данные об эффективности лития не только при эндогенных психозах, но и у пациентов, страдающих органическими психозами, эпилепсией, фазными аффективными колебаниями, не достигающими уровня биполярного расстройства.^[2] Кроме того, препараты лития находят применение для профилактики и лечения аффективных нарушений у больных хроническим алкоголизмом^[2].

Карбонат лития успешно использовался для коррекции нейтропении при лучевой терапии лимфогранулематоза^[39]. Препараты лития вызывают усиленную пролиферацию белых клеток крови в костном мозге и могут использоваться при лейкопении^[40]. При агранулоцитозе они применяются вместо мерказолила для лечения гипертиреоза^[41]. В 2008 году итальянские исследователи заявили, что терапия литием существенно замедлила развитие БАС в исследовании, включавшем 44 пациента^[42], но последующие исследования это опровергли^[43].

Вызывает интерес наружное применение солей лития при дерматологических заболеваниях, таких как вирусные инфекции^[44][45], микозы^[46], себорейный дерматит^[47] и даже злокачественные опухоли^[48]. В настоящее время для наружного применения используется сукцинат лития^[7].

Эффективность при классических аффективных расстройствах[править | править код]

При классических маниях препараты лития оказывают наиболее выраженное терапевтическое действие; они малоэффективны при смешанных состояниях (гневливой мании, тревожной мании, ажитированной депрессии)^[49], а при быстрой цикличности положительный эффект достигается, возможно, лишь у 22–30 % пациентов^[50]. Эффективность препаратов лития при маниакальных состояниях тем выше, чем проще синдром, то есть чем ближе его психопатологические особенности к типичной (классической) мании^[49].

У пациентов, страдающих фазной депрессией в рамках биполярного расстройства, литий, назначенный в отдельности, оказывает умеренное антидепрессивное действие, но у других пациентов с депрессией отмечается незначительная реакция на этот препарат, если совместно не назначают антидепрессанты^[38]. Однако добавление лития к лечению антидепрессантами резко уменьшает число рецидивов депрессии^[4].

При депрессиях, устойчивых к применению антидепрессантов, с высокой степенью достоверности установлено, что добавление к терапии препаратов лития (в дозе порядка 800 мг/сут или при достижении плазменной концентрации не менее 0,5 ммоль/л и длительности лечения не менее двух недель) приводит к повышению эффективности терапии более чем в три раза, улучшение наступает у 27 % пациентов^[5]. Согласно данным мета-анализа препараты лития при этих депрессиях одинаково эффективны по сравнению с атипичными антипсихотиками, но лечение ими обходится дешевле^[51].

Считается, что эффективность терапии литием депрессивных состояний проявляется при лечении не столько депрессивного, сколько смешанного аффекта, то есть в том случае, если в структуре депрессивного синдрома присутствуют вкрапления маниакальных фаз^[52].

Применяемые в профилактических целях препараты лития дают хороший стабилизирующий эффект при биполярном аффективном расстройстве. Назначаться они могут уже после первого перенесённого аффективного эпизода; профилактическую терапию препаратами лития проводят неопределённо длительное время (годами)^[49].

Эффективность предотвращения суицидов[править | править код]

Данные относительно того, снижает ли применение лития частоту самоубийств, противоречивы. Утверждение о способности лития предотвращать самоубийства опирается на мета-анализ 48 рандомизированных исследований^[53]. Высказывается предположение, что снижение вероятности самоубийства происходит не только за счёт воздействия на биологические механизмы психического расстройства, но также и потому, что литий снижает агрессивность и, возможно, импульсивность^[53]. При терапии литием частота самоубийств, вероятно, снижается по сравнению с другими препаратами, уменьшается также и общая смертность^[53][54]. Есть предположение, что риск самоубийства при применении лития снижается пятикратно^[55].

Однако мета-анализ от 2022 года показал отсутствие эффективности препаратов лития в предотвращении суицида. Суицидальный риск составил 0,2% у пациентов, принимавших в исследованиях литий, и 0,4 % у пациентов, принимавших плацебо или другое стандартное лечение, применяющееся при аффективных расстройствах, что не являлось статистически значимой разницей. В публикации мета-анализа отмечалось также, что предыдущие исследования имеют методологические ограничения^[56].

Кроме того, отмечалось, что крупнейшее испытание применения лития для предотвращения самоубийств, опубликованное в 2021 году, было прекращено из-за отсутствия эффекта^[56].

Отмена лития[править | править код]

По данным исследований, после отмены лития маниакальные или депрессивные эпизоды могут возобновиться, даже если на протяжении года состояние было стабильным. После внезапного прекращения приёма лития чаще возникают маниакальные состояния. Более чем у половины пациентов рецидивы мании возникают в пределах 3 месяцев после отмены лития, рецидивы депрессии обычно начинаются позже. У 50 % больных фазы возникают чаще, чем до начала приёма лития: по-видимому, после резкой отмены препарата возникает эффект отдачи. При постепенной отмене лития (в течение 2–4 недель) риск ранних рецидивов уменьшается. Если побочные эффекты не требуют более быстрой отмены, рекомендуется уменьшать приём лития не больше чем на 300 мг в месяц (в форме лития карбоната)^[57]. Быстрая отмена лития приводит к повышению суицидального риска^[58].

Существовало мнение, что после отмены лития при повторном его применении может возникнуть невосприимчивость к нему, однако исследования этого мнения не подтверждают^[57].

Фармакокинетика[править | править код]

Соли лития быстро всасываются после приёма внутрь и диссоциируют в организме^[59]. Ионы лития легко всасываются из желудочно-кишечного тракта^[49] и обнаруживаются в различных органах и тканях через 2–4 часов после однократного приёма^[59]. Пища не влияет на скорость и степень всасывания^[49].

Выделяется литий из организма преимущественно почками^[59]. Для полного его выведения из организма требуется 10—14 дней, но половина дозы выводится за сутки. Скорость выделения лития находится в прямой зависимости от его концентрации в плазме крови^[49]. Также этот процесс зависит от концентраций ионов натрия и калия в плазме крови: при недостаточном количестве натрия в организме литий подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах^[59] и его концентрация в крови сохраняется; выраженный недостаток натрия в организме может привести к токсическому уровню лития^[49]. При избытке натрия (или калия) выделение лития усиливается, и может наступить чрезмерное снижение его уровня^[49].

Период полувыведения солей лития из организма варьирует по времени, оставаясь в среднем индивидуально стабильным (за исключением случаев нехватки соли, дегидратации (обезвоживания организма), применения мочегонных средств и подобных опасных ситуаций).

Ионы лития проникают через плаценту, а также выделяются с грудным молоком^[59].

Дозировки и измерение концентрации лития[править | править код]

Терапевтические и профилактические концентрации[править | править код]

Ионы лития обладают «пороговым» эффектом воздействия, то есть ниже определённой пороговой концентрации они не воздействуют на патологический процесс. Минимальная терапевтическая концентрация в крови составляет 0,6 ммоль/л
(миллимоль на литр), а предельно допустимая — 1,6 ммоль/л. Таким образом, терапевтический индекс препаратов лития весьма низок; на практике не рекомендуется превышать концентрацию 1,2 ммоль/л^[2].

Профилактические концентрации могут быть ниже: 0,2–0,3–0,4 ммоль/л, однако и они могут вызывать неприятные побочные эффекты.

Поскольку скорость выведения лития у разных пациентов различается, дозировки следует устанавливать индивидуально, ориентируясь на измерения концентрации лития в плазме крови. Наиболее информативным является обследование, проведённое спустя 10 часов после приёма последней дозы лития^[60]; обычно обследование проводится спустя 8–12 часов (утром натощак) после приёма последней вечерней дозы^[61] либо через 24 часа после приёма единственной утренней дозы^[2].

В начале лечения измерения концентрации лития необходимо проводить не реже одного раза в неделю, в последующем — один раз в 2 недели или ежемесячно^[2][61]. Если состояние пациента на фоне приёма лития было стабильно на протяжении года, можно контролировать его уровень 3–4 раза в год^[49].

Беременность, интеркуррентная инфекция, анестезия, хирургическое вмешательство нарушают стабильное состояние пациента, и потому в этих случаях необходимы новые измерения концентрации лития в крови и, возможно, изменение его дозы^[62] (в частности, при беременности клиренс лития почками увеличивается, что может потребовать повышения дозы, а после родов клиренс лития резко падает, что может привести к интоксикации^[63]). Но как только достигается стабильное состояние, необходимость в частых исследованиях крови исчезает^[62]. Также следует производить чаще, чем обычно, мониторирование больных, получающих тиазидные диуретики или находящихся на диете с низким содержанием поваренной соли^[64].

Подбор дозировок по клиническим признакам[править | править код]

Когда объективное измерение концентрации лития крови недоступно, дозировку устанавливают по клиническим признакам^[2]:

1. Дозировку лития следует наращивать постепенно^[60]
2. В случае нарастания побочных эффектов (прежде всего тремора, нистагма, нарушения координации, дизартрии, нарушений сердечного ритма) необходимо сделать перерыв в лечении на 1—2 дня и воздержаться от дальнейшего повышения дозы препарата^[2]
3. При достижении благоприятного терапевтического эффекта не следует увеличивать дозировку

В таких случаях (при отсутствии объективного контроля концентрации) дозировка не должна превышать 2,1 г в сутки (в расчёте на карбонат)^[2].

Режим дозирования[править | править код]

Применение лития при психотических расстройствах обычно начинают с 0,6–0,9 г/сут. (карбоната). При хорошей переносимости на второй день назначают 1,2 г, и ежедневно повышают дозу на 0,3 г до суточной дозы 1,5–2,1 г. При необходимости дозировка может быть увеличена до 2,4 г/сут (с обязательным контролем крови).^[2] В дозах свыше 2 г в сутки препарат не рекомендуется применять больше 1–2 недель.^[2] Пожилым пациентам литий следует назначать в меньших дозах, чем молодым^[57].

После исчезновения психотической симптоматики дозировку постепенно снижают до 1,2–0,6 г в сутки. В случае повторного появления психотических явлений дозировку снова повышают до эффективного уровня. Через 7–10 дней после повторного достижения полного терапевтического эффекта дозу снова постепенно снижают. Затем препарат отменяют, либо продолжают назначать в профилактических целях от 0,3 до 1,2 г/сут. Концентрация ионов лития в плазме крови не должна при этом превышать 1,2 ммоль/л.

Литий можно назначать 2 раза в сутки; однако приём лития 1 раз на ночь уменьшает его токсическое действие на почки^[65]. По другим данным суточную дозу следует делить на 3–4 приёма^[2], что уменьшает колебания уровня лития и связанные с пиками концентрации побочные эффекты. Переносимость лития улучшается при назначении его после еды^[65].

При беременности разовая доза лития не должна превышать 300 мг, а его терапевтическую концентрацию в крови нужно поддерживать за счет частоты приёма^[63].

Пролонгированные формы назначают 1–2 раза в сутки^[11][61]. Переносимость лития при использовании пролонгированных форм улучшается (меньше частота желудочно-кишечных расстройств и тремора), однако удлиняется время воздействия на почки^[65].

Побочные действия[править | править код]

Даже при соблюдении правильных терапевтических или профилактических («поддерживающих») концентраций лития в организме его побочные эффекты могут быть тяжёлыми. Наиболее часты и заметны тремор пальцев рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия. Тем не менее, нужно отметить, объективно положительные изменения при литиевой терапии (если она успешна) намного превосходят отрицательное влияние возможных побочных эффектов. Профилактика препаратами лития у пациентов с БАР часто приводит к радикальному изменению жизни этих больных. Аффективные эпизоды (мании и депрессии) ослабевают, становятся реже, или даже исчезают полностью. Это положительно влияет на работоспособность, социализацию, и общее качество жизни. Положение пациентов становится более устойчивым и безопасным, исчезает ожидание ухудшения, госпитализации^[66].

Многие из побочных эффектов являются нетяжёлыми, возникают на начальных этапах лечения и постепенно исчезают, другие побочные эффекты могут прогрессировать по мере продолжения лечения, что может потребовать замены препаратов лития на другие нормотимики, например вальпроаты или кветиапин.

Возникновение побочных эффектов в значительной мере зависит от концентрации лития в крови. Так, высокие дозы предрасполагают к тремору рук, ожирению, неожиданному появлению после нескольких недель приёма лития жажды и полиурии (до 5 литров в день)^[62].

Пациенты, находящиеся на терапии литием, должны тщательно наблюдаться и регулярно обследоваться на наличие побочных явлений со стороны ЦНС, даже когда уровень лития в сыворотке находится в пределах терапевтического уровня^[77]:82—83.

При беременности[править | править код]

Лекарственные взаимодействия[править | править код]

Препараты, влияющие на функцию почек, могут повлиять на сывороточную концентрацию лития, а даже небольшое повышение его концентрации может быть опасно, так как терапевтический диапазон лития узок.

Ионы лития не влияют на активность ферментов печени и сами не подвергаются биотрансформации^[80]; выводятся из организма в неизменном виде.

Взаимодействие с отдельными классами лекарственных средств:

Передозировка[править | править код]

При передозировке литий действует прежде всего на центральную нервную систему и на почки; передозировка сравнительно часто заканчивается смертью^[90]. Интоксикация литием возникает при повышении его концентрации в плазме крови до 1,4–1,6 ммоль/л. Многие пациенты плохо переносят даже концентрацию лития выше 1,0–1,2 ммоль/л. В других случаях к интоксикации может приводить повышенная чувствительность, главным образом нервной системы, к сравнительно низким концентрациям лития (например, у пациентов с органическим поражением ЦНС)^[71].

Симптомы[править | править код]

Чаще всего первыми проявлениями интоксикации служат повышение глубоких сухожильных рефлексов и мышечные подёргивания^[60]. Передозировка может проявляться металлическим привкусом во рту, жаждой, выраженным тремором, дизартрией, атаксией^[91], головокружением, мышечной слабостью^[76], двигательной заторможенностью^[67], нарушением координации движений, замедленностью речи^[92], нечёткостью зрения^[76], нистагмом, тошнотой, рвотой, диареей^[93], анорексией^[76], болями в животе^[94], нередко — спутанностью сознания, беспокойством, сонливостью и невнятностью речи^[65]. Тяжёлая передозировка может проявляться фасцикулярными подёргиваниями мышц, миоклонусом, судорогами^[91], гиперрастяжением конечностей, токсическими психозами, обмороками^[76], очаговой неврологической симптоматикой, олигурией, изменениями на ЭКГ, падением артериального давления^[67], сердечными аритмиями^[93], почечной недостаточностью, недостаточностью кровообращения, зобом, повышением концентрации антидиуретического гормона, гипотиреозом, гипокалиемией, обострением псориаза и патологии почек^[76], сопором, комой^[67]. Чем длительней сохраняется токсический уровень лития в крови, тем больше вероятность необратимых изменений ЦНС, в особенно тяжёлых случаях — летального исхода^[91]. Интоксикация литием напоминает по клиническим признакам интоксикацию при передозировке барбитуратов; смерть наступает от вторичного угнетения дыхания с последующими осложнениями^[60].

При хронической передозировке уровень лития в плазме крови постепенно нарастает, не развивается тошнота и рвота, и повышенный уровень лития не распознаётся до тех пор, пока не станут очевидными психопатологические и неврологические симптомы, к которым относятся нарастающая неповоротливость, скованность, атаксия, дизартрия, нарушение координации движений, рассеянность, апатия, плохая память, дезориентировка; эти симптомы могут быть более заметными для родственников, чем для самого пациента. Если данные симптомы проявляются в течение недели, то после отмены лития и продолжающегося его выделения могут исчезнуть. Без отмены лития состояние пациента неуклонно ухудшается вплоть до развития комы и смертельного исхода, когда концентрация лития в плазме достигает 4–6 ммоль/л^[62].

При подозрении на симптомы интоксикации следует прекратить приём лития и немедленно измерить его концентрацию в плазме крови^[57]. Уровень лития необходимо измерить как минимум дважды с интервалом не менее 4 часов, причём второй замер должен оказаться ниже, чем первый^[89].

Лечение[править | править код]

Заключается в поддержании основных физиологических параметров и хорошей гидратации. Период полувыведения лития равен примерно суткам, и проведение адекватного лечения за это время позволяет сохранить жизнь пациента до тех пор, пока почки не выведут избыток ионов лития. Такие методы лечения передозировки, как увеличение экскреции лития с помощью аминофиллина или алкализации мочи, не дали обнадёживающих результатов. В случаях, когда передозировка угрожает смертью, прибегают к почечному гемодиализу или гемоперфузии^[en] с активированным углём^[95], но интоксикация редко бывает настолько значительной, чтобы возникла необходимость в этих процедурах^[60]. Кроме того, может потребоваться лечение аритмий и искусственное дыхание, а также предотвращение дальнейшего всасывания лития из ЖКТ^[93].

Противопоказания[править | править код]

Нарушения выделительной функции почек; болезнь Аддисона-Бирмера; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, нарушения проводимости сердца; кормление грудью; лейкозы; дисфункция щитовидной железы^[61]; сахарный и несахарный диабет^[68]; выраженные аллергические расстройства; тяжёлые заболевания мочевыделительной системы; обострения желудочно-кишечных заболеваний^[96], хронические заболевания ЖКТ (язва желудка и двенадцатиперстной кишки и др.); эпилепсия; состояния, требующие бессолевой диеты^[91]; хроническая диарея, способная вызвать изменения электролитного баланса^[74]; язвенная болезнь; катаракта; остеопороз; острые инфекционные заболевания; возраст до 15 лет^[68], старческий возраст^[91]; тяжёлое истощение; обезвоживание; гипонатриемия; необходимость приёма диуретиков или ингибиторов АПФ^[89].

Меры предосторожности[править | править код]

Так как нехватка натрия в организме может привести к токсическому уровню лития, а при избытке натрия или калия выделение лития усиливается, в процессе лечения важно поддерживать нормальный водно-солевой баланс^[49]. Снижение количества жидкости в организме (например, при повышенном потоотделении) может приводить к интоксикации литием.

Пациент должен знать о необходимости соблюдения диеты: исключение потребления больших количеств жидкости и соли, ограничение пищи, богатой литием (копчёностей, некоторых видов твёрдых сыров, красного вина)^[97]. Вместе с тем всё же важен регулярный приём пищи, жидкости и соли. Никакая другая специальная диета, кроме описанной выше, не может назначаться без консультации с врачом^[62].

Перед назначением долговременной терапии препаратами лития, во избежание токсических эффектов, желательно располагать данными следующих обследований: клинический анализ крови и мочи, а у пациентов старше 40 лет — данными ЭКГ^[60]. В моче следует определить белок, сахар^[74]. Необходимо измерить кровяное давление, полезно также взвесить больного^[74]. Кроме того, при возможности проводятся концентрационная проба Зимницкого, определение уровня креатинина, общего тироксина (Т4)^[60][65], тиреотропного гормона (ТТГ), антитиреоидных антител, АМК^[65], гемоглобина, СОЭ^[74], электролитов крови.

Пациентов, находящихся на поддерживающей терапии, врач должен осматривать каждые 3–6 месяца; время от времени следует проводить определение содержания в крови лития, натрия, калия^[60], кальция^[98], а при возможности также тироксина и ТТГ^[60], антитиреоидных антител, АМК^[65] и креатинина, исследовать концентрационную функцию почек (по пробе Зимницкого)^[60], проводить полный клинический анализ крови^[74], регулярно измерять вес пациента^[72]. Частота проведений анализов зависит от полученных значений и состояния пациента. Некоторые считают достаточным ежегодное определение клиренса креатинина^[65]. В связи с тем, что концентрация лития в крови зависит от концентрации натрия, исследование лития крови у пациентов, находящихся на диете с низким содержанием поваренной соли или получающих мочегонные средства, следует проводить чаще^[60].

К факторам риска интоксикации, способствующим повышению концентрации лития в сыворотке крови, относятся приём большой дозы, снижение клиренса^[89] (при поражении почек, взаимодействии с другими лекарственными средствами, гипосолевой диете^[89], обильном потоотделении в жаркую погоду или вследствие высокой температуры тела, артериальной гипотензии любого происхождения^[62]), уменьшение объёма распределения (дегидратация); к факторам, увеличивающим восприимчивость организма к токсическому действию лития, пожилой возраст, соматические или неврологические заболевания^[89].

С осторожностью препараты лития применяют у пациентов с миастенией, а также у пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства. При почечной недостаточности следует исключить применение препаратов лития, если возможно; либо же снизить дозу и тщательно следить за концентрацией лития в сыворотке крови^[76].

Пациентов, принимающих препараты лития, следует предупредить о том, что при появлении симптомов гипотиреоза (в частности, холода, сонливости) они должны обратиться за медицинской помощью^[76]. Кроме того, при осмотре пациентов нужно пальпировать их шею, чтобы выявить развитие зоба^[71].

Также пациентам, которые длительно принимают литий, следует делать ЭКГ как минимум ежегодно, чтобы своевременно выявить развитие интеркуррентного заболевания сердца^[71].

При беременности и грудном вскармливании[править | править код]

Приём препаратов лития нельзя начинать на ранних сроках беременности; если же женщина до беременности уже принимала литий, его нужно отменить, а для контроля аффективных расстройств применять другие препараты. Если женщина принимает литий в поздние сроки беременности, необходимо по возможности прекратить его приём перед родами и ни в коем случае не принимать очередных доз во время родов^[74]:172, так как во время родов почечный клиренс лития резко уменьшается. Отменять литий или снижать дозу нужно за 7—10 дней до родов. Отмена лития перед родами даёт возможность существенно снизить частоту осложнений у плода^[99].

Высказывается также утверждение, что решение применять или не применять литий на ранних сроках беременности должно зависеть от тяжести аффективных расстройств. При лёгкой форме заболевания и стабильном состоянии литий следует постепенно (две недели или дольше) отменять до беременности и разработать план ведения при беременности по возможности без поддерживающей терапии. При тяжёлой форме заболевания и умеренном риске рецидива нужно взвесить пользу и риск и по возможности избегать приёма лития — во всяком случае, в первом триместре. При тяжёлой форме заболевания и высоком риске рецидива нужно во время беременности продолжать лечение литием, но обязательно с согласия женщины, которую следует предупредить о риске тератогенности^[99].

Так как уровень лития в крови при беременности может снижаться, необходимо регулярное измерение его концентрации: ежемесячно — в первую половину беременности, каждую неделю — в третьем триместре. Если литий применяется в первом триместре, нужно провести на 16—18-й неделе УЗИ с высоким разрешением и эхокардиографию у плода^[99].

Необходимо поддерживать гидратацию у беременной женщины^[99].

В послеродовом периоде, после стабилизации состояния женщины, нужно возобновлять применение лития в дозе, применявшейся до беременности^[99].

Эффект, оказываемый литием при грудном вскармливании на рост и развитие ребёнка, неизвестен, поэтому вскармливание грудью при приёме лития не рекомендуется^[57].

Разновидности препаратов лития[править | править код]

Основной источник: Машковский, 2005, с. 109—111

В качестве лекарственного средства используется прежде всего карбонат лития, иногда — в виде препаратов пролонгированного действия. Он проявляет общие для всех препаратов лития нормотимические и седативные свойства. Быстро всасывается после приёма внутрь. Назначают его после еды, для уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка. Часто назначаемый литиевый препарат, цитрат лития, не применяется в России. Он имеет те же основные фармакологические свойства, что и карбонат лития^[10].

Преимущество пролонгированных лекарственных форм состоит в том, что они создают более длительную стабильную концентрацию ионов лития в крови, поэтому более удобны для применения и оказывают более выраженное профилактическое и лечебное действие при равных дозировках^[2]. К ним относятся Микалит, Lithionit-durel, Lithii-durulez, Quilonum retard, Контемнол (Contemnol retard), Litosan SR и другие^[11]. Микалит содержит микрокапсулы с карбонатом лития, выпускается в капсулах по 500 мг^[2].

Лития оксибутират, кроме общих свойств литиевых препаратов, проявляет все эффекты, свойственные оксибутирату натрия. Побочные эффекты в сравнении с карбонатом лития выражены значительно слабее, поскольку для развития терапевтического эффекта требуется меньшая концентрация лития в крови^[61]. Оказывает более выраженное седативное действие, обладает более высокой активностью. Показания, противопоказания и побочные действия те же, что у карбоната лития^[96]. Помимо лечения аффективных расстройств, он применялся также при психопатиях, неврозах, при органических заболеваниях нервной системы с рецидивирующими аффективными нарушениями и, кроме того, может использоваться в качестве антигипоксического средства^[11]. Имеются данные об антиаритмическом действии оксибутирата лития^[100].

Соль лития и никотиновой кислоты, никотинат лития, под названием «Литонит» была предложена в качестве вспомогательного средства для комплексной терапии алкоголизма^[12]. Никотиновая кислота улучшает обменные процессы и показатели гемодинамики, а литий ослабляет аффективные нарушения. Литонит применяли для снижения тяги к алкоголю, для ослабления явлений алкогольной абстиненции, а также при остром опьянении в сочетании с другими средствами и способами лечения^[12].

Аскорбат лития, продающийся в РФ под торговым наименованием «Нормотим», является биологически активной добавкой, а не лекарством, и его терапевтическое действие не проверялось в качественных клинических испытаниях — иными словами, аскорбат лития не может являться альтернативой таким препаратам, как карбонат лития, и применяться при терапии аффективных расстройств^[101].

Примечания[править | править код]

Литература[править | править код]

• Машковский, М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд. — М. : Новая Волна, 2005. — С. 109-111, 763. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.
• Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н. Побочные действия препаратов лития // Аффективные психозы. — Л.: Медицина, 1988. — 264 с. — ISBN 5-225-00187-4.
• Тиганов А. С., Снежневский А. В. и др. Общая психиатрия // Руководство по психиатрии / Под ред. академика РАМН А. С. Тиганова. — М.: Медицина, 1999. — Т. 1. — 712 с. — ISBN 5-225-02676-1.
• Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных. — 2-е изд. — М.: Медицина, 1998. — 528 с. — ISBN 5-225-00052-5.
• Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — Изд. 2-е, перераб. — М.: «Издательство БИНОМ», 2004. — С. 109—111, 262—264. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5.

Некоторые внешние ссылки в этой статье ведут на сайты, занесённые в спам-лист Эти сайты могут нарушать авторские права, быть признаны неавторитетными источниками или по другим причинам быть запрещены в Википедии. Редакторам следует заменить такие ссылки ссылками на соответствующие правилам сайты или библиографическими ссылками на печатные источники либо удалить их (возможно, вместе с подтверждаемым ими содержимым). Список проблемных ссылок inventors.about.com/library/inventors/bl7up.htm

Несмотря на доступность новейших стабилизаторов настроения, литий продолжает оставаться средством первой линии для лечения биполярного расстройства. Его часто недостаточно используют из-за потенциальных побочных эффектов и, возможно, потому, что это более старый препарат.

---

Показания

Литий был первым стабилизатором настроения и до сих пор является средством первой линии лечения, но используется недостаточно, поскольку это более старый препарат. Литий, как лекарство, обычно назначают при маниакальном эпизоде при биполярном расстройстве, а также в качестве поддерживающей терапии биполярного расстройства у пациента с маниакальным эпизодом в анамнезе. Основными симптомами, вызываемыми приемом лития, являются мания и нестабильное настроение.

Литий также назначают при тяжелом депрессивном расстройстве в качестве дополнительной терапии, биполярном расстройстве без мании в анамнезе, лечении сосудистых головных болей и нейтропении. Эти продукты используются не по назначению, что означает, что они не одобрены FDA. Пациенты с быстрым циклом и смешанными типами биполярного расстройства обычно хуже переносят прием лития.

Механизм действия

Механизм действия лития неизвестен. Он быстро всасывается, имеет небольшой объем распределения и выводится с мочой в неизмененном виде (метаболизм лития отсутствует).

Литий изменяет транспорт натрия в нервных и мышечных клетках. Он изменяет метаболизм нейротрансмиттеров, в частности, катехоламинов и серотонина. Он может изменять внутриклеточную передачу сигналов через системы вторичных мессенджеров путем ингибирования инозитол монофосфата. Это ингибирование, в свою очередь, влияет на передачу нейронов через систему вторичных мессенджеров фосфатидилинозитола. Литий также снижает активность протеинкиназы С, которая изменяет геномную экспрессию, связанную с нейротрансмиссией. Литий, по-видимому, увеличивает количество цитопротекторных белков и, возможно, активирует нейрогенез и увеличивает объем серого вещества. Период полураспада лития составляет от 18 до 30 часов. Он хуже усваивается натощак.

Форма выпуска и дозы

Литий вводят перорально в форме таблеток, капсул или жидкости. Таблетка выпускается в таблетках с контролируемым высвобождением по 450 мг или в форме препарата с замедленным высвобождением в таблетках по 300 мг. Капсулы выпускаются в дозах 150 мг, 300 мг и 600 мг. Жидкий препарат выпускается в количестве 8 МЭКВ / 5 мл. Дозировка обычно начинается с 300 мг два или три раза в день.

Литию требуется от 1 до 3 недель, чтобы проявились эффекты и ремиссия симптомов. У многих пациентов наблюдается лишь частичное уменьшение симптомов, а некоторые могут не отвечать. В случаях, когда у пациента не наблюдается адекватной реакции, следует рассмотреть возможность мониторинга уровня в плазме и титрования дозы. Для минимизации побочных эффектов у стабилизированных пациентов может быть рекомендована однократная доза на ночь. Более низкие дозы и более низкие уровни лития в сыворотке предпочтительны у пожилых пациентов. Если у пациентов не наблюдается адекватного ответа, клиницисту следует рассмотреть возможность увеличения дозы. Предпочтительными препаратами являются вальпроат, ламотриджин и атипичные нейролептики, такие как рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол.

Потребление лития следует постепенно снижать в течение трех месяцев. Быстрое прекращение приема увеличивает риск рецидива. Некоторые лекарства повышают уровень лития в сыворотке крови, включая диуретики (особенно тиазиды), нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен и ингибиторы ЦОГ-2, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Метронидазол повышает уровень лития за счет снижения его почечного клиренса. Карбамазепин, фенитоин и метилдопа могут повышать токсичность лития.

Побочные эффекты

Литий может вызывать несколько побочных эффектов. Обычно побочные эффекты зависят от дозы. Заметные побочные эффекты включают:

• Сердечный: брадикардия, уплощенные или перевернутые зубцы Т, блокада сердца и синдром больного синуса;
• СО стороны ЦНС: спутанность сознания, проблемы с памятью, новый или усиливающийся тремор, гиперрефлексия, клонус, невнятная речь, атаксия, ступор, бред, кома и судороги (редко). Теоретически эти эффекты обусловлены избыточным действием на те же участки, которые обеспечивают терапевтическое действие;
• Почечная: нефрогенный несахарный диабет с полиурией и полидипсией. Эти побочные эффекты обусловлены действием лития на перенос ионов;
• Гематологические: лейкоцитоз и апластическая анемия;
• Гастроэнтерологические: диарея и тошнота;
• Эндокринные заболевания: эутиреоидный зоб или гипотиреоидный зоб;
• Другое: прыщи, сыпь и увеличение веса. Вызванное литием увеличение веса чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

У некоторых пациентов, принимающих галоперидол и литий, может развиться энцефалопатический синдром, сходный со злокачественным нейролептическим синдромом.

Противопоказания

Литий не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции почек. Также не рекомендуется пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Литий вызывает обратимые изменения зубца Т и может выявить синдром Бругады. Консультация кардиолога необходима, если пациент испытывает необъяснимое сердцебиение и обморок. Также не рекомендуется использовать литий для лечения детей младше 12 лет.

Литий не рекомендуется для лечения во время беременности из-за 2-3-кратного увеличения значительных врожденных нарушений. Аномалия Эбштейна — это порок сердца у младенцев, связанный с лечением литием во время беременности. Крайне важно взвесить риски и преимущества продолжения приема лития беременной пациенткой Если пациент продолжает принимать литий, мониторинг следует проводить каждые четыре недели до 36 недель, а затем каждую неделю после этого. Если мать получает литий во время родов, важно наблюдать за младенцем на предмет гипотонии и синдрома вялого ребенка в течение как минимум 48 часов. Грудное вскармливание нежелательно; если кормящая мать принимает литиевую терапию, грудное молоко будет содержать литий.

Мониторинг

Перед началом лечения литием важно сдать анализы функции почек и щитовидной железы. Пациентам старше 50 лет также необходима электрокардиограмма. Повторяйте эти тесты один или два раза в год у пациентов, получающих терапию литием. Поскольку литий связан с увеличением веса, важно взвесить пациента перед началом лечения. Также полезно определить, есть ли у пациента преддиабет, диабет или дислипидемия.

Мониторинг терапевтических уровней включает в себя определение минимальных уровней в плазме крови через 8-12 часов после приема последней дозы. Терапевтический диапазон составляет от 1,0 до 1,5 мэкв /л при остром лечении и от 0,6 до 1,2 мэкв /л при хроническом лечении. Мониторинг следует проводить каждые 1-2 недели до достижения желаемых терапевтических уровней. Затем проверяйте уровень лития каждые 2-3 месяца в течение шести месяцев. Также важно контролировать пациентов на предмет обезвоживания и снижать дозу при появлении признаков инфекции, чрезмерного потоотделения или диареи. Токсичные уровни — это когда уровень препарата превышает 2 мэкв / л.

Токсичность

У лития очень узкий терапевтический индекс, и токсичные уровни возникают, когда препарат превышает 2 мэкв / л, что очень близко к его терапевтическому диапазону. Токсичность лития может вызывать интерстициальный нефрит, аритмию, синдром больного синусового узла, гипотензию, нарушения зубца Т и брадикардию. В редких случаях токсичность может вызывать псевдоопухолевый церебрит и судороги. Токсичность лития не имеет противоядия. Лечение токсичности лития заключается в первую очередь в гидратации и прекращении приема препарата. Обеспечьте гидратацию обычным физиологическим раствором, который также усилит выведение лития. Избегайте всех мочегонных средств. Если у пациента тяжелая почечная дисфункция или недостаточность, или серьезно изменен психический статус, тогда начните с гемодиализа. прием от 20 до 30 мг пропранолола 2-3 раза в день может помочь уменьшить тремор.

Препараты лития: памятка для пациента;
Лечение литием биполярного расстройства у взрослых: систематический обзор рандомизированных исследований и мета-анализов.

---

В нашем центре психического здоровья и психологической помощи «Эмпатия», в шаговой доступности от метро Электрозаводская (г. Москва) и метро Новокосино (г. Реутов), работают специалисты, которые имеют большой опыт лечения психических расстройств. Мы используем самые современные и передовые методики, руководствуемся принципами доказательной медицины. Эффективная помощь и конфиденциальность сведений, составляющих врачебную тайну, гарантированы.

This article is about lithium as a medication. For more general information on lithium as an element, see Lithium.

Lithium carbonate

Lithium carbonate, an example of a lithium salt
Clinical data
Trade names	Many[1]
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a681039
License data	US DailyMed: Lithium
Pregnancy category	AU: D
Routes of administration	By mouth, parenteral
Drug class	Mood stabilizer
ATC code	N05AN01 (WHO)
Legal status
Legal status	AU: S4 (Prescription only) BR: Class C1 (Other controlled substances)[2] CA: ℞-only UK: POM (Prescription only) US: ℞-only
Pharmacokinetic data
Bioavailability	Depends on formulation
Protein binding	None
Metabolism	Kidney
Elimination half-life	24 h, 36 h (elderly)[3]
Excretion	>95% kidney
Identifiers
IUPAC name Lithium(1+)
CAS Number	17341-24-1
PubChem CID	28486
DrugBank	DB01356
ChemSpider	26502
UNII	8H8Z5UER66
ChEBI	CHEBI:49713
Chemical and physical data
Formula	Li+
Molar mass	6.94 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES [Li+]
InChI InChI=1S/Li/q+1 Key:HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N

Certain lithium compounds, also known as lithium salts, are used as psychiatric medication,^[3] primarily for bipolar disorder and for major depressive disorder.^[3] In lower doses, other salts such as lithium citrate are known as nutritional lithium and have occasionally been used to treat ADHD.^[4] Lithium is taken orally.^[3]

Common side effects include increased urination, shakiness of the hands, and increased thirst.^[3] Serious side effects include hypothyroidism, diabetes insipidus, and lithium toxicity.^[3] Blood level monitoring is recommended to decrease the risk of potential toxicity.^[3] If levels become too high, diarrhea, vomiting, poor coordination, sleepiness, and ringing in the ears may occur.^[3] Lithium is teratogenic, especially during the first trimester of pregnancy and at higher dosages. The use of lithium while breastfeeding is controversial; however, many international health authorities advise against it, and the long-term outcomes of perinatal lithium exposure have not been studied.^[5] The American Academy of Pediatrics lists lithium as contraindicated for pregnancy and lactation.^[6] The United States Food and Drug Administration categorizes lithium as having positive evidence of risk for pregnancy and possible hazardous risk for lactation.^[6][7]

Lithium salts are classified as mood stabilizers.^[3] Lithium’s mechanism of action is not known.^[3]

In the nineteenth century, lithium was used in people who had gout, epilepsy, and cancer.^[8] Its use in the treatment of mental disorders began with Carl Lange in Denmark^[9] and William Alexander Hammond in New York City,^[10] who used lithium to treat mania from the 1870s onwards, based on now-discredited theories involving its effect on uric acid. Use of lithium for mental disorders was re-established (on a different theoretical basis) in 1948 by John Cade in Australia.^[8] It is on the World Health Organization’s List of Essential Medicines,^[11] and is available as a generic medication.^[3] In 2020, it was the 197th most commonly prescribed medication in the United States, with more than 2 million prescriptions.^[12][13] It appears to be under-utilised in older people,^[14] though the reason for that is unclear.

Medical uses[edit]

In 1970, lithium was approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of bipolar disorder, which remains its primary use in the United States.^[3][15] It is sometimes used when other treatments are not effective in a number of other conditions, including major depression,^[16] schizophrenia, disorders of impulse control, and some psychiatric disorders in children.^[3] Because the FDA has not approved lithium for the treatment of other disorders, such use is off-label.^[17][16]

Bipolar disorder[edit]

Lithium is primarily used as a maintenance drug in the treatment of bipolar disorder to stabilize mood and prevent manic episodes, but it may also be helpful in the acute treatment of manic episodes.^[18] Lithium carbonate treatment was previously considered to be unsuitable for children; however, more recent studies show its effectiveness for treatment of early-onset bipolar disorder in children as young as eight. The required dosage is slightly less than the toxic level (representing a low therapeutic index), requiring close monitoring of blood levels of lithium carbonate during treatment.^[19] A limited amount of evidence suggests lithium carbonate may contribute to treatment of substance use disorders for some people with bipolar disorder.^[20][21][22]

Schizophrenic disorders[edit]

Lithium is recommended for the treatment of schizophrenic disorders only after other antipsychotics have failed; it has limited effectiveness when used alone.^[3] The results of different clinical studies of the efficacy of combining lithium with antipsychotic therapy for treating schizophrenic disorders have varied.^[3]

Major depressive disorder[edit]

Lithium is widely prescribed as a treatment for depression.^[17]

Augmentation[edit]

If therapy with antidepressants does not fully treat the symptoms of major depressive disorder (MDD) then a second augmentation agent is sometimes added to the therapy. Lithium is one of the few augmentation agents for antidepressants to demonstrate efficacy in treating MDD in multiple randomized controlled trials and it has been prescribed (off-label) for this purpose since the 1980s.^[16]

Monotherapy[edit]

There are a few old studies indicating efficacy of lithium for acute depression with lithium having the same efficacy as tricyclic antidepressants.^[23] A recent study concluded that lithium works best on chronic and recurrent depression when compared to modern antidepressant (i.e. citalopram) but not for patients with no history of depression.^[24]

Prevention of suicide[edit]

Lithium is widely believed to prevent suicide, and often used in clinical practice towards that end. However, meta-analyses, faced with evidence-base limitations, have yielded differing results, and it therefore remains unclear whether or not lithium is efficacious in the prevention of suicide.^{[25][26][27][28][29][30]}

Alzheimer’s disease[edit]

Alzheimer’s disease affects forty-five million people and is the fifth leading cause of death in the 65 plus population.^{[31][failed verification]} There is no complete cure for the disease, currently. However, lithium is being evaluated for its effectiveness as a potential therapeutic measure. One of the leading causes of Alzheimer’s is the hyperphosphorylation of the tau protein by the enzyme GSK-3, which leads to the overproduction of amyloid peptides that cause cell death.^[31] To combat this toxic amyloid aggregation, lithium upregulates the production of neuroprotectors and neurotrophic factors, as well as it inhibits the GSK-3 enzyme.^[32] Lithium also stimulates neurogenesis within the hippocampus, making it thicker.^[32] Yet another cause of Alzheimer’s disease is the dysregulation of calcium ions within the brain.^[33] Too much or too little calcium within the brain can lead to cell death.^[33] Lithium is able to restore the intracellular calcium homeostasis through inhibiting the wrongful influx of calcium upstream.^[33] It also promotes the redirection of the influx of the calcium ions into the lumen of the endoplasmic reticulum of the cells to reduce the oxidative stress within the mitochondria.^[33]

In 2009, a study was performed by Hampel and colleagues^[34] that asked patients with Alzheimer’s to take a low dose of lithium daily for three months; it resulted in a significant slowing of cognitive decline, benefitting patients being in the prodromal stage the most.^[32] Upon a secondary analysis, the brains of the Alzheimer’s patients were studied and shown to have an increase in BDNF markers, meaning they had actually shown cognitive improvement.^[32] Another study, a population study this time by Kessing et al.,^[35] showed a negative correlation between Alzheimer’s disease deaths and the presence of lithium in drinking water.^[32] Areas with increased lithium in their drinking water showed less dementia overall in their population.^[32]

Monitoring[edit]

Those who use lithium should receive regular serum level tests and should monitor thyroid and kidney function for abnormalities, as it interferes with the regulation of sodium and water levels in the body, and can cause dehydration. Dehydration, which is compounded by heat, can result in increasing lithium levels. The dehydration is due to lithium inhibition of the action of antidiuretic hormone, which normally enables the kidney to reabsorb water from urine. This causes an inability to concentrate urine, leading to consequent loss of body water and thirst.^[36]

Lithium concentrations in whole blood, plasma, serum or urine may be measured using instrumental techniques as a guide to therapy, to confirm the diagnosis in potential poisoning victims or to assist in the forensic investigation in a case of fatal overdosage. Serum lithium concentrations are usually in the range of 0.5–1.3 mmol/L (0.5–1.3 mEq/L) in well-controlled people, but may increase to 1.8–2.5 mmol/L in those who accumulate the drug over time and to 3–10 mmol/L in acute overdose.^[37][38]

Lithium salts have a narrow therapeutic/toxic ratio, so should not be prescribed unless facilities for monitoring plasma concentrations are available. Doses are adjusted to achieve plasma concentrations of 0.4^[39][40] to 1.2 mmol Li⁺
/L ^[41] on samples taken 12 hours after the preceding dose.

Given the rates of thyroid dysfunction, thyroid parameters should be checked before lithium is instituted and monitored after 3–6 months and then every 6–12 months.^[42]

Given the risks of kidney malfunction, serum creatinine and eGFR should be checked before lithium is instituted and monitored after 3–6 months at regular interval. Patients who have a rise in creatinine on three or more occasions, even if their eGFR is > 60 ml/min/
1.73m2 require further evaluation, including a urinalysis for haematuria, proteinuria, a review of their medical history with attention paid to cardiovascular, urological and medication history, and blood pressure control and management. Overt proteinuria should be further quantified with a urine protein to creatinine ratio.^[43]

Discontinuation[edit]

For patients who have achieved long term remission, it is recommended to discontinue lithium gradually and in a controlled fashion.^[44][23]

Discontinuation symptoms may occur in patients stopping the medication including irritability, restlessness and somatic symptoms like vertigo, dizziness or lightheadedness. Symptoms occur within the first week and are generally mild and self-limiting within weeks. ^[45]

Cluster headaches, migraine and hypnic headache[edit]

Studies testing prophylactic use of lithium in cluster headaches (when compared to verapamil), migraine attacks and hypnic headache indicate good efficacy.^[23]

Adverse effects[edit]

Sources for the following lists.^{[46][47][48][49][50][51][52]}

Very Common (> 10% incidence) adverse effects of lithium include

• Confusion
• Constipation (usually transient, but can persist in some)
• Decreased memory
• Diarrhea (usually transient, but can persist in some)
• Dry mouth
• EKG changes — usually benign changes in T waves
• Hand tremor (usually transient, but can persist in some) with an incidence of 27%. If severe, psychiatrist may lower lithium dosage, change lithium salt type or modify lithium preparation from long to short acting (despite lacking evidence for these procedures) or use pharmacological help^[53]
• Headache
• Hyperreflexia — overresponsive reflexes
• Leukocytosis — elevated white blood cell count
• Muscle weakness (usually transient, but can persist in some)
• Myoclonus — muscle twitching
• Nausea (usually transient)^[42]
• Polydipsia — increased thirst
• Polyuria — increased urination
• Renal (kidney) toxicity which may lead to chronic kidney failure
• Vomiting (usually transient, but can persist in some)
• Vertigo
• Weight gain

Common (1–10%) adverse effects include

• Acne
• Extrapyramidal side effects — movement-related problems such as muscle rigidity, parkinsonism, dystonia, etc.
• Euthyroid goitre — i.e. the formation of a goitre despite normal thyroid functioning
• Hypothyroidism — a deficiency of thyroid hormone.
• Hair loss/hair thinning

Unknown

• Sexual dysfunction^[42]
• Hypoglycemia^[54]
• Glycosuria

Lithium carbonate can induce a 1–2 kg of weight gain.^[55]

In addition to tremors, lithium treatment appears to be a risk factor for development of parkinsonism-like symptoms, although the causal mechanism remains unknown.^[56]

Most side effects of lithium are dose-dependent. The lowest effective dose is used to limit the risk of side effects.

In a systematic literature review, the authors found 250 reports containing 1100 individuals who developed lithium-related movement disorders. The abnormal movements encountered were parkinsonism, dyskinesia, myoclonus, dystonia, Creutzfeldt-Jakob-like syndrome, akathisia, restless legs syndrome symptoms, tics, cerebellar syndromes, and stuttering.^[57]

Hypothyroidism[edit]

The rate of hypothyroidism is around six times higher in people who take lithium. Low thyroid hormone levels in turn increase the likelihood of developing depression. People taking lithium thus should routinely be assessed for hypothyroidism and treated with synthetic thyroxine if necessary.^[55]

Because lithium competes with the antidiuretic hormone in the kidney, it increases water output into the urine, a condition called nephrogenic diabetes insipidus. Clearance of lithium by the kidneys is usually successful with certain diuretic medications, including amiloride and triamterene.^[58] It increases the appetite and thirst («polydypsia») and reduces the activity of thyroid hormone (hypothyroidism).^[59][60] The latter can be corrected by treatment with thyroxine and does not require the lithium dose to be adjusted. Lithium is also believed to permanently affect renal function^[how?], although this does not appear to be common.^[61]

Pregnancy and breast feeding[edit]

Lithium is a teratogen, causing birth defects in a small number of newborn babies.^[62] Case reports and several retrospective studies have demonstrated possible increases in the rate of a congenital heart defect known as Ebstein’s anomaly, if taken during a woman’s pregnancy.^[63] As a consequence, fetal echocardiography is routinely performed in pregnant women taking lithium to exclude the possibility of cardiac anomalies. Lamotrigine seems to be a possible alternative to lithium in pregnant women for the treatment of acute bipolar depression or for the management of bipolar patients with normal mood.^[64] Gabapentin^[65] and clonazepam^[66] are also indicated as antipanic medications during the childbearing years and during pregnancy. Valproic acid and carbamazepine also tend to be associated with teratogenicity.

While it appears to be safe to use while breastfeeding a number of guidelines list it as a contraindication^[67] including the British National Formulary.^[68]

Kidney damage[edit]

Lithium has been associated with several forms of kidney injury.^[69][70] It is estimated that impaired urinary concentrating ability is present in at least half of individuals on chronic lithium therapy, a condition called lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus.^[70] Continued use of lithium can lead to more serious kidney damage in an aggravated form of diabetes insipidus.^[71][72] Chronic kidney disease caused by lithium has not been proven with various contradicting results presented by a 2018 review.^[73] In rare cases, some forms of lithium-caused kidney damage may be progressive and lead to end-stage kidney failure with a reported incidence of 0.2% to 0.7%.^[73][74]

Hyperparathyroidism[edit]

Lithium-associated hyperparathyroidism is the leading cause of hypercalcemia in lithium-treated patients. Lithium may lead to exacerbation of pre-existing primary hyperparathyroidism or cause an increased set-point of calcium for parathyroid hormone suppression, leading to parathyroid hyperplasia.

Interactions[edit]

Lithium plasma concentrations are known to be increased with concurrent use of diuretics—especially loop diuretics (such as furosemide) and thiazides—and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen.^[46] Lithium concentrations can also be increased with concurrent use of ACE inhibitors such as captopril, enalapril, and lisinopril.^[75]

Lithium is primarily cleared from the body through glomerular filtration, but some is then reabsorbed together with sodium through the proximal tubule. Its levels are therefore sensitive to water and electrolyte balance.^[76] Diuretics act by lowering water and sodium levels; this causes more reabsorption of lithium in the proximal tubules so that the removal of lithium from the body is less, leading to increased blood levels of lithium.^[76][77] ACE inhibitors have also been shown in a retrospective case-control study to increase lithium concentrations. This is likely due to constriction of the afferent arteriole of the glomerulus, resulting in decreased glomerular filtration rate and clearance. Another possible mechanism is that ACE inhibitors can lead to a decrease in sodium and water. This will increase lithium reabsorption and its concentrations in the body.^[76]

There are also drugs that can increase the clearance of lithium from the body, which can result in decreased lithium levels in the blood. These drugs include theophylline, caffeine, and acetazolamide. Additionally, increasing dietary sodium intake may also reduce lithium levels by prompting the kidneys to excrete more lithium.^[78]

Lithium is known to be a potential precipitant of serotonin syndrome in people concurrently on serotonergic medications such as antidepressants, buspirone and certain opioids such as pethidine (meperidine), tramadol, oxycodone, fentanyl and others.^[46][79] Lithium co-treatment is also a risk factor for neuroleptic malignant syndrome in people on antipsychotics and other antidopaminergic medications.^[80]

High doses of haloperidol, fluphenazine, or flupenthixol may be hazardous when used with lithium; irreversible toxic encephalopathy has been reported.^[81]
Indeed, these and other antipsychotics have been associated with increased risk of lithium neurotoxicity, even with low therapeutic lithium doses.^[82][83]

Overdose[edit]

Lithium toxicity, which is also called lithium overdose and lithium poisoning, is the condition of having too much lithium in the blood. This condition also happens in persons that are taking lithium in which the lithium levels are affected by drug interactions in the body.

In acute toxicity, people have primarily gastrointestinal symptoms such as vomiting and diarrhea, which may result in volume depletion. During acute toxicity, lithium distributes later into the central nervous system resulting in mild neurological symptoms, such as dizziness.^[42]

In chronic toxicity, people have primarily neurological symptoms which include nystagmus, tremor, hyperreflexia, ataxia, and change in mental status. During chronic toxicity, the gastrointestinal symptoms seen in acute toxicity are less prominent. The symptoms are often vague and nonspecific.^[84]

If the lithium toxicity is mild or moderate, lithium dosage is reduced or stopped entirely. If the toxicity is severe, lithium may need to be removed from the body.

Mechanism of action[edit]

The specific biochemical mechanism of lithium action in stabilizing mood is unknown.^[3]

Upon ingestion, lithium becomes widely distributed in the central nervous system and interacts with a number of neurotransmitters and receptors, decreasing norepinephrine release and increasing serotonin synthesis.^[85]

Unlike many other psychoactive drugs, Li⁺
typically produces no obvious psychotropic effects (such as euphoria) in normal individuals at therapeutic concentrations.^[85]
Lithium may also increase the release of serotonin by neurons in the brain.^[86] In vitro studies performed on serotonergic neurons from rat raphe nuclei have shown that when these neurons are treated with lithium, serotonin release is enhanced during a depolarization compared to no lithium treatment and the same depolarization.^[87]

Lithium both directly and indirectly inhibits GSK3β (glycogen synthase kinase 3β) which results in the activation of mTOR. This leads to an increase in neuroprotective mechanisms by facilitating the Akt signaling pathway.^[88] GSK-3β is a downstream target of monoamine systems. As such, it is directly implicated in cognition and mood regulation.^[89][88] During mania, GSK-3β is activated via dopamine overactivity.^[88] GSK-3β inhibits the transcription factors β-catenin and cyclic AMP (cAMP) response element binding protein (CREB), by phosphorylation. This results in a decrease in the transcription of important genes encoding for neurotrophins.^[90][91][92] In addition, several authors proposed that pAp-phosphatase could be one of the therapeutic targets of lithium.^[93][94] This hypothesis was supported by the low Ki of lithium for human pAp-phosphatase compatible within the range of therapeutic concentrations of lithium in the plasma of people (0.8–1 mM). The Ki of human pAp-phosphatase is ten times lower than that of GSK3β (glycogen synthase kinase 3β). Inhibition of pAp-phosphatase by lithium leads to increased levels of pAp (3′-5′ phosphoadenosine phosphate), which was shown to inhibit PARP-1.^[95]

Another mechanism proposed in 2007 is that lithium may interact with nitric oxide (NO) signalling pathway in the central nervous system, which plays a crucial role in neural plasticity. The NO system could be involved in the antidepressant effect of lithium in the Porsolt forced swimming test in mice.^[96][97] It was also reported that NMDA receptor blockage augments antidepressant-like effects of lithium in the mouse forced swimming test,^[98] indicating the possible involvement of NMDA receptor/NO signaling in the action of lithium in this animal model of learned helplessness.

Lithium possesses neuroprotective properties by preventing apoptosis and increasing cell longevity.^[99]

Although the search for a novel lithium-specific receptor is ongoing, the high concentration of lithium compounds required to elicit a significant pharmacological effect leads mainstream researchers to believe that the existence of such a receptor is unlikely.^[100]

Oxidative metabolism[edit]

Evidence suggests that mitochondrial dysfunction is present in patients with bipolar disorder.^[99]
Oxidative stress and reduced levels of anti-oxidants (such as glutathione) lead to cell death. Lithium may protect against oxidative stress by up-regulating complex I and II of the mitochondrial electron transport chain.^[99]

Dopamine and G-protein coupling[edit]

During mania, there is an increase in neurotransmission of dopamine that causes a secondary homeostatic down-regulation, resulting in decreased neurotransmission of dopamine, which can cause depression.^[99] Additionally, the post-synaptic actions of dopamine are mediated through G-protein coupled receptors. Once dopamine is coupled to the G-protein receptors, it stimulates other secondary messenger systems that modulate neurotransmission. Studies found that in autopsies (which do not necessarily reflect living people), people with bipolar disorder had increased G-protein coupling compared to people without bipolar disorder.^[99] Lithium treatment alters the function of certain subunits of the dopamine associated G-protein, which may be part of its mechanism of action.^[99]

Glutamate and NMDA receptors[edit]

Glutamate levels are observed to be elevated during mania. Lithium is thought to provide long-term mood stabilization and have anti-manic properties by modulating glutamate levels.^[99] It is proposed that lithium competes with magnesium for binding to NMDA glutamate receptor, increasing the availability of glutamate in post-synaptic neurons, leading to a homeostatic increase in glutamate re-uptake which reduces glutamatergic transmission.^[99]
The NMDA receptor is also affected by other neurotransmitters such as serotonin and dopamine. Effects observed appear exclusive to lithium and have not been observed by other monovalent ions such as rubidium and caesium.^[99]

GABA receptors[edit]

GABA is an inhibitory neurotransmitter that plays an important role in regulating dopamine and glutamate neurotransmission.^[99] It was found that patients with bipolar disorder had lower GABA levels, which results in excitotoxicity and can cause apoptosis (cell loss). Lithium has been shown to increase the level of GABA in plasma and cerebral spinal fluid.^[101] Lithium counteracts these degrading processes by decreasing pro-apoptotic proteins and stimulating release of neuroprotective proteins.^[99] Lithium’s regulation of both excitatory dopaminergic and glutamatergic systems through GABA may play a role in its mood stabilizing effects.^[102]

Cyclic AMP secondary messengers[edit]

Lithium’s therapeutic effects are thought to be partially attributable to its interactions with several signal transduction mechanisms.^[103] The cyclic AMP secondary messenger system is shown to be modulated by lithium. Lithium was found to increase the basal levels of cyclic AMP but impair receptor coupled stimulation of cyclic AMP production.^[99] It is hypothesized that the dual effects of lithium are due to the inhibition of G-proteins that mediate cyclic AMP production.^[99] Over a long period of lithium treatment, cyclic AMP and adenylate cyclase levels are further changed by gene transcription factors.^[99]

Inositol depletion hypothesis[edit]

Lithium treatment has been found to inhibit the enzyme inositol monophosphatase, involved in degrading inositol monophosphate to inositol required in PIP₂ synthesis. This leads to lower levels of inositol triphosphate, created by decomposition of PIP₂.^[104] This effect has been suggested to be further enhanced with an inositol triphosphate reuptake inhibitor. Inositol disruptions have been linked to memory impairment and depression. It is known with good certainty that signals from the receptors coupled to the phosphoinositide signal transduction are affected by lithium.^[105] myo-inositol is also regulated by the high affinity sodium mI transport system (SMIT). Lithium is hypothesized to inhibit mI entering the cells and mitigating the function of SMIT.^[99] Reductions of cellular levels of myo-inositol results in the inhibition of the phosphoinositide cycle.^[99]

Neurotrophic Factors[edit]

Various neurotrophic factors such as BDNF and mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor have been shown to be modulated by various mood stabilizers.^[106]

History[edit]

Lithium was first used in the 19th century as a treatment for gout after scientists discovered that, at least in the laboratory, lithium could dissolve uric acid crystals isolated from the kidneys. The levels of lithium needed to dissolve urate in the body, however, were toxic.^[107] Because of prevalent theories linking excess uric acid to a range of disorders, including depressive and manic disorders, Carl Lange in Denmark^[9] and William Alexander Hammond in New York City^[10] used lithium to treat mania from the 1870s onwards.

By the turn of the 20th century, as theory regarding mood disorders evolved and so-called «brain gout» disappeared as a medical entity, the use of lithium in psychiatry was largely abandoned; however, a number of lithium preparations were still produced for the control of renal calculi and uric acid diathesis.^[17] As accumulating knowledge indicated a role for excess sodium intake in hypertension and heart disease, lithium salts were prescribed to patients for use as a replacement for dietary table salt (sodium chloride). This practice and the sale of lithium itself were both banned in the United States in February 1949, following publication of reports detailing side effects and deaths.^[108]

Also in 1949, the Australian psychiatrist John Cade and Australian biochemist Shirley Andrews rediscovered the usefulness of lithium salts in treating mania while working at the Royal Park Psychiatric Hospital in Victoria.^[109] They were injecting rodents with urine extracts taken from manic patients in an attempt to isolate a metabolic compound which might be causing mental symptoms. Since uric acid in gout was known to be psychoactive, (adenosine receptors on neurons are stimulated by it; caffeine blocks them), they needed soluble urate for a control. They used lithium urate, already known to be the most soluble urate compound, and observed that it caused the rodents to become tranquil. Cade and Andrews traced the effect to the lithium ion itself, and after Cade ingested lithium himself to ensure its safety in humans, he proposed lithium salts as tranquilizers. He soon succeeded in controlling mania in chronically hospitalized patients with them. This was one of the first successful applications of a drug to treat mental illness, and it opened the door for the development of medicines for other mental problems in the next decades.^[110]

The rest of the world was slow to adopt this treatment, largely because of deaths which resulted from even relatively minor overdosing, including those reported from use of lithium chloride as a substitute for table salt. Largely through the research and other efforts of Denmark’s Mogens Schou and Paul Baastrup in Europe,^[107] and Samuel Gershon and Baron Shopsin in the U.S., this resistance was slowly overcome. Following the recommendation of the APA Lithium Task Force (William Bunney, Irvin Cohen (Chair), Jonathan Cole, Ronald R. Fieve, Samuel Gershon, Robert Prien, and Joseph Tupin^[111]), the application of lithium in manic illness was approved by the United States Food and Drug Administration in 1970,^[112] becoming the 50th nation to do so.^[17] In 1974, this application was extended to its use as a preventive agent for manic-depressive illness.

Fieve, who had opened the first lithium clinic in North America in 1966, helped popularize the psychiatric use of lithium through his national TV appearances and his bestselling book, Moodswing. In addition, Fieve and David L. Dunner developed the concept of «rapid cycling» bipolar disorder based on non-response to lithium.

Lithium has now become a part of Western popular culture. Characters in Pi, Premonition, Stardust Memories, American Psycho, Garden State, and An Unmarried Woman all take lithium. It’s the chief constituent of the calming drug in Ira Levin’s dystopian This Perfect Day. Sirius XM Satellite Radio in North America has a 1990s alternative rock station called Lithium, and several songs refer to the use of lithium as a mood stabilizer. These include: «Equilibrium met Lithium» by South African artist Koos Kombuis, «Lithium» by Evanescence, «Lithium» by Nirvana, «Lithium and a Lover» by Sirenia, «Lithium Sunset», from the album Mercury Falling by Sting,^[113] and «Lithium» by Thin White Rope.

7 Up[edit]

As with cocaine in Coca-Cola, lithium was widely marketed as one of a number of patent medicine products popular in the late-19th and early-20th centuries, and was the medicinal ingredient of a refreshment beverage. Charles Leiper Grigg, who launched his St. Louis-based company The Howdy Corporation, invented a formula for a lemon-lime soft drink in 1920. The product, originally named «Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda», was launched two weeks before the Wall Street Crash of 1929.^[114] It contained the mood stabilizer lithium citrate, and was one of a number of patent medicine products popular in the late-19th and early-20th centuries.^[115] Its name was soon changed to 7 Up. All American beverage makers were forced to remove lithium in 1948. Despite the 1948 ban, in 1950 the Painesville Telegraph still carried an advertisement for a lithiated lemon beverage.^[116]

Salts and product names[edit]

Many different lithium salts can be used as medication, including lithium carbonate, lithium acetate, lithium sulfate, lithium citrate, lithium orotate and lithium gluconate.

Lithium carbonate (Li
₂CO
₃), sold under several trade names, is the most commonly prescribed, while lithium citrate (Li
₃C
₆H
₅O
₇) is also used in conventional pharmacological treatments. Lithium orotate (C
₅H
₃LiN
₂O
₄), has been presented as an alternative.^[117] Lithium bromide and lithium chloride have been used in the past as table salt; however, they fell out of use in the 1940s, when it was discovered they were toxic in those large doses. Many other lithium salts and compounds exist, such as lithium fluoride and lithium iodide, but they are presumed to be as toxic or more so than the chloride and have never been evaluated for pharmacological effects.

As of 2017 lithium was marketed under many brand names worldwide, including Cade, Calith, Camcolit, Carbolim, Carbolit, Carbolith, Carbolithium, Carbolitium, Carbonato de Litio, Carboron, Ceglution, Contemnol, D-Gluconsäure, Lithiumsalz, Efadermin (Lithium and Zinc Sulfate), Efalith (Lithium and Zinc Sulfate), Elcab, Eskalit, Eskalith, Frimania, Hypnorex, Kalitium, Karlit, Lalithium, Li-Liquid, Licarb, Licarbium, Lidin, Ligilin, Lilipin, Lilitin, Limas, Limed, Liskonum, Litarex, Lithane, Litheum, Lithicarb, Lithii carbonas, Lithii citras, Lithioderm, Lithiofor, Lithionit, Lithium, Lithium aceticum, Lithium asparagicum, Lithium Carbonate, Lithium Carbonicum, Lithium Citrate, Lithium DL-asparaginat-1-Wasser, Lithium gluconicum, Lithium-D-gluconat, Lithiumcarbonaat, Lithiumcarbonat, Lithiumcitrat, Lithiun, Lithobid, Lithocent, Lithotabs, Lithuril, Litiam, Liticarb, Litijum, Litio, Litiomal, Lito, Litocarb, Litocip, Maniprex, Milithin, Neurolepsin, Plenur, Priadel, Prianil, Prolix, Psicolit, Quilonium, Quilonorm, Quilonum, Téralithe, and Theralite.^[1]

Research[edit]

Tentative evidence in Alzheimer’s disease showed that lithium may slow progression.^[118][119] It has been studied for its potential use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but a study showed lithium had no effect on ALS outcomes.^[120]

See also[edit]

• Lithia water
• Sodium in biology

References[edit]

Further reading[edit]

External links[edit]

• «Lithium». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
• «Mood Stabilizers: An Updated List and Links». PsychEducation.org. April 2004. Archived from the original on 11 August 2004.
• «Lithium Carbonate». PubChem Compound Summary. U.S. National Library of Medicine. CID 11125.
• N05AN01 (WHO)