Любипростон инструкция по применению цена отзывы

Лубипростон представляет собой активатор хлорных каналов местного действия. Усиливая секрецию жидкости в просвет кишечника, лубипростон не влияет на концентрацию ионов натрия и калия в сыворотке крови, на электролитный баланс даже при длительном применении и не вызывает обезвоживания.

Лубипростон избирательно активирует СlС-2-хлорные каналы, присутствующие на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника человека, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы А, тем самым не оказывает негативного влияния на слизистую кишечника. Увеличивая секрецию кишечного сока, лубипростон облегчает пассаж содержимого кишечника или каловых масс, приводя к увеличению частоты дефекаций, а также к исчезновению вздутия, абдоминального дискомфорта, кроме этого нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает период натуживания при хроническом идиопатическом запоре, синдроме раздраженного кишечника, а также при запоре, возникшем в результате применения опиоидов. Эффект не зависит от возраста пациентов, в т.ч. и в старших возрастных группах.

Активируя СlС-2-хлорные каналы на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов, вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов.

Кроме того, в исследованиях ex vivo на ишемизированной кишке свиньи и на модели воспалительного заболевания кишечника показано, что, активируя СlС-2-хлорные каналы, лубипростон способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки и снижению проницаемости слизистой оболочки кишечника путем восстановления белков комплекса плотных контактов.

Фармакодинамика

Результаты доклинических исследований показали, что прием лубипростона внутрь увеличивает транспорт ионов хлора, усиливает секрецию жидкости в просвет кишечника и улучшает транзит каловых масс.

Клиническая эффективность

Хронический идиопатический запор

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность лубипростона при хроническом идиопатическом запоре или хроническом запоре (за исключением запоров, обусловленных органическими заболеваниями). У пациентов, получавших лубипростон по 24 мкг 2 раза в сутки, частота спонтанной дефекации (СД) в течение первой и последующих недель лечения была выше, чем в группе пациентов, получавших плацебо. В группе пациентов, получавших лубипростон, по сравнению с плацебо был выше процент пациентов, у которых наступила СД в первые 24 ч после приема. В группе активного лечения (лубипростон) время до первой дефекации также было меньше, чем у получавших плацебо. В группе пациентов, получавших лубипростон, также наблюдали более выраженное облегчение признаков и симптомов запора (вздутие живота, дискомфорт в животе, изменение консистенции кала и напряжение при дефекации), а также уменьшение выраженности запора и более высокую эффективность лечения по сравнению с получавшими плацебо. Данные анализа эффективности по подгруппам в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности, а также у пожилых пациентов (65 лет и старше) были сходны с результатами в общей популяции пациентов. После окончания применения лубипростона эффекта рикошета не наблюдалось.

Синдром раздраженного кишечника с запором

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность лубипростона при синдроме раздраженного кишечника с запором. Через 12 нед в группе активного лечения (8 мкг лубипростона 2 раза в сутки) было значимо больше пациентов с критериями общего ответа на лечение по сравнению с получавшими плацебо. Пациент соответствовал критериям общего ответа на лечение, если по крайней мере на протяжении 2 из 3 мес исследования у него отмечался ежемесячный ответ на лечение. При ежемесячном ответе на лечение по крайней мере на протяжении 2 нед данного месяца пациент оценивал свое состояние как «значительное облегчение симптомов» или на протяжении всего месяца (4 нед) как «умеренное улучшение» или «лучше». При ежемесячной оценке эффективности не ответившими на лечение считались пациенты, которые ежемесячно сообщали об «умеренном» или «выраженном» ухудшении симптомов, а также те, кто чаще прибегал к применению препаратов резерва или прекратил участие в исследовании из-за неэффективности лечения.

После завершения одного из базовых исследований был предусмотрен четырехнедельный период с рандомизированным прекращением приема лубипростона, в ходе которого пациенты, получавшие его на протяжении 12 нед в базовом исследовании, были повторно рандомизированы для получения плацебо или продолжения приема лубипростона. У пациентов с общим ответом на лечение из группы получавших лубипростон в базовом исследовании, и повторно рандомизированных для получения плацебо, частота СД не снижалась менее исходного уровня.

Опиоидиндуцированные запоры

Эффективность лубипростона при опиоидиндуцированных запорах продемонстрирована в ходе клинических исследований среди пациентов с нераковой болью. Группа активного лечения (лубипростон) статистически значимо превосходила группу плацебо по доле пациентов с критериями общего ответа на лечение (увеличение исходного числа СД на 1 и более на протяжении всех недель лечения, по которым имелись данные, а также 3 и более СД в неделю по меньшей мере за 9 из 12 нед лечения). У пациентов, получавших лубипростон по 24 мкг 2 раза в сутки на протяжении 12 нед, также была выше частота СД на восьмой неделе лечения и общая частота СД на протяжении всего периода лечения, по сравнению с получавшими плацебо. В группе активного лечения (лубипростон) по сравнению с плацебо продемонстрировано увеличение доли пациентов со СД в первые 4, 8, 12, 24 и 48 ч после приема первой дозы. Время до первой дефекации также было меньше, чем в группе плацебо. У пациентов, получавших лубипростон, также наблюдали более выраженное облегчение признаков и симптомов запора (вздутие живота, дискомфорт в животе, изменение консистенции кала и натуживание при дефекации), а также уменьшение выраженности запора и более высокие оценки эффективности лечения, по сравнению с получавшими плацебо. Данные анализа эффективности по подгруппам в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности, а также у пожилых пациентов (65 лет и старше) были сходны с результатами в общей популяции.

Фармакокинетика

При пероральном приеме лубипростон обладает низкой системной биодоступностью, и концентрация его в плазме крови не достигает предела количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики, как AUC, С_mах и T_1/2. Однако описаны фармакокинетические параметры метаболита М3 — единственного активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на фармакокинетику метаболита М3, образующегося при пероральном введении лубипростона.

Всасывание

Поскольку при пероральном введении лубипростон обладает низкой системной биодоступностью, концентрация его в плазме крови не достигает предела количественного определения (10 пг/мл). В ходе фармакокинетических клинических исследований, проводимых с участием пациентов европеоидной популяции, C_max метаболита М3 в плазме крови наблюдалась примерно через 1,1 ч после однократного перорального приема 24 мкг лубипростона. Значение С_mах было 41,5 пг/мл, среднее значение AUC_0–t — 57,1 пг·ч/мл. После однократного приема 24 и 144 мкг лубипростона значение AUC_0–t метаболита М3 увеличивается пропорционально дозе. В ходе похожих исследований, проведенных в Японии, не выявлено существенных этнических различий по основным фармакокинетическим параметрам и показателям системного воздействия лубипростона и его основного метаболита М3.

Распределение

В условиях in vitro показано, что лубипростон связывается с белками плазмы крови человека примерно на 94%. В доклинических исследованиях с использованием лубипростона с радиоактивной меткой показано, что он в незначительных количествах распределяется вне тканей ЖКТ. Через 48 ч после введения меченного лубипростона во всех тканях наблюдались лишь минимальные его концентрации.

Метаболизм

По результатам доклинических исследований на животных и клинических исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путем восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления α-цепи и ω-окисления ω-цепи. Реакция восстановления карбонильной группы в положении 15 протекает под действием карбонилредуктазы, экспрессированной в различных органах и тканях. Метаболит лубипростона М3, найденный у животных и человека, образуется путем восстановления карбонильной группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает как α-гидрокси-, так и β-гидроксиэпимеры. Концентрация метаболита М3 в крови составляет менее 10% от дозы меченного лубипростона. В доклинических исследованиях показано, что лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке, вероятнее всего, без системной абсорбции. Предполагается, что у людей имеет место подобный механизм.

Выведение

Лубипростон не обнаруживался в плазме крови, однако T_1/2 метаболита М3 варьирует от 0,9 до 1,4 ч. В течение 24 ч после однократного приема 72 мкг ³Н-меченного лубипростона 60% общей радиоактивности обнаруживалось в моче. У человека лубипростон и метаболит М3 обнаруживаются в кале лишь в следовых количествах.

Влияние пищи

Влияние пищи на абсорбцию, метаболизм и выведение лубипростона изучено в исследовании с однократным приемом ³Н-меченного лубипростона в дозе 72 мкг. При анализе фармакокинетических показателей по общей радиоактивности отмечено, что после приема лубипростона с жирной пищей С_mах уменьшается на 55% при неизмененном показателе AUC_0–∞. Данные клинических исследований не показали явной связи эффекта лубипростона с характером принимаемой пищи и жидкости.

Хронический идиопатический запор у взрослых; синдром раздраженного кишечника с запором у женщин в возрасте 18 лет и старше; опиоидиндуцированный запор у пациентов с хронической нераковой болью.

Эффективность лубипростона при лечении опиоидиндуцированных запоров, вызванных применением производных дифенилгептана (например, метадон), не установлена.

Опыт применения лубипростона в период беременности ограничен. Лубипростон принимают во время беременности лишь в том случае, когда потенциальная польза применения превышает возможный риск для плода.

Результаты доклинических исследований показывают, что при пероральном введении следов лубипростона или его активных метаболитов в грудном молоке не обнаружено. Однако нет данных о том, выделяется ли лубипростон с грудным молоком у человека, и о его потенциальном воздействии на ребенка в период грудного вскармливания. Следует соблюдать осторожность при назначении лубипростона кормящим матерям.

В приведенной ниже таблице перечислены побочные действия, отмеченные в клинических исследованиях лубипростона. Частота нежелательных реакций оценивалась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000; очень редко (<1/10000); частота не установлена (нежелательные реакции отмечены в постмаркетинговый период). В таблице приняты следующие сокращения:

ХИЗ — хронический идиопатический запор;

ОИЗ — опиоидиндуцированный запор;

СРК-З — синдром раздраженного кишечника с запором.

Существует вероятность дозозависимого снижения эффективности лубипростона у пациентов, получающих опиоиды — производные дифенилгептана.

Основываясь на многочисленных исследованиях, вероятность взаимодействия лубипростона с другими ЛС крайне мала. Так, в исследованиях in vitro с использованием человеческих печеночных микросом показано, что изоферменты CYP450 не вовлечены в метаболизм лубипростона. Другие исследования in vitro показали участие микросомальной карбонилредуктазы в биотрансформации лубипростона до метаболита М3. Дополнительные исследования in vitro доказали отсутствие ингибирования лубипростоном изоформ CYP3А4, CYP2D6, CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19 или CYP2Е1, а также отсутствие индукции CYP1А2, CYP2В6, CYP2С9 и CYP3А4.

На основе имеющейся информации не ожидается клинически значимого взаимодействия лубипростона с другими ЛС, вызываемого связыванием с белком.

В ходе клинического исследования (исследование удлинения корригированного интервала QT) у пациентов, получавших лубипростон в дозе 144 мкг, существенно превышающей максимальную терапевтическую, зафиксирован ряд нежелательных явлений, которые возникали с частотой, превышающей таковую при приеме лубипростона в рекомендуемой дозе. По крайней мере у 5% пациентов возникала тошнота, диарея, рвота, головокружение, головная боль, боль в животе, покраснение кожи/приливы жара и позывы на рвоту.

Имеется два подтвержденных случая применения лубипростона в сверхвысоких дозах. Первый случай описан для 3-летнего ребенка, который принял 7–8 капсул лубипростона в дозе 24 мкг и полностью оправился. Второй случай приема лубипростона в дозе 96 мкг в день в течение 8 дней не выявил никаких побочных реакций.

Лечение: в случае передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тошнота

Во время приема лубипростона возможно появление тошноты, этот симптом можно скорректировать, осуществляя прием во время еды. В клинических исследованиях частота развития тошноты была меньше у мужчин и лиц старших возрастных групп.

Диарея

Лубипростон не следует назначать пациентам с тяжелой диареей. Пациенты должны быть предупреждены о возможном возникновении диареи во время лечения. При развитии тяжелой диареи необходима консультация врача.

Одышка

Возможно развитие одышки на фоне приема лубипростона. Этот симптом обычно проходит через несколько часов после приема, однако может рецидивировать после возобновления применения.

Кишечная непроходимость

При подозрении на механическую обструкцию ЖКТ необходимо провести тщательное обследование и убедиться в отсутствии механической обструкции до начала терапии лубипростоном.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Нет данных о влиянии лубипростона на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Амитиза — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

В настоящее время препарат не числится в Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

Регистрационный номер:

ЛП-005471

Торговое наименование:

Амитиза^®

Международное непатентованное наименование:

Лубипростон

Лекарственная форма:

капсулы

Состав:

1 капсула 8 мкг содержит

Действующее вещество:

лубипростон 8 мкг.
Вспомогательные вещества (наполнитель капсулы):

триглицериды среднецепочные.
Вспомогательные вещества (оболочка капсулы)¹:

желатин, сорбитановый раствор сорбитола, титана диоксид, краситель железа оксид красный, вода очищенная, чернила Опакод WB черный NSP-78-17827².

1 капсула 24 мкг содержит

Действующее вещество:

лубипростон 24 мкг.
Вспомогательные вещества (наполнитель капсулы):

триглицериды среднецепочные.
Вспомогательные вещества (оболочка капсулы)¹:

желатин, сорбитановый раствор сорбитола, краситель красный очаровательный, краситель D&C желтый № 10, вода очищенная, чернила Опакод WB черный NSP-78-17827².

¹ представлено в виде состава оболочки после высушивания.
²чернила Опакод WB черный NSP-78-17827 состав: спирт SDA 35А (этанол, этилацетат), пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетат фталат, вода очищенная, изопропанол, макрогол – 400, аммиак водный 28%.

Описание

Дозировка 8 мкг

Промаркированные, овальные, розовые капсулы, заполненные жидким содержимым, без протечек и трещин. Содержимое капсулы прозрачное, без запаха, без мутности и осадка.
Дозировка 24 мкг

Промаркированные, овальные, оранжевые капсулы, заполненные жидким содержимым, без протечек и трещин. Содержимое капсулы прозрачное, без запаха, без мутности и осадка.

Фармакотерапевтическая группа

Слабительное средство.

Код ATX:

А06АХ03

Фармакологическое действие

Лубипростон представляет собой активатор хлорных каналов местного действия. Усиливая секрецию жидкости в просвет кишечника, препарат не влияет на концентрацию ионов натрия и калия в сыворотке крови, не влияет на электролитный баланс даже при длительном применении и не вызывает обезвоживания.
Лубипростон избирательно активирует С1С-2 – хлорные каналы, присутствующие на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника человека, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы А, тем самым не оказывает негативного влияния на слизистую кишечника. Увеличивая секрецию кишечного сока, лубипростон облегчает пассаж содержимого кишечника или каловых масс, приводя к увеличению частоты дефекаций, а также к исчезновению вздутия, абдоминального дискомфорта, кроме этого нормализует консистенцию каловых масс, уменьшает период натуживания при хроническом идиопатическом запоре, синдроме раздраженного кишечника, а также при запоре, возникшем в результате применения опиоидов. Эффект не зависит от возраста пациентов, в том числе и в старших возрастных группах.
Активируя С1С-2 – хлорные каналы на апикальной мембране эпителиоцитов кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов, вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов.
Кроме того, в исследованиях ex vivo на ишемизированной кишке свиньи и на модели воспалительного заболевания кишечника показано, что, активируя С1С-2 – хлорные каналы, лубипростон способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки и снижению проницаемости слизистой оболочки кишечника путем восстановления белков комплекса плотных контактов.

Фармакодинамика

Результаты доклинических исследований показали, что прием лубипростона внутрь увеличивает транспорт ионов хлора, усиливает секрецию жидкости в просвет кишечника и улучшает транзит каловых масс.

Клиническая эффективность

Хронический идиопатический запор

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата Амитиза^® при хроническом идиопатическом запоре или хроническом запоре (за исключением запоров, обусловленных органическими заболеваниями). У пациентов, получавших препарат Амитиза^® по 24 мкг два раза в сутки, частота спонтанной дефекации (СД) в течение первой и последующих недель лечения была выше, чем в группе плацебо. В группе, принимавшей препарат Амитиза^®, по сравнению с группой плацебо был выше процент пациентов, у которых наступила СД в первые 24 часа после приема препарата. В группе активного лечения (препарат Амитиза^®) время до первой дефекации также было меньше, чем в группе плацебо. В группе пациентов, получавших препарат Амитиза^®, также наблюдали более выраженное облегчение признаков и симптомов запора (вздутие живота, дискомфорт в животе, изменение консистенции кала и напряжение при дефекации), а также уменьшение выраженности запора и более высокую эффективность лечения, по сравнению с группой плацебо. Данные анализа эффективности по подгруппам в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности, а также в подгруппе пожилых пациентов (65 лет и старше) были сходны с результатами в общей популяции пациентов. После окончания приема препарата Амитиза^® эффекта «рикошета» не наблюдалось.
Синдром раздраженного кишечника с запором

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата Амитиза^® при синдроме раздраженного кишечника с запором. Через 12 недель лечения группа активного лечения (8 мкг препарата Амитиза^® два раза в сутки) значимо превосходила группу плацебо по доле пациентов с критериями «общего ответа на лечение». Пациент соответствовал критериям «общего ответа на лечение», если по крайней мере на протяжении 2 из 3 месяцев исследования у него были критерии «ежемесячного ответа на лечение». При «ежемесячном ответе на лечение» по крайней мере на протяжении 2 недель данного месяца пациент оценивал свое состояние как «значительное облегчение симптомов» или на протяжении всего месяца (4 недели) как «умеренное улучшение» или лучше. При ежемесячной оценке эффективности «не ответившими па лечение» считались пациенты, которые ежемесячно сообщали об «умеренном» или «выраженном» ухудшении симптомов, а также те, кто чаще прибегал к применению препаратов резерва или прекратил участие в исследовании из-за неэффективности лечения.
После завершения одного из базовых исследований был предусмотрен четырехнедельный период с рандомизированным прекращением приема препарата, в ходе которого пациенты, получавшие препарат Амитиза^® на протяжении 12 недель в базовом исследовании, были повторно рандомизированы для получения плацебо или продолжения приема препарата Амитиза^®. У пациентов с «общим ответом на лечение» из группы получавших препарат Амитиза^® в базовом исследовании, и повторно рандомизированных для получения плацебо, частота СД не снижалась менее исходного уровня.
Опиоид-индуцированные запоры

Эффективность препарата Амитиза^® при опиоид-индуцированных запорах продемонстрирована в ходе клинических исследований среди пациентов с нераковой болью. Группа активного лечения (препарат Амитиза^®) статистически значимо превосходила группу плацебо по доле пациентов с критериями «общего ответа на лечение» (увеличение исходного числа СД на 1 и более на протяжении всех недель лечения, по которым имелись данные, а также 3 и более СД в неделю по меньшей мере за 9 из 12 недель лечения). У пациентов, получавших препарат Амитиза^® по 24 мкг два раза в сутки на протяжении 12 недель, также была выше частота СД на восьмой неделе лечения и общая частота СД на протяжении всего периода лечения, по сравнению с группой плацебо. В группе активного лечения (препарат Амитиза^®), по сравнению с плацебо, продемонстрировано увеличение доли пациентов со СД в первые 4, 8, 12, 24 и 48 часов после приема первой дозы препарата. Время до первой дефекации также было меньше, чем в группе плацебо. В группе пациентов, получавших препарат Амитиза^®, также наблюдали более выраженное облегчение признаков и симптомов запора (вздутие живота, дискомфорт в животе, изменение консистенции кала и натуживание при дефекации), а также уменьшение выраженности запора и более высокие оценки эффективности лечения, по сравнению с группой плацебо. Данные анализа эффективности по подгруппам в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности, а также в подгруппе пожилых пациентов (65 лет и старше) были сходны с результатами в общей популяции пациентов.

Фармакокинетика

При пероральном приеме лубипростон обладает низкой системной биодоступностью: концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики препарата, как площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальная концентрация (С_max) и период полувыведения (t_1/2). Однако описаны фармакокинетические параметры метаболита М3 – единственного активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на фармакокинетику метаболита М3, образующегося при пероральном введении лубипростона.
Всасывание

Поскольку при пероральном введении лубипростон обладает низкой системной биодоступностью, концентрации препарата в плазме крови не достигают предела количественного определения (10 пг/мл). В ходе фармакокинетических клинических исследований, проводимых на западной популяции, максимальные концентрации метаболита М3 в плазме крови наблюдались примерно через 1,10 часа после однократного перорального приема 24 мкг лубипростона. Значение С_max было 41,5 пг/мл, среднее значение AUC_0-t было 57,1 пг/час/мл. После однократного приема 24 и 144 мкг лубипростона значение AUC_0-t метаболита М3 увеличивается пропорционально дозе препарата.
В ходе похожих исследований, проведенных в Японии, не выявлено существенных этнических различий по основным фармакокинетическим параметрам и показателям системного воздействия лубипростона и его основного метаболита М3.
Распределение

При изучении связывания с белками плазмы крови в условиях in vitro показано, что лубипростон связывается с белками плазмы крови человека примерно на 94%. В доклинических исследованиях с использованием лубипростона, меченого радиоактивной меткой, показано, что препарат в незначительных количествах распределяется вне тканей желудочно-кишечного тракта. Через 48 часов после введения меченого препарата во всех тканях наблюдались лишь минимальные концентрации лубипростона.
Метаболизм

По результатам доклинических исследований на животных и клинических исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путем восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления α-цепи и ω-окисления ω-цепи. Реакция восстановления карбонильной группы в положении 15 протекает под действием карбонил-редуктазы, экспрессированной в различных органах и тканях. Метаболит лубипростона М3, найденный у животных и человека, образуется путем восстановления карбонильной группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает как α-гидрокси, так и β-гидрокси эпимеры. Концентрация метаболита М3 в крови составляет менее 10% от дозы меченого лубипростона. В доклинических исследованиях показано, что лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке, вероятнее всего, без системной абсорбции. Предполагается, что у людей имеет место подобный механизм.
Выведение

Лубипростон не обнаруживался в плазме крови; однако период полувыведения (t_1/2) метаболита М3 варьирует от 0,9 до 1,4 часов. В течение 24 часов после однократного приема 72 мкг ³Н-меченного лубипростона 60% общей радиоактивности обнаруживалось в моче, а через 168 часов 30% радиоактивности обнаруживалось в кале. У человека лубипростон и метаболит М3 обнаруживаются в кале лишь в следовых количествах.
Влияние пищи

Влияние пищи на абсорбцию, метаболизм и выведение лубипростона изучено в исследовании с однократным приемом ³Н-меченного лубипростона в дозе 72 мкг. При анализе фармакокинетических показателей по общей радиоактивности отмечено, что после приема лубипростона с жирной пищей С_max уменьшается на 55% при неизмененном показателе AUC_0-∞. Данные клинических исследований не показали явной связи эффекта препарата с характером принимаемой пищи и жидкости.

Показания к применению

• хронический идиопатический запор у взрослых (ХИЗ);
• синдром раздраженного кишечника с запором (СРК-3) у женщин в возрасте 18 лет и старше;
• опиоид-индуцированный запор (ОИЗ) у пациентов с хронической нераковой болью. Эффективность препарата Амитиза^® при лечении опиоид-индуцированных запоров, вызванных применением производных дифенилгептана (например, метадон), не установлена.

Противопоказания

• кишечная непроходимость механического генеза или подозрение на неё;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по применению.

С осторожностью

Беременность и период грудного вскармливания.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Опыт применения препарата Амитиза^® в период беременности ограничен. Препарат Амитиза^® принимают во время беременности лишь в том случае, когда потенциальная польза применения превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания

Результаты доклинических исследований показывают, что при пероральном введении препарата следов лубипростона или его активных метаболитов в грудном молоке не обнаружено. Однако нет данных о том, выделяется ли препарат с грудным молоком у человека, и о его потенциальном воздействии на ребенка в период грудного вскармливания. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Амитиза^® кормящим матерям.

Способ применения и дозы

Препарат Амитиза^® представляет собой мягкие капсулы для приема внутрь.
Его назначают взрослым, используя следующие дозировки и режимы применения:
— хронический идиопатический запор – по 24 мкг два раза в сутки. Курс лечения хронического идиопатического запора лубипростоном составляет от 2 до 4 недель.
— опиоид-индуцированный запор – по 24 мкг два раза в сутки. Курс лечения опиоид-индуцированного запора лубипростоном составляет 12 недель.
— синдром раздраженного кишечника с запором у женщин – по 8 мкг два раза в сутки. Курс лечения синдрома раздраженного кишечника с запором лубипростоном составляет 12 недель.
Капсулы следует принимать внутрь, дважды в день, во время еды, запивая водой. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая.
Максимальная рекомендованная разовая доза препарата Амитиза^® составляет 24 мкг лубипростона.
Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Амитиза^® составляет 6 капсул с дозировкой 8 мкг или 2 капсулы с дозировкой 24 мкг (48 мкг лубипростона).

Отдельные группы пациентов

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата Амитиза^® у пациентов старше 65 лет. Отмечена меньшая частота побочных эффектов – тошноты у лиц старших возрастных групп.
Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Амитиза^® у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы препарата Амитиза^® у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести.
— Хронический идиопатический запор и опиоид-индуцированный запор

При умеренных нарушениях функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 16 мкг два раза в сутки. При выраженных нарушениях функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 8 мкг два раза в сутки. При отсутствии эффекта и хорошей переносимости начальной дозы ее увеличивают до полной суточной дозы по 24 мг два раза в сутки.
— Синдром раздраженного кишечника с запором

При выраженных нарушениях функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 8 мкг один раз в сутки. При отсутствии эффекта и хорошей переносимости дозировку увеличивают до полной суточной дозы 16 мг в сутки, проводя оценку эффективности лечения. При умеренных нарушениях функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Частота нежелательных реакций препарата расценивается следующим образом:
Очень частые: ≥1/10
Частые: ≥1/100, <1/10
Нечастые: ≥1/1000, <1/100
Редкие: ≥1/10000, <1/1000
Очень редкие: <1/10000
Частота не установлена (нежелательные реакции отмечены в пост-маркетинговый период).

Система органов	Нежелательные реакции	Частота
Нарушения со стороны нервной системы:	Головная боль.	Очень часто (ХИЗ)/Часто (ОИЗ)
Головокружение.	Часто
Обморок/потеря сознания.	Частота не установлена
Нарушения со стороны сердца:	Ощущение сердцебиения.	Часто (ХИЗ)/Нечасто (ОИЗ)
Тахикардия/повышение частоты сердечных сокращений.	Частота не установлена
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:	Одышка.	Часто/Нечасто (ОИЗ, СРК-3)
Чувство стеснения в горле.	Частота не установлена
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:	Тошнота.	Очень часто (ХИЗ, ОИЗ) /Часто (СРК-3)
Диарея.	Очень часто (ХИЗ)/ Часто (ОИЗ, СРК-3)
Боль в животе, метеоризм, рвота, дискомфорт в животе.	Часто (ХИЗ, ОИЗ)
Диспепсия.	Часто (ХИЗ)
Вздутие живота.	Часто (ОИЗ)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:	Мышечные судороги/спазмы.	Часто
Общие расстройства и нарушения в месте введения:	Отек.	Часто (ХИЗ, ОИЗ)
Дискомфорт/боль в грудной клетке.	Часто (ХИЗ)
Гриппоподобное заболевание.	Частота не установлена
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:	Сыпь.	Часто
Гипергидроз, сыпь/крапивница.	Частота не установлена
Нарушения со стороны иммунной системы:	Гиперчувствительность (аллергоподобные реакции).	Частота не установлена
Нарушения со стороны сосудов:	Приливы крови к лицу, гипотензия.	Частота не установлена

Передозировка

В ходе клинического исследования (исследование удлинения корригированного интервала QT) у пациентов, получавших дозы препарата Амитиза^® (144 мкг), существенно превышающие максимальную терапевтическую дозу, зафиксирован ряд нежелательных явлений, которые возникали с частотой, превышающей таковую при приеме препарата в рекомендуемой дозе. По крайней мере у 5% пациентов возникала тошнота, диарея, рвота, головокружение, головная боль, боль в животе, покраснение кожи/приливы жара и позывы на рвоту.
Имеется два подтвержденных случая применения лубипростона в сверхвысоких дозах. Первый случай описан для 3-х летнего ребенка, который принял 7-8 капсул препарата в дозировке 24 мкг, и полностью оправился. Второй случай приема препарата Амитиза^® в дозе 96 мкг в день в течение 8 дней не выявил никаких побочных реакций. В случае передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Существует вероятность дозозависимого снижения эффективности препарата Амитиза^® у пациентов, принимающих опиоиды-производные дифенилгептана.
Основываясь на многочисленных исследованиях, вероятность лекарственных взаимодействий крайне мала. Так, в исследованиях in vitro с использованием человеческих печеночных микросом показано, что изоэнзимы цитохрома Р 450 не вовлечены в метаболизм лубипростона. Другие исследования in vitro показали участие микросомальной карбонилредуктазы в биотрансформации лубипростона до метаболита М3. Дополнительные исследования in vitro доказали отсутствие ингибирования лубипростоном изоформ цитохрома Р450 3А4, 2D6, 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19 или 2Е1, а также отсутствие индукции 1А2, 2В6, 2С9 и ЗА4. На основе имеющейся информации не ожидается никаких клинически значимых взаимодействий с лекарственным средством, вызываемых связыванием с белком.

Особые указания

Тошнота

Во время приема препарата Амитиза^® возможно появление тошноты; этот симптом можно скорректировать, принимая препарат во время еды. В клинических исследованиях частота тошноты была меньше у мужчин и лиц старших возрастных групп.
Диарея

Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой диареей. Пациенты должны знать о возможном возникновении диареи во время лечения. При развитии тяжелой диареи необходимо обратиться к врачу.
Одышка

Возможно развитие одышки на фоне приема препарата Амитиза^®. Этот симптом обычно проходит через несколько часов после приема препарата, однако может рецидивировать после возобновления приема препарата.
Кишечная непроходимость

При подозрении на механическую обструкцию желудочно-кишечного тракта необходимо провести тщательное обследование и убедиться в отсутствии механической обструкции до начала терапии препаратом Амитиза^®.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нет данных о том, влияет ли препарат Амитиза^® на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы по 8 мкг и 24 мкг.
По 60 капсул вместе с наполнителем из вискозного волокна во флакон из полиэтилена высокой плотности с запаиваемой мембраной из трехслойного материала (картон, алюминиевая фольга, термосвариваемый слой) и крышкой из полипропилена. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Такеда Фармасьютикалс США. Инк., США
Уан Такеда Паркуэй, Дирфилд, Иллинойс 60015, США
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc., United States
One Takeda Parkway, Deerfield, IL 60015, United States

Производитель

Каталент Фарма Солюшнс, ООО, США
2725 Шерер Драйв, Сент-Питерсберг, 33716-1016, США
Catalent Pharma Solutions, LLC, USA
2725 Scherer Drive, St. Petersburg, 33716-1016, USA

Фасовщик/Упаковщик

Пэкеджинг Координаторс, ООО, США
3001 Ред Лайэн Роуд, Филадельфия, шт. Пенсильвания 19114, США
Packaging Coordinators, LLC
3001 Red Lion Road, Philadelphia, PA 19114, USA

Выпускающий контроль качества

Сукампо Фарма, ООО, Япония
6-7-6 Минатойимаминамимачи, Чуо-ку, Кобе, Хиого, 650-0047, Япония
Sucampo Pharma, LLC, Japan
6-7-6 Minatojimaminamimachi, Chuo-Ku, Kobe, Hyogo, 650-0047, Japan

Претензии потребителей направлять по адресу:

ООО «Такеда Фармасьютикалс»

119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

МНН: Лубипростон

Производитель: Каталент Фарма Солюшенс, ЛЛС

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Прочие слабительные препараты

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№022690

Информация о регистрации в РК:
20.01.2017 — 20.01.2022

Информация о реестрах и регистрах

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Амитиза™

Международное непатентованное название

Лубипростон

Лекарственная форма

Капсулы
8 мкг и 24 мкг

Состав

1
капсула 8
мкг содержит

активное
вещество:
лубипростон 8
мкг,

вспомогательные
вещества:
триглицериды со
средней длиной цепи1

Капсула2:
желатин,
сорбитановый раствор
сорбитола3,
краситель железа оксид
красный (Е172), титана
диоксид (Е171), вода
очищенная, краситель
Опакод WB
черный4.

1
триглицериды со средней
длиной цепи состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот,
в основном,
каприловой и
каприновой.

2
представлено в виде
сухого состава оболочки.

3
сорбитановый раствор
сорбитола представляет собой водный раствор, содержащий не менее 25,0
% d-сорбита
(в пересчете на сухое вещество) и не менее 15,0 % 1,4-сорбитана
(в пересчете на сухое вещество).

4
краситель Опакод WB
черный состоит из
спирта SDA
35A,
пропиленгликоля,
красителя железа оксида
черного (Е172),
поливинилацетат
фталата, воды
очищенной, 2-пропанола,
полиэтиленгликоля 400,
28 % раствора аммония
гидроксида.

1
капсула 24 мкг
содержит

активное
вещество:
лубипростон 24
мкг,

вспомогательные
вещества:
триглицериды со
средней длиной цепи1

Капсула2:
желатин,
сорбитановый раствор сорбитола3,
краситель FD&C
красный № 40 (Е129),
краситель D&C
желтый № 10, вода
очищенная, краситель Опакод WB
черный4

1
триглицериды со средней
длиной цепи состоят из смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот,
в основном, каприловой
и каприновой.

2
представлено в виде
сухого состава оболочки.

3
сорбитановый раствор
сорбитола представляет собой водный раствор, содержащий не менее 25,0
% d-сорбита
(в пересчете на сухое вещество) и не менее 15,0 % 1,4-сорбитана
(в пересчете на сухое вещество).

4
краситель Опакод WB
черный состоит из
спирта SDA
35A,
пропиленгликоля,
красителя железа оксида
черного (Е172),
поливинилацетат
фталата, воды
очищенной, 2-пропанола,
полиэтиленгликоля 400,
28 % раствора аммония
гидроксида.

Описание

Мягкие
капсулы овальной формы розового цвета с маркировкой «SPI»
черного цвета, заполненные прозрачной жидкостью без помутнения и
осадка (8 мкг).

Мягкие
капсулы овальной формы оранжевого цвета с маркировкой «SPI»
черного цвета, заполненные прозрачной жидкостью без помутнения и
осадка (24 мкг).

Фармакотерапевтическая группа

Слабительные.
Прочие слабительные. Лубипростон.

Код
АТХ A06AX03

Фармакологические свойства

Механизм
действия

Лубипростон
представляет собой активатор хлорных каналов местного действия.
Препарат усиливает секрецию жидкости, богатой ионами хлора, в просвет
кишечника, не влияя на концентрацию электролитов в сыворотке крови.
Лубипростон избирательно активирует хлорные каналы типа 2, в норме
присутствующие на апикальной стороне мембраны эпителиоцитов
кишечника, при помощи механизма, независимого от протеинкиназы A.

Увеличивая
кишечную секрецию, лубипростон повышает моторику и облегчает пассаж
каловых масс, что способствует облегчению симптомов при хроническом
идиопатическом запоре. В исследованиях на клеточных линиях человека с
применением метода «пэтч-кламп» благоприятный
биологический эффект препарата наблюдался только на апикальной
(люминальной) стороне клеток желудочно-кишечного тракта.

Активируя
хлорные каналы типа 2 на апикальной стороне мембраны эпителиоцитов
кишечника, лубипростон устраняет антисекреторный эффект опиатов,
вызванный снижением возбудимости секретомоторных нейронов.

Кроме
того, в исследованиях ex
vivo
на ишемизированной кишке свиньи показано, что, активируя хлорные
каналы типа 2, лубипростон способствует восстановлению барьерной
функции слизистой оболочки и снижению проницаемости кишечника путем
восстановления белков комплекса плотных контактов.

Фармакокинетика

При
приеме внутрь лубипростон обладает низкой системной биодоступностью:
концентрации препарата в плазме крови не достигают предела
количественного определения (10 пг/мл). Таким образом, нельзя
достоверно вычислить такие стандартные показатели фармакокинетики
препарата, как площадь под кривой «концентрация-время»
(AUC), максимальная концентрация (Cmax)
и период полувыведения (t½). Однако описаны
фармакокинетические параметры метаболита M3 – единственного
активного метаболита, поддающегося измерениям. Пол не влияет на
фармакокинетику метаболита M3, образующегося при пероральном введении
лубипростона.

Всасывание

Поскольку
при пероральном введении лубипростон обладает низкой системной
биодоступностью, концентрации препарата в плазме крови не достигают
предела количественного определения (10 пг/мл). Максимальные
концентрации метаболита M3 в плазме крови наблюдались примерно через
1,10 часов после однократного перорального приема 24 мкг
лубипростона. Значение Cmax
и среднее значение AUC0-t
достигали 41,5 пг/мл и 57,1 пг∙час/мл, соответственно. После
однократного приема 24 и 144 мкг лубипростона значение AUC0-t
метаболита M3
увеличивается пропорционально дозе препарата.

Распределение

При
изучении связывания с белками плазмы крови в условиях in
vitro показано, что
лубипростон связывается с белками плазмы крови человека примерно на
94%. В исследованиях на крысах с использованием лубипростона,
меченого радиоактивной меткой, показано, что препарат в
незначительных количествах распределяется вне тканей
желудочно-кишечного тракта. Через 48 часов после введения меченого
препарата крысам во всех тканях наблюдались лишь минимальные
концентрации лубипростона.

Метаболизм

По
результатам доклинических исследований на животных и клинических
исследований, лубипростон быстро и интенсивно метаболизируется путем
восстановления карбонильной группы в положении 15, β-окисления
α-цепи и ω-окисления ω-цепи. Эти реакции
биотрансформации не опосредованы изоферментами системы цитохрома P450
и протекают под действием карбонил-редуктазы, экспрессированной в
различных органах и тканях. Активный метаболит M3, найденный у
животных и человека, образуется путем восстановления карбонильной
группы на гидроксильном остатке в положении 15. Последний включает
как α-гидрокси, так и β-гидрокси эпимеры. Концентрация
метаболита M3 в плазме крови составляет менее 10% от исходной дозы
меченого лубипростона. В исследованиях на животных показано, что
лубипростон быстро метаболизируется в желудке и тощей кишке,
вероятнее всего, без системной абсорбции.

Выведение

Лубипростон
не обнаруживался в плазме крови; однако период полувыведения (t½)
метаболита M3 варьирует от 0,9 до 1,4 часов. Через 24 часа после
однократного приема 72 микрограммов 3H
-лубипростона 60% общей радиоактивности обнаруживалось в моче, а
через 168 часов 30% радиоактивности обнаруживалось в кале. У человека
лубипростон и метаболит M3 обнаруживаются в кале лишь в следовых
количествах.

Применение
препарата вместе с пищей

Влияние
пищи на абсорбцию, метаболизм и выведение лубипростона изучено в
исследовании с однократным приемом 3H
-лубипростона в дозе 72 микрограмма. При анализе фармакокинетических
показателей по общей радиоактивности отмечено, что после приема
лубипростона с жирной пищей Cmax
уменьшается на 55% при неизмененном показателе AUC0-∞.
Клиническая значимость влияния пищи на фармакокинетику лубипростона
не ясна. Однако в большинстве клинических исследований пациенты
принимали лубипростон во время еды, запивая капсулы водой.

Фармакодинамика

Фармакологические
эффекты лубипростона у человека до конца не изучены, но в
исследованиях на животных показано, что после перорального введения
препарата повышается транспорт ионов хлора и секреция жидкости в
просвет кишечника, а также улучшается пассаж каловых масс.

Особые
группы пациентов

Пациенты
с нарушением функции почек

Шестнадцать
субъектов в возрасте от 34 до 47 лет (8 пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью и показаниями к гемодиализу [клиренс креатинина
(КлКр) <20 мл/мин] и 8 субъектов из группы контроля) однократно
принимали препарат Амитиза™ внутрь в дозе 24 мкг. Концентрации
лубипростона в плазме крови после приема препарата не достигали
предела количественного определения (10 пг/мл). Концентрации
метаболита M3 в плазме крови находились в пределах диапазона,
полученного при предыдущем клиническом опыте применения препарата
Амитиза™.

Пациенты
с нарушением функции печени

Двадцать
пять субъектов в возрасте от 38 до 78 лет (9 пациентов с тяжелой
печеночной недостаточностью [класс C по классификации Чайлд-Пью], 8
субъектов с умеренной печеночной недостаточностью и 8 человек с
нормальной функцией печени) принимали 12 или 24 мкг препарата
Амитиза™ натощак. Концентрации лубипростона в плазме крови
после приема препарата достигали предела количественного определения
(10 пг/мл) лишь у двух субъектов. У лиц с умеренным и
выраженным нарушением функции печени значения Cmax
и AUC0–t
метаболита M3
были увеличены (см. Таблицу 4).

Таблица: Показатели
фармакокинетики метаболита M3 у субъектов с нормальной и нарушенной
функцией печени после приема препарата Амитиза™

Ф ункциональное состояние печени	Среднее значение (СО) AUC0–t(пг·час/мл)	Отклонение от нормы, %	Среднее значение (СО) Cmax(пг/мл)	Отклонение от нормы, %
Норма (n=8)	39,6 (18,7)	Не выявлено	37,5 (15,9)	Не выявлено
Класс B по классификации Чайлд-Пью (n=8)	119 (104)	+119	70,9 (43,5)	+66
Класс C по классификации Чайлд-Пью (n=8)	234 (61,6)	+521	114 (59,4)	+183

Показания к применению

Препарат
Амитиза™ относится к активаторам хлорных каналов и применяется
для лечения:

• хронического
  идиопатического запора;

• опиоид-индуцированных
  запоров у пациентов с хронической нераковой болью;*

• синдрома
  раздраженного кишечника у женщин старше 18 лет

*Ограничения
к применению: эффективность препарата Амитиза™ при лечении
опиоид-индуцированных запоров, вызванных применением производных
дифенилгептана (например, метадон), не установлена.

Способ применения и дозы

Препарат
Амитиза™ принимают во время еды, запивая водой. Капсулы следует
проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая. Врачу и пациенту
следует периодически оценивать потребность в продолжении лечения.

Хронический
идиопатический запор и опиоид-индуцированные запоры

Рекомендованная
доза – 24 мкг внутрь два раза в сутки во время еды, запивая
водой.

Дозировка
у пациентов с нарушением функции печени

При
умеренных нарушениях функции печени (класс B по классификации
Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет 16 мкг два раза
в сутки. При выраженных нарушениях функции печени (класс C по
классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет
8 мкг два раза в сутки. При отсутствии эффекта в течение
определенного промежутка времени и хорошей переносимости начальной
дозы ее увеличивают до полной суточной дозы, проводя надлежащий
динамический контроль эффективности лечения.

Синдром
раздраженной кишки с запором

Рекомендованная
доза – 8 мкг внутрь два раза в сутки во время еды, запивая
водой.

Дозировка
у пациентов с нарушением функции печени

При
выраженных нарушениях функции печени (класс C
по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная начальная доза составляет
8 мкг один раз в сутки. При отсутствии эффекта в течение
определенного промежутка времени и хорошей переносимости начальной
дозы ее увеличивают до полной суточной дозы, проводя надлежащий
динамический контроль эффективности лечения. При умеренных нарушениях
функции печени (класс B
по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Побочные действия

Ниже
перечислены нежелательные реакции:

• тошнота

• диарея

• одышка

Опыт
применения в клинических исследованиях

Поскольку
условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту
нежелательных реакций в исследованиях одного препарата нельзя прямо
сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти
величины могут не отражать результаты реального применения препаратов
в клинической практике.

В
ходе клинических исследований с препаратом Амитиза™ 1234
пациента с ХИЗ, СРК-З и ОИЗ получали исследуемый препарат в течение 6
месяцев, а 524 пациента – в течение года (не взаимоисключающие
сроки лечения).

Побочные
действия при хронических идиопатических запорах (ХИЗ)

Наиболее
частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с
ХИЗ были тошнота, диарея, головная боль, боли в животе, вздутие
живота и метеоризм.

Тошнота:
тошнота наблюдалась примерно у 29% пациентов, принимавших препарат
Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 4% случаев
отмечалась выраженная тошнота, а 9% пациентов прекратили прием
препарата из-за тошноты. У мужчин и пожилых пациентов частота
возникновения тошноты на фоне приема препарата Амитиза™ в дозе
24 мкг в сутки была ниже (8% и 19%, соответственно). В ходе
клинических исследований не было случаев тошноты, потребовавших
госпитализации.

Диарея:
диарея наблюдалась примерно у 12% пациентов, принимавших препарат
Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 2% случаев
отмечалась тяжелая диарея, а 2% пациентов прекратили прием препарата
из-за диареи.

Электролитный
баланс: в ходе клинических исследований не отмечено серьезных
нежелательных реакций в виде нарушения электролитного баланса;
клинически значимых изменений уровня электролитов сыворотки крови на
фоне приема препарата Амитиза™ также не зарегистрировано.

Менее
частые нежелательные реакции: следующие нежелательные реакции
(оцененные врачом-исследователем как вероятно или определенно
связанные с лечением) и зарегистрированные у менее 1% пациентов,
получавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки,
были зафиксированы, по крайней мере, у двух пациентов и возникали
чаще, чем в группе плацебо: недержание кала, мышечные судороги,
неотложные позывы к дефекации, учащенный стул, гипергидроз, боль в
области гортани и глотки, функциональные расстройства кишечника,
тревога, холодный пот, запоры, кашель, дисгевзия, отрыжка, грипп,
отечность суставов, миалгии, боль, обморочные состояния, тремор и
снижение аппетита.

Побочные
действия при опиоид-индуцированных запорах (ОИЗ)

Наиболее
частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с
ОИЗ были тошнота и диарея.

Тошнота:
тошнота наблюдалась примерно у 11% пациентов, принимавших препарат
Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 1% случаев
отмечалась выраженная тошнота, а 2% пациентов прекратили прием
препарата из-за тошноты.

Диарея:
диарея наблюдалась примерно у 8% пациентов, принимавших препарат
Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки; в 2% случаев
отмечалась тяжелая диарея, а 1% пациентов прекратил прием препарата
из-за диареи.

Менее
частые нежелательные реакции: следующие нежелательные реакции
(оцененные врачом-исследователем как вероятно или определенно
связанные с лечением) и зарегистрированные у менее 1% пациентов,
получавших препарат Амитиза™ в дозе 24 мкг два раза в сутки,
были зафиксированы, по крайней мере, у двух пациентов и возникали
чаще, чем в группе плацебо: недержание кала, снижение концентрации
калия в сыворотке крови.

Побочные
действия при синдромах раздраженного кишечника с запором (СРК-З)

Наиболее
частыми нежелательными реакциями (частота более 4%) среди пациентов с
СРК-З были тошнота, диарея и боли в животе.

Тошнота:
тошнота наблюдалась примерно у 8% пациентов, принимавших препарат
Амитиза™ в дозе 8 мкг два раза в сутки; в 1% случаев отмечалась
выраженная тошнота, а 1% пациентов прекратили прием препарата из-за
тошноты.

Диарея:
диарея наблюдалась примерно у 7% пациентов, принимавших препарат
Амитиза™ в дозе 8 мкг два раза в сутки; в менее, чем 1% случаев
отмечалась тяжелая диарея, а менее 1% пациентов прекратили прием
препарата из-за диареи.

Менее
частые нежелательные реакции:
следующие нежелательные реакции (оцененные врачом-исследователем как
вероятно или определенно связанные с лечением) и зарегистрированные у
менее 1% пациентов, получавших препарат Амитиза™ в дозе 8 мкг
два раза в сутки, были зафиксированы, по крайней мере, у двух
пациентов и возникали чаще, чем в группе плацебо: диспепсия, жидкий
стул, рвота, утомляемость, сухость во рту, отеки, повышение
активности аланинаминорансферазы, повышение активности
аспартатаминотрансферазы, запоры, отрыжка, гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь, одышка, эритема, гастрит, увеличение массы тела,
ощущение сердцебиения, инфекция мочевыводящих путей, анорексия,
тревога, депрессия, недержание кала, фибромиалгия, твердый кал,
сонливость, ректальное кровотечение и поллакиурия.

Пострегистрационный
опыт применения

На
этапе пострегистрационного применения сообщалось о следующих
дополнительных нежелательных эффектах препарата Амитиза™.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно и
представляли собой данные по популяции неизвестного размера, не
всегда существует возможность достоверной оценки их частоты или
установления причинно-следственной связи с воздействием препарата.

В
добровольных сообщениях о нежелательных реакциях при приеме препарата
Амитиза™ сообщалось о следующих реакциях: обморок, потеря
сознания, гипотензия, ишемический колит, реакции
гиперчувствительности/аллергоподобные реакции (включая сыпь,
отечность и чувство стеснения в горле), недомогание, тахикардия,
мышечные спазмы и общая слабость.

Противопоказания

Препарат
Амитиза™ противопоказан к применению при подозреваемой или
подтвержденной механической обструкции желудочно-кишечного тракта.

Лекарственное
взаимодействие:

В
условиях in
vivo
исследований межлекарственного взаимодействия с препаратом Амитиза™
не проводилось.

По
данным экспериментов в условиях in
vitro
с использованием микросом человека, вероятность фармакокинетических
лекарственных взаимодействий низкая. В ходе экспериментов в условиях
in
vitro
с использованием микросом печени человека показано, что изоферменты
системы цитохрома P450
не участвуют в метаболизме лубипростона. Данные дополнительных
исследований в условиях in
vitro
указывают на возможное участие микросомальной карбонил-редуктазы в
интенсивной биотрансформации лубипростона до метаболита M3.
Кроме того, в исследованиях in
vitro
с использованием человеческих микросом печени показано отсутствие
ингибирующего эффекта лубипростона в отношении следующих изоферментов
P450:
3A4,
2D6,
1A2,
2A6,
2B6,
2C9,
2C19
и 2E1,
а в условиях in
vitro
на первичных культурах гепатоцитов человека показано, что лубипростон
не индуцирует изоферменты 1A2,
2B6,
2C9
и 3A4.
Имеющиеся данные не указывают на возможность клинически значимых
межлекарственных взаимодействий, связанных с конкуренцией за место
связи с белками плазмы крови или опосредованных изоферментами
цитохрома P450.

Возможность
взаимодействий с опиоидами-производными дифенилгептана (например,
метадон): в доклинических исследованиях показано, что под действием
опиоидов, относящихся к химическому классу производных дифенилгептана
(например, метадон) происходит дозозависимое уменьшение вызванной
лубипростоном активации хлорных каналов 2 типа в желудочно-кишечном
тракте. Следовательно, одновременный прием производных дифенилгептана
может снижать эффективность препарата Амитиза™.

Особые указания

Предостережения
и меры предосторожности

Тошнота

Во
время приема препарата Амитиза™ возможно появление тошноты;
этот симптом обычно уменьшается при приеме препарата с едой.

Диарея

При
тяжелой диарее назначать препарат Амитиза™ не следует.
Необходимо предупредить пациента о возможности возникновения диареи
во время лечения. Кроме того, следует предупредить пациента о
необходимости прекращения приема препарата и обращения к врачу при
развитии тяжелой диареи.

Одышка

В
ходе клинических исследований при приеме препарата Амитиза™
одышка развивалась у 3%, 1% и менее 1% пациентов с ХИЗ, СРК-З и ОИЗ,
соответственно, по сравнению с 0%, 1%, и менее 1% пациентов с ХИЗ,
СРК-З и ОИЗ, получавших плацебо. Имеются пострегистрационные
сообщения о появлении одышки при приеме препарата Амитиза™ в
дозе 24 мкг два раза в сутки. Некоторые пациенты прекратили прием
препарата из-за одышки. Одышка обычно описывалась как чувство
стеснения в груди и/или затруднение вдоха, возникающие остро, через
30–60 минут после приема первой дозы препарата. Хотя эти
симптомы обычно проходят через несколько часов после приема
препарата, у многих пациентов она появляется после приема очередной
дозы.

Кишечная
непроходимость

При
подозрении на механическую обструкцию желудочно-кишечного тракта
необходимо провести тщательное обследование и убедиться в отсутствии
этого состояния до начала терапии препаратом Амитиза™.

Применение
у особых групп пациентов

Беременность

Категория
рисков при применении беременными женщинами: категория C.

Краткое
описание рисков.

Адекватных,
хорошо контролируемых исследований препарата Амитиза™ среди
беременных женщин не проводилось. У беременных самок морской свинки,
получавших лубипростон в дозах, эквивалентных дозе, превышающей
максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD, maximum
recommended human dose), рассчитанную по площади поверхности тела
(мг/м²), в 0,2-6 раз, отмечено повышение частоты внутриутробной
гибели плода. В исследованиях на животных не выявлено увеличения
частоты структурных пороков развития. Препарат Амитиза™
принимают во время беременности лишь в том случае, когда
потенциальная польза применения превышает возможный риск для плода.

Клинические
соображения

По
имеющимся на сегодня данным, 15-18% клинически установленных случаев
беременности заканчивается самопроизвольным абортом, вне зависимости
от приема сопутствующих лекарственных препаратов. Назначая
лекарственный препарат беременной женщине с хроническим
идиопатическим запором, опиоид-индуцированными запорами или синдромом
раздраженного кишечника, необходимо взвесить все риски и преимущества
терапии.

Данные
исследований на животных

В
ходе исследований эмбриофетотоксичности беременным самкам кроликов и
крыс вводили лубипростон перорально в период органогенеза в дозах,
превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD,
maximum recommended human dose), рассчитанную по площади поверхности
тела (мг/м2),
примерно в 338 раз (у крыс) и 34 раза (у кроликов). В исследованиях
на животных максимальные дозы лубипростона составили 2000 мг/кг/сут
(у крыс) и 100 мг/кг/сут (у кроликов). У крыс, получавших
максимальную дозу, наблюдали повышенную частоту ранней резорбции
плода и пороков развития мягких тканей (situs
inversus, волчья
пасть); однако эти эффекты, вероятно, развивались на фоне проявлений
материнской токсичности при данном уровне дозирования. При
многократном введении лубипростона морским свинкам с 40 по 53 день
беременности в суточных дозах 1, 10 и 25 мкг/кг (т.е. в дозах,
превышающих максимальную рекомендуемую дозу, рассчитанную по площади
поверхности тела (мг/м2),
примерно в 2 и 6 раз) наблюдали повышение частоты внутриутробной
гибели плода. Способность лубипростона вызывать внутриутробную смерть
плода также изучена в исследованиях на макаках-резус. Самкам макак
вводили лубипростон перорально со 110 по 130 дни беременности в дозах
10 и 30 микрограммов/кг/сут (дозы, превышающие максимальную
рекомендуемую дозу, рассчитанную по площади поверхности тела (мг/м2),
примерно в 3 и 10 раз). Внутриутробная гибель плода отмечена у одной
обезьяны из группы, получавшей лубипростон в дозе 10 мкг/кг, что
соответствует литературным данным для этого вида. Нежелательных
эффектов, связанных с введением препарата, у обезьян не отмечено.

Кормящие
матери

Неизвестно,
выделяется ли лубипростон с грудным молоком. При пероральном введении
препарата крысам следов лубипростона или его активных метаболитов в
грудном молоке не обнаружено. Поскольку лубипростон увеличивает
секрецию жидкости в просвет кишечника и его перистальтику, грудного
ребенка, чья мать принимает препарат, следует наблюдать на предмет
возникновения диареи. Кормящим матерям препарат Амитиза™
назначают с осторожностью.

Детский
возраст

Эффективность
и безопасность препарата у детей и подростков не установлены.

Пожилой
возраст

Хронический
идиопатический запор

Эффективность
препарата Амитиза™ в подгруппе пожилых пациентов (65 лет и
старше) была сходной с таковой в общей популяции исследования.
Пациенты в возрасте 65 лет и старше составили 15,5%, а пациенты 75
лет и старше – 4,2% от общего количества пациентов с запорами,
принимавших препарат в ходе исследований по подбору дозы, оценке
эффективности и долгосрочных исследований. У пожилых пациентов,
принимавших препарат Амитиза™, тошнота на фоне лечения
возникала реже, чем в общей популяции больных, принимавших препарат
(19% против 29%, соответственно).

Опиоид-индуцированные
запоры

Профиль
безопасности препарата Амитиза™ в подгруппе пожилых пациентов
65 лет и старше (в которой 8,8% составили лица в возрасте 65 лет и
старше и 1,6% – больные 75 лет и старше) был сравним с таковым
в общей популяции исследования. Поскольку в исследованиях с
препаратом Амитиза™ участвовало слишком мало пациентов в
возрасте 65 лет и старше, сравнить эффективность препарата у пожилых
и более молодых пациентов с ОИЗ не представляется возможным.

Синдром
раздраженного кишечника с запором

Профиль
безопасности препарата Амитиза™ в подгруппе пожилых пациентов
65 лет и старше (в которой 8,0% составили лица в возрасте 65 лет и
старше и 1,8% – больные 75 лет и старше) был сравним с таковым
в общей популяции исследования. Поскольку в исследованиях с
препаратом Амитиза™ участвовало слишком мало пациентов в
возрасте 65 лет и старше, сравнить эффективность препарата у пожилых
и более молодых пациентов с СРК-З не представляется возможным.

Нарушение
функции почек

При
нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется.

Нарушение
функции печени

В
отличие от субъектов с нормальной функцией печени, у пациентов с
умеренными (класс B по классификации Чайлд-Пью) и выраженными (класс
C по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени наблюдалась
более высокая системная экспозиция лубипростона и его активного
метаболита M3. По данным клинической безопасности, при более
выраженных нарушениях функции печени наблюдалось увеличение частоты и
тяжести нежелательных явлений.

У
пациентов с хроническим идиопатическим запором или
опиоид-индуцированными запорами и умеренными нарушениями функции
печени следует начинать лечение с более низких доз препарата
Амитиза™. У пациентов с выраженными нарушениями функции печени
начальную дозу снижают при всех показаниях. У пациентов с
незначительными нарушениями функции печени (класс A по классификации
Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами.

Не
известны

Передозировка

На
сегодня имеется два подтвержденных сообщения о передозировке
препаратом Амитиза™. В первом случае трехлетний ребенок
случайно проглотил 7 или 8 капсул препарата (дозировкой 24 мкг);
случай закончился полным выздоровлением. Во втором случае пациент,
участвовавший в исследовании, самостоятельно принимал по 96 мкг/сут
ежедневно на протяжении 8 дней. Нежелательных реакций во время приема
препарата не наблюдалось. Кроме того, в ходе исследования фазы 1 по
изучению эффекта препарата на сердечную реполяризацию у 38 из 51
здоровых добровольцев после однократного приема 144 мкг препарата
Амитиза™ (в 6 раз выше максимальной рекомендованной дозы)
отмечено нежелательное явление, связь которого с исследуемым
препаратом расценена, по крайней мере, как возможная. Следующие виды
нежелательных реакций наблюдались у 1% добровольцев и более: тошнота
(45%), диарея (35%), рвота (27%), головокружение (14%), головная боль
(12%), боли в животе (8%), покраснение кожи/приливы жара (8%),
отрыжка (8%), одышка (4%), бледность кожных покровов (4%), дискомфорт
в животе (4%), анорексия (2%), общая слабость (2%), дискомфорт в
области грудной клетки (2%), сухость во рту (2%), гипергидроз (2%) и
обморок (2%).

Форма выпуска и упаковка

По
60 капсул вместе с наполнителем из вискозного волокна во флакон из
полиэтилена высокой плотности белого цвета с запаиваемой мембраной из
трехслойного материала (картон, алюминиевая фольга, термосвариваемый
слой) и крышкой из полипропилена белого цвета.

По
1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить
при температуре не выше 25 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте.

Срок хранения

4
года.

Не
использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

Каталент
Фарма Солюшнс, ООО, США

Наименование
и страна владельца регистрационного удостоверения

Такеда
Фармасьютикалс США, Инк, США

Наименование
и страна организации-упаковщика

Пэкеджинг
Координаторс, ООО, США

Наименование
и страна организации-выпускающего контроля качества

Р-Тек
Уено, Кобе Эр энд Ди Инститьют, Япония

Адрес
организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии
от потребителей по качеству продукции (товара) и
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средства:

Представительство
компании «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрия) в
Казахстане

г.
Алматы, ул. Шашкина 44

Телефон:
+7 (727) 2444004

Факс:
+7 (727) 2444005

Адрес
электронной почты DSO-KZ@takeda.com

290922451498795353_ru.doc	124.5 кб
100706261498795886_kz.doc	172.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники