Литорва лекарство инструкция по применению

Фармакодинаміка. Аторвастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ензиму, що обмежує швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, який є попередником стеролів, у тому числі холестерину. У печінці тригліцериди та холестерин включаються у ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і вивільняються в плазмі крові для транспорту до периферичних тканин. Ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються переважно шляхом взаємодії з рецепторами, які мають високу афінність до ЛПНЩ (рецептори ЛПНЩ).Аторвастатин знижує концентрації холестерину в плазмі крові та ліпопротеїдів в сироватці крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази і відповідно біосинтезу холестерину в печінці та збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ на поверхні печінкових клітин, що посилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ.Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Аторвастатин спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів, а також зумовлює сприятливі зміни якості циркулюючих часток ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією — популяції пацієнтів, які зазвичай не піддаються терапії гіполіпідемічними засобами.Аторвастатин продемонстрував зниження концентрацій загального холестерину (30-46%), холестерину ЛПНЩ (41-61%), аполіпопротеїну В (34-50%) і тригліцеридів (14-33%), одночасно призводячи до нестійкого підвищення рівнів холестерину ЛПВЩ і аполіпопротеїну А1 в дослідженні доза-відповідь. Ці результати відповідають результатам, що були отримані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В знижує ризик розвитку серцево-судинних подій і смертність від серцево-судинних захворювань.Гомозиготна сімейна гіперхолестеринеміяУ 8-тижневе багатоцентрове відкрите дослідження із застосуванням препарату на гуманітарній основі з додатковою подовженою фазою змінної тривалості були включені 335 пацієнтів, 89 з яких були з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У цих 89 пацієнтів середнє процентне зменшення рівня холестерину ЛПНЩ становило приблизно 20%. Пацієнти приймали аторвастатин в дозах до 80 мг/добу.АтеросклерозВ дослідженні зворотного розвитку атеросклерозу за допомогою агресивної гіполіпідемічної терапії (REVERSAL) ефект інтенсивного зниження рівнів ліпідів під впливом аторвастатину в дозі 80 мг і стандартний ступінь зниження рівнів ліпідів під впливом правастатину в дозі 40 мг при коронарному атеросклерозі оцінювали методом внутрішньосудинного ультразвукового дослідження (ВСУЗД) під час ангіографії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. В цьому рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому, контрольованому клінічному дослідженні ВСУЗД проводили у 502 пацієнтів на вихідному рівні та через 18 місяців. В групі застосування аторвастатину (n = 253) прогресування атеросклерозу не спостерігалося.Медіана зміни у відсотках загального об’єму атероми (первинний критерій дослідження) порівняно з вихідним рівнем становила – 0,4% (p=0,98) в групі застосування аторвастатину та +2,7% (p=0,001) в групі застосування правастатину (n = 249). Порівняно з правастатином вплив аторвастатину був статистично значущим (p=0,02). Ефект інтенсивного зниження рівнів ліпідів на серцево-судинні кінцеві точки (наприклад, необхідність в проведенні процедури реваскуляризації, нелетальний інфаркт міокарда, коронарна смерть) в цьому дослідженні не вивчалася.В групі застосування аторвастатину рівень холестерину ЛПНЩ знизився до середнього рівня 2,04 ммоль/л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30) порівняно з вихідним рівнем 3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 28), а в групі застосування правастатину рівень холестерину ЛПНЩ знизився до середнього рівня 2,85 ммоль/л ± 0,7 (110 мг/дл ± 26) порівняно з вихідним рівнем 3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 26) (p<0,0001). Аторвастатин також значно знижував середній рівень загального холестерину на 34,1% (правастатин: -18,4%, p<0,0001), середній рівень тригліцеридів на 20% (правастатин: -6,8%, p<0,0009) і середній рівень аполіпопротеїну В на 39,1% (правастатин: -22,0%, p<0,0001). Аторвастатин підвищував середній рівень холестерину ЛПВЩ на 2,9% (правастатин: +5,6%). Спостерігалося зниження на 36,4% середнього рівня С-реактивного білка (СРБ) в групі застосування аторвастатину порівняно із середнім зниженням того ж показника на 5,2% в групі застосування правастатину (p<0,0001).Результати дослідження були отримані при застосуванні дози 80 мг. Таким чином вони не можуть бути екстрапольовані на більш низькі дози аторвастатину.Профілі безпеки застосування препаратів та переносимості для двох лікувальних груп були порівнянними.Ефект інтенсивного зниження рівнів ліпідів на основні серцево-судинні кінцеві точки в цьому дослідженні не вивчався. Таким чином, клінічна значущість отриманих результатів щодо первинної та вторинної профілактики серцево-судинних подій невідома.Гострий коронарний синдромВ дослідженні MIRACL застосування аторвастатину в дозі 80 мг досліджували у 3086 пацієнтів (аторвастатин: n = 1538; плацебо: n = 1548) з гострим коронарним синдромом (інфаркт міокарда без зубця Q або нестабільна стенокардія). Лікування було розпочато під час гострої фази після госпіталізації і тривало протягом 16 тижнів. Лікування аторвастатином в дозі 80 мг/добу збільшило час до настання комбінованої первинної кінцевої точки, що визначалася як смерть з будь-якої причини, нелетальний інфаркт міокарда, реанімована зупинка серця або стенокардія з ознаками ішемії міокарда, що потребує госпіталізації, вказуючи на зниження ризику на 16% (p=0,048). Це відбувалося в основному за рахунок 26%-го зниження кількості випадків повторної госпіталізації з приводу стенокардії з ознаками ішемії міокарда (p=0,018). Інші вторинні кінцеві точки самі по собі не досягли статистичної значущості (в цілому плацебо: 22,2%, аторвастатин: 22,4%).Профіль безпеки застосування аторвастатину в дослідженні MIRACL узгоджувався з профілем безпеки, що описується в розділі Побічні реакції.Профілактика серцево-судинних захворюваньВплив аторвастатину на летальну та нелетальну ішемічну хворобу серця оцінювали в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні — Англо-скандинавське дослідження кардіологічних наслідків за участю групи пацієнтів, які знаходились на ліпідознижувальній терапії (ASCOT-LLA). Пацієнти були з артеріальною гіпертонією, віком 40-79 років, без попереднього інфаркту міокарда або лікування стенокардії та з рівнями загального холестерину ≤ 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). У всіх пацієнтів відзначались щонайменше 3 попередньо визначені фактори ризику виникнення серцево-судинних захворювань: чоловіча стать, вік ≥55 років, звичка до тютюнопаління, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця в анамнезі у родичів першого ступеня, співвідношення рівнів загального холестерину і холестерину ЛПВЩ >6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка серця, попередні випадки цереброваскулярних порушень, специфічні відхилення на ЕКГ, протеїнурія/альбумінурія. Не всі включені в дослідження пацієнти, за оцінками, мали високий ризик розвитку первинної серцево-судинної патології.Пацієнти отримували лікування гіпотензивним лікарським засобом (режими лікування із застосуванням або амлодипіну або атенололу) та/або аторвастатином в добовій дозі 10 мг (n = 5168) або плацебо (n = 5137).Ефект аторвастатину щодо зниження абсолютного та відносного ризику був таким:

Явище
Зниження відносного ризику (%)
Кількість явищ (аторвастатин порівняно з плацебо)
Зниження абсолютного ризику1 (%)
значенняЛетальна ІХС плюс нелетальний ІМ
36%
100 проти 154
1,1%
0,0005Всі серцево-судинні явища та процедури реваскуляризації
20%
389 проти 483
1,9%
0,0008Всі коронарні явища
29%
178 проти 247
1,4%
0,00061На підставі відмінностей загальних коефіцієнтів подій, що відбуваються протягом середнього періоду наступного спостереження 3,3 року. ІХС = ішемічна хвороба серця; ІМ = інфаркт міокарда.

Загальна смертність і смертність від серцево-судинних захворювань істотно не знижувалися (185 порівняно з 212 явищами, p=0,17 і 74 порівняно з 82 явищами, p=0,51). В аналізах підгруп, визначених за статевою приналежністю (81% чоловіків, 19% жінок), позитивний вплив аторвастатину спостерігався у чоловіків, але він не міг бути визначений у жінок, можливо, через низьку частоту розвитку серцево-судинних явищ в підгрупі жінок. Загальна смертність та смертність від серцево-судинних захворювань в чисельному вираженні були вище у жінок (38 порівняно з 30 та 17 порівняно з 12), але це не було статистично значущим. Спостерігався значний зв’язок між ефектом лікування та лікуванням гіпотензивними базисними засобами. Первинна кінцева точка (летальна ІХС плюс нелетальний ІМ) значно знизилася завдяки дії аторвастатину у пацієнтів, які отримували лікування амлодипіном (частота серцевих скорочень (ЧСС) 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), але не у пацієнтів, які отримували лікування атенололом (ЧСС 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).Вплив аторвастатину на летальне та нелетальне серцево-судинне захворювання також вивчався в рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому, плацебо-контрольованому дослідженні, а саме в спільному дослідженні аторвастатину при цукровому діабеті (CARDS) за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, віком 40-75 років, без первинного серцево-судинного захворювання в анамнезі та рівнем холестерину ЛПНЩ ≤ 4,14 ммоль/л (160 мг/дл) та тригліцеридів ≤ 6,78 ммоль/л (600 мг/дл). У всіх пацієнтів відзначався щонайменше 1 з таких факторів ризику: артеріальна гіпертонія, звичка до тютюнопаління на теперішній час, ретинопатія, мікроальбумінурія або макроальбумінурія.Пацієнти отримували лікування або аторвастатином в добовій дозі 10 мг (n = 1428) або плацебо (n = 1410) протягом середнього періоду наступного спостереження 3,9 року.Ефект аторвастатину щодо зниження абсолютного та відносного ризику був таким:

Явище
Зниження відносного ризику (%)
Кількість явищ (аторвастатин порівняно з плацебо)
Зниження абсолютного ризику1 (%)
значенняТяжкі серцево-судинні явища (летальний і нелетальний ІМ, безсимптомний ІМ, смерть внаслідок гострої ІХС, нестабільна стенокардія, АКШ, ЧТКА, реваскуляризація, інсульт)
37%
83 порівняно з 127
3,2%
0,0010ІМ (летальний і нелетальний ГІМ, безсимптомний ІМ)
42%
38 порівняно з 64
1,9%
0,0070Інсульти (летальні та нелетальні)
48%
21 порівняно з 39
1,3%
0,01631На підставі відмінностей загальних коефіцієнтів подій, що відбуваються протягом середнього періоду наступного спостереження 3,9 року. ГІМ — гострий інфаркт міокарда; АКШ — аорто-коронарне шунтування; ІХС — ішемічна хвороба серця; ІМ — інфаркт міокарда; ЧТКА — черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика.

Переконливих даних про наявність відмінностей в ефективності лікування за ознаками статі пацієнта, віку або вихідних рівнів холестерину ЛПНЩ отримано не було. Спостерігалася сприятлива тенденція щодо показника смертності (82 летальних наслідків в групі прийому плацебо порівняно з 61 летальним наслідком в групі прийому аторвастатину, p=0,0592).Повторний інсультВ дослідженні профілактики інсульту за допомогою агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL) вплив аторвастатину в добовій дозі 80 мг або плацебо на ймовірність виникнення інсульту вивчався за участю 4731 пацієнта, у яких був інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА) протягом попередніх 6 місяців, але в анамнезі не було ішемічної хвороби серця (ІХС). 60% пацієнтів становили чоловіки віком 21-92 роки (середній вік 63 роки) із середнім вихідним рівнем ЛПНЩ 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Середній рівень холестерину ЛПНЩ становив 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) під час лікування аторвастатином та 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) під час прийому плацебо. Середній період наступного спостереження становив 4,9 року.Застосування аторвастатину в дозі 80 мг знизило ризик настання первинної кінцевої точки летального або нелетального інсульту на 15% (ЧСС 0,85; 95% ДІ, 0,72-1,00; p=0,05 або 0,84; 95% ДІ, 0,71-0,99; p=0,03 після корекції відносно показників на вихідному рівні) порівняно з плацебо. Смертність з будь-яких причин становила 9,1% (216/2365) у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 8,9% (211/2366) для пацієнтів, які отримували плацебо.В аналізі post-hoc застосування аторвастатину в дозі 80 мг знизило частоту виникнення ішемічного інсульту (218/2365, 9,2% порівняно з 274/2366, 11,6%, p=0,01) і підвищило частоту виникнення геморагічного інсульту (55/2365, 2,3% порівняно з 33/2366, 1,4%, p=0,02) порівняно з плацебо. Ризик виникнення геморагічного інсульту збільшився у пацієнтів, які були включені в дослідження з перенесеним геморагічним інсультом (7/45 у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 2/48 у пацієнтів, які отримували плацебо; ЧСС 4,06; 95% ДІ, 0,84-19,57); ризик виникнення ішемічного інсульту був однаковим у групах пацієнтів (3/45 у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 2/48 у пацієнтів, які отримували плацебо; ЧСС 1,64; 95% ДІ, 0,27-9,82).Ризик виникнення геморагічного інсульту збільшився у пацієнтів, які були включені в дослідження з перенесеним лакунарним інфарктом (20/708 у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 4/701 у пацієнтів, які отримували плацебо; ЧСС 4,99; 95% ДІ, 1,71-14,61), але ризик виникнення ішемічного інсульту також був нижче у цих пацієнтів (79/708 у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 102/701 у пацієнтів, які отримували плацебо; ЧСС 0,76; 95% ДІ, 0,57-1,02). Можливо, фактичний ризик виникнення інсульту збільшується у пацієнтів з перенесеним лакунарним інфарктом, які отримували аторвастатин в дозі 80 мг один раз на добу.Смертність з будь-яких причин становила 15,6% (7/45) у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 10,4% (5/48) в підгрупі пацієнтів з раніше перенесеним геморагічним інсультом. Смертність з будь-яких причин становила 10,9% (77/708) у пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з 9,1% (64/701) у пацієнтів, які отримували плацебо, в підгрупі пацієнтів з раніше перенесеним лакунарним інфарктом.Педіатрична популяціяГетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку від 6 до 17 роківБуло проведено 8-тижневе відкрите дослідження з метою оцінки фармакокінетики, фармакодинаміки, а також безпеки застосування та переносимості аторвастатину у дітей і підлітків з генетично підтвердженою гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідним рівнем холестерину ЛПНЩ ≥4 ммоль/л. В дослідження були включені всього 39 дітей і підлітків віком від 6 до 17 років. В когорту A були включені 15 дітей віком від 6 до 12 років, які за шкалою фізичного розвитку Таннера (Tanner) належали до стадії 1. В когорту B були включені 24 дитини віком від 10 до 17 років, які за шкалою фізичного розвитку Таннера відносились до стадії ≥2.Початкова доза аторвастатину становила 5 мг щоденно у вигляді жувальних таблеток в когорті А та 10 мг щоденно у таблетках в когорті В. Дозу аторвастатину дозволялося збільшити у два рази, якщо у пацієнта рівень холестерину ЛПНЩ не досяг цільового рівня <3,35 ммоль/л на тижні 4 і у випадку, якщо аторвастатин добре переносився.Середні значення рівнів холестерину ЛПНЩ, загального холестерину, холестерину ЛПДНЩ та аполіпопротеїну В знизилися на тижні 2 у всіх досліджуваних пацієнтів. У пацієнтів, яким дозу препарату збільшили вдвічі, спостерігалося додаткове зниження рівнів вже через 2 тижні під час першого обстеження після збільшення дози. Середнє відсоткове зменшення параметрів ліпідів було однаковим для обох когорт пацієнтів незалежно від того, чи продовжили пацієнти приймати свою початкову дозу препарату, чи їм збільшили їх початкову дозу у два рази. На тижні 8, в середньому, відсоткова зміна холестерину ЛПНЩ і загального холестерину порівняно з вихідним рівнем становила приблизно 40% і 30% відповідно, в діапазоні експозиції аторвастатину.Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку від 10 до 17 роківВ подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні з наступною відкритою фазою 187 хлопчиків і дівчаток після першого менструального циклу віком від 10 до 17 років (середній вік 14,1 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (СГ) або тяжкою гіперхолестеринемією були рандомізовані в групи застосування аторвастатину (n = 140) або плацебо (n = 47) на період 26 тижнів. Потім всі пацієнти отримували аторвастатин протягом 26 тижнів. Доза аторвастатину (один раз на добу) становила 10 мг протягом перших 4 тижнів застосування препарату і була підвищена до 20 мг, якщо рівень холестерину ЛПНЩ становив >3,36 ммоль/л. Аторвастатин значно зменшив рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів та аполіпопротеїну В в плазмі крові протягом 26-тижневої подвійної сліпої фази. Середнє досягнуте значення рівня холестерину ЛПНЩ становило 3,38 ммоль/л (діапазон: 1,81-6,26 ммоль/л) в групі прийому аторвастатину порівняно з 5,91 ммоль/л (діапазон: 3,93-9,96 ммоль/л) в групі прийому плацебо протягом 26-тижневої подвійної сліпої фази. В додатковому дослідженні за участю пацієнтів дитячого віку застосування аторвастатину порівняно з колестиполом у дітей з гіперхолестеринемією віком від 10 до 18 років було продемонстровано значне зниження рівня холестерину ЛПНЩ під дією аторвастатину (n = 25) на тижні 26 (p<0,05) порівняно із застосуванням колестиполу (n = 31).Дослідження застосування препарату на гуманітарній основі у пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією (включаючи гомозиготну гіперхолестеринемію) включило 46 дітей, які отримували лікування аторвастатином, дозу якого піднімали залежно від відповіді пацієнта на лікування (деякі пацієнти отримували аторвастатин в дозі 80 мг на добу). Дослідження тривало 3 роки: рівень холестерину ЛПНЩ знизився на 36%.Ефективність тривалого застосування аторвастатину дітям з метою скорочення смертності та захворюваності у повнолітніх дітей не встановлена.Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надати результати досліджень із застосуванням аторвастатину дітям віком від 0 до 6 років в лікуванні гетерозиготної гіперхолестеринемії та дітям віком від 0 до 18 років в лікуванні гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, комбінованої (змішаної) гіперхолестеринемії, первинної гіперхолестеринемії та в профілактиці серцево-судинних захворювань (інформацію щодо застосування препарату дітям можна знайти в розділі Спосіб застосування та дози).Фармакокінетика. ВсмоктуванняАторвастатин швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається через 1-2 години. Ступінь всмоктування зростає пропорційно до дози аторвастатину. Після перорального прийому таблеток, вкритих плівковою оболонкою, біодоступність аторвастатину становить 95-99% порівняно з розчином для перорального застосування. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12%, а системна доступність інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30%. Низька системна доступність пояснюється пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або метаболізмом при першому проходженні через печінку.РозподілСередній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Аторвастатин на ³98% зв’язується з білками плазми крові.БіотрансформаціяАторвастатин метаболізується під дією цитохрому Р450 3A4 до орто- та парагідроксильованих похідних та інших продуктів β-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму ці продукти у подальшому підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів.ВиведенняАторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Проте препарат, імовірно, не підлягає значній ентерогепатичній рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20-30 годин завдяки наявності активних метаболітів.Особливі категорії пацієнтівПацієнти літнього віку: плазматичні концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у здорових осіб літнього віку вищі, ніж у молодих пацієнтів, у той же час ліпідознижувальні ефекти є цілком порівнянними з цими ефектами у пацієнтів молодших вікових груп.Діти: у відкритому 8-тижневому дослідженні пацієнти дитячого віку (віком 6-17 років) зі стадією 1 (n = 15) і стадією ≥2 (n = 24) фізичного розвитку за Таннером, з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідним рівнем холестерину ЛПНЩ ≥4 ммоль/л приймали аторвастатин відповідно в дозах по 5 або 10 мг у вигляді жувальних таблеток або аторвастатин відповідно по 10 або 20 мг один раз на день у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Маса тіла пацієнтів була єдиною значущою коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину. Видимий кліренс аторвастатину при пероральному прийомі у дітей виявився аналогічним цьому показнику у дорослих при алометричному масштабуванні за масою тіла. Спостерігалося постійне зниження рівнів холестерину ЛПНЩ і загального холестерину в рамках діапазону експозицій аторвастатину та о-гідроксиаторвастатину.Стать: концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у жінок відрізняються від цих показників у чоловіків (у жінок максимальна концентрація Cmax приблизно на 20% вища, а значення AUC приблизно на 10% нижче). Ця різниця не мала клінічного значення і не призводила до клінічно значущих розходжень в дії препарату на ліпіди у жінок та чоловіків.Ниркова недостатність: захворювання нирок не впливає на плазматичні концентрації або гіполіпідемічні ефекти аторвастатину та його активних метаболітів.Печінкова недостатність: плазматичні концентрації аторвастатину та його активних метаболітів суттєво підвищуються (Cmax — майже у 16 разів, а AUC — в 11 разів) у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки (категорія В за класифікацією Чайлда-Пью).Поліморфізм SLOC1B1: в процесі печінкового захоплення всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, бере участь транспортер OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищення експозиції аторвастатину, що може призвести до підвищеного ризику розвитку рабдоміолізу. Поліморфізм гена, що кодуює OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), пов’язаний з тим, що експозиція аторвастатину (AUC) в 2,4 разу вище, ніж у осіб без цього варіанту генотипу (c.521TT). У цих пацієнтів також можливе генетично порушене печінкове захоплення аторвастатину. Можливі наслідки ефективності аторвастатину невідомі.

Місцезнаходження

Вул. Дексель 1, Саутерн Інд. Зон, Ор Аківа, Ізраїль.

Top 20 medicines with the same components:

Top 20 medicines with the same treatments:

Hypercholesterolaemia

Litorva is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol (total-C), LDL-cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B, and triglycerides in adults, adolescents and children aged 10 years or older with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.

Litorva is also indicated to reduce total-C and LDL-C in adults with homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g. LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.

Prevention of cardiovascular disease

Prevention of cardiovascular events in adult patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event , as an adjunct to correction of other risk factors.

Posology

The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving Litorva and should continue on this diet during treatment with Litorva.

The dose should be individualised according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.

The usual starting dose is 10 mg once a day. Adjustment of dose should be made at intervals of 4 weeks or more. The maximum dose is 80 mg once a day.

Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia

The majority of patients are controlled with Litorva 10 mg once a day. A therapeutic response is evident within 2 weeks, and the maximum therapeutic response is usually achieved within 4 weeks. The response is maintained during chronic therapy.

Heterozygous familial hypercholesterolaemia

Patients should be started with Litorva 10 mg daily. Doses should be individualised and adjusted every 4 weeks to 40 mg daily. Thereafter, either the dose may be increased to a maximum of 80 mg daily or a bile acid sequestrant may be combined with 40 mg Litorva once daily.

Homozygous familial hypercholesterolaemia

Only limited data are available.

The dose of Litorva in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily. Litorva should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g. LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.

Prevention of cardiovascular disease

In the primary prevention trials the dose was 10 mg/day. Higher doses may be necessary in order to attain (LDL-) cholesterol levels according to current guidelines.

Renal impairment

No adjustment of dose is required.

Hepatic impairment

Litorva should be used with caution in patients with hepatic impairment. Litorva is contraindicated in patients with active liver disease.

Use in the elderly

Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses are similar to those seen in the general population.

Paediatric use

Hypercholesterolaemia:

Paediatric use should only be carried out by physicians experienced in the treatment of paediatric hyperlipidaemia and patients should be re-evaluated on a regular basis to assess progress.

For patients aged 10 years and above, the recommended starting dose of Litorva is 10 mg per day with titration up to 20 mg per day. Titration should be conducted according to the individual response and tolerability in paediatric patients. Safety information for paediatric patients treated with doses above 20 mg, corresponding to about 0.5 mg/kg, is limited.

There is limited experience in children between 6-10 years of age. Litorva is not indicated in the treatment of patients below the age of 10 years.

Other pharmaceutical forms/strengths may be more appropriate for this population.

Method of administration

Litorva is for oral administration. Each daily dose of Litorva is given all at once and may be given at any time of day with or without food.

Litorva is contraindicated in patients:

− With hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medicinal product.

− With active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal.

− During pregnancy, while breast-feeding and in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.

Liver effects

Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter. Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed. Patients who develop increased transaminase levels should be monitored until the abnormality(ies) resolve. Should an increase in transaminases of greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) persist, reduction of dose or withdrawal of Litorva is recommended.

Litorva should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a history of liver disease.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

In a post-hoc analysis of stroke subtypes in patients without coronary heart disease (CHD) who had a recent stroke or transient ischemic attack (TIA) there was a higher incidence of hemorrhagic stroke in patients initiated on Litorva 80 mg compared to placebo. The increased risk was particularly noted in patients with prior hemorrhagic stroke or lacunar infarct at study entry. For patients with prior hemorrhagic stroke or lacunar infarct, the balance of risks and benefits of Litorva 80 mg is uncertain, and the potential risk of hemorrhagic stroke should be carefully considered before initiating treatment .

Skeletal muscle effects

Litorva, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated creatine kinase (CK) levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.

Before the treatment

Litorva should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis. A CK level should be measured before starting statin treatment in the following situations:

− Renal impairment

− Hypothyroidism

− Personal or familial history of hereditary muscular disorders

− Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate

− Previous history of liver disease and/or where substantial quantities of alcohol are consumed

− In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis

− Situations where an increase in plasma levels may occur, such as interactions and special populations including genetic subpopulations

In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.

If CK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.

Creatine kinase measurement

Creatine kinase (CK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CK increase as this makes value interpretation difficult. If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.

Whilst on treatment

− Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.

− If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with Litorva, their CK levels should be measured. If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped.

− If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered.

− If symptoms resolve and CK levels return to normal, then re-introduction of Litorva or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring.

− Litorva must be discontinued if clinically significant elevation of CK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.

Concomitant treatment with other medicinal products

Risk of rhabdomyolysis is increased when Litorva is administered concomitantly with certain medicinal products that may increase the plasma concentration of Litorva such as potent inhibitors of CYP3A4 or transport proteins (e.g. ciclosporine, telithromycin, clarithromycin, delavirdine, stiripentol, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole and HIV protease inhibitors including ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). The risk of myopathy may also be increased with the concomitant use of gemfibrozil and other fibric acid derivates, erythromycin, niacin and ezetimibe. If possible, alternative (non-interacting) therapies should be considered instead of these medicinal products.

In cases where co-administration of these medicinal products with Litorva is necessary, the benefit and the risk of concurrent treatment should be carefully considered. When patients are receiving medicinal products that increase the plasma concentration of Litorva, a lower maximum dose of Litorva is recommended. In addition, in the case of potent CYP3A4 inhibitors, a lower starting dose of Litorva should be considered and appropriate clinical monitoring of these patients is recommended.

The concurrent use of Litorva and fusidic acid is not recommended, therefore, temporary suspension of Litorva may be considered during fusidic acid therapy.

Interstitial lung disease

Exceptional cases of interstitial lung disease have been reported with some statins, especially with long-term therapy. Presenting features can include dyspnoea, non-productive cough and deterioration in general health (fatigue, weight loss and fever). If it is suspected a patient has developed interstitial lung disease, statin therapy should be discontinued.

Paediatric use

Developmental safety in the paediatric population has not been established.

Diabetes Mellitus

Some evidence suggests that statins as a class raise blood glucose and in some patients, at high risk of future diabetes, may produce a level of hyperglycaemia where formal diabetes care is appropriate. This risk, however, is outweighed by the reduction in vascular risk with statins and therefore should not be a reason for stopping statin treatment. Patients at risk (fasting glucose 5.6 to 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m², raised triglycerides, hypertension) should be monitored both clinically and biochemically according to national guidelines.

Excipients

Litorva contains lactose. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.

In the Litorva placebo-controlled clinical trial database of 16,066 (8755 Litorva vs. 7311 placebo) patients treated for a mean period of 53 weeks, 5.2% of patients on Litorva discontinued due to adverse reactions compared to 4.0% of the patients on placebo.

Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse reaction profile for Litorva.

Estimated frequencies of reactions are ranked according to the following convention:

common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).

Infections and infestations:

Common: nasopharyngitis.

Blood and lymphatic system disorders

Rare: thrombocytopenia.

Immune system disorders

Common: allergic reactions.

Very rare: anaphylaxis.

Metabolism and nutrition disorders

Common: hyperglycaemia.

Uncommon: hypoglycaemia, weight gain, anorexia.

Psychiatric disorders

Uncommon: nightmare, insomnia.

Nervous system disorders

Common: headache.

Uncommon: dizziness, paraesthesia, hypoesthesia, dysgeusia, amnesia.

Rare: peripheral neuropathy.

Eye disorders

Uncommon: vision blurred.

Rare: visual disturbance.

Ear and labyrinth disorders

Uncommon: tinnitus

Very rare: hearing loss.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:

Common: pharyngolaryngeal pain, epistaxis.

Gastrointestinal disorders

Common: constipation, flatulence, dyspepsia, nausea, diarrhoea.

Uncommon: vomiting, abdominal pain upper and lower, eructation, pancreatitis.

Hepatobiliary disorders

Uncommon: hepatitis.

Rare: cholestasis.

Very rare: hepatic failure.

Skin and subcutaneous tissue disorders

Uncommon: urticaria, skin rash, pruritus, alopecia.

Rare: angioneurotic oedema, dermatitis bullous including erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Common: myalgia, arthralgia, pain in extremity, muscle spasms, joint swelling, back pain.

Uncommon: neck pain, muscle fatigue.

Rare: myopathy, myositis, rhabdomyolysis, tendonopathy, sometimes complicated by rupture.

Reproductive system and breast disorders

Very rare: gynecomastia.

General disorders and administration site conditions

Uncommon: malaise, asthenia, chest pain, peripheral oedema, fatigue, pyrexia.

Investigations

Common: liver function test abnormal, blood creatine kinase increased.

Uncommon: white blood cells urine positive.

As with other HMG-CoA reductase inhibitors elevated serum transaminases have been reported in patients receiving Litorva. These changes were usually mild, transient, and did not require interruption of treatment. Clinically important (> 3 times upper normal limit) elevations in serum transaminases occurred in 0.8% patients on Litorva. These elevations were dose related and were reversible in all patients.

Elevated serum creatine kinase (CK) levels greater than 3 times upper limit of normal occurred in 2.5% of patients on Litorva, similar to other HMG-CoA reductase inhibitors in clinical trials. Levels above 10 times the normal upper range occurred in 0.4% Litorva-treated patients.

Class Effects

− Sexual dysfunction.

− Depression.

− Exceptional cases of interstitial lung disease, especially with long-term therapy

− Diabetes Mellitus: Frequency will depend on the presence or absence of risk factors (fasting blood glucose > 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m², raised triglycerides, history of hypertension).

Paediatric Population

The clinical safety database includes safety data for 249 paediatric patients who received Litorva, among which 7 patients were < 6 years old, 14 patients were in the age range of 6 to 9, and 228 patients were in the age range of 10 to 17.

Nervous system disorders

Common: headache.

Gastrointestinal disorders

Common: abdominal pain.

Investigations

Common: alanine aminotransferase increased, blood creatine phosphokinase increased.

Based on the data available, frequency, type and severity of adverse reactions in children are expected to be the same as in adults. There is currently limited experience with respect to long-term safety in the paediatric population.

Pharmacotherapeutic group: Lipid modifying agents, HMG-CoA-reductase inhibitors, ATC code: C10AA05

Litorva is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate- limiting enzyme responsible for the conversion of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl- coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol. Triglycerides and cholesterol in the liver are incorporated into very low-density lipoproteins (VLDL) and released into the plasma for delivery to peripheral tissues. Low-density lipoprotein (LDL) is formed from VLDL and is catabolized primarily through the receptor with high affinity to LDL (LDL receptor).

Litorva lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.

Litorva reduces LDL production and the number of LDL particles. Litorva produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles. Litorva is effective in reducing LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid-lowering medicinal products.

Litorva has been shown to reduce concentrations of total-C (30% — 46%), LDL-C (41% — 61%), apolipoprotein B (34% — 50%), and triglycerides (14% — 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study. These results are consistent in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, nonfamilial forms of hypercholesterolaemia, and mixed hyperlipidaemia, including patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.

Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.

Homozygous familial hypercholesterolaemia

In a multicenter 8 week open-label compassionate-use study with an optional extension phase of variable length, 335 patients were enrolled, 89 of which were identified as homozygous familial hypercholesterolaemia patients. From these 89 patients, the mean percent reduction in LDL-C was approximately 20%. Litorva was administered at doses up to 80 mg/day.

Atherosclerosis

In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with Litorva 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease. In this randomised, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients. In the Litorva group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.

The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was -0.4% (p=0.98) in the Litorva group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249). When compared to pravastatin the effects of Litorva were statistically significant (p=0.02). The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.

In the Litorva group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/L ± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/l ± 0.7 (110 mg/dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 26) (p<0.0001). Litorva also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p<0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p<0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: — 22.0%, p<0.0001). Litorva increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS). There was a 36.4% mean reduction in CRP in the Litorva group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p<0.0001).

Study results were obtained with the 80 mg dose strength. Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.

The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.

The effect of intensive lipid lowering on major cardiovascular endpoints was not investigated in this study. Therefore, the clinical significance of these imaging results with regard to the primary and secondary prevention of cardiovascular events is unknown.

Acute coronary syndrome

In the MIRACL study, Litorva 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (Litorva n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).

Prevention of cardiovascular disease

The effect of Litorva on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patients were hypertensive, 40- 79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age > 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC:HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/albuminuria. Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.

Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol- based regimen) and either Litorva 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).

The absolute and relative risk reduction effect of Litorva was as follows:

Event	Relative Risk Reduction (%)	No. of Events (Litorva vs Placebo)	Absolute Risk Reduction 1 (%)	p-value
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events	36% 20% 29%	100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs 247	1.1% 1.9% 1.4%	0.0005 0.0008 0.0006

¹ Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.

CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.

Total mortality and cardiovascular mortality were not significantly reduced (185 vs. 212 events, p=0.17 and 74 vs. 82 events, p=0.51). In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of Litorva was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup. Overall and cardiovascular mortality were numerically higher in the female patients (38 vs. 30 and 17 vs. 12), but this was not statistically significant. There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy. The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by Litorva in patients treated with amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).

The effect of Litorva on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial, the Collaborative Litorva Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) and TG ≤ 6.78 mmol/l (600 mg/dl). All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.

Patients were treated with either Litorva 10 mg daily (n=1,428) or placebo (n=1,410) for a median follow-up of 3.9 years.

The absolute and relative risk reduction effect of Litorva was as follows:

Event	Relative Risk Reduction (%)	No. of Events (Litorva vs Placebo)	Absolute Risk Reduction1 (%)	p- value
Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularization, stroke) MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI) Strokes (Fatal and non- fatal)	37% 42% 48%	83 vs. 127 38 vs 64 21 vs. 39	3.2% 1.9% 1.3%	0.0010 0.0070 0.0163

¹ Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.

AMI = acute myocardial infarction; CABG = coronary artery bypass graft; CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.

There was no evidence of a difference in the treatment effect by patient’s gender, age, or baseline LDL-C level. A favourable trend was observed regarding the mortality rate (82 deaths in the placebo group vs. 61 deaths in the Litorva group, p=0.0592).

Recurrent stroke

In the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study, the effect of Litorva 80 mg daily or placebo on stroke was evaluated in 4731 patients who had a stroke or transient ischemic attack (TIA) within the preceding 6 months and no history of coronary heart disease (CHD). Patients were 60% male, 21- 92 years of age (average age 63 years), and had an average baseline LDL of 133 mg/dL (3.4 mmol/L). The mean LDL-C was 73 mg/dL (1.9 mmol/L) during treatment with Litorva and 129 mg/dL (3.3 mmol/L) during treatment with placebo. Median follow-up was 4.9 years.

Litorva 80 mg reduced the risk of the primary endpoint of fatal or non-fatal stroke by 15% (HR 0.85; 95% CI, 0.72-1.00; p=0.05 or 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03 after adjustment for baseline factors) compared to placebo. All cause mortality was 9.1% (216/2365) for Litorva versus 8.9% (211/2366) for placebo.

In a post-hoc analysis, Litorva 80 mg reduced the incidence of ischemic stroke (218/2365, 9.2% vs. 274/2366, 11.6%, p=0.01) and increased the incidence of hemorrhagic stroke (55/2365, 2.3% vs. 33/2366, 1.4%, p=0.02) compared to placebo.

− The risk of hemorrhagic stroke was increased in patients who entered the study with prior hemorrhagic stroke (7/45 for Litorva versus 2/48 for placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57), and the risk of ischemic stroke was similar between groups (3/45 for Litorva versus 2/48 for placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).

− The risk of hemorrhagic stroke was increased in patients who entered the study with prior lacunar infarct (20/708 for Litorva versus 4/701 for placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61), but the risk of ischemic stroke was also decreased in these patients (79/708 for Litorva versus 102/701 for placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). It is possible that the net risk of stroke is increased in patients with prior lacunar infarct who receive Litorva 80 mg/day.

All cause mortality was 15.6% (7/45) for Litorva versus 10.4% (5/48) in the subgroup of patients with prior hemorrhagic stroke. All cause mortality was 10.9% (77/708) for Litorva versus 9.1% (64/701) for placebo in the subgroup of patients with prior lacunar infarct.

Paediatric Population

Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia in Paediatric Patients aged 6-17 years old

An 8-week, open-label study to evaluate pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety and tolerability of Litorva was conducted in children and adolescents with genetically confirmed heterozygous familial hypercholesterolemia and baseline LDL-C > 4 mmol/L. A total of 39 children and adolescents, 6 to 17 years of age, were enrolled. Cohort A included 15 children, 6 to 12 years of age and at Tanner Stage 1. Cohort B included 24 children, 10 to 17 years of age and at Tanner Stage > 2.

The initial dose of Litorva was 5 mg daily of a chewable tablet in Cohort A and 10 mg daily of a tablet formulation in Cohort B. The Litorva dose was permitted to be doubled if a subject had not attained target LDL-C of < 3.35 mmol/L at Week 4 and if Litorva was well tolerated.

Mean values for LDL-C, TC, VLDL-C, and Apo B decreased by Week 2 among all subjects. For subjects whose dose was doubled, additional decreases were observed as early as 2 weeks, at the first assessment, after dose escalation. The mean percent decreases in lipid parameters were similar for both cohorts, regardless of whether subjects remained at their initial dose or doubled their initial dose. At Week 8, on average, the percent change from baseline in LDL-C and TC was approximately 40% and 30%, respectively, over the range of exposures.

Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia in Paediatric Patients aged 10-17 years old

In a double-blind, placebo controlled study followed by an open-label phase, 187 boys and postmenarchal girls 10-17 years of age (mean age 14.1 years) with heterozygous familial hypercholesterolaemia (FH) or severe hypercholesterolaemia were randomised to Litorva (n=140) or placebo (n=47) for 26 weeks and then all received Litorva for 26 weeks.).

Absorption

Litorva is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations (C_max) occur within 1 to 2 hours. Extent of absorption increases in proportion to Litorva dose. After oral administration, Litorva film-coated tablets are 95% to 99% bioavailable compared to the oral solution. The absolute bioavailability of Litorva is approximately 12% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%. The low systemic availability is attributed to presystemic clearance in gastrointestinal mucosa and/or hepatic first-pass metabolism

Distribution

Mean volume of distribution of Litorva is approximately 381 l. Litorva is > 98% bound to plasma proteins.

Biotransformation

Litorva is metabolized by cytochrome P450 3A4 to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products. Apart from other pathways these products are further metabolized via glucuronidation. In vitro, inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of Litorva. Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites.

Excretion

Litorva is eliminated primarily in bile following hepatic and/or extrahepatic metabolism. However, Litorva does not appear to undergo significant enterohepatic recirculation. Mean plasma elimination half-life of Litorva in humans is approximately 14 hours. The half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites.

Special populations

Elderly: Plasma concentrations of Litorva and its active metabolites are higher in healthy elderly subjects than in young adults while the lipid effects were comparable to those seen in younger patient populations.

Paediatric: In an open-label, 8-week study, Tanner Stage 1 (N=15) and Tanner Stage > 2 (N=24) paediatric patients (ages 6-17 years) with heterozygous familial hypercholesterolemia and baseline LDL-C > 4 mmol/L were treated with 5 or 10 mg of chewable or 10 or 20 mg of film-coated Litorva tablets once daily, respectively. Body weight was the only significant covariate in Litorva population PK model.

Apparent oral clearance of Litorva in paediatric subjects appeared similar to adults when scaled allometrically by body weight. Consistent decreases in LDL-C and TC were observed over the range of Litorva and o-hydroxyLitorva exposures.

Gender: Concentrations of Litorva and its active metabolites in women differ from those in men (Women: approx. 20% higher for C_max and approx. 10% lower for AUC). These differences were of no clinical significance, resulting in no clinically significant differences in lipid effects among men and women.

Renal insufficiency: Renal disease has no influence on the plasma concentrations or lipid effects of Litorva and its active metabolites.

Hepatic insufficiency: Plasma concentrations of Litorva and its active metabolites are markedly increased (approx. 16-fold in C_max and approx. 11-fold in AUC) in patients with chronic alcoholic liver disease (Child-Pugh B).

SLCO1B1 polymorphism: Hepatic uptake of all HMG-CoA reductase inhibitors including Litorva, involves the OATP1B1 transporter. In patients with SLCO1B1 polymorphism there is a risk of increased exposure of Litorva, which may lead to an increased risk of rhabdomyolysis. Polymorphism in the gene encoding OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) is associated with a 2.4-fold higher Litorva exposure (AUC) than in individuals without this genotype variant (c.521TT). A genetically impaired hepatic uptake of Litorva is also possible in these patients. Possible consequences for the efficacy are unknown.

Litorva was negative for mutagenic and clastogenic potential in a battery of 4 in vitro tests and 1 in vivo assay. Litorva was not found to be carcinogenic in rats, but high doses in mice (resulting in 6-11 fold the AUC_0-24h reached in humans at the highest recommended dose) showed hepatocellular adenomas in males and hepatocellular carcinomas in females.

There is evidence from animal experimental studies that HMG-CoA reductase inhibitors may affect the development of embryos or fetuses. In rats, rabbits and dogs Litorva had no effect on fertility and was not teratogenic, however, at maternally toxic doses fetal toxicity was observed in rats and rabbits. The development of the rat offspring was delayed and post-natal survival reduced during exposure of the dams to high doses of Litorva. In rats, there is evidence of placental transfer. In rats, plasma concentrations of Litorva are similar to those in milk. It is not known whether Litorva or its metabolites are excreted in human milk.

Available in countries

Find in a country: