Мавенклад инструкция по применению цена

Мавенклад — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006137

Торговое наименование:

МАВЕНКЛАД^®

Международное непатентованное наименование:

кладрибин

Лекарственная форма:

таблетки

Состав

1 таблетка содержит:

действующее вещество: кладрибин 10,00 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс 143,76 мг, сорбитол 64,04 мг, магния стеарат 2,20 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой «С» на одной стороне и «10» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты.

Код ATX:

L04AA40

Фармакологические свойства

Механизм действия

Кладрибин (2-хлоро-2′-дезоксиаденозин) является нуклеозидным аналогом 2′-дезоксиаденозина. За счет наличия хлора в пуриновом кольце, кладрибин обладает резистентностью к действию аденозиндезаминазы, что увеличивает время нахождения пролекарства кладрибин в клетке.

Последующее фосфорилирование кладрибина в его активную трифосфатную форму, 2-хлордезоксиаденозинтрифосфат (Cd-ATP), преимущественно происходит в лимфоцитах, так как для них характерен постоянный высокий уровень дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкий уровень 5′-нуклеотидазы (5′-NTase). Высокое соотношение DCK и 5′-NTase способствует накоплению Cd-ATP в лимфоцитах, что приводит к гибели клеток.

В результате более низкого соотношения DCK и 5′-NTase другие клетки, развивающиеся из костною мозга, меньше подвержены воздействию кладрибина, чем лимфоциты.

DCK представляет собой фермент, ограничивающий скорость превращения пролекарства кладрибин в его активную трифосфатную форму, что приводит к селективному уменьшению делящихся и неделящихся Т и В клеток.

Первичный апоптоз-индуцирующий механизм действия Cd-ATP оказывает прямое и непрямое действие на синтез ДНК и функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-ATP препятствует синтезу ДНК путем ингибирования рибонуклеотидредуктазы и избирательной конкуренции с дезоксиаденозинтрифосфатом за включение в ДНК посредством ДНК-полимераз. В покоящихся клетках кладрибин вызывает одноцепочечные разрывы ДНК, быстрое потребление никотинамидадениндинуклеотида, истощение АТФ и гибель клеток. Имеются данные о том, что кладрибин также может вызывать прямой каспаз-зависимый и -независимый апоптоз посредством высвобождения цитохрома С и апоптоз-индуцирующего фактора в цитозоль неделящихся клеток.

Патогенез рассеянного склероза (PC) включает сложный каскад событий, в котором ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т и В клетки. Механизм, с помощью которого кладрибин оказывает свои терапевтические эффекты при рассеянном склерозе, полностью не выяснен, однако считается, что его преимущественное воздействие на Т и В лимфоциты прерывает каскад событий в иммунной системе, имеющих центральное значение в развитии рассеянного склероза.

Различия в уровне экспрессии DCK и 5′-NTases между подтипами иммунных клеток могут объяснять различия в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Из-за этих различий клетки врожденной иммунной системы в меньшей степени подвержены воздействию кладрибина, чем клетки адаптивной иммунной системы.

Фармакодинамика

Кладрибин оказывает длительные эффекты, преимущественно направленные на лимфоциты и аутоиммунные процессы, участвующие в патогенезе рассеянного склероза.

В клинических исследованиях наибольшая частота лимфопении 3 или 4 степени тяжести (от 0,5×10⁹/л до 0,2×10⁹/л или менее 0,2×10⁹/л) наблюдалась у пациентов через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина в течение каждого года терапии, что указывало на разрыв во времени между концентрацией кладрибина в плазме крови и максимальным гематологическим эффектом.

Данные клинических исследований показывают, что при назначении препарата в рекомендуемой суммарной дозе 3,5 мг/кг массы тела постепенное возвращение показателей медианы числа лимфоцитов к нормальным значениям происходит на 84-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 30 недель после приема последней дозы кладрибина). Более чем у 75 % пациентов число лимфоцитов возвратилось к норме к 144-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 90 недель после приема последней дозы кладрибина).

Терапия кладрибином в таблетках приводит к быстрому сокращению числа циркулирующих CD4+ и CD8+ Т-клеток. CD8+ Т-клетки показывают менее выраженное снижение и более быстрое восстановление, чем CD4+ Т-клетки, что приводит к временному снижению соотношения CD4/CD8. Кладрибин уменьшает число CD19+ В-клеток и CD16+/CD56+ естественных клеток-киллеров, которые также восстанавливаются быстрее, чем CD4+ Т-клетки.

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

Был проведен апостериорный анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, получавших кладрибин перорально в рекомендуемой дозе 3,5 мг/кг. Подгруппа пациентов включала:

• пациенты с 1 обострением в течение предшествующего года и по крайней мере 1 TlGd+ очаг или 9 или более Т2 очагов на фоне проводимой терапии другими ПИТРС;
• пациенты с 2 или более обострениями в течение предшествующего года, независимо от того, проводилась терапия ПИТРС или нет.

Фармакокинетика

Кладрибин является пролекарством и для его активации требуется внутриклеточное фосфорилирование. Фармакокинетические показатели кладрибина изучались при внутривенном и пероральном введении пациентам с рассеянным склерозом и пациентам с онкологическими заболеваниями, а также в исследованиях in vitro.

Абсорбция

После перорального введения кладрибин быстро всасывается. После приема внутрь 10 мг кладрибина средняя максимальная концентрация (С_max) в плазме крови находится в диапазоне от 22 нг/мл до 29 нг/мл, а соответствующая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет от 80 до 101 нг ч/мл (среднее арифметическое из различных исследований). При приеме натощак среднее время достижения максимальной концентрации (Т_max) кладрибина в плазме крови составляет около 0,5 часа (в диапазоне от 0,5 ч до 1,5 ч). При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Т_max составляет 1,5 часа (в диапазоне от 1 ч до 3 ч), а С_max снижается на 29 % (основываясь на среднем геометрическом значении), при этом AUC не изменяется. Биодоступность кладрибина после перорального введения в дозе 10 мг составляет около 40 %.

Распределение

Объем распределения препарата большой, что указывает на его экстенсивное распределение в тканях и на внутриклеточное поглощение. В среднем объем распределения кладрибина составляет от 480 л до 490 л. Связь кладрибина с белками плазмы крови составляет 20 % и не зависит от концентрации препарата.

Прохождению кладрибина через биологические мембраны способствуют различные транспортные белки, в том числе ENT1, CNT3 и BCRP.

В исследованиях in vitro кладрибин лишь минимально связан с P-gp (Р-гликопротеин). Клинически значимое взаимодействие с ингибиторами P-gp маловероятно. Возможные последствия влияния индукции P-gp на биодоступность кладрибина формально не изучались.

В исследованиях in vitro показано незначительное опосредованное транспортными белками поглощение кладрибина гепатоцитами.

Кладрибин обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование у онкологических пациентов показало, что отношение концентрации кладрибина в цереброспинальной жидкости к концентрации его в плазме составляет 0,25.

Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты главным образом накапливаются и удерживаются в лимфоцитах. In vitro отношение внеклеточной концентрации к внутриклеточной концентрации через 1 час после воздействия кладрибина составляло примерно 30/40.

Биотрансформация

Метаболизм кладрибина изучали у пациентов с рассеянным склерозом после однократного перорального введения дозы 10 мг и однократного внутривенного введения дозы 3 мг. Основным компонентом, присутствующим в плазме и в моче, являлся неизмененный кладрибин как после перорального, так и после внутривенного введения. Метаболит 2-хлороаденин был также обнаружен в плазме и в моче, в количестве ≤3 % от неизмененного кладрибина после перорального введения. Другие метаболиты определялись в плазме и в моче в следовых количествах.

В клетках печени в условиях in vitro наблюдался незначительный метаболизм кладрибина (90 % кладрибина остается в неизмененном виде).

Кладрибин не является релевантным субстратом для ферментов цитохрома Р450 и потенциальным ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Предполагается, что ингибирование этих ферментов или генетические полиморфизмы (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) не окажут клинически значимого влияния на фармакокинетику кладрибина или его воздействие. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуктивного воздействия на ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

После проникновения в клетку при участии дезоксицитидинкиназы (DCK) происходит фосфорилирование кладрибина с образованием кладрибин-5′-монофосфата (Cd-AMP) (и также при участии дезоксигуанозинкиназы в митохондриях). В дальнейшем Cd-AMP фосфорилируется до дифосфата кладрибина (Cd-ADP) и трифосфата кладрибина (Cd-ATP). Дефосфорилирование и дезактивация Cd-AMP катализируются цитоплазматической 5′-нуклеотидазой (5′-Ntase). В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd-AMP и Cd-ATP у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом уровни Cd-ATP составляли примерно половину от уровня Cd-AMP. Внутриклеточный период полувыведения Cd-ATP составляет 10 ч, Cd-AMP – 15 ч.

Элиминация

Основываясь на объединенных популяционных фармакокинетических данных различных исследований, медианные значения элиминации составили 22,2 л/ч для почечного клиренса и 23,4 л/ч для метаболического (внепочечного) клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Метаболический клиренс кладрибина (примерно 50 %) включает в себя незначительный процесс метаболических изменений в печени и экстенсивное обширное внутриклеточное распределение, улавливание активного трифосфата кладрибина (Cd-ATP) во внутриклеточное пространство (т.е. в лимфоциты) и последующее выведение внутриклеточного Cd-ATP в соответствии с жизненным циклом этих клеток.

Период полувыведения кладрибина (Т_1/2) – около 24 часов.

Дозо-временная зависимость

После перорального введения кладрибина в диапазоне доз от 3 мг до 20 мг С_max и AUC увеличивались пропорционально дозе, следовательно, на абсорбцию препарата не влияют процессы с ограничением по скорости или накоплению для доз до 20 мг.

Не обнаружено значительного увеличения концентрации кладрибина в плазме крови после повторного введения. Нет данных, что фармакокинетика кладрибина после повторного введения может изменяться в зависимости от времени.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не проводилось клинических исследований для оценки фармакокинетики кладрибина у пациентов с рассеянным склерозом пожилого возраста или педиатрического возраста, или у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

На основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого влияния возраста (от 18 до 65 лет) или пола на фармакокинетику кладрибина не обнаружено.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина (КК). Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с нормальной функцией почек и с легкой почечной недостаточностью, ожидается, что общий клиренс у пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК = 60 мл/мин) будет умеренно снижаться, приводя к увеличению экспозиции на 25 %. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (КК = 40 мл/мин) предполагаемое уменьшение клиренса кладрибина составляет 30 % и у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК = 20 мл/мин) – 40 %.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Роль печени в процессе выведения кладрибина незначительна.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследование взаимодействия лекарственных средств у пациентов с рассеянным склерозом показало, что биодоступность перорально введенного кладрибина в дозе 10 мг не изменялась при совместном применении с пантопразолом.

Показания к применению

Препарат МАВЕНКЛАД^® показан для лечения взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим рассеянным склерозом, подтвержденным данными клинических или радиологических исследований (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к кладрибину или другим компонентам препарата;
• обострение хронической инфекции (туберкулез, гепатит);
• ВИЧ-инфекция;
• начало терапии кладрибином у иммунокомпрометированных пациентов, в том числе пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• средняя и тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»);
• средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;
• непереносимость фруктозы;
• совместное применение с интерфероном бета;
• вакцинация живыми, в том числе аттенуированными вакцинами;
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных).

С осторожностью

У пациентов пожилого возраста, старше 65 лет, из-за недостаточности клинических данных и с учетом большей вероятности недостаточности почек или печени, сопутствующих заболеваний и других применяемых препаратов.

Следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами, индукторами транспортных белков BCRP и Р-гликопротеина.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом терапии во время 1-го и 2-го года лечения препаратом МАВЕНКЛАД^® пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны быть предупреждены о возможном серьезном риске для плода и необходимости использовать эффективные методы контрацепции.

Женщинам с детородным потенциалом необходимо пройти тест на беременность до начала лечения препаратом МАВЕНКЛАД^® на первом и втором году терапии и использовать эффективные методы контрацепции во время приема препарата и как минимум 6 месяцев после приема последней дозы.

Женщины, использующие системные гормональные противозачаточные средства, должны добавить барьерный метод контрацепции во время терапии препаратом МАВЕНКЛАД^® и в течение как минимум 4 недель после последней дозы во время 1-го и 2-го года лечения.

Женщины, которые забеременели во время терапии, должны прекратить лечение препаратом МАВЕНКЛАД^®.

Поскольку кладрибин угнетает синтез ДНК, можно ожидать неблагоприятные воздействия на гаметогенез человека. Поэтому пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции для предупреждения беременности у своих партнерш во время терапии препаратом МАВЕНКЛАД^® и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы.

Беременность

Кладрибин ингибирует синтез ДНК, что может приводить к врожденным порокам развития при применении во время беременности.

Исследования на животных показали токсичность препарата МАВЕНКЛАД^® в отношении репродуктивной системы.

МАВЕНКЛАД^® противопоказан беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»), В случае наступления беременности в период лечения препарат должен быть отменен.

Период грудного вскармливания

Данные о проникновении кладрибина в грудное молоко человека отсутствуют. С учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата рекомендуется прекращение грудного вскармливания во время терапии и в течение одной недели после приема последней дозы препарата МАВЕНКЛАД^®.

Фертильность

Эффекты кладрибина на фертильность у пациентов мужского пола неизвестны.

В исследованиях на животных нарушения тестикулярной функции наблюдались у мышей и обезьян. Влияния кладрибина на фертильность или репродуктивную функцию у мышей не обнаружено.

Способ применения и дозы

Способ применения

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая водой.

Поскольку таблетки не покрыты оболочкой, их необходимо проглатывать сразу же после освобождения из блистера, не оставлять на поверхности и не держать в руках дольше, чем это необходимо. В случае если таблетка была оставлена на поверхности или если она разломалась в процессе высвобождения из блистера, поверхность необходимо тщательно вымыть.

При обращении с препаратом руки должны быть сухими. После применения препарата необходимо тщательно вымыть руки.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая суммарная доза препарата МАВЕНКЛАД^® составляет 3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год. Годовой курс терапии состоит из 2 недель лечения: одна неделя в начале 1-го месяца и одна неделя в начале 2-го месяца соответствующего года лечения. Каждая неделя лечения состоит из 4 или 5 дней, в течение которых препарат принимают 1 раз в день в дозе 10 мг или 20 мг (одна или две таблетки) в зависимости от массы тела пациента.

Расчёт дозы и количества препарата в зависимости от массы тела пациента представлены ниже в таблицах 1 и 2.

После завершения 2 годовых курсов лечения дальнейший прием препарата в течение 3-го и 4-го года не требуется.

Возобновление лечения после 4-х лет не изучалось.

Критерии начета и продолжения лечения

Число лимфоцитов должно быть:

— в норме перед началом 1-го года лечения препаратом МАВЕНКЛАД^®;

— ≥0,8×10⁹/л перед началом 2-го года лечения препаратом МАВЕНКЛАД^®.

При необходимости 2-й годовой курс лечения может быть отложен на срок до 6 месяцев до восстановления приемлемого числа лимфоцитов. В случае если период восстановления числа лимфоцитов занимает более 6 месяцев, прием препарата МАВЕНКЛАД^® должен быть прекращен.

Расчет дозы

Расчет дозы в течение двух лет терапии проводится лечащим врачом на основании массы тела пациента в соответствии с Таблицей 1. Для некоторых диапазонов массы тела число таблеток может варьировать от одной недели лечения к другой. Пероральное применение кладрибина у пациентов массой тела менее 40 кг не исследовалось.

Таблица 1. Доза препарата МАВЕНКЛАД^® на неделю лечения в зависимости от массы тела пациента для каждого года терапии.

Масса тела пациента, кг	Доза в мг (число таблеток) на неделю лечения
1-я неделя лечения	2-я неделя лечения
более или равно 40, но менее 50	40 мг (4 таблетки)	40 мг (4 таблетки)
более или равно 50, но менее 60	50 мг (5 таблеток)	50 мг (5 таблеток)
более или равно 60, но менее 70	60 мг (6 таблеток)	60 мг (6 таблеток)
более или равно 70, но менее 80	70 мг (7 таблеток)	70 мг (7 таблеток)
более или равно 80, но менее 90	80 мг (8 таблеток)	70 мг (7 таблеток)
более или равно 90, но менее 100	90 мг (9 таблеток)	80 мг (8 таблеток)
более или равно 100, но менее 110	100 мг (10 таблеток)	90 мг (9 таблеток)
более или равно 110	100 мг (10 таблеток)	100 мг (10 таблеток)

Таблица 2 показывает распределение общего числа таблеток по дням в течение недельного курса терапии. Интервал между приемом таблеток должен составлять 24 часа. Прием препарата должен осуществляться в одно и то же время суток в течение каждой недели терапии. Если суточная доза составляет 2 таблетки, таблетки принимают вместе как одну дозу.

Таблица 2. Распределение общего числа таблеток препарата МАВЕНКЛАД^® в дозе 10 мг по дням в течение недельного курса терапии.

Общее число таблеток в неделю	1-й день	2-й день	3-й день	4-й день	5-й день
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Пропущенную дозу препарата (1 или 2 таблетки) следует принять, как только вы об этом вспомнили, в тот же день в соответствии с графиком лечения.

Пропущенная доза не должна приниматься вместе с последующей запланированной дозой на следующий день. В случае пропуска дозы пациент должен принять пропущенную дозу на следующий день, продлив, таким образом, курс приема препарата на сутки. Если пропущены две последовательные дозы, применяется то же правило, и число дней недельного курса лечения увеличивается на два дня.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью.

Клинические исследования по применению препарата МАВЕНКЛАД^® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется.

Препарат МАВЕНКЛАД^® противопоказан пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, так как безопасность и эффективность применения препарата у данной группы пациентов не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Клинических исследований по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Несмотря на то, что роль печени в процессе выведения кладрибина незначительна, применение препарата МАВЕНКЛАД^® у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью >6) противопоказано, так как данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Клинические исследования по применению кладрибина в таблетках не включали пациентов старше 65 лет, поэтому неизвестно, есть ли у них отличие в ответе на терапию по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «С осторожностью»).

Детский и подростковый возраст.

Безопасность и эффективность препарата МАВЕНКЛАД^® у пациентов с рассеянным склерозом в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому прием препарата в этой группе пациентов противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Инструкция по использованию специальной упаковки препарата МАВЕНКЛАД^®

1. Вымойте и насухо вытрите руки, приготовьте стакан питьевой воды.

   

2. Возьмите упаковку препарата в руку и поверните к себе той стороной, где напечатана инструкция по обращению со специальной упаковкой.

   
3. (1) Откройте клапан картонной пачки с левой стороны.
   
   (2) Одновременно нажмите и удерживайте в нажатом состоянии кнопки, расположенные на боковых поверхностях картонной пачки, указательным и большим пальцами правой руки.
   
   (3) Потяните пластиковый контейнер до упора, но не извлекайте его из пачки.

   

4. Возьмите из пластикового контейнера инструкцию по применению. Убедитесь в том, что вы ознакомились со всей информацией, представленной в инструкции, включая инструкцию по обращению со специальной упаковкой. Храните инструкцию в безопасном месте.

   

5. Приподнимите блистер из пластикового контейнера и выдавите большим пальцем на ладонь 1 или 2 таблетки согласно прописанной схеме лечения.

   

6. Положите таблетку в рот и запейте ее водой. Таблетку необходимо проглотить сразу, не разжевывая и не рассасывая. Необходимо избегать длительного контакта таблетки с кожей рук и касания руками носа, глаз и других частей тела.

   

7. Тщательно вымойте руки с мылом.

   

8. Верните контейнер с блистером назад в упаковку. Храните препарат в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Храните таблетки МАВЕНКЛАД^® в блистере до следующего приема. Не выдавливайте таблетки заранее. Не храните таблетки в другом контейнере.

Побочное действие

Для описания частоты возникновения нежелательных реакций (HP) используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: опоясывающий лишай, герпес слизистой оболочки полости рта.

Очень редко: туберкулез.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лимфопения.

Часто: снижение числа нейтрофилов.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь, алопеция.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях у 20-25 % пациентов, получивших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг в течение 2 лет в качестве монотерапии, развивалась транзиторная лимфопения 3 или 4 степени тяжести, установленная по результатам лабораторных исследований. Лимфопения 4 степени тяжести наблюдалась у менее 1 % пациентов. Наиболее часто лимфопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у пациентов через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина в рамках 1-го и 2-го годовых курсов терапии (частота лимфопении 3-й степени составила на 1-м и 2-м годах 4,0 % и 11,3 %, соответственно, частота лимфопении 4-й степени на 1-м и 2-м годах составила 0 % и 0,4 %, соответственно). Ожидается, что у большинства пациентов восстановление числа лимфоцитов до нормальных значений или до значения лимфопении 1-й степени происходит в течение девяти месяцев.

Чтобы уменьшить риск развития тяжелой лимфопении, необходимо определять число лимфоцитов до начала терапии кладрибином, во время терапии и после ее окончания (см. раздел «Особые указания»), а также строго соблюдать критерии начала и продолжения лечения кладрибином (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка

Симптомы: имеется ограниченный опыт случаев передозировки препаратом МАВЕНКЛАД^®. Известно, что лимфопения вследствие приема препарата МАВЕНКЛАД^® является дозозависимой.

Лечение: антидот при передозировке неизвестен. Рекомендуется назначение симптоматической терапии и тщательное наблюдение. Возможно потребуется рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Из-за быстрого и экстенсивного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что гемодиализ при передозировке кладрибином будет эффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В состав препарата МАВЕНКЛАД^® входит гидроксипропилбетадекс, который может увеличивать растворимость и системную биодоступность слаборастворимых лекарственных средств при совместном приеме. Прием других пероральных препаратов возможен не ранее, чем за 3 часа до или через 3 часа после приема препарата МАВЕНКЛАД^®.

Иммунодепрессивные препараты.

Использование препарата у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию (например, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин или азатиоприн) или длительное лечение глюкокортикостероидами, противопоказано из-за риска дополнительного влияния на иммунную систему (см. раздел «Противопоказания»).

Проведение краткосрочной терапии глюкокортикостероидами допускается.

Препараты, модифицирующие течение болезни.

Совместное применение кладрибина с интерфероном бета может увеличить риск развития лимфопении. Безопасность и эффективность применения препарата МАВЕНКЛАД^® в комбинации с другими препаратами, модифицирующими течение болезни, у пациентов с рассеянным склерозом не установлена. Совместное применение не рекомендовано.

Препараты, обладающие гематотоксическими свойствами.

При применении препарата МАВЕНКЛАД^® до или совместно с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, карбамазепин), можно ожидать дополнительные нежелательные эффекты со стороны крови. В таких случаях следует проводить тщательный мониторинг гематологических показателей.

Вакцинация живыми, в том числе аттенуированными вакцинами.

Лечение препаратом МАВЕНКЛАД^® не следует начинать в течение 4-6 недель после вакцинации живыми, в том числе аттенуированными вакцинами из-за повышения риска активизации инфекции.

Вакцинация живыми, в том числе аттенуированными вакцинами не должна назначаться как во время лечения препаратом МАВЕНКЛАД^®, так и после прекращения приема препарата до тех пор. пока число лейкоцитов в крови не вернется к норме.

Сильнодействующие ингибиторы транспортных белков ENT1, CNT3, BCRP.

На уровне абсорбции кладрибина единственное возможное клинически значимое взаимодействие вероятно с белками резистентности рака молочной железы (BCRP или ABCG2). Ингибирование белков BCRP в желудочно-кишечном тракте может увеличивать биодоступность кладрибина при пероральном приёме и его системное действие.

Известные BCRP ингибиторы (например, элтромбопаг) in vivo могут менять фармакокинетические параметры субстратов транспортных белков на 20 %.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что кладрибин является субстратом уравновешивающих переносчиков нуклеозидов (ENT1) и концентрирующих переносчиков нуклеозидов (CNT3) транспортных белков. Следовательно, биодоступность, внутриклеточное распределение и почечная элиминация кладрибина теоретически могут быть изменены под действием сильнодействующих ингибиторов транспортных белков ENT1 и CNT3, таких как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак или резерпин.

Однако их непосредственное влияние на действие кладрибина трудно предсказать. Несмотря на то что клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, рекомендуется избегать совместного назначения сильнодействующих ингибиторов транспортных белков (ENT1, CNT3 или BCRP) в течение 4-5 дней терапии кладрибином. В случае если это невозможно, следует рассмотреть выбор альтернативного лекарственного препарата с отсутствием или с минимальным ингибированием транспортных белков ENT1, CNT3 или BCRP. Если и это невозможно, рекомендуется снижение дозы этих лекарственных препаратов до минимальной поддерживающей, раздельный прием препаратов и тщательное наблюдение за пациентами.

Сильнодействующие индукторы транспортных белков BCRP и Р-гликопротеина.

Влияние сильнодействующих индукторов эффлюксных транспортных белков BCRP и Р-гликопротеина на биодоступность и распределение кладрибина не изучалось.

Снижение эффектов кладрибина возможно при совместном применении индукторов транспортных белков BCRP (например, кортикостероидов) или индукторов транспортных белков Р-гликопротеина (например, рифампицина, препаратов зверобоя).

Гормональные контрацептивные средства.

В настоящее время не установлено, влияет ли кладрибин на снижение эффективности системных гормональных контрацептивных средств. В связи с этим женщинам, которые применяют системные гормональные контрацептивные средства, необходимо дополнительно пользоваться барьерными методами контрацепции на фоне терапии кладрибином и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы препарата каждого года лечения кладрибином в таблетках.

Особые указания

Гематологический мониторинг.

Механизм действия кладрибина связан с уменьшением числа лимфоцитов. Снижение числа лимфоцитов является дозозависимым. Уменьшение числа нейтрофилов, эритроцитов, уровня гематокрита, уровня гемоглобина, а также тромбоцитов по сравнению с начальными значениями наблюдалось в ходе клинических исследований, однако данные параметры обычно остаются в норме.

Аддитивные нежелательные гематологические реакции возможны, если кладрибин назначается до или совместно с другими лекарственными средствами, которые влияют на показатели крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Число лимфоцитов должно определяться:

• перед началом лечения препаратом МАВЕНКЛАД^® на первом году терапии;
• перед началом 2-ого года лечения препаратом МАВЕНКЛАД^® на втором году терапии;
• через 2 и 6 месяцев после начала лечения на первом и втором годах терапии. Если число лимфоцитов составляет менее 0,5×10⁹/л, то контроль должен проводиться до восстановления числа лимфоцитов.

Для принятия решения о лечении исходя из числа лимфоцитов, смотри раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Инфекционные заболевания».

Инфекционные заболевания.

При приеме кладрибина может ослабляться иммунная защита организма и повышаться вероятность развития или обострения инфекционных заболеваний. До начала терапии препаратом МАВЕНКЛАД^® следует исключить ВИЧ-инфекцию, активный туберкулез, активный гепатит (см. раздел «Противопоказания»). Могут активироваться латентные инфекции, в том числе туберкулез и гепатит. Поэтому до начала терапии на первом и втором годах лечения необходимо провести скрининг на латентные инфекции, в особенности на туберкулез и гепатит В и С. Начало терапии препаратом МАВЕНКЛАД^® следует отложить до полного выздоровления.

Начало терапии также следует отложить в случае острой инфекции до ее разрешения. Особое внимание следует уделять пациентам, не имеющим в анамнезе указание на перенесенную инфекцию, вызываемую вирусом ветряной оспы (varicella zoster). Таким серонегативным к вирусу ветряной оспы пациентам до начала терапии кладрибином рекомендуется проводить вакцинацию. Начало терапии препаратом МАВЕНКЛАД^® следует отложить на 4-6 недель для обеспечения полного эффекта вакцинации.

Увеличение заболеваемости опоясывающим лишаем (Herpes zoster) было отмечено у пациентов, принимающих кладрибин. Если число лимфоцитов не превышает 0,2×10⁹/л, следует назначить профилактическое антигерпетическое лечение на период пока сохраняется лимфопения 4 степени.

Пациентов с числом лимфоцитов ниже 0,5×10⁹/л необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков и симптомов инфекции, в особенности опоясывающего лишая. В случае обнаружения симптомов инфекции необходимо начать соответствующую терапию. Лечение препаратом МАВЕНКЛАД^® может быть прервано или отложено до полного выздоровления.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших кладрибин по поводу волосатоклеточного лейкоза с другим режимом дозирования.

В базе данных клинических исследований кладрибина при рассеянном склерозе (1976 пациентов, 8650 пациенто-лет) не отмечено ни одного случая ПМЛ. Тем не менее перед началом терапии препаратом МАВЕНКЛАД^® (обычно в течение предшествующих 3 месяцев) необходимо выполнить магнитно-резонансную томографию (МРТ). Это особенно важно, если пациент уже получал препараты для лечения рассеянного склероза, которые имеют риск развития ПМЛ.

Злокачественные новообразования.

В клинических исследованиях и долгосрочных наблюдениях у пациентов, получавших кумулятивную дозу кладрибина в таблетках 3,5 мг/кг, частота злокачественных новообразований была выше (10 случаев на 3414 пациенто-лет или 0,29 случаев на 100 пациенто-лет), чем у пациентов, получавших плацебо (3 случая на 2022 пациенто-лет или 0,15 случаев на 100 пациенто-лет).

Препарат МАВЕНКЛАД^® не рекомендован пациентам с рассеянным склерозом с активными злокачественными новообразованиями. Вопрос о назначении препарата МАВЕНКЛАД^® пациентам с указанием на злокачественное образование в анамнезе должен решаться индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента. Пациентам, получавшим терапию препаратом МАВЕНКЛАД^®, рекомендовано проходить стандартные обследования на выявление злокачественных новообразований.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Перед началом терапии во время первого и второго года лечения препаратом МАВЕНКЛАД^® пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны быть предупреждены о возможном серьезном риске для плода и необходимости использовать эффективные методы контрацепции.

У женщин с детородным потенциалом беременность должна быть исключена до начала терапии препаратом МАВЕНКЛАД^® на первом и втором годах терапии. Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом МАВЕНКЛАД^® и как минимум 6 месяцев после приема последней дозы. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции для предупреждения беременности у своих партнерш во время терапии препаратом МАВЕНКЛАД^® и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы.

Переливание крови.

Пациентам, которым требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции «трансплантат против хозяина». Рекомендуется консультация специалиста-гематолога.

Смена терапии, переход с других препаратов на кладрибин и с кладрибина на другие препараты.

У пациентов, получавших ранее терапию иммуномодулирующими и иммуносупрессорными препаратами, механизм их действия и продолжительность терапевтического эффекта должны быть рассмотрены до начала терапии препаратом МАВЕНКЛАД^®. Возможное аддитивное влияние на иммунную систему должно быть также принято во внимание при приеме таких препаратов пациентами, получавшими препарат МАВЕНКЛАД^®.

Пациенты педиатрического возраста.

Безопасность и эффективность препарата МАВЕНКЛАД^® у пациентов с рассеянным склерозом педиатрического возраста не установлена. Прием препарата пациентам до 18 лет противопоказан.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования по применению кладрибина в таблетках не включали пациентов старше 65 лет, поэтому неизвестно, есть ли у них отличие в ответе на терапию по сравнению с более молодыми пациентами.

Следует соблюдать осторожность при использовании препарата МАВЕНКЛАД^® у пациентов пожилого возраста, принимая во внимание большую вероятность почечной или печеночной недостаточности, сопутствующих заболеваний и совместного применения лекарственных препаратов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Клинические исследования по применению препарата МАВЕНКЛАД^® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется.

Препарат МАВЕНКЛАД^® противопоказан пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, так как безопасность и эффективность применения препарата у данной группы пациентов не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Клинических исследований по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Несмотря на то что роль печени в процессе выведения кладрибина незначительна, применение препарата МАВЕНКЛАД^® у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью больше 6) противопоказано, так как данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Непереносимость фруктозы.

Препарат МАВЕНКЛАД^® содержит сорбитол в своем составе, поэтому пациентам с непереносимостью фруктозы прием препарата не рекомендован.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат МАВЕНКЛАД^® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, 10 мг.

По 1,4, 5, 6, 7 или 8 таблеток в блистере из алюминиевой фольги, 1 блистер в картонном конверте с 8 отверстиями для таблеток. 1 картонный конверт закреплен в пластиковом контейнере. Инструкция по медицинскому применению вложена в пластиковый контейнер. 1 пластиковый контейнер закреплен в картонной пачке с системой «защиты от детей» и контролем первого вскрытия.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (пачке картонной).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Все стадии производства, включая выпускающий контроль качества:

НЕРФАРМА С.Р.Л., Виале Пастер, 10 (Нервиано), 20014 Милан, Италия.

Или в случае упаковки препарата Р-Фарм Джермани ГмбХ, Германия:

Производитель:

Производство готовой лекарственной формы и фасовка (первичная упаковка):

НЕРФАРМА С.Р.Л., Виале Пастер, 10 (Нервиано), 20014 Милан, Италия.

Вторичная (потребительская упаковка) и выпускающий контроль качества:

Р-Фарм Джермани ГмбХ, Хайнрих-Мак-Штрассе, 35, г. Иллертиссен, 89257, Германия.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Мерк»

Юридический адрес: 1 15054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35, Россия

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Мерк»
115054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Мавенклад®

МНН: Кладрибин

Производитель: NerPharMa S.R.L.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Кладрибин

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024218

• Скачать инструкцию медикамента

Инструкция по медицинскому применению  лекарственного средства

МАВЕНКЛАД®

Торговое название

Мавенклад®

Международное непатентованное название

Кладрибин

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество − кладрибин 10 мг,

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс (2-гидроксипропил-β-циклодекстрин), сорбит (Е 420), магния стеарат.

Описание

Белые круглые двояковыпуклые таблетки с тиснением «С» на одной стороне и «10» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты селективные. Кладрибин.

Код АТХ L04AA40

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Кладрибин – это пролекарство, которое должно фосфорилироваться внутри клетки для того, чтобы стать биологически активным.

После перорального приема кладрибин быстро абсорбируется. Прием 10 мг кладрибина приводит к средней Cmax от 22 до 29 нг/мл и соответствующему среднему значению AUC от 80 до 101 нгч/мл.

После перорального приема кладрибина натощак медианное значение Tmax составляло 0.5 ч (диапазон: 0.5 — 1.5 ч). При приеме с жирной пищей абсорбция кладрибина происходила с задержкой и Cmax уменьшалось на

29%, тогда как значение AUC не изменялось. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибина составляла приблизительно 40%.

Кладрибин имеет большой объем распределения, что указывает на экстенсивное распределение в тканях и внутриклеточном пространстве. В исследованиях было выявлено, что средний объем распределения кладрибина находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание кладрибина с белками плазмы составляет 20% и не зависит от его концентраций в плазме.

Кладрибин потенциально может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты в значительной степени кумулируются и удерживаются лимфоцитами человека.

Метаболизм кладрибина изучался у пациентов с рассеянным склерозом после приема одной таблетки 10 мг и разового внутривенного введения дозы 3 мг. Как после перорального, так и внутривенного введения исходное соединение кладрибин было основным компонентом, присутствующим в плазме крови и моче. Содержание его метаболита 2-хлораденина как в плазме крови, так и моче было меньшим. В плазме крови и моче можно было найти только следы других метаболитов.

Медианные значения для выведения кладрибина составляли 22.2 л/ч для почечного клиренса и 23.4 л/ч для непочечного клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную почечную канальцевую секрецию кладрибина. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 1 день.

Фармакодинамика

Кладрибин – это пролекарство, представляющее собой нуклеозидный аналог дезоксиаденозина. Замещение на атом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от расщепления аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания пролекарства кладрибин. Последующее фосфорилирование кладрибина до его активной формы в виде трифосфата – 2-хлордезоксиаденозин трифосфата (Cd-ATP) – особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря наличию в них постоянно высоких уровней дезоксицитидин киназы (DCK) и относительно низких уровней 5′-нуклеотидазы (5′-NTазы). Высокое соотношение DCK к 5′-NTазе способствует кумуляции Cd-ATP, что делает лимфоциты особо чувствительными к клеточной смерти. Вследствие более низкого соотношения DCK/5′-NTаза другие клетки, происходящие из спинного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, ограничивающим скорость преобразования пролекарства кладрибин в его активную трифосфатированную форму, что приводит к селективному исчерпанию Т- и В-клеток, делящихся и неделящихся.

Патогенез рассеянного склероза (РС) вовлекает комплексный каскад явлений, среди которых ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм терапевтического эффекта кладрибина при РС еще полностью не изучен, хотя считается, что его основное влияние на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных явлений, имеющих решающее значение для РС.

Разные уровни экспрессии DCK и 5′-NTазы в подтипах иммунных клеток могут объяснять различие в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врожденной иммунной системы подвергаются меньшему воздействию, чем клетки приобретенной иммунной системы.

Было показано, что кладрибин проявляет длительный эффект, преимущественно направленный на лимфоциты и аутоиммунные процессы, вовлеченные в патофизиологию РС.

Лечение пероральным препаратом кладрибина приводит к быстрому уменьшению в кровотоке CD4+ и CD8+ Т-клеток. Для CD8+ T-клеток происходит менее выраженное уменьшение и более быстрое восстановление, чем для CD4+ T-клеток, что приводит к временному уменьшению соотношения CD4 к CD8. Кладрибин уменьшает количество CD19+ B-клеток и клеток натуральных киллеров CD16+/CD56+, которые также быстрее восстанавливаются, чем количество CD4+ T-клеток.

Показания к применению

— лечение взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований

Способ применения и дозы

Лечение Мавенкладом® должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения РС.

Рекомендуемая кумулятивная доза Мавенклада® составляет 3.5 мг/кг массы тела на протяжении 2 лет и назначается в виде 1 курса лечения дозой 1.75 мг/кг в каждом году. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения, одна неделя – в начале первого месяца, а вторая – в начале второго месяца соответствующего года лечения. Каждая неделя лечения состоит из 4 или 5 дней, на протяжении которых пациент принимает по 10 мг или 20 мг (одну или две таблетки) в виде разовой суточной дозы, в зависимости от массы тела.

После завершения 2 курсов лечения дальнейшего лечения кладрибином в годы 3 и 4 не требуется. Повторное лечение через 4 года не изучалось.

Критерии для назначения и продолжения лечения

Количество лимфоцитов у пациента должно быть:

в норме до начала приема Мавенклада® в году 1,

• не менее 800 клеток/мм³ до начала приема Мавенклада® в году 2.

В случае необходимости курс лечения в году 2 может быть отложен до 6 месяцев для восстановления количества лимфоцитов. Если такое восстановление требует больше 6 месяцев, пациент больше никогда не может принимать Мавенклад®.

Распределение дозы

Распределение общей дозы на протяжении 2-летнего курса лечения представлено в Таблице 1. Для некоторых диапазонов массы тела количество таблеток может варьироваться от одной недели лечения к другой. Применение пероральных форм кладрибина у пациентов с массой тела меньше 40 кг не изучалось.

Таблица 1: Распределение дозы Мавенклада® по неделям лечения в каждом году лечения в зависимости от массы тела пациента

Диапазон массы тела	Доза в мг (количество таблеток по 10 мг) в неделю лечения
кг	Неделя лечения 1	Неделя лечения 2
от 40 до < 50	40 мг (4 таблетки)	40 мг (4 таблетки)
от 50 до < 60	50 мг (5 таблеток)	50 мг (5 таблеток)
от 60 до < 70	60 мг (6 таблеток)	60 мг (6 таблеток)
от 70 до < 80	70 мг (7 таблеток)	70 мг (7 таблеток)
от 80 до < 90	80 мг (8 таблеток)	70 мг (7 таблеток)
от 90 до < 100	90 мг (9 таблеток)	80 мг (8 таблеток)
от 100 до < 110	100 мг (10 таблеток)	90 мг (9 таблеток)
от 110 и больше	100 мг (10 таблеток)	100 мг (10 таблеток)

В Таблице 2 показано, как распределить общее количество таблеток по отдельным дням недели лечения. Суточные дозы кладрибина на протяжении каждой недели лечения рекомендуется принимать с 24-часовыми интервалами, приблизительно в одно и то же время дня. Если суточная доза составляет две таблетки, обе таблетки принимают вместе как одну дозу.

Таблица 2: Распределение таблеток Мавенклад® 10 мг по дням недели

Общее количество таблеток в неделю	День 1	День 2	День 3	День 4	День 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

Мавенклад® предназначен для перорального приема. Таблетки следует запивать водой и глотать, не разжевывая. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Поскольку таблетки не покрыты оболочкой, их нужно принимать немедленно после вынимания из блистера, не оставляя на поверхности и не держа в руках дольше, чем это нужно для приема дозы. Если таблетка оставалась на поверхности или если разломанную или раскрошенную таблетку вынули из блистера, следует тщательно вымыть водой площадь контакта с таблеткой.

Пациент должен брать таблетки сухими руками, после чего руки следует тщательно вымыть.

Пропущенную дозу следует принять как можно скорей после выяснения этого факта в тот же самый день по схеме лечения.

Пропущенную дозу нельзя принимать вместе со следующей дозой на следующий день по схеме лечения. Если пациент пропустил прием дозы, он должен принять ее на следующий день и увеличить количество дней лечения в этой неделе лечения. Если пропущены две последовательные дозы, применяется такой же подход и количество дней в неделе лечения увеличивается на два дня.

Инструкция для самостоятельного приема пациентом таблеток Мавенклад®

1. Приготовьте стакан с водой и убедитесь, что у Вас сухие и чистые руки.

2. Возьмите коробку с препаратом, повернув ее к себе стороной, на которой напечатаны инструкции.

1. (1) Откройте клапан с левой стороны коробки.

(2) Указательным и большим пальцами одновременно нажмите на крючки с обеих сторон коробки и удерживайте их в таком положении.

(3) Вытяните контурную ячейковую упаковку до упора. Внимание: не вынимайте контурную ячейковую упаковку из коробки.

1. Достаньте из коробки инструкцию по медицинскому применению. Убедитесь, что Вы внимательно ознакомились с ее содержанием, включая инструкции для самостоятельного приема таблеток.

2. Приподнимите блистер, нажимая пальцами на отверстие в контурной ячейковой упаковке. Поместите руку под блистер и выдавите в руку 1 или 2 таблетки, как Вам назначил врач.

3. Примите таблетки, запивая их водой. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая и не позволяя таблеткам раствориться во рту. Контакт таблеток с кожей должен быть ограничен. Не касайтесь руками носа, глаз или других частей тела.

4. После приема таблеток тщательно вымойте руки водой с мылом.

5. Вложите контурную ячейковую упаковку в коробку. Храните ее в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

До приема следующей дозы храните таблетки в блистере. Не выдавливайте таблетки из блистера и не храните их в другом контейнере.

Одновременный прием других пероральных лекарственных средств

Во время ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется выдерживать, по меньшей мере, 3-часовой интервал между приемом Мавенклада® и других пероральных препаратов.

Побочные действия

Побочные реакции, связанные с применением препарата, перечислены ниже согласно частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (<1/10000).

Очень часто

— лимфопения

Часто

— оральный герпес, дерматомный опоясывающий герпес

— уменьшение количества нейтрофилов

— сыпь, алопеция

Очень редко

— туберкулез

Для уменьшения риска тяжелой лимфопении количество лимфоцитов нужно определять до, во время и после лечения кладрибином, а также придерживаться строгих критериев для назначения и продолжения лечения кладрибином.

Противопоказания

— гиперчувствительность к активному веществу или любым вспомогательным веществам препарата

— инфекции с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

— активные хронические инфекции (туберкулез или гепатит)

— пациентам с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, принимающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию, противопоказано начинать лечение кладрибином

— активные злокачественные новообразования

— умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина

< 60 мл/мин)

— беременность и кормление грудью

Лекарственные взаимодействия

Мавенклад® содержит гидроксипропилбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами, что потенциально будет приводить к увеличению биодоступности этих препаратов, особенно лекарственных средств с низкой растворимостью. Поэтому на протяжении ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется принимать любые пероральные препараты, по меньшей мере, с 3-часовым интервалом до или после приема Мавенклада®.

Из-за риска дополнительного влияния на иммунную систему начало лечения кладрибином противопоказано пациентам с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию, например, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или азатиоприном, а также тем, кто постоянно принимает кортикостероиды.

Во время лечения Мавенкладом® можно назначать кратковременную интенсивную терапию системными кортикостероидами.

Применение Мавенклада® с интерфероном бета приводит к увеличению риска лимфопении. Безопасность и эффективность применения Мавенклада® в комбинации с другими режимами лечения РС, модифицирующими течение заболевания, не были установлены, поэтому такое одновременное лечение не рекомендуется.

Поскольку Мавенклад® вызывает уменьшение количества лимфоцитов, можно ожидать развития дополнительных гематологических побочных реакций при приеме кладрибина до или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль (например, карбамазепин). В таких случаях рекомендуется тщательный контроль гематологических параметров.

Лечение Мавенкладом® не следует начинать в течение 4 − 6 недель после вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами из-за риска острого инфицирования вакциной. Во время и после лечения кладрибином следует избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами до тех пор, пока количество лимфоцитов у пациента не вернется в пределы нормы.

На уровне абсорбции кладрибина единственным вероятным путем взаимодействий, имеющим клиническое значение, вероятно, является белок резистентности рака молочной железы (BCRP или ABCG2). Ингибирование BCRP в желудочно-кишечном тракте может увеличивать оральную биодоступность и системное действие кладрибина. Известные ингибиторы BCRP, которые in vivo могут изменять фармакокинетику субстратов BCRP на 20 %, включают эльтромбопаг.

Исследования in vitro указывают на то, что кладрибин является субстратом равновесного нуклеозидного (ENT1) и концентрирующего нуклеозидного (CNT3) транспортных белков. Соответственно, на биодоступность, внутриклеточное распределение и почечное выведение кладрибина теоретически могут влиять сильные ингибиторы ENT1 и CNT3 транспортеров, такие как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин. Однако результирующее влияние, выражающееся в изменении потенциального действия кладрибина, трудно предсказать.

Хотя клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, во время 4- или 5-дневого лечения Мавенкладом® рекомендуется избегать одновременного приема сильных ингибиторов ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, следует рассмотреть подбор альтернативных лекарственных средств для одновременного приема, не обладающих или обладающих минимальными ингибирующими свойствами по отношению к транспортерам ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, рекомендуется уменьшить дозу лекарственных средств, содержащих такие вещества, до минимальной обязательной дозы, а также проводить разделение приема препаратов во времени и тщательно контролировать состояние пациента.

Влияние сильных индукторов эффлюксных транспортеров BCRP и P-гликопротеина (P-gp) на биодоступность и распределение кладрибина в специальных исследованиях не изучалось. При одновременном приеме сильных индукторов транспортеров BCRP (например, кортикостероиды) или P-gp (например, рифампицин, зверобой продырявленный) следует учесть возможное ослабление действия кладрибина.

В настоящее время неизвестно, может ли Мавенклад® снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны добавлять барьерные методы контрацепции во время лечения Мавенкладом® и на протяжении, по меньшей мере, 4 недель после приема последней дозы в каждом году лечения.

Особые указания

Механизм действия Мавенклада® тесно связан со снижением количества лимфоцитов. Влияние кладрибина на количество лимфоцитов дозозависимое. В клинических исследованиях также наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов, количества эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов по сравнению с базовыми значениями, хотя эти параметры обычно оставались в пределах нормы.

Можно ожидать развития дополнительных побочных реакций при приеме Мавенклада® до или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль.

Количество лимфоцитов необходимо определять:

до начала приема Мавенклада® в году 1,

до начала приема Мавенклада® в году 2,

через 2 и 6 месяцев после начала лечения в каждом году лечения. Если количество лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³, его следует активно контролировать до тех пор, пока значение опять не увеличится.

Мавенклад® может ослаблять иммунную защиту организма и увеличивать вероятность инфекций. До начала лечения кладрибином должны быть исключены инфекция ВИЧ, активный туберкулез и активный гепатит.

Во время лечения могут активироваться латентные инфекции, включая туберкулез и гепатит. Поэтому до начала терапии в году 1 и в году 2 необходимо провести проверку на наличие латентных инфекций, в частности туберкулеза и гепатитов В и С. Начало лечения Мавенкладом® следует отложить до адекватного излечения инфекций.

У пациентов с острыми инфекциями также следует учитывать возможность отложенного начала лечения кладрибином до тех пор, пока инфекции не будут полностью контролируемыми.

Особое внимание рекомендуется уделять пациентам, у которых нет истории контакта с вирусом ветряной оспы. До начала терапии кладрибином рекомендуется провести вакцинацию пациентов с отсутствием антител к ветряной оспе. Начало лечения Мавенкладом® следует отложить на 4 − 6 недель, чтобы достичь полного эффекта от вакцинации.

У пациентов, принимавших кладрибин, возрастала частота случаев опоясывающего герпеса. Если количество лимфоцитов падает ниже 200 клеток/мм³, во время лимфопении 4 степени следует учесть возможность проведения антигерпесной профилактики согласно местным протоколам лечения.

У пациентов с количеством лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ следует проводить активный мониторинг признаков и симптомов, позволяющих допустить наличие инфекции, в частности опоясывающего герпеса. Если наблюдаются такие признаки и симптомы, следует начать лечение инфекций по клиническим показаниям. Можно рассмотреть прерывание или отсрочку лечения Мавенкладом® до надлежащего излечения инфекции.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении парентеральных препаратов кладрибина у пациентов, которые лечили волосатоклеточный лейкоз по разным схемам лечения. В базе данных клинических исследований применения кладрибина при РС сообщения о ПМЛ отсутствуют. Однако до начала лечения Мавенкладом® (обычно в пределах 3 месяцев) следует провести базовые МРТ исследования.

В клинических исследованиях случаи злокачественных новообразований чаще наблюдались у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Мавенклад® противопоказан пациентам с РС, имеющим активные злокачественные новообразования. Для пациентов с предшествующими злокачественными новообразованиями следует провести индивидуальную оценку преимуществ и рисков терапии до начала лечения Мавенкладом®. Пациентам, принимающим Мавенклад®, следует посоветовать выполнять стандартные рекомендации по проведению скрининга рака.

Для пациентов, требующих переливания крови, рекомендуется проводить лучевую обработку клеточных компонентов крови перед введением для предотвращения связанных с переливанием заболеваний «трансплантат против хозяина». В этом случае рекомендуется консультация с врачом-гематологом.

Перед назначением Мавенклада® пациентам, ранее лечившимся иммуномодулирующими или иммуносупрессивными лекарственными средствами, следует учесть механизм действия и длительность эффекта этих других препаратов. Потенциальное дополнительное влияние на иммунную систему также следует учесть, если такие лекарственные средства применяются после лечения Мавенкладом®.

При переходе с другого лекарственного средства для лечения РС на Мавенклад® следует провести базовое МРТ-сканирование.

Мавенклад® содержит сорбит. Пациентам с наследственными проблемами с переносимостью фруктозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальных исследований лечения пациентов с нарушением функции почек не проводилось. У пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин) корректировка дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек не изучались, поэтому Мавенклад® противопоказан таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований лечения пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Хотя функция печени для выведения кладрибина считается незначимой, при отсутствии данных прием Мавенклада® не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (индекс Чайлда-Пью > 6).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования перорального приема кладрибина при РС не включали пациентов возрастом старше 65 лет, поэтому неизвестно, будут ли они отвечать на лечение иначе, чем более молодые пациенты.

У пациентов пожилого возраста Мавенклад® рекомендуется применять с осторожностью, учитывая потенциально большую частоту случаев снижения функции печени или почек, сопутствующие заболевания и другие виды принимаемой терапии.

Дети

Безопасность и эффективность применения Мавенклада® у пациентов возрастом до 18 лет не были установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Беременность и период лактации

Исходя из опыта применения других веществ, ингибирующих синтез ДНК у человека, кладрибин может вызывать врожденные пороки развития при приеме во время беременности. Мавенклад® противопоказан беременным женщинам.

Неизвестно, выделяется ли кладрибин в грудное молоко человека. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью противопоказано во время лечения Мавенкладом® и на протяжении 1 недели после приема последней дозы препарата.

До начала лечения в годы 1 и 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать отцами, следует проинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективных методов контрацепции.

У женщин репродуктивного возраста до начала лечения Мавенкладом® в годы 1 и 2 должна быть исключена беременность, а наступление беременности нужно предупреждать, используя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и на протяжении, по меньшей мере, 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны добавлять барьерные методы контрацепции во время лечения кладрибином и на протяжении, по меньшей мере, 4 недель после приема последней дозы в каждом году лечения. Женщины, которые забеременели во время лечения Мавенкладом®, должны прекратить терапию.

Поскольку Мавенклад® влияет на синтез ДНК, следует ожидать его негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры по предупреждению беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и на протяжении, по меньшей мере, 6 месяцев после приема последней дозы.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Мавенклад® не влияет или почти не влияет на способность пациента управлять автомобилем и работать с механизмами.

Передозировка

Имеется ограниченный опыт передозировки кладрибина при пероральном приеме. Известно, что лимфопения, связанная с передозировкой, является дозозависимой.

При передозировке Мавенклада® рекомендуется проведение особо тщательного мониторинга гематологических параметров.

Специфический антидот при передозировке кладрибина неизвестен. Лечение состоит в тщательном наблюдении за состоянием пациента и проведении соответствующих мероприятий. Следует учесть возможность отмены Мавенклада®. Благодаря быстрому и экстенсивному внутриклеточному и тканевому распределению, маловероятно, что кладрибин будет в значительной степени выводиться при проведении гемодиализа.

Форма выпуска и упаковка

По 1, 4 или 6 таблеток помещают в блистер из фольги алюминиевой, запечатанный в картонный кармашек.

По 1 блистеру в картонном кармашке, вложенном в контурную ячейковую упаковку, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку с защитой от доступа детей.

Условия хранения

Хранить в сухом месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

НерФарМа С.Р.Л. / NerPharMa S.R.L.

Виале Пастер 10, 20014 Нервиано, Милан, Италия /

Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano, Milan, Italy

Упаковщик

Р-Фарм Германия ГмбХ / R-Pharm Germany GmbH

Генрих Мах Штр. 35, 89257 Иллертиссен, Германия / Heinrich-Mach-Str. 35, 89257 Illertissen, Germany

Держатель регистрационного удостоверения

ООО Мерк, Москва, РФ

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Сона-Фарм Казахстан», РК

г. Алматы, ул. Панфилова 98, оф. 509

тел./факс: +7 (727) 250-71-74

Е-mail: infokz@sona-pharm.com

Мавенклад_инструкция_17042019.docx	0.93 кб
Мавенклад_,_каз_2019.doc	1.03 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Умеренная или тяжелая хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (4 и более по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение миелосупрессивных препаратов; острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания (в т.ч. активный или латентный туберкулез, гепатит); снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приема иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения ГКС (кратковременный курс лечения ГКС допускается); вакцинация в течение предшествующих лечению 3 месяцев аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кладрибину.

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Популярные товары в категории

Популярные товары в Ютеке