Мабтера инструкция по применению цена отзывы аналоги цена - Все инструкции и руководства по применению

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера^®.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Со стороны психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение концентрации иммуноглобулинов G(IgG).

* частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера^® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера^® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера^®) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера^® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

При терапии препаратом Мабтера^® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы кроветворения

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

1.7% — тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести); 4.2% — тяжелая нейтропения; 1.1% — анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера^®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера^® была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера^® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера^® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 18.8% случаев. Наиболее часто — повышение и понижение АД; в единичных случаях — нарушения сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию), стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера^® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера^®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия — у 1%, инфаркт миокарда — у 1%, левожелудочковая недостаточность — у <1%, ишемия миокарда — у <1%).

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Со стороны нервной системы

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера^®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера^®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера^®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера^® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера^® через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия препаратом Мабтера^® (в течение 4 недель)

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести со стороны крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

При высокой опухолевой нагрузке (диаметр одиночных очагов более 10 см) повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

При повторной терапии частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера^® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции* (часто — повышение и понижение АД, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

* — также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Нарушения психики: часто — депрессия, тревога.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперхолестеринемия.

Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера^®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.

У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера^® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением АД. Премедикация с помощью в/в введения ГКС значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.

Инфекции. При терапии препаратом Мабтера^® общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто — инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера^® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера^®, в т.ч. спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.

Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера^® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера^®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера^®.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® с частотой ≥10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных реакций при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес — 61.6% (в группе сравнения — 46.9%).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 18.2% (в группе сравнения — 20.4%), диарея — 17.2% (в группе сравнения — 12.2%).

Со стороны нервной системы: головная боль — 17.2% (в группе сравнения -19.4%).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы — 17.2% (в группе сравнения — 15.3%), артралгия — 13.1% (в группе сравнения — 9.2%).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 16.2% (в группе сравнения — 20.4%), лейкопения — 10.1% (в группе сравнения — 26.5%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки — 16.2% (в группе сравнения — 6.1%), слабость — 13.1% (в группе сравнения — 21.4%).

Со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор — 12.1% (в группе сравнения — 11.2%).

Нарушения психики: бессонница — 14.1% (в группе сравнения — 12.2%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ — 13.1% (в группе сравнения — 15.3%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 13.1% (в группе сравнения — 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнения — 6.1 %), диспноэ — 10.1 % (в группе сравнения — 11.2%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД — 12.1% (в группе сравнения — 5.1%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь — 10.1% (в группе сравнения — 17.3%).

Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера^® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера^® в комбинации с в/в ГКС могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных реакций.

Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера^® соответствует показателям в популяции и составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера^® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера^® и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейтропении при повторном применении не исследовалось.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных реакций со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера^®. У больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).

Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера^® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера^® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны ЖКТ: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера^® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом при постмаркетинговом применении препарата Мабтера^®, а также являются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сывороточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко — токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.

Со стороны нервной системы: у больных, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождающиеся или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.

Источник

Состав

В состав лекарственного средства Мабтера входит ритуксимаб, который является основным действующим веществом, и ряд вспомогательных компонентов: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид — до pH 6.5.

Форма выпуска

Лекарственный препарат Мабтера производится в виде концентрата для приготовления раствора для внутривенных инфузий. Жидкость либо полностью прозрачна, либо имеет бледно-желтый оттенок.

10 мл — флаконы стеклянные (2) — коробки картонные;
50 мл — флаконы стеклянные (1) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Мабтера представляет собой противоопухолевое и иммуномодулирующее лекарственное средство с большим содержанием ритуксимаба — химерических рекомбинантных моноклональных антител, оказывающих определенное воздействие на клетки организма. Антитела специфически связываются с CD20 трансмембранным антигеном, расположенным на пре-В-лимфоцитах и В-лимфоцитах зрелой формы. Особенность трансмембранного антигена CD20 заключается в его отсутствии на клетках, которые в небольшом количестве перемещаются по кровотоку (гемопоэтических). На ранних прогениторах (предшественниках) белых ядросодержащих клеток в костном мозге и плазматических клетках без паталогических нарушений, а также клетках других тканей данный антиген тоже отсутствует.

Действующее вещество Мабтеры стимулирует развитие иммунологических реакций после связывания с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, что стимулирует процесс лизиса белых ядросодержащих клеток.

При первичной инфузии данного препарата у пациента может наблюдаться снижение уровня белых ядросодержащих кровяных клеток. Данный эффект исчезает через пол года лечения с использованием препарата и уровень белых ядросодержащих кровяных клеток в периферической крови возвращается к норме. Окончательное восстановление наблюдается примерно через 9 месяцев использования Мабтеры.

Фармакодинамика и Фармакокинетика

Ритуксимаб, входящий в состав Мабтеры, представляет собой антитело, которое вырабатывается иммунными клетками, относящимися к единому клеточному клону. Это значит, что антитело вырабатывается из одной плазматической клетки-предшественницы. Данный тип белка был разработан, чтобы распознавать и прикрепляться к определенной структуре (так называемый антиген), которая находится в определенных клетках организма.

Ритуксимаб прикрепляется к антигену, что приводит к гибели клеток. Это помогает в лечении лимфомы и ХЛЛ (хронический лимфоцитарный лейкоз), так как раковые В-лимфоциты уничтожаются действием активного вещества препарата. При ревматоидном артрите, В-лимфоциты уничтожаются в суставах, что способствует уменьшению воспаления. При хроническом лимфоцитарном лейкозе уничтожение В-лимфоцитов, снижает продуктивность антинейтрофильные цитоплазматических антител.

У людей, которые получали ритуксимаб внутривенно в количествах 125 мг/м2 (м2 – величина измерения поверхности тела), 250 мг/м2 или 375 мг/м2 каждую неделю на протяжении одного месяца, наблюдалось увеличение количества антител в сыворотке крови в зависимости от увеличения дозы действующего вещества.

У пациентов, которые получали Мабтеру дозировкой 375 мг/м2, средний Т1/2 действующего вещества препарата был равен 68.1 ч. Такая реакция наблюдалась сразу после первичного введения препарата. Так же у пациентов Cmax составлял 238.7 мкг/мл. Показатель среднего плазменного клиренса был равен 0.0459 л/ч. Анализ, проведенный после четвертого прокапывания Мабтерой, показал: 189.9 ч, 480.7 мкг/мл и 0.0145 л/ч.

Показания к применению

Лекарственный препарат Мабтера назначают для взрослых по следующим показаниям:

Неходжкинская лимфома — Мабтера показана для лечения пациентов с АГ-III-IV фолликулярной лимфомой в комбинации с химиотерапией. Обязательное условие – использовать препарат можно только в случае не проводимых ранее терапевтических процедур для лечения данного заболевания.
Поддерживающая терапия с использованием данного лекарственного препарата показана для лечения фолликулярной лимфомы совместно с индукционной терапией.
Монотерапия с использованием этого препарата показана для лечения пациентов со стадией-III-IV фолликулярной лимфомы, во время второго или очередного рецидива после проведения курса химиотерапии.
Препарат показан для лечения людей, у которых была подтверждена CD20-положительная диффузная крупноклеточная В-клеточная неходжкинская лимфома. Данный препарат используется в комбинации с ЦДВП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапией.
Хронический лимфолейкоз — Мабтера в комбинации с химиотерапией показана для лечения больных, у которых заболевание было выявлено впервые и пациентов с рецидивами хронического лимфолейкоза.
Ревматоидный артрит — Мабтера назначается для лечения взрослых пациентов с диагнозом активный ревматоидный артрит тяжелой формы. Препарат используется вместе с Метотрексатом, иначе лечение не принесет ожидаемого эффекта.

Противопоказания

Лекарство Мабтера с осторожностью назначают:

Людям, которые имеют большое количество раковых клеток, циркулирующих в крови или с высокой опухолевой нагрузкой.
Людям с раком легких.
Людям с любой формой заболеваний легких.
Людям с различными формами заболеваний ССС.
Людям, которые ранее подвергались химиотерапии. В данном случае велика вероятность проявления побочных эффектов на ССС.
Людям с низким количеством нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
Людям, чья иммунная система имеет пониженную способность бороться с инфекциями и болезнями.
Людям с историей повторяющихся или хронических инфекций.
Людям, перенесшим гепатит.

Назначение лечения с использованием Мабтеры строго противопоказано:

Людям с активной формой тяжелых инфекций.
Людям с плохо функционирующей иммунной системой, например, за счет предыдущих курсов химиотерапии или лучевой терапии.
Людям, которые имеют аллергию на белок мыши.
При лечении ревматоидного артрита, это лекарство не должно быть назначено людям с тяжелой сердечной недостаточностью или других болезнях сердца.
Для детей.
Это лекарство не следует использовать при возможном проявлении аллергической реакции вследствие воздействия одного из компонентов препарата.

Беременность и кормление грудью

Подобные препараты с большой осторожностью назначают для лечения женщин, ожидающих ребенка или кормящих грудью. Но, если специалисты считают, что использование препарата принесет матери пользу, перевешивающую риски для здоровья будущего ребенка, то его применение является целесообразным.

Экспертами не установлено, может ли ритуксимаб повлиять на репродуктивную способность или нанести вред плоду при введении препарата во время беременности. Однако, поскольку ритуксимаб потенциально может проникать через плаценту и атаковать В-клетки развивающегося ребенка, препарат не назначается беременным женщинам. Единственным исключением является ситуация, когда очевидная польза в несколько раз больше вероятного риска для здоровья вынашиваемого малыша.

Также данный препарат не назначается для лечения женщин, кормящих грудью. Так как Мабтера вводится внутривенно, некоторая часть препарата попадает в грудное молоко, что может не самым лучшим образом отразиться на здоровье ребенка. Поэтому женщины, которые проходили курс лечения с использованием этого лекарственного средства, не должны кормить грудью как минимум один год после введения последней инфузии.

Побочные действия

Лекарства оказывают индивидуальное воздействие на организм каждого человека, поэтому у пациентов, которые лечились с использованием Мабтеры, в некоторых случаях наблюдались различные побочные эффекты, список которых приведен ниже.

Обратите внимание: несмотря на то, что побочных эффектов приведено достаточно много, это не означает, что при лечении данным препаратом они могут наблюдаться у всех пациентов. В некоторых случаях лечение может проходить без проявления побочных действий препарата.

Вероятные побочные эффекты:

лихорадка (гипертермия) или озноб;
слабость или потеря координации;
головная боль;
снижение уровня содержания в крови белых и красных кровяных клеток;
повышенная восприимчивость к инфекциям;
сыпь и зуд;
выпадение волос;
потливость;
нарушения в работе кишечника (боли в животе, расстройство желудка, диарея, запор и прочее);
насморк или зуд в носу;
сильное опухание губ, лица или язык (отек Квинке);
снижение или повышение артериального давления;
головокружение;
ощущения онемения конечностей;
нарушение сна (бессонница);
беспокойство, возбуждение, нервозность или депрессия;
ощущение звона или другого шума в ушах;
проблемы с дыханием в связи с сужением дыхательных путей (бронхоспазм) или других проблем с легкими;
раздражение горла;
боль в мышцах, суставах, спине или шее;
повышенный уровень сахара в крови (гипергликемия);
опухшие лодыжки из-за задержки жидкости;
проблемы с сердцем, такие как аномальные сокращения сердца (аритмии), сердечная недостаточность, боль в груди или сердечный приступ.

Инструкция по применению Мабтеры

Инструкция на Мабтеру в определенной степени сложна, поэтому перед использованием препарата необходимо тщательно с ней ознакомиться.

Лечение препаратом Мабтера должно проводиться под тщательным наблюдением опытного специалиста здравоохранения. В идеальном варианте введение препарата должно осуществляться при наличии всех условий для реанимации пациентов на случай проявления серьезных побочных реакций. Когда лекарственное средство используется совместно с химиотерапией, инъекции делаются циклично в первый день каждого этапа лечения. Предварительно пациенту необходимо дать антигистаминный препарат (для предотвращения возникновения аллергических реакций) и жаропонижающее средство.

При лечении неходжкинской лимфомы, обычная доза Мабтеры при введении внутривенно составляет 375 мг на единицу площади поверхности тела (рассчитывается по росту пациента и весу). Частота инфузий и их количество зависит от типа лимфомы, подлежащего лечению. Некоторые пациенты, получившие одну полную дозу в виде внутривенной инфузии, могут получить последующие дозы в виде подкожной инъекции. Рекомендуемая доза для подкожной инъекции 1400 мг. Здесь площадь тела не учитывается при дозировке инъекции.

Для лечения ХЛЛ, инфузии препарата делаются шесть раз внутривенно: первая доза составляет 375 мг / м 2 , а затем 500 мг / м 2 для всех остальных доз. Чтобы избежать побочных эффектов, вызванных разрушением раковых лимфоцитов, пациенты должны параллельно принимать лекарства, которые помогают стабилизировать уровень мочевой кислоты.

Для лечения ревматоидного артрита, данный препарат назначается в виде двух внутривенных инфузий по 1000 мг. Перерыв между инфузиями должен быть не менее 14 дней. Пациенты обычно реагируют на лечение от 16 до 24 недель после первичного лечения. После 24 недель, лечение можно повторить в зависимости от реакции пациента.

Передозировка

О случаях передозировки Мабтеры в настоящее время неизвестно, так как разовые дозы ритуксимаба, превышающие 1000 мг/м2 не подвергались тщательному изучению.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ритуксимаб может вызвать понижение кровяного давления и снизить эффективность лекарственных средств, стабилизирующих его. По этой причине, если пациент принимает лекарства для понижения кровяного давления, специалист должен убедиться в прекращении приема этого препарата минимум за 12 часов до инфузии Мабтеры.

Если данное лекарство назначается для лечения ревматоидного артрита, пациент должен сообщить своему лечащему врачу о сделанных накануне прививках, например, перед посещением экзотических стран. Так как это лекарство атакует В-клетки, которые являются частью иммунной системы, ритуксимаб может снизить производительность антител. Это означает, что вакцины могут быть потенциально менее эффективны во время лечения, а также спровоцировать развитие серьезных инфекций. По этой причине, если пациенту были сделаны какие-либо прививки, инфузии Мабтеры необходимо назначать минимум через четыре недели после последней вакцинации.

Использование этого лекарства в сочетании с другими медикаментозными препаратами для лечения активной формы ревматоидного артрита не изучено (за исключением Метотрексата).

Условия продажи

Лекарственное средство Мабтера отпускается в аптеках строго по рецепту.

Условия хранения

Препарат следует хранить в не доступном для детей месте при температуре не менее 2 и не более 8 градусов по Цельсию.

Срок годности

Срок годности препарата составляет 30 месяцев.

Аналоги Мабтеры

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги по коду АТХ, составу действующих веществ и форме выпуска:

Редитукс – препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе;
Ритуксим — препарат в виде концентрат для р-ра д/инф., 10 мг/мл по 10 мл (100 мг) и 50 (500 мг) во флаконе №1 и №2.

Аналоги по коду ATХ 4-го уровня:

Авастин — препарат в виде концентрата для р-ра д/инф. по 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл во флаконе;
Адцетрис – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 50 мг во флаконе;
Вектибикс – препарат в виде концентрата для р-ра д/инф., 20 мг/мл по 20 мл и 5 мл во флаконе;
Герцептин — лиофилизат д/конц. для р-ра д/инф. по 150 мг и 440 мг во флаконе;
Кадсила – препарат в виде порошка д/конц. для р-ра д/инф. по 100 мг и 160 мг во флаконе.
Трастумаб – препарат в виде порошка лиоф. д/приг. конц. д/инф. по 150 мг во флаконе;
Эрбитукс – препарат в виде раствора д/инф. 5 мг/мл по 100 мл и 5 мг/мл по 20 мл во флаконе.

Отзывы о Мабтере

Отзывы о Мабтере на форумах встречаются разные. Положительные отзывы о препарате говорят, о его эффективности, а негативные обусловлены большим количеством противопоказаний и побочных действиях. Нейтральных отзывов на просторах интернета о лекарственном препарате Мабтера нет.

Цена Мабтеры

Купить Мабтеру в Москве можно только в аптеках и при наличии рецепта от лечащего врача. Цена в России данного препарата варьируется от 21 до 45 тыс. рублей:

Мабтера раствор для инфузий 100мг 10мл №2 — цена от 21300 руб. до 30550 руб.
Мабтера раствор для инфузий 500мг 50мл №1- цена примерно 44500 руб.

Цена Мабтеры в Украине различается более широким диапазоном:

Мабтера раствор для инфузий 100мг 10мл №2 — цена от 6383.52 гривен до 7744.70 гривен.
Мабтера раствор для инфузий 500мг 50мл №1- цена от 12767.04 гривен до 20460.66 гривен.

Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЛюксФарма* специальное предложение

Мабтера (конц. для инъекций) 500 мг/50 мл №1

ЗдравСити

Мабтера конц. для приготовления раствора для инфузий флакон 10мг/мл 10мл 2штРош Диагностикс ГмбХ
Мабтера концентрат для пригот. раствора для инфузий 10мг/мл 50млРош Диагностикс ГмбХ

Источник

Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний

Инструкция по применению

Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 22 000

Фармакологические свойства

Мабтера – медикаментозный препарат, терапевтическое действие которого направлено на борьбу с новообразованиями и активацию иммунитета. В состав препарата входит активное вещество ритуксимаб, представляющее собой антитело, произведенное в лабораторных условиях, которое имеет способность связываться с конкретными антигенами, а именно с дифференцированным антигеном СD20. Благодаря воздействию ритуксимаба, организм начинает бороться со злокачественным опухолевым заболеванием, характеризующимся неограниченным производством В-лимфоцитов.

Уже после первого использования препарата у пациента понижается количество В-клеток в сыворотке крови ниже необходимого уровня, а через полгода постоянной терапии наблюдается восстановление их числа до нормы и приводит к улучшению самочувствия пациента. Через год показатели клеток приходят в норму, но иногда пациентам требуется немого больше времени для восстановления клеточного баланса.

Состав и форма выпуска

Препарат Мабтера производится в виде раствора, предназначенного для инъекций посредством капельницы. Раствор представляет из себя прозрачную или желтоватую субстанцию. Средство запечатано в коробочку из картона, каждая ампула раствора хранится в стеклянной колбочке по 10 и 50 мл.
В состав препарата входят следующие компоненты:
• ритуксимаб;
• натриевая соль лимонной кислоты;
• твин 80;
• пищевая соль;
• очищенная вода;
• соляная кислота;
• едкая щелочь.

Показания к применению

Мабтера назначается пациентам при обнаружении следующих заболеваний:
• все виды гематологических заболеваний лимфатической ткани, за исключением лимфомы Ходжкина;
• хронический лимфоцитарный лейкоз (в сочетании с химиотерапией);
• системное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением мелких суставов;
• аутоиммунное гранулематозное воспаление стенок сосудов;
• генерализованный некротизирующий васкулит.

Международная классификация болезней (МКБ-10)

С.82. Фолликулярный (нодулярный) рак лимфатической системы;
С.83. Диффузная НХЛ;
С.85.1. Неуточненная В-клеточная лимфома;
М.06.9. Неуточненный ревматоидный артрит.

Побочные эффекты

Терапия Мабтерой может стать причиной проявления ряда побочных признаков со стороны разных систем жизнедеятельности организма человека:
• реакции на инъекции: болезненное ощущение холода, вялость, упадок сил, диспноэ, затруднённое и болезненное пищеварение, чувство тошноты, высыпания на коже, приливы крови к лицу, снижение артериального давления, гипертоническая болезнь, болезненное состояние, характеризующееся высокой температурой и обильным потоотделением, зуд, крапивная сыпь, воспалительные процессы в гортани, синдром воспаления слизистой оболочки носа, учащенное сердцебиение, рвотные позывы, боли, нарушение метаболизма, некроз участка сердечной мышцы, мерцательная аритмия, накопление жидкости в легких;
• инфекционные проявления: воспалительные процессы органов дыхания, ринофарингит, воспаление слизистой оболочки придаточных пазух носа, воспаление бронхов, воспаление легочной ткани, липоидная пневмония, заболеваний органов мочеобразования и мочевыделения, общая гнойная инфекция, опоясывающий лишай, снижение перфузии тканей, инфекции имплантатов, стафилококковый сепсис, вирусы, которые могут стать причиной смертельного исхода (например, тяжелые формы гепатита);
• кровеносная и лимфатическая системы: снижение количества лейкоцитов в единице объёма крови, пониженный уровень нейтрофильных гранулоцитов в общем клеточном составе крови, снижение количества тромбоцитов, малокровие, нейтропеническая лихорадка, увлечение размеров лимфатических узлов, проблемы со свертываемостью крови, снижение состава всех компонентов крови, парциальная красноклеточная аплазия, заболевания крови, характеризующиеся сокращением жизненного цикла красных кровяных клеток;
• дыхательная система: синдром воспаления слизистой оболочки носа, сужение бронхов, кашель, ОРЗ, диспноэ, резкое снижение уровня оксигенации крови, инфильтрат легких, пониженное содержание кислорода в организме, расстройства вентиляции легких, диффузное поражение бронхиол, заболевания органов дыхания различной этиологии;
• общие реакции организма: воспалительные процессы в гортани, отек Квинке, болезненные проявления в спинном отделе, грудине и шее, болезненные приступы в очаге воспаления, синдромы гриппа, накопление жидкости в мягких тканях конечностей, воспалительные процессы слизистой рта, потеря сознания, понижение массы тела, СПОН, аллергические реакции на компоненты медикамента, вздутие живота, боли в месте укола, анафилаксия;
• желудочно-кишечный тракт: нарушение нормальной деятельности желудка, чувство тошноты, рвотные позывы, жидкий стул, потеря аппетита, расстройство акта глотания, поражение слизистой оболочки полости рта, затрудненная дефекация, болезненные проявления в животе, образование сквозного отверстия в стенке желудка;
• сердце и сосуды: снижение кровяного давления, гипертония, постуральная гипотензия, учащенное сердцебиение, расстройство синусового ритма, нарушения ритмичности и последовательности возбуждения сердца, ишемия, релаксация гладкой мускулатуры в стенках кровеносных сосудов, образование тромбов в глубоких венах, нарушение работы сердца, накопление жидкости в легких, ишемический некроз сердечной мышцы, артериит;
• нервная система: вертиго, мигрени, расстройство чувствительности, онемение частей тела, поражения черепных нервов, ухудшение зрения, понижение слуха, паралич Белла;
• психика: помутнение сознания, повышенная раздражительность, чувство подавленности, тревожность, нарушения вкуса;
• костно-мышечная система: боль в мышцах, боли в суставах, повышенный тонус мышц, непроизвольные сокращения мышц, остеоартроз;
• эндокринная система: повышенное содержание сахара в крови, декомпенсированный диабет;
• кожные покровы: зуд, высыпания, крапивная лихорадка, ночной гипергидроз, облысение, пузырчатый дерматит, синдром Лайелла;
• органы чувств: проблемное слезовыделение, воспаление слизистой оболочки глаза, болезненные ощущения в ушах;
• показатели: повышенный уровень лактатдегидрогеназы, пониженное содержание общего кальция в плазме крови, гиперлипидемия, повышенный уровень содержания глюкозы в крови, наличие бактерий в крови.
Побочные эффекты при монолечении препаратом.
• реакции в месте укола: появление припухлости и отечности в месте инъекции;
• инфекции: бактерии, вирусы, грибки, смешанные воспаления, общее тяжелое заражение организма болезнетворными микробами, попавшими в кровь;
• система кровообращения: снижение числа тромбоцитов в сыворотке крови, агранулоцитоз, малокровие в тяжелой стадии, гипопластическая анемия, разрушение эритроцитов;
• сердце и сосуды: существенное повышение и понижение кровяного давления.
Побочные явления при комплексной терапии Мабтерой с применением химиотерапии:
• реакции в месте укола: болезненное ощущение холода, вялость, диспноэ, чувство тошноты, высыпания, приливы крови к лицу, затрудненное и болезненное пищеварение;
• инфекции: воспалительные процессы органов дыхания, риновирусная инфекция;
• кровеносная система: малокровие, агранулоцитоз, снижение количества тромбоцитов в крови.
Побочные проявления при использовании Мабтеры вместе с химиотерапией по системе СНОР:
• реакции на капельницу: припухлость и раздражение кожи в месте укола;
• инфекции: нейтропеническая лихорадка;
• кровеносная система: снижение числа лейкоцитов, уменьшение числа нейтрофилов, малокровие, снижение количества тромбоцитов в крови;
• сердце и сосуды: сбои ритма сердца, наджелудочковая экстрасистология, болезненное учащенное сердцебиение, мерцательная аритмия, острое нарушение работы сердца, миокардит, признаки ишемии;
• нервная система: тромбоэмболия.

Противопоказания

Препарат Мабтера имеет ряд противопоказаний, а именно:
• повышенная чувствительность к компонентам лекарства;
• инфекции и вирусы;
• частичное или полное ослабление иммунитета;
• тяжелая форма нарушения работы сердца;
• детям, не достигшим 18-летнего возраста;
• женщинам в период вынашивания ребенка;
• кормящим матерям.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечными и печеночными заболеваниями, пожилым людям, больным с нарушением газообмена в легких, инфильтрацией легочной ткани, пониженным содержанием тромбоцитов в крови.

Применение при беременности

Нет точных сведений и показаний о воздействии Мабтеры и компонентов на развивающийся в утробе матери плод, а также данных о передачи компонентов препарата через грудное вскармливание от матери к младенцу.
Беременным женщинам применять Мабтеру запрещено, использование медикамента возможно только в том случае, когда есть риск смерти матери без назначения Мабтеры.
На период прохождения курса терапии препаратом женщинам необходимо отказаться от вскармливания младенца грудью.
Во время терапии медикаментом Мабтера, а также в течении года после прохождения лечения, необходимо использовать надежные средства контрацепции во избежание беременности.

Способ и особенности применения

Медикаментозное средство Мабтера используется для капельных инъекций. Приготавливать раствор к инъекции, а также вскрывать упаковку необходимо в стерильных условиях. Все материалы должны быть также стерильны и обработаны. Растворять Мабтеру следует в однопроцентном хлористом натрии или пятипроцентной глюкозе. Раствор должен быть однородным, без комочков и осадка, оставаться бесцветным или иметь желтоватый оттенок.
Приготовленный раствор вводится в организм пациента через капельницу.
Приготавливать Мабтеру для инъекции, а также ставить капельницу должен исключительно лечащий врач. Нельзя хранить приготовленный раствор больше 12 часов при комнатной температуре, и больше суток при температуре от 2 до 8 °С.
Назначает дозировку и продолжительность курса терапии лечащий врач после проведения необходимых обследований, сбора всех анализов и определения клинической картины заболевания. Решение об изменении дозировки препарата и продолжительности курса лечения, принимает врач.
Мабтера может применяться в качестве монотерапии, а также может быть использован для комплексного лечения в сочетании с химиотерапией.

Рекомендуемая дозировка и курс терапии варьируется в зависимости от степени и вида заболевания, а также индивидуальных особенностей пациента.
Лечение рака лимфатической системы:
• рекомендуемая дозировка и курс терапии составляют 375 мг/м2 один раз в неделю на протяжении месяца;
• после прохождения курса лечения необходимо проводить профилактические прокапывания, которые составляют 375 мг/м2 раз в два месяца, всего 12 капельниц с препаратом на протяжении двух лет;
• если терапия не дает положительных результатов, необходимо прекратить использование Мабтеры.
Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза:
• рекомендуемая дозировка и курс терапии составляют 375 мг/м2 в первый день лечения, затем 500 мг/м2 в первый день следующего цикла, всего 6 сеансов. Если требуется химиотерапия, то она проводится после лечения медикаментом Мабтера.
Лечение ревматоидного артрита:
• за полчаса до введения Мабтеры пациентам ставят внутривенный укол метипреда по 100 мг.;
• рекомендуемая дозировка и курс терапии составляют 1000 мг/м2 один раз в две недели, всего необходимо две капельницы.
• Через два года после терапии необходимо обследовать пациента для выявления необходимости повтора лечения препаратом.

Лечение аутоиммунного гранулематозного и генерализированного некротизирующего васкулита:
• за две недели перед использованием препарата пациенту назначается глюкокортикостероидное лечение;
• в день инъекции препарата Мабтера пациенту ставится внутривенно метипред в дозировке 1000 мг. Метипред ставится пациенту первые три дня терапии Мабтерой. Затем пациенту необходимо принимать внутрь Преднизол по 1 мг на один килограмм массы тела в сутки, постепенно снижая количество таблеток до полной отмены.
В инструкции по применению содержится более подробная информация об особенностях использования медикамента.

Взаимодействие с другими лекарствами

Медикамент хорошо сочетается с рядом медицинских препаратов, предназначенных для комплексной терапии хронического лимфоцетарного лейкоза, ревматоидного артрита. Показатели и фармакологические свойства не меняются при соместном использовании медикамента Мабтера и фосфата Флударабина, Циклофосфосфамида, Метотрексата.

Передозировка

Нет данных о передозировке препаратом.

Аналоги

Медикаментозное средство имеет ряд аналогов, которые имеют схожий состав и фармакологическое воздействие:
• Reditux;
• Rituxim;
• Avastin;
• Adcetris;
• Acelbiya;
• Vectibix;
• Herceptin;
• Kadcyla;
• Erbitux.

Условия продажи

Медикаментозное средство отпускается в аптечных пунктах только по назначению лечащего врача и при наличии рецептурного листа.

Условия хранения

Хранить медикаментозное средство следует в недоступном для детей темном месте при температуре от 2 до 8°С. Срок хранения медикамента – два с половиной года с момента изготовления. Дата изготовления указана в инструкции и на упаковке. По истечении срока годности медикамент следует утилизировать.

Цены на Мабтера в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 22 000 руб.

Сертификаты и лицензии

Источник

Регистрационный номер

П N013127/01

Международное непатентованное название

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл препарата содержит:
активное вещество: ритуксимаб – 10 мг;
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат – 7.35 мг, полисорбат 80 – 0.70 мг, натрия хлорид – 9.00 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до рН 6.5), вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство – антитела моноклональные.
Код АТХ: [L01XC02]

Иммунологические свойства

Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 9-12 месяцев после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.

Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% — с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у 67

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении Мабтеры в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2 (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (Vl) составляют 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения составляет 22 дня (от 6.1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя Vl зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19.0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Cmax) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии — 464.7 мкг/мл, а после восьмой — 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Средняя максимальная концентрация (Cmax) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.

Ревматоидный артрит

После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом Сmax ритуксимаба – 369 мкг/мл, средний Т1/2 – 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс – 0.23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии – 4.6 л.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания

Неходжкинская лимфома

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.
Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбина-ции с химиотерапией по схеме СНОР.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.
Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-a).
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.
Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммуноде-фицит.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 тыс./мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс./мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс./мкл); хронические инфекции.

Беременность и период кормления грудью

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.
Не выявлено признаков эмбриотоксичности у животных.
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры женщинам во время беременности не изучался.

Соответствующие данные, полученные в контролируемых исследованиях у беременных женщин отсутствуют, однако у некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру не следует применять в период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С.

Мабтеру вводят внутривенно, инфузионно (медленно), через отдельный катетер. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей кортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикоиды.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Первоначальная терапия:

— монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

— в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами
6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+ интерферон)

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры.

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с химиотерапией (у пациентов ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/ химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения Мабтеры (см. раздел «Эффективность» подраздел «Хронический лимфолейкоз»).

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25 тыс. /мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии Мабтеры для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Ревматоидный артрит

Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.
Повторное применение: возможно через 6-12 месяцев и более после первого курса терапии; 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Эффективность

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Монотерапия

Первоначальная терапия, 4 недели

У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде четырех внутривенных инфузий один раз в неделю, суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания – 13 месяцев.

Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см – выше, чем при диаметре очага более 7 см (53% и 38%, соответственно) и у больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым, продолжительность ремиссии менее 3 месяцев (53% и 36%, соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).

Первоначальная терапия, 8 недель

У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 месяцев (диапазон от 5.3 до 38.9 месяцев).

Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 недели

У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥ 10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов – 9.6 месяцев (диапазон 4.5-26.8 месяцев).

Повторная терапия, 4 недели

Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 месяцев.

Комбинация с химиотерапией

При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера 375 мг/м2 в первый день каждого цикла, циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сутки в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сутки, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) главный критерий эффективности – время до неудачи терапии увеличилось с 6.6 до 27 месяцев (рМабтера увеличивает время до назначения новой терапии, до прогрессирования заболевания или смерти, с 14.7 до 33.6 месяцев (рТаблица 1. Результаты эффективности комбинации Мабтеры и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме.

Лечение, n	Медиана периода наблюдения, мес.	Суммарная частота ремиссии	Полный ответ, %	Медиана время до неудачи терапии/ выживаемость без прогрессирования/ «бессобытийной» выживаемости, мес.	Общая выживаемость,%
	Медиана времени до прогрессирования заболевания или смерти:	53 мес
CVP, 159	53	57	10	14.7	71.1
R-CVP, 162	81	41	33.6	80.9
	р<0.0001	р=0.029
	Медиана времени до прогрессирования заболевания или смерти:	18 мес
CHOP, 205	18	90	17	2.6 года	90
R-CHOP, 223	96	20	не достигнуто	95
	р<0.001	р=0.016
	Медиана выживаемости без прогрессирования	48 мес
MCP, 96	47	75	25	28.8	74
R-MCP, 105	92	50	не достигнуто	87
	р<0.0001	р=0.0096
	Медиана «бессобытийной» выживаемости:	42 мес
CHVP-IFN, 183	42	85	49	36	84
R-CHVP-IFN, 175	94	76	не достигнуто	91
	р<0.0001	р=0.029

Преимущества комбинации Мабтеры с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, β2 –микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, уровня гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Поддерживающая терапия

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 месяцев по сравнению с 14.3 месяцев у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 месяцев в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой. Поддерживающая терапия Мабтерой снижает риск смерти на 56%, время до назначения новой схемы терапии (38.8 месяцев по сравнению с 20.1 месяцами) и риск назначения новой схемы терапии на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 до 53.7 месяцев и снижает риск рецидива на 67%.

Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI, FLIPI, В-симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β2 микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Применение схемы R-СНОР (Мабтера 375 мг/м2 в первый день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до максимум 2 мг в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сутки, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению «бессобытийной» выживаемости с 13 до 35 месяцев, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (к «событиям» относят летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 месяц. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% по сравнению с 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 32% (р=0.0071). Терапия по схеме R-СНОР превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% и 62.4%, соответственно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%.

Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, возраста, значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст, ECOG, β2 микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Хронический лимфолейкоз

Применение схемы R-FC (Мабтера 375 мг/м2 в первый день первого цикла, за один день до начала химиотерапии, и 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла в комбинации с FC: флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, 1-3 день, каждые 4 недели, всего 6 циклов) у нелеченных пациентов приводит к значительному и статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания с 32 до 40 месяцев (рТаблица 2. Результаты эффективности R-FC в первой линии терапии хронического лимфолейкоза (медиана продолжительности наблюдения 20.7 мес).

Критерий эффективности	Медиана времени до наступления события (мес), оценка значения по методу Каплана-Майера	Снижение риска
FC (N = 407)	R-FC (N=403)	p-значение
Выживаемость без прогрессирования заболевания	32.2	39.8	<0.0001	44%
Общая выживаемость	NR	NR	0.0427	36%
«Бессобытийная» выживаемость	31.1	39.8	<0.0001	45%
Частота ответа (ПО, нЧО, или ЧО)	72.7%	86.1%	<0.0001	n.a
Частота ПО	17.2%	36.0%	<0.0001	n.a
Продолжительность ответа*	34.7	40.2	0.0040	39%
Выживаемость без признаков заболевания**	NR	NR	0.7882	7%
Период времени до нового курса лечения хронического лимфолейкоза	NR	NR	0.0052	35%
Частота ответа и ПО проанализированы с помощью метода хи-квадрат; применимо только к пациентам с ПО, нЧО и ЧО, достигнутым к концу лечения; NR – не достигнуто; n.a. — не применимо; *применимо только к пациентам с ПО, достигнутым к концу лечения.

При рецидивирующем/химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе выживаемость без прогрессирования заболевания в группе R-FC составила 30.6 месяцев, а в группе FC – 20.6 месяцев (рТаблица 3. Результаты эффективности R-FC у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом (медиана продолжительности наблюдения 25.3 мес).

Критерий эффективности	Медиана времени до наступления события (мес), оценка значения по методу Каплана-Майера	Снижение риска
FC (N = 407)	R-FC (N=403)	p-значение
Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ)	20.6	30.6	0.0002	45%
Общая выживаемость	51.9	NR	0.2874	17%
«Бессобытийная» выживаемость	19.3	28.7	0.0002	36%
Частота ответа (ПО, нЧО, или ЧО)	58.0%	69.9%	0.0034	n.a
Частота ПО	13.0%	24.3%	0.0007	n.a
Продолжительность ответа*	27.6	39.6	0.0252	31%
Выживаемость без признаков заболевания**	42.2	39.6	0.8842	-6%
Период времени до нового курса лечения хронического лимфолейкоза	34.2	NR	0.0024	35%
Частота ответа и ПО проанализированы с помощью метода хи-квадрат; NR – не достигнуто; n.a. — не применимо; применимо только к пациентам с ПО, нЧО и ЧО как наилучший общий ответ; *применимо только к пациентам с ПО как наилучший общий ответ.

Применение Мабтеры в комбинации с другими схемами химиотерапии (включая CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) при хроническом лимфолейкозе также показало высокую частоту полного ответа и увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания без значительного увеличения токсичности лечения.

Ревматоидный артрит

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20) по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.

Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.

При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количество лимфоцитов, лейкоцитов оставались в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).

Частота ответа на терапию Мабтерой у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

При назначении Мабтеры в комбинации с метотрексатом пациентам с неадекватным ответом на терапию ингибиторами фактора некроза опухолей (ФНО-α) отмечалось значительное уменьшение прогрессирования структурных изменений в суставах (по данным рентгенологических исследований) по сравнению с монотерапией метотрексатом. Рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному методу Шарпа с подсчетом количества эрозий и степени сужения суставной щели.

Побочное действие

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии:
очень часто ≥10%, часто ≥1% —

Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии Мабтерой.
Инфекции: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции;
часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия;
нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны органов дыхания: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка;
нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.

Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, ангионевротический отек;
часто — першение в горле, реакции гиперчувствительности, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; периферические отеки, отеки лица, снижение веса;
нечасто – увеличение живота, боли в месте инъекции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота;
часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, вазодилатация, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*;

нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль;
часто — головокружение, парестезии, гипоестезии, нарушение сна;

Со стороны психической сферы: часто — чувство тревоги, возбуждение;
нечасто — нервозность, депрессия, извращение вкуса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия.

Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — зуд, сыпь;
часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органов чувств: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение уровня IgG;
часто — повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гипергликемия

(* — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС ))

Мабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекции: очень часто – бронхит; часто – острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация и первичная инфекция).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто – панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто – алопеция; часто – кожные заболевания.
Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: часто – утомляемость, озноб.

(* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC)

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схемам MCP, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, артериальную гипотензию, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести) при первой инфузии до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) при четвертой и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при восьмой инфузии.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

У 41% пациентов наблюдались несерьезные явления, напоминающие инфузионные реакции и включали, главным образом, астению, лихорадку, гриппоподобный синдром, боль, а у 7% — реакции гиперчувствительности. Серьезные инфузионные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. К 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии Мабтерой) включали: диспепсию, сыпь, артериальную гипертензию, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях – инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов: у 18.8% — бактериальные инфекции, у 10.4% — вирусные инфекции, у 1.4% — грибковые инфекции, у 5.9% — инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и во время наблюдения без лечения (2.5%).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

У 45% пациентов возникают инфекции 1-4 степени, при этом тяжелые инфекции (3-4 степени) встречаются у 11% пациентов. К тяжелым инфекциям, встречавшимся у более 1% пациентов, относились пневмония (2%), инфекции дыхательных путей (2%), фебрильная инфекция (1%), опоясывающий герпес (1%). В большинстве случаев инфекций (любой степени тяжести) инфицирующий агент не был установлен или изолирован. Среди инфекций с установленной этиологией чаще всего встречались бактериальные (10%), вирусные (11%) и грибковые (4%). Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

При комбинации Мабтеры с химиотерапией по схеме CVP инфекции возникали у 33% пациентов во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.4%) ( чаще всего назофарингит). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4%, а в группе СНОР – 51.5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20.8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15.3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% и 2.6%, соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в том числе с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота инфекций 3-4 степени во время лечения и спустя 28 дней по окончании терапии в группе R-FC не отличалась от группы FC как в первой линии терапии (18% и 17%, соответственно), так и при рецидивирующем и химиоустойчивом лимфолейкозе (19% и 18%, соответственно). Частота гепатита В (реактивация и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%, а в группе FC – 0%.

Со стороны системы крови

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1.1% больных. Сообщалось так же о единичном случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (любой степени тяжести) отмечена у 29% больных, нейтропения — 23% больных. Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10%. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой (в группе Мабтеры Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения (3 и 4 степени тяжести) при R-CVP встречалась у 24% больных, у 3.1% больных потребовалось медицинское вмешательство. Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Тяжелая нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР (97% и 88%, соответственно). При хроническим лимфолейкозе в группе R-FC нейтропения (3 и 4 степени тяжести) встречалась у 30% ранее нелеченных пациентов, а в группе FC — у 19% пациентов. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота нейтропении 3 и 4 степени тяжести была несколько выше: 42% в группе R-FC и 40% в группе FC.

Тяжелая лейкопения (3 и 4 степени тяжести) отмечалась чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (88% и 79%, соответственно). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза в группе R-FC лейкопения (3 и 4 степени тяжести) встречалась чаще, чем в группе FC (23% и 12 %, соответственно). У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом общая частота лейкопении в группах R-FC и FC не различалась (4% и 3%, соответственно).

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было (0.6% в группе R-CVP и 1.9% в группе CVP; 19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов в группе R-FC и 7% в группе FC; при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе у 12% пациентов в группе R-FC и 13% в группе FC. Отсутствовала значимая разница и в частоте тромбоцитопении (1.2% в группе R-CVP и 0% в группе CVP; 15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР; 7% в группе R-FC и 10% в группе FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза и 11% в группе R-FC и 9% в группе FС при рецидивирующем/ химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе).

Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести ( включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия, осложнившаяся инфарктом миокарда через 4 дня (у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших Мабтеру, и не получавших ее (5% и 4%, соответственно). Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших Мабтеру, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC).

Нервная система

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC и 3% в группе FC).

Уровни IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии уровни IgG были ниже нижней границы нормы (Особые категории больных

Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (старше 65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести побочных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Мабтера при терапии ревматоидного артрита

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются острые инфузионные реакции, которые возникали у 15% пациентов после первого введения Мабтеры и у 2% пациентов после второго введения.

Острые инфузионные реакции (возникали во время инфузии или в течение 24 часов после нее): часто – артериальная гипертензия и гипотензия, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле.

Инфекции: очень часто – инфекции различной этиологии и локализации, инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны органов дыхания: редко — бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани.

Со стороны организма в целом, иммунной системы и нарушения, возникающие в месте введения: редко – генерализованные отеки, анафилаксия, анафилактоидные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диспепсия..

Со стороны нервной системы: часто – мигрень, парестезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит.

Со стороны кожи и ее придатков: редко – ангионевротический отек, генерализованный зуд.

Со стороны лабораторных показателей: часто – гиперхолестеринемия.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой на 1-2 % чаще, чем в контрольной группе: инфекции нижних дыхательных путей/пневмония; слабость; мышечные спазмы; боли в эпигастральной области.

Инфузионные реакции. У 15% пациентов после первого введения Мабтеры возникали следующие симптомы инфузионных реакций: зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без артериальной гипотензии или гипертензии. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений. Инфузионные реакции возникали у 28% пациентов, получавших 1000 мг Мабтеры без премедикации глюкокортикоидами, и у 19% пациентов, получавших Мабтеру после премедикации.

Инфекции. Частота инфекций при терапии Мабтерой составила 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1.5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Пострегистрационное применение Мабтеры при неходжкинской лимфоме

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; легочные инфильтраты и интерстициальный пневмонит, не обусловленные инфузионными реакциями, наблюдались редко.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации Мабтеры и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML)), вирусом гепатита С.

При назначении Мабтеры по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации Мабтеры с химиотерапией.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о лекарственных взаимодействиях Мабтеры ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном приеме Мабтеры, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.

Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

У пациентов с ревматоидным артритом частота клинически значимых инфекций во время терапии Мабтерой составляет 6.99 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП ) – 5.49 на 100 пациенто-лет.

При введении препарата Мабтера могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Особые указания

Мабтеру вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой инфузии Мабтеры появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения Мабтеры и медикаментозной терапии (внутривенное введений 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты .

Побочное действие со стороны легких. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс./мкл), например с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий). Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1.5 тыс./мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Мабтеру не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации Мабтеры с химиотерапией отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предраспологающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением Мабтеры пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении Мабтеры пациентам носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). Очень редко в период пострегистрационного применения Мабтеры пациентами с неходжкинской лимфомой наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими Мабтеру (16% против 81% и 4% против 69% (критерий оценки – более чем 2 – кратное повышение титра антител), соответственно). Однако, средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 месяцев после терапии Мабтерой (при сравнении с титром антител до лечения).

Ревматоидный артрит

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Премедикация глюкортикостероидами в/в значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций.

В большинстве случаев инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Доля пациентов, у которых возникают такие реакции, сокращается при последующих инфузиях. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и, иногда, кислорода, внутривенного введения 0.9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты.

Во время первого введения препарата (не зависимо от вводимой дозы) серьезные инфузионные реакции наблюдались у 1% больных с ревматоидным артритом.

Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, которые наблюдались у больных с неходжкинской лимфомой.

Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений. Мабтеру не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень СD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении Мабтеры у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистрационного применения Мабтеры пациентами с аутоиммунными заболеваниями наблюдались фатальные случаи PML. Пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями не получающими Мабтеру. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога. Эффективность и безопасность применения Мабтеры при других аутоиммунных заболеваниях, кроме ревматоидного артрита, не установлены.

Иммунизация. Перед применением Мабтеры следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Через 6 месяцев терапии Мабтерой и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины ( 43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии Мабтерой и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).

В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza A, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии Мабтерой не изменялось.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/10 мл и 500 мг/50 мл

По 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл препарата в стеклянном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой.
Два флакона по 100 мг/10 мл или один флакон с 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

2 года 6 месяцев.
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре 2-8°С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Дженентек Инк., США
Genentech Inc., South San Francisco CA 94080 USA

Рош Диагностикс ГмбХ, Германия
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germany

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.:

107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» претензии потребителей направлять по адресу:

450077, Россия, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28

Источник

Доступны лишь ограниченные данные клинических исследований по применению более высоких, чем одобренных, доз при внутривенном введении препарата Мабтера®. На сегодняшний день максимальная доза препарата Мабтера® при ее внутривенном введении, которая протестирована в исследовании при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ, составила 5000 мг (2250 мг/м2). Каких-либо сигналов по безопасности получено не было.

В случае передозировки инфузию следует немедленно прекратить и обеспечить тщательный контроль состояния пациента.

Сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимаба при постмаркетинговом применении. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при дозе ритуксимаба 1.8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных НХЛ.

CD20 определяется как на нормальных, так и на злокачественных В клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей. После связывания с антителом этот антиген не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Fab-фрагмент антитела ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, a Fc-фрагмент инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, обусловленную связыванием Clq, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, являющуюся связующим звеном одного или более Fcγ-рецепторов на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток- киллеров. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и индуцирует гибель клеток посредством апоптоза.

Количество В-клеток в периферической крови после введения первой дозы препарата Мабтера® снижалось ниже нормы и начинало восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений в течение 12 месяцев после завершения терапии, у отдельных пациентов этот период может занимать больше времени (среднее время восстановления после завершения терапии достигало 23 месяцев). Непосредственно снижение количества В-клеток в периферической крови наблюдалось после введения двух инфузий препарата Мабтера® 1000 мг с интервалом 14 дней у пациентов с РА. Количество периферических В-клеток начинало возрастать с 24 недель с признаками восстановления у большинства пациентов к 40 неделям при назначении монотерапии препаратом Мабтера® или в комбинации с метотрексатом. У незначительного числа пациентов отмечался продолжительный период снижения уровня В-клеток в периферической крови длительностью до 2 лет и более от даты последнего применения препарата Мабтера®. У пациентов, страдающих ГПА или МПА количество В-клеток в периферической крови снижалось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба 375 мг/м2 в неделю с сохранением уровня до 6 месяцев у большинства пациентов. У большинства пациентов (81%) отмечались признаки возвращения к норме количества В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл в течение 12 месяцев, за 18 месяцев число таких пациентов выросло до 87%.

Клинические исследования при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Фолликулярная лимфома

Монотерапия

Начальная терапия — 1 доза в неделю в течение 4 недель

В базовом исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной получали препарат Мабтера® в дозе 375 мг/м2 в виде 4 внутривенных инфузий 1 раз в неделю. Суммарная эффективность терапии (СЭТ) в популяции, принимавшей препарат по клиническим показаниям, составила 48% (доверительный интервал 95% ДИ: 41%-56%), полный ответ (ПО) — 6%, частичный ответ (ЧО) — 42%. Предполагаемая медиана времени до прогрессирования заболевания (ВДП) у пациентов, ответивших на лечение, составила 13 месяцев. В анализе подгрупп СЭТ у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно), выше у пациентов с диаметром опухолевого очага менее 5 см по отношению к тем, у кого он составил более 7 см (53% в сравнении с 38%), выше у пациентов с химиочувствительным рецидивом, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии менее 3 месяцев) — 50% и 22%, соответственно. СЭТ у пациентов после аутотрансплантации костного мозга составила 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга.

На частоту ответа на терапию препаратом Мабтера® не оказывает статистически значимого эффекта, (точный критерий Фишера) возраст, пол, стадия лимфомы, первичный диагноз, наличие или отсутствие высокой опухолевой нагрузки, наличие или отсутствие внеузловой лимфомы и нормальный либо повышенный уровень ЛДГ.

Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р = 0.0186). Данные результаты не поддерживаются анализом пошаговой логистической регрессии, при котором в качестве прогностических идентифицируются следующие факторы: гистологический тип, положительная проба bcl-2 на исходном уровне, резистентность к последней химиотерапии и опухолевая нагрузка.

Начальная терапия, 1 доза в неделю в течение 8 недель.

В многоцентровом неконтролируемом исследовании 37 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной, которым проводились внутривенные инфузии раз в неделю 375 мг/м2 препарата Мабтера®, 8 доз, СЭТ равна 57% (Доверительный интервал (ДИ) 95%; 41%-73%; ПО 14%, ЧО 43%), медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составила 19.4 месяцев (диапазон от 5.3 до 38.9 месяцев).

Начальная терапия, высокая опухолевая нагрузка, 1 доза в неделю в течение 4 недель.

Суммарный анализ данных трех исследований для 39 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥ 10 см), которым проводились внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м2 препарата Мабтера®, 4 дозы, СЭТ составила 36% (Доверительный Интервал СI95 %: 21%-51%; ПО 3%, ЧО 33%) и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов — 9.6 месяцев (диапазон 4.5-26.8 месяцев).

Повторная терапия, 1 доза в неделю в течение 4 недель.

В многоцентровом неконтролируемом исследовании 58 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение препаратом Мабтера® при ее повторном назначении получали внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м2, 4 дозы. Трем пациентам до их включения в исследование было проведено два курса лечения препаратом Мабтера®, поэтому при исследовании они получали третий курс. Два пациента получили 2 курса лечения при исследовании. Для 60 курсов повторной терапии при исследовании СЭТ достигла 38% (Доверительный Интервал CI95%: 2%-51%; ПО 10%, ЧО 28%), медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших — 17.8 месяцев (диапазон 5.4-26.6). Это выгодно отличает от времени до прогрессирования, полученного в результате предшествовавшего курса лечения препаратом Мабтера® (12.4 месяцев).

Начальная терапия в комбинации с химиотерапией

В открытом рандомизированном исследовании 322 ранее нелеченым пациентам с фолликулярной лимфомой методом рандомизации назначалась либо CVP химиотерапия (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) или препарат Мабтера® 375 мг/м2 в комбинации с CVP (R-CVP). Препарат Мабтера® назначался в первый день каждого цикла. Эффективность лечения оценивалась у получавшего лечение 321 пациентов (162 — R-CVP, 159 — CVP). Медиана последующего наблюдения составила 53 месяца. Терапия R-CVP дала значительно лучшие результаты в сравнении с CVP. Главный критерий эффективности — время до неудачи терапии увеличилось (с 6.6 до 27 месяцев (р<0.0001, логарифмический ранговый критерий). Доля пациентов с ответом на лечение (ПО, неподтвержденный ПО, ЧО) была значительно выше (р < 0.0001 критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80.9%) по сравнению с группой CVP (57.2%). Лечение R-CVP значительно увеличивает время до назначения новой терапии, до прогрессирования заболевания или смерти в сравнении с CVP с 14.7 до 33.6 месяцев (р < 0.0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана продолжительности ответа составила 37.7 месяца в группе R-CVP и 13.5 месяцев в группе CVP (р < 0.0001 логарифмический ранговый критерий).

Отмечается значительное клиническое различие общей выживаемости в группах лечения (р = 0.029, логарифмический ранговый критерий, центральная выборка): через 53 Месяца частота выживаемости составила 80.9% в группе с R-CVP по сравнению с 71.1% в группе CVP.

Результаты еще трех рандомизированных исследований при назначении препарата Мабтера® в комбинации с отличными от CVP схемами химиотерапии (CHOP, МСР, CHVP/Interferon а) показали значительное увеличение частоты ответа, общей выживаемости и временных параметров. Ключевые параметры результатов четырех исследований суммированы в Таблице 4.

Таблица 4. Основные результаты рандомизированных исследований стадии III по оценке эффективности комбинации препарата Мабтера® и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме.

Исследование	Лечение (п)	Медиана ПН (мес.)	СЭТ,%	ПО, %	Медиана ВНЛ/ВБП/БВ (мес.)	ОВ, %
М39021	CVP, 159R-CVP, 162	53	5781	1041	Медиана ВДП:14.733.6 р < 0.0001	53 месяца71.180.9 р = 0.029
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	9096	1720	Медиана ВНЛ: 2.6 годаНе достигнутор < 0.001	18 месяцев9095 р = 0.016
OSHO-39	МСР, 96R-MCP, 105	47	7592	2550	Медиана ВБП:28.8Не достигнуто р < 0.0001	48 месяцев7487 р = 0.0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175	42	8594	4976	Медиана БВ: 36 Не достигнуто р < 0.0001	42 месяца8491 р = 0.029

ПН — последующее наблюдение.

БВ — бессобытийная выживаемость.

ВДП — время до прогрессирования или смерти.

ВБП — выживаемость без прогрессирования.

ВНЛ — время до неудачи лечения.

Частота ОВ — частоты общей выживаемости на время анализа.

Поддерживающая терапия

Ранее нелеченая фолликулярная лимфома

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы у 1193 ранее нелеченых пациентов с генерализованной фолликулярной лимфомой по выбору исследователей проводилось индукционная терапия R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44). В целом у 1078 пациентов отмечен ответ на индукционную терапию, из которых 1018 методом рандомизации были отобраны для поддерживающей терапии препаратом Мабтера® (n = 505) или для наблюдения (n = 513). Две группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Поддерживающая терапия проводилась инфузией препарата Мабтера® 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или максимально в течение 2 лет.

По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 25 месяцев от момента рандомизации пациентов, поддерживающая терапия препаратом Мабтера® продемонстрировала клинически значимое и статистически достоверное улучшение показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП), как первичной конечной точки, в сравнении с таковым у пациентов группы наблюдения с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой (Таблица 5).

Значительная эффективность назначения препарата Мабтера® отмечена и по вторичным конечным точкам, как то бессобытийная выживаемость (БВ), время до следующего лечения лимфомы, время до следующей химиотерапии и суммарная эффективность терапии (СЭТ) (Таблица 5). Результаты первичного анализа были подтверждены более длительным последующим наблюдением (медиана времени наблюдения: 48 и 73 месяца) и внесены в Таблицу 5 для сравнения между периодами наблюдения 25 и 48, и 73 месяца.

Таблица 5. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата Мабтера по сравнению с наблюдением с медианой времени наблюдения 73 месяца (по отношению к результатам первичного анализа с медианой времени наблюдения 25 месяцев и обновленного анализа с медианой времени наблюдения 48 месяцев).

	Группа наблюдения n = 513	Ритуксимаб n = 505	Логранговый критерий р-значение	Снижение риска
Первичная конечная точка
ВБП (медиана)	48.5месяцев [48.4 месяца] НД	НД [НД]	< 0.0001[< 0.0001](< 0.0001)	42% [45%] (50%)
Вторичная конечная точка
БВ (медиана)	48.4 месяца [47.6 месяцев] (37.8 месяцев)	НД [НД] (НД)	< 0.0001[< 0.0001](< 0.0001)	39% [42%] (46%)
ОВ (медиана)	НД [НД] (НД)	НД [НД] (НД)	0.8959[0.9298](0.7246)	-2% [-2%] (11%)
ВСЛЛ (медиана)	71.0 месяц[60.2 месяца] (НД)	НД [НД] (НД)	< 0.0001[< 0.0007](0.0003)	37% [39%] (39%)
ВСХ (медиана)	85.1 месяца [НД] (НД)	НД [НД] (НД)	0.0006 [0.0006] (0.0011)	30% [34%] (40%)
СЭТ*	60.7%[60.7%] (55.0%)	79.0%[79.0%](74.0%)	< 0.0001#[<0.000/#](< 0.0001)#	ОР = 2.43 [ОР = 2.43] (ОР = 2.33)
Частота ПО(ПО, неподтвержденный ПО)*	52.7%[52.7%](47.7%)	66.8% [72.2%] (66.8%)	< 0.0001#[< 0.0001#](< 0.0001)#	ОР = 2.34 [ОР = 2.34] (ОР = 2.21)

*К концу поддерживающей терапии/наблюдения; # значения р согласно хи-квадрат.

Основные значения соответствуют медиане времени наблюдения 73 месяца, выделенные курсивом значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения 48 месяцев, а значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения в 25 месяцев (первичный анализ).

ВБП: выживаемость без прогрессирования; БВ: бессобытийная выживаемость; ОВ: общая выживаемость; ВСЛЛ: время до следующего лечения лимфомы; ВСХ: время до следующей химиотерапии; СЭТ: суммарная эффективность терапии; НД: не достигнуто на момент закрытия испытания, ОР: относительный риск.

Преимущества поддерживающей терапии препаратом Мабтера® получены для всех исследуемых подгрупп пациентов: по полу (мужской, женский), возрасту (< 60 лет, ≥ 60 лет), индексу FLIPI (≤ 1, 2 или ≥ 3), типу индукционной терапии (R-CHOP, R-CVP или R-FCM), независимо от ответа на индукционную терапию (полный/неподтвержденный ПО или ЧО). Проведенный исследователями анализ эффективности поддерживающей терапии показал меньшую эффективность у пациентов пожилого возраста (> 70 лет), при этом выборка была маленькой.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы рандомизировали 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой для первого этапа индукционной терапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон; n=231) или препарат Мабтера® плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. В целом 334 пациента, с полным или частичным ответом после индукционной терапии были в дальнейшем рандомизированы для второго этапа поддерживающей терапии препаратом Мабтера® (n = 167) или наблюдения (n = 167). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® представляла однократную инфузию препарата Мабтера 375 мг/м площади поверхности тела один раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания или максимально до 2 лет.

Для всех пациентов, рандомизированных в две группы, проводился окончательный анализ эффективности. По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 31 месяц у пациентов, отобранных методом рандомизации в группу индукционного лечения R-CHOP, выявлено значительное улучшение исходов рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы в сравнении с группой. CHOP (см. Таблицу 6).

Таблица 6. Индукционная терапия: результаты применения CHOP относительно R—CHOP (медиана продолжительности наблюдения 31 месяц).

	CHOP	R-CHOP	p-значение	Снижение риска1)
Первичная эффективность

СЭТ2)	74%	87%	0.0003	Не применимо
ПО2)	16%	29%	0.0005	Не применимо
ЧО2)	58%	58%	0.9449	Не применимо

1) Оценка рассчитана на основании отношения рисков.

2) Последний опухолевый ответ по оценке исследователя. «Первичный» статистический тест для «ответа» оценивался по критерию хи-квадрат для полного ответа по сравнению с частичным ответом и отсутствием ответа (р < 0.0001). Аббревиатуры: СЭТ: суммарная эффективность терапии; ПО: полный ответ; ЧО: частичный ответ.

Для пациентов, отобранных методом рандомизации для исследования поддерживающей терапии, медиана продолжительности наблюдения составила 28 месяцев от момента рандомизации. Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® приводила к клинически и статистически значимому улучшению показателя первичной конечной точки, ВБП (время от рандомизации для поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р < 0.0001). Медиана ВБП составила 42.2 месяца в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера® относительно 14.3 в группе наблюдения. С использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, риск прогрессирования заболевания или смерти при поддерживающей терапии препаратом Мабтера® снизился на 61% в сравнении с группой наблюдения (доверительный интервал 95% CI; 45%-72%). Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера в группе поддерживающей терапии препаратом Мабтера® на 12 месяце привела к значению 78% в сравнении со значением 57% в группе наблюдения. Анализ ОВ подтвердил значимое преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера® в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р = 0.0039). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® снизила риск смерти на 56% (доверительный интервал 95% CI; 22%-75%).

Таблица 7. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата Мабтера® относительно группы наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 28 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, медиана времени до события (месяцы)	Снижение риска
	Наблюдение (n = 167)	Мабтера® (n = 167)	Логарифмический ранговый критерий р
Выживаемость без прогрессирования	14.3	42.2	< 0.0001	61%

Общая выживаемость	НД	НД	0.0039	56%
Время до очередного лечения лимфомыБезрецидивная выживаемостьа	20.1	38.8	< 0.0001	50%
	16.5	53.7	0.0003	67%
Анализ подгруппМедиана выживаемости без прогрессирования CHOPR-CHOPПолный ответЧастичный ответОбщая выживаемость CHOPR-CHOP	11.622.114.314.3НДНД	37.551.952.837.8НДНД	< 0.00010.00710.0008< 0.00010.03480.0482	71%46%64%54%55%56%

НД: не достигнуто; а: применимо только для пациентов, достигших полного ответа.

Преимущество поддерживающей терапии препаратом Мабтера® подтверждено результатами, полученными во всех исследуемых подгруппах, не зависимо от режима индукционного лечения (CHOP или R-CHOP), а также от качества ответа на индукционное лечение (полный или частичный ответ) (Таблица 7). Поддерживающая терапия препаратом Мабтера® приводила к заметному увеличению медианы ВБП у пациентов с ответом на индукционную терапию CHOP (медиана ВБП 37.5 месяцев в сравнении с 11.6 месяцами, р < 0.0001), а также у пациентов, ответивших на индукционное лечение R- СНОР (медиана ВБП 51.9 месяцев в сравнении с 22.1 месяцами, р = 0;0071). Несмотря на то, что подгруппы были малочисленными, проведение поддерживающей терапии препаратом Мабтера® продемонстрировало значимое преимущество в ОВ у пациентов как с ответом на лечение CHOP, так и с ответом на лечение R-CHOP, однако для подтверждения полученных данных необходимо более длительное последующее наблюдение.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В рандомизированном открытом исследовании 399 ранее нелеченым пациентам пожилого возраста (возраст 60-80 лет) с диффузной В-крупноклеточной НХЛ назначалась стандартная терапия CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, и винкристин 1.4 мг/м2до 2 мг в 1 сутки, преднизолон 40 мг/м2/сутки в течение 5 дней) каждые 3 недели 8 циклов или препарат Мабтера® 375 мг/м2 плюс CHOP (R-CHOP). Препарат Мабтера® назначался в первый день цикла лечения.

Окончательный анализ эффективности проводился для всех отобранных методом рандомизации пациентов (197 — CHOP, 202 — R-CHOP), медиана продолжительности последующего наблюдения составила приблизительно 31 месяц. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Анализ подтвердил, что лечение R-CHOP привело к клинически и статистически значимому улучшению БВ (показатель первичной конечной точки, событиями которого считаются смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы, или назначение нового противолимфомного лечения (р = 0.0001). Оценка медианы БВ по методу Каплан-Мейера показала значение 35 месяцев в группе R-CHOP в сравнении с 13 месяцами в группе CHOP, что свидетельствует о снижении риска на 41%. Оценка ОВ в течение 24 месяцев показала значение 68.2% в группе R-CHOP в сравнении с 57.4% в группе CHOP. Последующий анализ ОВ в течение 60 месяцев, подтверждает большую эффективность лечения R-CHOP в сравнении с лечением CHOP (р = 0.0071), что свидетельствует о снижении риска на 32%.

Анализ всех вторичных показателей (степень ответа, ВБП, БРВ, длительность ответа) свидетельствует о преимуществе R-CHOP в сравнении с CHOP. Частота полных ответов после 8 циклов составила 76.2% для группы R-CHOP и 62.4% для группы CHOP (р = 0.0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива на 51%.

Для всех подгрупп пациентов (пол, возраст, международный прогностический индекс стандартизированный по возрасту, стадия по Ann Arbor, шкала ECOG-BO3, 02 микроглобулин, лактатдегидрогеназа, альбумин, В симптомы, опухолевая нагрузка, экстранодальная лимфома, поражение костного мозга) отношение рисков БВ и ОВ (R-CHOP в сравнении с CHOP) составило менее чем 0.83 и 0.95, соответственно. Лечение R-CHOP приводило к улучшению исходов как для пациентов группы высокого риска, так и для пациентов группы малого риска с учетом корректировки на возраст по международному прогностическому индексу.

Клинические лабораторные данные

Не было выявлено реакции на человеческое антимышиное антитело (НАМА) у 67 пациентов. У 356 пациентов проведена оценка на человеческое антихимерное антитело НАСА, положительный результат получен у 1.1% (4 пациента).

Хронический лимфолейкоз

В двух открытых исследованиях рандомизировано 817 пациентов, ранее нелеченых и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которым назначалась FC химиотерапия (флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, на протяжении 3 дней) каждые 4 недели 6 циклов или препарат Мабтера® в комбинации с FC (R-FC). Препарат Мабтера® назначался в дозе 375 мг/м2 за один день до первого цикла химиотерапии и в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла соответствующего лечения. Из исследования были исключены пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, если они ранее проходили лечение моноклональными антителами или, если у них отмечались рецидивы (определяемые как неудача в достижении частичного ответа в течение не менее 6 месяцев) при лечении флударабином или любым аналогом нуклеозидов. Анализ эффективности был проведен для 810 пациентов (403 — R-FC, 407 — FCJ в исследовании терапии первой линии (Таблица 8а и Таблица 8b) и 552 пациентов (276 X R-FC, 276 — FC) в исследовании с рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания (Таблица 9).

Для исследования терапии первой линии, при прохождении медианы продолжительности наблюдения в 48.1 месяцев, ВВП составила 55 месяцев в группе R-FC и 33 месяца в группе FC (логарифмический ранговый критерий р < 0.0001). Анализ ОВ показал значимое преимущество терапии R-FC в сравнении с FC химиотерапией (логарифмический ранговый критерий р = 0.0319) (Таблица 8а). В большинстве подгрупп пациентов выявлено преимущество по ВВП с учетом риска заболевания на исходном уровне (т.е. стадии Бине А-С) (Таблица 8b).

Таблица 8а. Терапия первой линии ХЛЛ: результаты совместного применения препарата Мабтера® и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 48.1 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы)	Снижение риска
	FC (n = 409)	R-FC (n = 408)	логранговый критерий значение р
ВВП	32.8	55.3	< 0.0001	45%
ОВ	НД	НД	0.0319	27%
БВ	31.3	51.8	< 0.0001	44%
Частота ответа (ПО, узловой ЧО	72.6%	85.8%	< 0.0001	НП
или ЧО)
Частота полного ответа	16.9%	36.0%	< 0.0001	НП
Длительность ответа*	36.2	57.3	< 0.0001	44%
БРВ **	48.9	60.3	0.0520	31%
Время до очередного лечения	47.2	69.7	< 0.0001	42%

Анализ частоты ответа и полного ответа проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто.

*: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО.

**: применимо только для пациентов, достигших ПОД

Таблица 8b. Терапия первой линии ХЛЛ: отношение рисков выживаемости без прогрессирования согласно стадии Бине (медиана продолжительности наблюдения 48.1 месяцев).

Выживаемость без прогрессирования	Число пациентов	Отношение рисков (Доверительный интервал 95% CI)	р-значение (критерий Вальда, не корректированный)
	FC	R-FC
Стадия Бине А	22	18	0.39 (0.15; 0.98)	0.0442
Стадия Бине В	259	263	0.52 (0.41; 0.66)	< 0.0001
Стадия Бине С	126	126	0.68 (0.49; 0.95)	0.0224

В исследовании рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ медиана ВВП (первичная конечная точка) составила 30.6 месяцев в группе R-FC и 20.6 месяцев в группе FC (логарифмический ранговый критерий р = 0.0002). С учетом данных анализа риска заболевания на исходном уровне преимущество по показателю ВВП отмечалось практически во всех подгруппах пациентов. Сообщалось о некотором, но недостоверном улучшении ОВ в группе R-FC в сравнении с группой FC.

Таблица 9. Лечение рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ: результаты совместного применения препарата Мабтера® с FC в сравнении с FC (медиана продолжительности наблюдения 25.3 месяцев

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы)	Снижение риска
	FC (n = 276)	R-FC (n = 276)	логранговый критерий значение р
ВБП	20.6	30.6	0.0002	35%
ОВ	51.9	НД	0.2874	17%
Бессобытийная выживаемость	19.3	28.7	0.0002	36%
Частота ответа (ПО, узловой ЧО или ЧО)	58.0%	69.9%	0.0034	НП
Частота полного ответа	13.0%	24.3%	0.0007	НП
Длительность ответа *	27.6	39.6	0.0252	31%
БВ **	42.2	39.6	0.8842	-6%
Время до очередного лечения ХЛЛ	34.2	НД	0.0024	35%

Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП — не применимо. НД — не достигнуто.

*: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, 40.

**: применимо только для пациентов, достигших ПО.

Результаты других исследований по применению препарата Мабтера® в комбинации с иными режимами химиотерапии (CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин, кладрибин) у ранее нелеченых и/или пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ также показали высокую общую частоту ответа по ВВП, хотя и с большей токсичностью (особенно миелотоксичностью). Результаты исследований подтвердили целесообразность применения препарата Мабтера® совместно с различными режимами химиотерапии.

Данные по 180 пациентам, прошедших лечение препаратом Мабтера®, показали клиническое преимущество (включая ПО) и подтвердили обоснованность проведения повторного лечения препаратом Мабтера®.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с фолликулярной лимфомой и ХЛЛ. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозирование».

Опыт клинических исследований по ревматоидному артриту

В базовом рандомизированном контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании проводился анализ эффективности и безопасности назначения препарата Мабтера® для уменьшения симптоматики РА у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФИО (Исследование 1).

В Исследовании 1 оценивалось состояние 517 пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФИО. Отбирались пациенты с активной формой РА, диагностируемой в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологии (ACR). Препарат Мабтера® назначался в виде двух внутривенных инфузий с интервалом 15 дней. Пациентам назначались внутривенные инфузии препарата Мабтера® 2 × 1000 мг или плацебо в комбинации с метотрексатом. Одновременно пациенты получали 60 мг преднизолона перорально на 2-7 сутки и 30 мг на 8-14 сутки после первой инфузии. В качестве первичной конечной точки была установлена доля пациентов, достигшая критерия Американской коллегии ревматологии ACR20 к 24 неделе. После 24 недели проводилась оценка показателей конечных точек, включая рентгенографические показатели на 56 и 104 неделях. За указанный период 81% пациентов группы плацебо получали ритуксимаб в промежутке между 24 и 56 неделями в рамках протокола открытого расширенного клинического исследования. Клинические исследования по применению ритуксимаба у пациентов с ранним артритом (пациенты не проходившие лечения метотрексатом или с неадекватным ответом на метотрексат, которые ранее не получали лечения ингибиторами ФНО) достигли своих первичных конечных точек. Применение препарата Мабтера® не показано этой категории пациентов вследствие отсутствия достаточных данных о безопасности длительного лечения ритуксимабом, в частности из-за риска развития злокачественных опухолей или прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.

Анализ исходов заболевания

Препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом существенно увеличил долю пациентов с клиническим эффектом не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) по сравнению с монотерапией метотрексатом (Таблица 10), который был отмечен в большинстве исследований, независимо от возраста, пола, площади поверхности тела, расы, количества предшествующих курсов лечения и активности заболевания.

Клинически и статистически значимое улучшение при терапии препаратом Мабтера® отмечено в отношении всех критериев Американской коллегии ревматологов (количество болезненных и отекших суставов, общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, индекс инвалидизации (опросник оценки состояния здоровья), оценка боли, С-реактивного белка (мг/мл).

Таблица 10. Клиническая эффективность при прохождении первичной конечной точки в исследовании: (популяция с учетом назначенного лечения).

	Результат†	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2 × 1000 мг)
Исследование 1		n = 201	n = 298
	ACR20ACR50ACR70	36 (18%)11 (5%)3 (1%)	153 (51%)*80 (27%)37 (12%)**
	Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR	44 (22%)	193 (65%)***
	Среднее изменение DAS	-0.34	-1.83***

† Результат за 24 недели.

Достоверное различие на момент прохождения первичной конечной точки в сравнении с плацебо+метотрексат: ***р ≤ 0.0001

Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера® в комбинации с метотрексатом, отмечали более значимое снижение активности заболевания (DAS28) по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат (Таблица 9). Хороший и умеренный ответ по критериям Европейской Антиревматической Лиги (EULAR) был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении препарата Мабтера® с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом (Таблица 10).

Данные рентгенографических исследований

Рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному методу Шарпа с подсчетом количества эрозий и степени сужения суставной щели.

В Исследовании 1, проведенного у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФНО, терапия препаратом Мабтера® в комбинации с метотрексатом по рентгенологическим данным продемонстрировала значительно меньшее прогрессирование по сравнению с монотерапией метотрексатом в течение 56 недель. Из числа пациентов, которые получали только метотрексат, 81% получали ритуксимаб как заведомо эффективный препарат на 16-24 неделях или при расширенном исследовании до 56 недели. Доля пациентов без прогрессирования количества эрозий, была больше в группе, получавшей препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом (Таблица 11).

Таблица 11. Результаты рентгенографического исследования через 1 год (модифицированная популяция с учетом назначенного лечения).

	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат(2 × 1000 мг)
Исследование 1	(n = 184)	(n = 273)
Изменение среднего значения от исходного уровня
Показатель по модифицированному методу Шарпа	2.30	1.01*
Число эрозий	1.32	0.60*
Степень сужения суставной щели	0.98	0.41**
Доля пациентов с отсутствием изменениями рентгенограммы	46%	53%,не значительно
Доля пациентов с отсутствием изменений числа эрозий	52%	60%, не значительно

150 пациентов в Исследовании 1, первоначально отобранных методом рандомизации в группу плацебо + метотрексат, получали в течение одного года не менее одного курса лечения Ритуксимаб + метотрексат

* р < 0.05, ** р < 0.001.

В течение длительного периода времени отмечалось снижение степени прогрессирования деструктивных изменений в суставах. В Исследовании 1 рентгенографический анализ в течение 2 лет показал заметное снижение прогрессирования деструктивных изменений в суставах, а также отсутствие прогрессирования деструктивных изменений в суставах в течение более чем 2 лет у большего количества пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом в сравнении с применением только метотрексата.

Физическая активность и качество жизни

У пациентов, получавших препарат Мабтера®, отмечалось значительное снижение индекса инвалидизации (HAQ-DI — опросник оценки состояния здоровья-индекс инвалидизации) и усталости (FACIT-T — опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания) в сравнении с пациентами, которые получали только метотрексат. Доля пациентов, которым назначался ритуксимаб и имели минимальное клинически значимое различие (MCID) согласно результату индекса инвалидизации (определяется как снижение индивидуальной оценки по отношению к общей > 0.22) опросника оценки состояния здоровья, была выше, чем доля пациентов, поучавших только метотрексат (Таблица 12). Значительное улучшение качества жизни, в отношении здоровья, также нашло свое отражение в результатах использования шкал оценки физического и психического здоровья опросника SF-36. В дальнейшем, существенно большая доля пациентов достигла MCID по данным указанных оценочных шкал (Таблица 12).

Таблица 12. Результаты изучения физической активности и качества жизни в исследовании 1 на 24 неделе.

Результат†	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2 × 1000 мг)
	n = 201	n = 298
Изменение среднего значения по HAQ-DI	0.1	-0.4**
% HAQ-DI MCID	20%	51%
Изменение среднего значения по FACIT-T	-0.5	-9.1***
	n = 197	n = 294
Изменение среднего значения по SF-36 PHS	0.9	5.8***
% SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Изменение среднего значения по SF-36 MHS	1.3	4.7**
% SF-36 MHS MCID	20%	38%*

†Результат на 24 неделе.

Достоверное различие с группой плацебо на момент достижения первичной точки: * р < 0.05, ** р < 0.001 *** р < 0.0001. MCID HAQ-DI ≥ 0.22, MCID SF-36 PHS ≥ 5.42, MCID SF-36 MHS ≥ 6.33.

Эффективность у серопозитивных no ревматоидному фактору (РФ) и/или антителам к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-ЦЦП) пациентов

У серопозитивных к РФ и/или анти-ЦЦП пациентов, которым назначался препарат Мабтера® в комбинации с метотрексатом, отмечалась более высокая эффективность лечения, чем у серонегативных. Оценка эффективности лечения препаратом Мабтера® пациентов проводилась на основе установленного аутоиммунного статуса. На 24 неделе у пациентов, серопозитивных по РФ и/или анти-ЦЦП, имел место заметный рост вероятности достижения Критериев Американской коллегии ревматологов ACR 20 и 50 в сравнении с серонегативными пациентами (р = 0.0312 и р = 0.0096) (Таблица 13). Эта же оценка была проведена повторно на 48 неделе, где также у серопозитивных пациентов вероятность Достижения критерия ACR70 значительно увеличивалась, причем в 2-3 раза выше по сравнению с серонегативными пациентами. К тому же, у серопозитивных пациентов отмечалось и более значимое снижение DAS28-ESR (Диаграмма 1).

Таблица 13. Результаты эффективности в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

	Неделя 24	Неделя 48
	Серопозитивные (n = 514)	Серонегативные (n = 106)	Серопозитивные (n = 506)	Серонегативные (n = 101)
ACR20 (%)	62.3*	50.9	71.1*	51.5
ACR50 (%)	32.7*	19.8	44.9**	22.8
ACR70 (%)	12.1	5.7	20.9*	6.9
Ответ по EULAR (%)	74.8*	62.9	84.3*	72.3
Среднее изменение значения DAS28-ESR	-1.97**	-1.50	-2.48***	-1.72

Значимые уровни определены как * р < 0.05, ** р < 0.001, *** р < 0.0001.

Диаграмма 1. Динамика значений DAS28-ESR в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

Долговременная эффективность при многократных курсах терапии.

Использование многократных курсов препарата Мабтера® в комбинации с метотрексатом приводило к устойчивому улучшению клинической картины РА, на что указывают показатели ACR, DAS28-ESR и EULAR, которые определялись у всей исследуемой популяции (Диаграмма 2). Об устойчивом улучшении физической активности свидетельствует индекс HAQ-DI, а также отмеченное у части пациентов достижение минимального клинически значимого различия (MCID) по индексу HAQ-DI.

Диаграмма 2. Ответ на 4 курса лечения с использованием индекса ACR (24 недели после каждого курса (по пациентам и по визитам) у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФНО (n = 146).

Данные клинических лабораторных исследований

В целом 392/3095 (12.7%) пациентов с РА с положительными результатами на человеческое антихимерное антитело НАСА при клиническом исследовании продолжили лечение препаратом Мабтера®. У большинства пациентов появление НАСА не сопровождалось клиническим ухудшением или повышенным риском развития ИР в последующем. С наличием НАСА может быть связано ухудшение переносимости или развитие аллергических реакций после второй инфузии.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с аутоиммунными артритами. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозирование».

Опыт клинических исследований по гранулематозу с полиангиопатией (Вегенера) (GPA) и микроскопическому полиангииту

Для участия в активном сравнительном рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата активного контроля над исследуемым препаратом были отобраны 197 пациентов в возрасте 15 лет и старше с тяжелым активным течением ГПА (75%) и МПА (24%).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для ежедневного перорального приема циклофосфамида (2 мг/кг/сутки) в течение 3-6 месяцев или препарата Мабтера® (375 мг/м2) 1 раз в неделю в течение 4 недель. Все пациенты группы циклофосфамида проходили последующее поддерживающее лечение азатиоприном. Пациенты обеих групп получали пульс-терапию в виде внутривенного введения 1000 мг метилпреднизолона (или другого глюкокортикоида в аналогичной дозе) 1 раз в день с 1 по 3 дни с последующим пероральным приемом преднизона (1 мг/кг/сутки, но не более 80 мг/сутки). Постепенная отмена преднизона была завершена по истечении 6 месяцев от начала исследования.

Основным критерием эффективности являлось достижение полной ремиссии к 6 месяцам, определенное как Бирмингемский индекс активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG) равный 0 без терапии глюкокортикоидами. Отмечена 20% разница предварительно заданного предела не меньшей эффективности лечения. Исследование показало не меньшую эффективность препарата Мабтера® относительно циклофосфамида для достижения полной ремиссии в течение 6 месяцев (Таблица 14).

Отмечена эффективность для обеих групп пациентов — как в группе с впервые диагностируемым заболеванием, так и у пациентов с рецидивом заболевания (Таблица 15).

Таблица 14. Доля пациентов, достигших полной ремиссии за 6 месяцев (популяция включенных в испытание*).

	Мабтера®(n = 99)	Циклофосфамид (n = 98)	Различие метода лечения (Мабтера®- Циклофосфамид)
Ответ	63.6%	53.1%	10.6% 95.1%b ДИ (-3.2%, 24.3%)а
ДИ = доверительный интервал.*В худшем случае — замена.а Неменьшая эффективность подтверждается тем, что нижняя граница (-3.2%) выше, чем разница предварительно заданного предела неменьшей эффективности лечения (-20%).bДоверительный интервал 95.1% отражает дополнительный 0.001 показатель для расчета анализа промежуточной эффективности.

Таблица 15. Полная ремиссия в течение 6 месяцев в зависимости от статуса заболевания.

	Мабтера®	Циклофосфамид	Разница (ДИ 95%)
Все пациенты	n = 99	n = 98
Впервые установленное	n = 48	n = 48
Рецидив	n = 51	n = 50
Полная ремиссия
Все пациенты	63.6%	53.1%	10.6% (-3.2, 24,3)
Впервые установленное	60.4%	64.6%	-4.2% (-23.6, 15.3)
Рецидив	66.7%	42.0%	24.7% (5.8, 43.6)

Худший случай присваивался пациентам с утерянными данными.

Полная ремиссия к 12 и 18 месяцам

48% пациентов достигли полной ремиссии за 12 месяцев, а 39% пациентов достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе препарата Мабтера®. 39% пациентов достигли полной ремиссии к 12 месяцам и 33% достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе пациентов, получавших циклофосфамид (после азатиоприна в качестве поддерживающей терапии). В период с 12 до 18 месяцев в группе препарата Мабтера® было отмечено 8 случаев рецидива заболевания в сравнении с 4 случаями рецидива в группе циклофосфамида.

Повторное лечение препаратом Мабтера®

По решению исследователя 15 пациентов проходили второй курс лечения препаратом Мабтера® с целью лечения рецидива заболевания, возникшего между 6 и 18 месяцами после первого курса лечения препаратом Мабтера®. Ограниченные данные этого исследования исключают возможность какого-либо вывода по эффективности соответствующего курса терапии препаратом Мабтера® у пациентов с ГПА и МПА.

Дальнейшая иммуносупрессивная терапия актуальна у пациентов с риском рецидивов (т.е. с ранними рецидивами в анамнезе, ГПА или у пациентов с восстановлением числа В-лимфоцитов дополнительно к PR3-ANCA мониторингу). При достижении ремиссии лечения препаратом Мабтера® продолжение иммуносупрессивной терапии может рекомендоваться для предотвращения рецидива. Эффективность и безопасность поддерживающей терапии препаратом Мабтера® не установлены.

Оценка лабораторных показателей

В общей сложности при проведении исследования у 23/99 (23%) пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, через 18 месяцев оказались положительными результаты наличия человеческого антихимерного антитела НАСА. Ни один из 99 пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, при скрининге не имел положительные результаты НАСА. Клиническая значимость формирования НАСА у пациентов, прошедших терапию препаратом Мабтера®, не установлена.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с НХЛ при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (используемые дозы ритуксимаба составляли 100-500 мг/м2) неспецифический клиренс (CL2), специфический клиренс (CL2), вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой, и объем распределения в плазме (VQ составили 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. Медиана терминального T1/2 составила 22 дня (от 6.1 до 52 дней). По данным, полученным от 161 пациента, исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага повлиял на CL2 ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Величина показателя V1 зависит от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме CHOP. Изменения V1 составили (27.1% и 19.0%) в диапазоне значений площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) при сопутствующей химиотерапии по схеме CHOP, соответственно, очень незначительны. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не повлияло на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не повлияла на его фармакокинетику.

При назначении ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим лечения ритуксимабом, после четырех инфузий средняя Сmах составила 486 мкг/мл (диапазон 77.5-996.6 мкг/мл). Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузий.

При назначении ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю, в течение 8 недель 37 пациентам с НХЛ средняя Сmах возрастала после каждой инфузии: после первой инфузии — 243 мкг/мл (диапазон 16-582 мкг/мл) и 550 мкг/мл (диапазон 171-1177 мкг/мл) — после восьмой.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м2) в сочетании с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Пациентам с ХЛЛ назначалось 5 внутривенных инфузий ритуксимаба по возрастающей схеме от 375 мг/м2 в при первом цикле до 500 мг/м2 в комбинации с флударабином и циклофосфамидом. Средняя Сmах (n = 15) после пятой инфузии препарата Мабтера® в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний конечный период полувыведения составил 32 дня (диапазон 14-62 дня).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимаба по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmах ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т1/2 — 20.8 дней (диапазон 8.58-35.9 дней), средний системный клиренс — 0.23 л/сут (диапазон 0.091-0.67 л/сут), Vd в равновесном состоянии — 4.6 л (диапазон 1.7-7.51).

По данным популяционного фармакокинетического анализа получены аналогичные данные, системный клиренс и Т1/2 составляли 0.26 л/сут и 20.4 дня, соответственно. Согласно этим же данным, площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объяснявшими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела у пациентов мужского пола отмечали увеличение как объема распределения, так и клиренса по сравнению с женским полом. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных введений по 500 и 1000 мг в 1-й и 15-й день в 4 исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозозависимой в пределах исследуемого ограниченного диапазона доз. Среднее значение Сmах для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Сmах колебалось в диапазоне 183-198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 355-404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т1/2 составлял 15-16 дней при введении 2 доз по 500 мг и 17-21 день при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Сmах было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Сmах для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло 170-175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 317-370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Сmах после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т1/2 после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели для ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов терапии.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели) были аналогичны среднему значению Сmах в сыворотке крови, которое составляло 369 мкг/мл, и среднему терминальному Т1/2 19.2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа 97 пациентов, страдающих ГПА и МПА, при назначении ритуксимаба 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель средний терминальный Т1/2 составил 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составили 0.313 л/день (диапазон 0.116-0.726 л/день) и 4.50л (диапазон 2.25-7.39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов аналогичны таковым у пациентов с РА.

Данные доклинической безопасности

Ритуксимаб продемонстрировал высокую специфичность к антигену CD20 на В-клетках. Исследования токсичности у макак-крабоедов не выявили иного влияния, кроме ожидаемого фармакологического истощения В клеток периферической крови и лимфоидной ткани.

Дальнейшее изучение токсичности у макак-крабоедов с дозами до 100 мг/кг (лечение в 20-50 дни беременности) не выявило токсичного воздействия ритуксимаба на плод. Хотя отмечено дозозависимое фармакологическое истощении пула В-клеток в лимфоидных органах плода, которое сохранялось в постнатальную фазу развития и сопровождалось снижением уровня IgG у новорожденных. Уровень В-клеток возвратился к норме у этих животных на 6 месяце со дня рождения и риск реакций на вакцинацию не увеличился.

Стандартные тесты оценки мутагенности не выполнялись, поскольку они не приемлемы для этой молекулы. Долгосрочных исследований канцерогенности ритуксимаба на животных не проводилось. Специальные исследования влияния ритуксимаба на фертильность не проводились. В исследованиях общей токсичности на яванских макаках отрицательного воздействия на функции репродуктивных органов у самцов или самок выявлено не было.

Несовместимость

Не выявлено несовместимости препарата Мабтера® и поливинилхлорида или полиэтиленовых пакетов, а также с инфузионными системами.

Инструкция по обращению и утилизации

Препарат Мабтера® поставляется в стерильных, апирогенных флаконах без консервантов для одноразового использования.

Необходимое количество препарата Мабтера® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба 1-4 мг/мл в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0.9% раствором натрия хлорида 9 мг/мл или 5% раствором декстрозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Следует обратить внимание на обеспечение стерильности приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения цвета.

Утилизация неиспользованного препарата и неиспользованных материалов осуществляется в соответствии с требованиями местного законодательства.

Форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг / 10 мл и 500 мг / 50 мл

По 100 мг / 10 мл или 500 мг / 50 мл препарата в стеклянном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой.

Два флакона по 100 мг / 10 мл или один флакон с 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Источник