Мелфалан-натив — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-004759
Торговое наименование препарата
Мелфалан-натив
Международное непатентованное наименование
Мелфалан
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
На 1 таблетку:
|
Наименование |
Содержание в таблетке, мг |
|
Действующее вещество: |
|
|
Мелфалан |
2,00 |
|
Вспомогательные вещества: |
|
|
Целлюлоза микрокристаллическая |
96,25 |
|
Кросповидон |
1,00 |
|
Магния стеарат |
0,50 |
|
Кремния диоксид коллоидный |
0,25 |
|
Состав пленочной оболочки: |
|
|
Пленочное покрытие: Опадрай II голубой 85F205003 (спирт поливиниловый — 40,00%, титана диоксид — 23,20%, макрогол — 20,20%, тальк — 14,80%, краситель синий блестящий FCF -1,80%) |
3,00 |
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе — ядро белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство — алкилирующее соединение
Код АТХ
L01AA03
Фармакодинамика:
Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством, относящимся к группе хлорэтиламинов. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с гуанином в 7 позиции в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Мелфалан активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток.
Фармакокинетика:
Всасывание
Всасывание мелфалана при приеме внутрь неполное и вариабельное: время обнаружения мелфалана в плазме крови колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте, быстрым гидролизом и наличием эффекта «первого прохождения» через печень), а величина пиковой концентрации — от 70 до 630 нг/мл.
После приема мелфалана внутрь в дозе 0,2-0,25 мг/кг массы тела максимальная концентрация в плазме крови (87-350 нг/мл) отмечается через 0,5-2,0 часа. При приеме мелфалана непосредственно после приема пищи время достижения максимальных концентраций увеличивается, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови — время» (AUC) уменьшается на 39-45%.
Распределение
Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. Связь с белками плазмы крови — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения — 0,5 л/кг.
Метаболизм
Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма.
Выведение
Выводится почками — 50% (10-15% в неизмененном виде), через кишечник — 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Средний период полувыведения из плазмы крови (Т1/2) составляет 1,12 ± 0,15 часа.
Показания:
— Множественная миелома
— Прогрессирующий рак яичников
— Истинная полицитемия
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к мелфалану и другим компонентам препарата
— Беременность и период грудного вскармливания
С осторожностью:
Состояние после лучевой терапии, предшествовавшей терапии цитостатиками; при анемии, лейкопении (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 50000/мкл), ветряной оспе, опоясывающем герпесе и других инфекциях, терминальной стадии заболевания; при тяжелых сопутствующих заболеваниях: паренхиматозном гепатите, подагрическом артрите, уратной нефропатии, нефрите и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.
Беременность и лактация:
Применение мелфалана при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы:
Внутрь. При приеме таблетки не следует делить на части.
Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу препарата Мелфалан-натив можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии для того, чтобы обеспечить терапевтические концентрации мелфалана.
Взрослые
Множественная миелома
Обычно доза мелфалана составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки (принимается в несколько приемов) в течение 4 дней с интервалами в 6 недель.
Для получения более подробной информации по использованию других схем терапии рекомендуется обратиться к специальной литературе.
В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон, что повышает эффективность лечения по сравнению с монотерапией мелфаланом. Комбинированная терапия обычно проводится интермиттирующими курсами.
Длительная терапия свыше одного года не улучшает результаты.
Прогрессирующий рак яичников
Обычно доза мелфалана составляет 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 5 дней. Курсы повторяют через каждые 4-8 недель или по мере восстановления функции костного мозга.
Истинная полицитемия
Для индукции ремиссии мелфалан, как правило, назначают в дозе 6-10 мг в сутки в течение 5-7 дней, затем дозу снижают до 2-4 мг в сутки до достижения терапевтического эффекта. Для поддерживающей терапии препарат Мелфалан-натив назначают в дозе 2-6 мг один раз в неделю.
Дети
Мелфалан в обычном диапазоне доз применяется у детей лишь в редких случаях, поэтому конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты пожилого и старших возраста
Мелфалан часто используется у лиц пожилого и старших возраста в обычном диапазоне доз, при этом следует соблюдать осторожность из-за возможного нарушения функции почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии сопутствующих заболеваний. Специальной информации по применению мелфалана у пациентов этой возрастной группы нет.
Пациенты с нарушениями функции почек
Клиренс мелфалана при почечной недостаточности может быть снижен. Существующие данные по фармакокинетике не подтверждают абсолютную необходимость снижения дозы мелфалана у пациентов с почечной недостаточностью, однако на начальных этапах лечения до установления переносимости мелфалана целесообразно проводить терапию в сниженных дозах. Пациенты при этом должны находиться под тщательным наблюдением. Начальную дозу устанавливают в зависимости от клиренса креатинина, последующие дозы определяют в соответствии с реакцией со стороны периферической крови.
Побочные эффекты:
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10%; «часто» — >1% и < 10%, «нечасто» — > 0,1% и < 1%, «редко» — > 0,01% и < 0,1%, «очень редко» — < 0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко — анемия, очень редко — гемолитическая анемия; частота неизвестна — лейкопения, нейтропения (на фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций), тромбоцитопения, острый лейкоз (при длительном применении мелфалана).
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции: крапивница, отек, кожная сыпь; анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальный пневмонит и фиброз легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — рвота (у 30%); частота неизвестна — тошнота, диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих нежелательных реакций значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко — алопеция.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — аменорея, азооспермия.
Нарушения лабораторных показателей: частота неизвестна — гиперурикемия, преходящее повышение уровня мочевины в плазме крови (у пациентов с изначальными признаками почечной недостаточности).
Передозировка:
Симптомы:
Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки мелфалана при приеме внутрь являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею. Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует. Необходим тщательный контроль показателей периферической крови на протяжении как минимум 4-х недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их нормализации.
Взаимодействие:
Одновременное назначение мелфалана с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
Назначение хлорпромазина, хлорамфеникола и метамизола натрия пациентам, принимающим мелфалан, приводит к усилению выраженности миелодепрессивного действия.
Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана.
Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе мелфалан нефротоксичностью не обладает).
При одновременном применении мелфалана с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его нежелательных реакций и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.
Особые указания:
Препарат Мелфалан-натив следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Поскольку мелфалан является сильнодействующим миелосупрессивным препаратом, необходимо проводить регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата Мелфалан-натив, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.
Мелфалан следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.
При назначении пациентам с множественной миеломой и сопутствующей хронической почечной недостаточностью возможно временное повышение содержания мочевины в плазме крови.
Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.
Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема мелфалана; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
При использовании мелфалана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических лекарственных средств.
Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 3 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследований по изучению влияния мелфалана на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, поскольку при применении мелфалана возможно развитие таких побочных реакций как тошнота, рвота и др., следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг.
Упаковка:
По 25 таблеток в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена низкого давления с кольцом контроля первого вскрытия или без него. На банки наклеивают этикетку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью «Натива» (ООО «Натива»), Московская область, г.о. Красногорск, п. Мечниково, влд. 4, стр. 2, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «ФАРМКОМПАНИЯ»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.
Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.
Цитотоксическое действие является дозозависимым.
Фармакокинетика
При приеме внутрь всасывание мелфалана неполное и вариабельное: время обнаружения мелфалана в плазме крови колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта «первого прохождения» через печень), а величина пиковой концентрации — от 70 до 630 нг/мл.
При приеме мелфалана непосредственно после приема пищи время достижения Cmax увеличивается, а AUC уменьшается на 39-45%.
Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. Связывание с белками плазмы крови — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения — 0.5 л/кг.
Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма.
Выводится почками — 50% (10-15% в неизмененном виде), через кишечник — 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Средний Т1/2 составляет 1.12 ± 0.15 ч.
Средняя биодоступность мелфалана при в/в введении составляла 56 + 27%. В небольших количествах проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) — 69-78%.
Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели.
При введении мелфалана в/в струйно в дозах от 0.5 до 0.6 мг/кг массы тела начальный и терминальный Т1/2 составляли, соответственно, 7.7 ± 3.3 и 108 ± 20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты — моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте, соответственно.
Т1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126 ± 6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность Т1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.
При применении высокодозной (140 мг/м2 поверхности тела) в/в терапии мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный Т1/2 составили, соответственно, 6.5 ± 3.6 и 41.4 ± 16.5 мин. При введении мелфалана в дозах от 70 до 200 мг/м2 поверхности тела в виде 2 — 20-минутных инфузий, средний начальный и терминальный Т1/2 составили, соответственно, 8.8 ± 6.6 и 73.1 ± 45.9 мин, средний клиренс — 564.6 ± 159.1 мл/мин.
При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела средний начальный и терминальный Т1/2 составили 3.6 ± 1.5 и 465 ± 17.2 мин, соответственно, средний клиренс — 55.0 ± 9.4 мл/мин.
Показания активного вещества
МЕЛФАЛАН
Для приема внутрь: множественная миелома, прогрессирующий рак яичников, истинная полицитемия.
Для парентерального применения: регионарная артериальная перфузия — локализованная злокачественная меланома конечностей; локализованная саркома мягких тканей конечностей. Терапия стандартными дозами: множественная миелома; распространенный рак яичника. Высокодозная терапия: множественная миелома; распространенная нейробластома у детей.
Режим дозирования
Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, очень редко — гемолитическая анемия; частота неизвестна — лейкопения, нейтропения (на фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций), тромбоцитопения, острый лейкоз (при длительном применении мелфалана).
Аллергические реакции: частота неизвестна — крапивница, отек, кожная сыпь; анафилактический шок. Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций.
Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальная пневмония, легочный фиброз, в т.ч. с летальным исходом.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота; частота неизвестна — тошнота, диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих нежелательных реакций значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — изменение активности функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — веноокклюзионная болезнь после высокодозной терапии.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — транзиторное повышение содержания мочевины в плазме крови у больных с изначальными признаками нарушения функции почек.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция; редко — макуло-папулезная сыпь, кожный зуд..
Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна — аменорея, азооспермия.
Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна — гиперурикемия, преходящее повышение уровня мочевины в плазме крови (у пациентов с изначальными признаками почечной недостаточности).
Прочие: при парентеральном применении очень часто — ощущение жара и/или покалывания. При региональных артериальных перфузиях очень часто — атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; часто — синдром межфасциального пространства. Также может развиться некроз мышц и рабдомиолиз. При длительном применении возможно развитие острого лейкоза.
Местные реакции: при парентеральном применении в случае экстравазации — изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к мелфалану; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшей терапии цитостатиками; при анемии, лейкопении (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 50000/мкл); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), при терминальной стадии заболевания; при нарушении функции почек; при тяжелых сопутствующих заболеваниях: паренхиматозном гепатите, подагрическом артрите, уратной нефропатии, нефрите и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять при паренхиматозном гепатите.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии. У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.
Применение у детей
Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.
Особые указания
Мелфалан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.
В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены мелфалана возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.
Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект мелфалана.
Мелфалан следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.
У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.
У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.
Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.
Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.
Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема мелфалана; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 3 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.
Перед введением высоких доз мелфалана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения мелфалана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период применения мелфалана пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное назначение мелфалана с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
Назначение хлорпромазина, хлорамфеникола и метамизола натрия пациентам, принимающим мелфалан, приводит к усилению выраженности миелодепрессивного действия.
Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе мелфалан нефротоксичностью не обладает).
При одновременном применении мелфалана с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его нежелательных реакций и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.
У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек.
Фармацевтическая несовместимость. Раствор мелфалана несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).
Rec.INN (зарегистрированное ВОЗ)
Входит в состав таких препаратов, как АЛКЕРАН
. Подробнее о препаратах…
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.
Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.
Цитотоксическое действие является дозозависимым.
Фармакокинетика
При приеме внутрь всасывание мелфалана неполное и вариабельное: время обнаружения мелфалана в плазме крови колеблется от 0 до 336 минут (связано с изменчивой всасываемостью в ЖКТ, быстрым гидролизом и наличием эффекта «первого прохождения» через печень), а величина пиковой концентрации — от 70 до 630 нг/мл.
При приеме мелфалана непосредственно после приема пищи время достижения Cmax увеличивается, а AUC уменьшается на 39-45%.
Биодоступность колеблется от 25% до 89%, составляет в среднем 61%. Связывание с белками плазмы крови — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Объем распределения — 0.5 л/кг.
Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов в жидкостях и тканях организма.
Выводится почками — 50% (10-15% в неизмененном виде), через кишечник — 20-50%. Не удаляется при гемодиализе. Средний Т1/2 составляет 1.12 ± 0.15 ч. Средняя биодоступность мелфалана при в/в введении составляла 56 + 27%. В небольших количествах проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) — 69-78%.
Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.
При введении мелфалана в/в струйно в дозах от 0.5 до 0.6 мг/кг массы тела начальный и терминальный Т1/2 составляли, соответственно, 7.7 ± 3.3 и 108 ± 20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты — моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60-й и 105-й минуте, соответственно.
Т1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126 ± 6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность Т1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.
При применении высокодозной (140 мг/м2 поверхности тела) в/в терапии мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний начальный и конечный Т1/2 составили, соответственно, 6.5 ± 3.6 и 41.4 ± 16.5 мин. При введении мелфалана в дозах от 70 до 200 мг/м2 поверхности тела в виде 2 — 20-минутных инфузий, средний начальный и терминальный Т1/2 составили, соответственно, 8.8 ± 6.6 и 73.1 ± 45.9 мин, средний клиренс — 564.6 ± 159.1 мл/мин.
При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела средний начальный и терминальный Т1/2 составили 3.6 ± 1.5 и 465 ± 17.2 мин, соответственно, средний клиренс — 55.0 ± 9.4 мл/мин.
Показания к применению
Для приема внутрь: множественная миелома, прогрессирующий рак яичников, истинная полицитемия.
Для парентерального применения: регионарная артериальная перфузия — локализованная злокачественная меланома конечностей; локализованная саркома мягких тканей конечностей. Терапия стандартными дозами: множественная миелома; распространенный рак яичника.
Высокодозная терапия: множественная миелома; распространенная нейробластома у детей.
Реклама
Режим дозирования
Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, очень редко — гемолитическая анемия; частота неизвестна — лейкопения, нейтропения (на фоне лейкопении/нейтропении возможно развитие вторичных инфекций), тромбоцитопения, острый лейкоз (при длительном применении мелфалана).
Аллергические реакции: частота неизвестна — крапивница, отек, кожная сыпь; анафилактический шок. Сообщалось о редких случаях остановки сердца, ассоциированных с развитием аллергических реакций.
Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальная пневмония, легочный фиброз, в т.ч. с летальным исходом.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота; частота неизвестна — тошнота, диарея, стоматит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих нежелательных реакций значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — изменение активности функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — транзиторное повышение содержания мочевины в плазме крови у больных с изначальными признаками нарушения функции почек.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция; редко — макулопапулезная сыпь, кожный зуд..
Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна — аменорея, азооспермия.
Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна — гиперурикемия, преходящее повышение уровня мочевины в плазме крови (у пациентов с изначальными признаками почечной недостаточности).
Прочие: при парентеральном применении очень часто — ощущение жара и/или покалывания. При региональных артериальных перфузиях очень часто — атрофия мышц, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; часто — синдром межфасциального пространства. Также может развиться некроз мышц и рабдомиолиз. При длительном применении возможно развитие острого лейкоза.
Местные реакции: при парентеральном применении в случае экстравазации — изъязвление кожи в месте инъекции, некроз кожи.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к мелфалану; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью: состояние после лучевой терапии, предшествовавшей терапии цитостатиками; при анемии, лейкопении (число лейкоцитов ниже 2000/мкл), тромбоцитопении (число тромбоцитов ниже 50000/мкл); инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), при терминальной стадии заболевания; при нарушении функции почек; при тяжелых сопутствующих заболеваниях: паренхиматозном гепатите, подагрическом артрите, уратной нефропатии, нефрите и заболеваниях сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии. У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.
Применение у детей
Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах.
Особые указания
Мелфалан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.
В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены мелфалана возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.
Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект мелфалана.
Мелфалан следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.
У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.
У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.
Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.
Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу лекарственные средства, аллопуринол.
Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес до 1 года после приема мелфалана; другим членам семьи пациента, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
Женщинам и мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения мелфаланом и как минимум в течение 3 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции.
Перед введением высоких доз мелфалана следует убедиться в адекватности общего состояния пациента и функции внутренних органов, также рекомендуется назначение антибактериальных средств с профилактической целью и поддержание обильного диуреза непосредственно после введения мелфалана (путем применения гидратации и форсированного диуреза).
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период применения мелфалана пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное назначение мелфалана с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
Назначение хлорпромазина, хлорамфеникола и метамизола натрия пациентам, принимающим мелфалан, приводит к усилению выраженности миелодепрессивного действия.
Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и снижает клиренс мелфалана. Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе мелфалан нефротоксичностью не обладает).
При одновременном применении мелфалана с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его нежелательных реакций и/или снижение выработки антител в организме пациента в ответ на введение вакцины.
У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили высокие дозы мелфалана и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек.
Фармацевтическая несовместимость. Раствор мелфалана несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).
Способ применения и дозы. Внутрь, в/в, в/а. Алкеран должен назначаться только врачами, которые имеют опыт лечения злокачественных новообразований цитотоксическими препаратами. При приеме таблетку не следует делить на части. Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтические концентрации препарата. Раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе. Множественная миелома: внутрь — 0,15 мг/кг/сут в несколько приемов в течение 4 дней, интервал между курсами — 6 нед; в/в — от 8 до 30 мг/м2 с перерывами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками) или 0,4 мг/кг (16 мг/м2) 1 раз в 4 нед при монотерапии (повторное введение производят при условии восстановления за этот период показателей периферической крови). Высокодозная терапия — однократное в/в введение от 100 до 200 мг/м2 (2,5-5,0 мг/кг). После применения препарата в дозах, превышающих 140 мг/м2, необходима пересадка аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозу препарата необходимо уменьшить на 50%. Аденокарцинома яичников: внутрь — по 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, курс повторяют каждые 4-8 нед или по мере восстановления функции костного мозга. В/в, при монотерапии — 1 мг/кг (примерно 40 мг/м2) с интервалами 4 нед. При сочетании с цитостатиками — 0,3-0,4 мг/кг (12-16 мг/м2) с интервалами 4-6 нед. Полицитемия истинная: внутрь — 6-10 мг/сут в течение 5-7 дней (индукция ремиссии), затем — 2-4 мг/сут. Поддерживающая терапия — 2-6 мг 1 раз в неделю. Прогрессирующая нейробластома у детей: в/в — 100-240 мг/м2 (иногда дозу вводят в 3 приема в течение 3 дней) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитостатиками, под защитой аутологичного костного мозга. Злокачественная меланома: в/а, гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется в качестве адъювантной терапии злокачественной меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения на поздних стадиях при локализованной форме. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе. Саркома мягких тканей: в/а, гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при локализованной форме, обычно в комбинации с хирургическим лечением, на всех стадиях заболевания. Также возможно назначение в сочетании с актиномицином Д. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе. Применение у детей: раствор Алкерана в высоких дозах под защитой аутологичного костного мозга применяется у детей с нейробластомой. Препарат в стандартных дозах показан лишь в редких случаях, поэтому данные по рекомендуемым дозам не могут быть приведены. Применение у лиц пожилого возраста: перед применением препарата в высоких дозах следует убедиться в адекватности общего состояния и функций внутренних органов. Применение при почечной недостаточности: если раствор Алкерана для инъекций применяется в стандартных дозах (8-40 мг/м2), у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить первоначальную дозу на 50%, а в последующем подбирать ее в зависимости от степени угнетения функции костного мозга. При высокодозной терапии (100-240 мг/м2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушений функции почек, лечебных целей и от того, осуществляется ли инфузия аутологичных стволовых клеток костного мозга. Как правило, при умеренной и выраженной почечной недостаточности (Cl креатинина — 30-50 мл/мин) дозу препарата снижают на 50%. Необходимо также вводить достаточное количество жидкости и проводить форсированный диурез. Пациентам с более тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: мелфалан 2 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Опадрай® белый YS-1-18097-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесены надписи: «GX ЕН3» и на другой стороне: «А». Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Противоопухолевые и иммуномодулирующие агенты, противоопухолевые средства, алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта
Код АТХ: L01AA03
Фармакодинамика
Механизм действия
Мелфалан является бифункциональным алкилирующим средством. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с азотом в 7 позиции гуанина ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.
Фармакокинетика
Всасывание
Всасывание мелфалана при пероральном приеме сильно варьируется как по времени первого появления действующего вещества в плазме крови, так и по уровню максимальной концентрации в плазме.
В исследовании с участием 18 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозах от 0,2 до 0,25 мг/кг массы тела, максимальная концентрация в плазме крови (диапазон от 87 до 350 нг/мл) была достигнута через 0,5-2,0 ч. При приеме таблеток мелфалана сразу после еды, смещалось время достижения максимальной концентрации в плазме крови и снижалась площадь под кривой концентрация-время на 39-54%.
Распределение
Проникновение мелфалана через гематоэнцефалический барьер ограничено. В нескольких исследованиях не было обнаружено определяемого количества препарата в спинномозговой жидкости. Низкие концентрации мелфалана в ликворе (~10% от уровня в плазме крови) наблюдались в исследовании у детей, которым назначались высокие дозы в однократный прием.
Выведение
У 13 пациентов после перорального приема мелфалана в дозе 0,6 мг/кг массы тела период полувыведения составил 90 ± 57 мин, при этом через 24 ч в моче обнаруживалось 11% препарата.
У 18 пациентов после перорального приема мелфалана в дозе от 0,2 до 0,25 мг/кг массы тела, средний период полувыведения был 1,12 ± 0,15 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
При нарушении функции почек клиренс мелфалана может быть снижен (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Пациенты пожилого возраста
Не наблюдалось взаимосвязи между возрастом и клиренсом мелфалана или периодом полувыведения мелфалана (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Множественная миелома.
Распространенная аденокарцинома яичника.
Карцинома молочной железы (монотерапия мелфаланом или сочетанное применение с другими препаратами демонстрирует заметный терапевтический эффект).
Алкеран может быть использован в лечении истинной полицитемии (эритремии).
• Повышенная чувствительность к мелфалану или любому вспомогательному веществу препарата.
• Период кормления грудью.
Алкеран не должен применяться во время беременности и особенно в течение первого триместра, за исключением случаев, когда применение абсолютно необходимо. Препарат следует использовать только в случаях, когда возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Тератогенный потенциал мелфалана не исследовался. Ввиду его мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенными соединениями возможно, что мелфалан может вызвать врожденные дефекты у детей пациентов, получавших лечение препаратом.
Как и при любой цитотоксической химиотерапии, должны применяться надежные методы контрацепции, если один из партнеров получает лечение препаратом Алкеран.
Грудное вскармливание
Применение препарата Алкеран во время грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
Алкеран вызывает подавление функции яичников у женщин в пременопаузе, что приводит к аменорее у значительного числа пациенток.
В некоторых исследованиях на животных получены данные о том, что Алкеран может оказывать неблагоприятное воздействие на сперматогенез. Таким образом, возможно, что применение препарата Алкеран может привести к временной или постоянной стерильности у пациентов мужского пола.
Мужчины должны использовать надежные средства контрацепции во время лечения мелфаланом и в течение 6 месяцев после его окончания. До начала лечения мужчинам рекомендуется проконсультироваться по вопросу сохранения спермы в связи с возможностью развития необратимого бесплодия в результате лечения мелфаланом.
Внутрь. Таблетки не следует делить на части.
Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. При необходимости дозу можно осторожно увеличивать до появления признаков миелосупрессии с тем, чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию препарата.
Так как мелфалан оказывает миелосупрессивное действие, во время терапии необходим постоянный контроль картины крови, и, при необходимости, лечение должно быть приостановлено или доза должна быть скорректирована (см. раздел «Меры предосторожности »).
Мелфалан является цитотоксическим веществом и потому должен назначаться только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.
Тромбоэмболия
Применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном, или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, повышает риск развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоза глубоких вен и легочной эмболии). Профилактика тромбоэмболии должна проводиться, как минимум, в течение первых 5 месяцев лечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Решение об использовании антитромботических профилактических мер должно приниматься после тщательной оценки факторов риска для конкретного пациента (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).
Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, лечение должно быть прекращено и начата стандартная антикоагулянтная терапия. После стабилизации состояния пациента и устранения всех осложнений тромбоэмболии, лечение мелфаланом в комбинации с леналидомидом и преднизоном, или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, может быть вновь начато с исходной дозы, базируясь на оценке польза-риск. Пациент должен продолжать антикоагулянтную терапию во время лечения мелфаланом.
Дозы
Множественная миелома
Стандартная схема перорального дозирования составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на несколько приемов, принимаемая на протяжении 4 дней; курс повторяют с интервалом в шесть недель. Однако, существуют многочисленные иные схемы, и для получения подробной информации следует обратиться к научной литературе.
Пероральное применение препарата Алкеран и преднизона может быть более эффективным, чем монотерапия препаратом Алкеран. Как правило, комбинацию мелфалан и преднизон назначают интермиттирующими курсами.
Лечение длительностью более одного года, у отвечающих на терапию пациентов, не сопровождается более высокой эффективностью.
Распространенная карцинома яичников
В качестве стандартной применяется дозировка 0,2 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на несколько приемов, принимаемая на протяжении 5 дней. Курс повторяют каждые 4-8 недель или по мере восстановления функции костного мозга.
Карцинома молочной железы
В качестве стандартной применяется доза 0,15 мг/кг массы тела или 6 мг/м2 поверхности тела в сутки, принимаемая на протяжении 5 дней, с повторением курса через 6 недель. Необходимо снижение дозы, если развивается токсическое поражение костного мозга.
Истинная полицитемия (эритремии)
Для ремиссии применяют дозы от 6 до 10 мг в день в течение 5-7 дней, затем от 2 до 4 мг ежедневно, до достижения контроля за заболеванием. Доза от 2 до 6 мг один раз в неделю использовалась при поддерживающей терапии. Если лечение препаратом Алкеран назначается на постоянной основе, необходимо проводить тщательный регулярный контроль клеточного состава крови на протяжении всего лечения с корректировкой дозы или приостановлением лечения, ввиду возможного развития тяжелой миелосупрессии.
Применение у детей
Алкеран назначают детям лишь в редких случаях, поэтому конкретные рекомендации по дозированию отсутствуют.
Применение у пациентов пожилого возраста
Хотя Алкеран часто назначают лицам пожилого возраста в стандартном диапазоне доз, специальной информации по применению препарата у пациентов этой возрастной группы нет. При этом следует соблюдать осторожность при наличии у пациента почечной недостаточности.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Клиренс мелфалана, и в норме вариабельный, при почечной недостаточности может быть снижен (см. раздел «Особый указания»).
Существующие данные по фармакокинетике не подтверждают абсолютную необходимость снижения дозы препарата Алкеран у пациентов с почечной недостаточностью, однако на начальных этапах лечения, до установления его переносимости, целесообразно проводить терапию в сниженных дозах.
На сегодняшний день для мелфалана не имеется клинической документации, где была бы обоснована точная частота возникновения побочных реакций. В зависимости от показаний, дозировки или комбинаций с другими препаратами, побочные реакции встречаются с разной частотой.
Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤1/10000), неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
|
Класс системы органов |
Частота |
Нежелательные реакции |
| Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы) | Неизвестна | Вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (см. раздел «Меры предосторожности») |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Депрессия костного мозга, приводящая к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении1 и анемии |
| Редко | Гемолитическая анемия | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Редко | Гиперчувствительность2 (см. «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей») |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Редко | Интерстициальная болезнь легких и пульмонарный фиброз (включая сообщения о смертельных исходах) |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота3, рвота3 и диарея; стоматит при приеме высоких доз |
| Редко | Стоматит при приеме стандартных доз | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Редко | Заболевания печени, начиная от аномальных тестов функции печени до клинических проявлений, таких как гепатит и желтуха |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Алопеция при приеме высоких доз |
| Часто | Алопеция при приеме стандартных доз | |
| Редко | Макуло-папулезная сыпь и зуд (см. «Нарушения со стороны иммунной системы») | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Повышение уровня мочевины в крови4 |
| Нарушения со стороны сосудов5 | Неизвестна | Тромбоз глубоких вен и легочная эмболия |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Неизвестна | Азооспермия, аменорея |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Лихорадочное состояние |
1. У пациентов пожилого возраста с недавно диагностированной множественной миеломой, получавших лечение мелфаланом в комбинации с леналидомидом и преднизоном, или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, наблюдалась с повышенной частотой токсическая реакция костного мозга, особенно нейтропения и тромбоцитопения (см. раздел «Меры предосторожности»).
2. Имелись нечастые сообщения об аллергических реакциях на мелфалан, таких как крапивница, отек, кожная сыпь и анафилактический шок, после первоначального или последующего применения, особенно после внутривенного введения. О связанной с этими явлениями остановке сердца сообщалось редко.
3. О реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота, сообщалось у 30% пациентов, получавших обычные пероральные дозы мелфалана.
4. Временное значительное повышение уровня мочевины в крови часто наблюдалось на ранних стадиях лечения мелфаланом у пациентов с миеломой и повреждением почек.
5. Клинически важные побочные реакции, связанные с применением мелфалана в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, а также, в меньшей степени, при применении мелфалана с леналидомидом и преднизоном, включают: тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Наиболее вероятными ранними проявлениями острой передозировки препаратом
Алкеран при приеме внутрь являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана заключается в подавлении функции костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Лечение
Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. После передозировки необходим тщательный мониторинг показателей периферической крови на протяжении как минимум 4-х недель после передозировки, пока не будет отмечено признаков их стабилизации.
В случае необходимости следует провести общие мероприятия поддерживающего характера, переливание крови и тромбоцитарной массы. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность госпитализации пациентов, противоинфекционную профилактику и назначение гематологических факторов роста.
Иммунизация пациентов с угнетенным иммунитетом живыми вакцинами не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).
Налидиксовая кислота
Внутривенное введение мелфалана в высоких дозах одновременно с налидиксовой кислотой у детей может привести к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.
Бусульфан
При использовании режима лечения бусульфан-мелфалан у детей, сообщалось о возможном развитии токсических реакций при приеме мелфалана менее чем через 24 часа после последнего перорального приема бусульфана.
Циклоспорин
У пациентов, получавших высокие дозы мелфалана внутривенно для подготовки к трансплантации костного мозга, и впоследствии получавших циклоспорин для предотвращения реакции отторжения трансплантата, наблюдалось нарушение функции почек.
Алкеран следует использовать только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
У пациентов с угнетенным иммунитетом иммунизация живыми вакцинами может спровоцировать развитие инфекций. Поэтому прививки живыми вакцинами не рекомендуются.
Контроль
Поскольку Алкеран является сильным миелосупрессивным средством, необходимо проводить тщательный регулярный контроль клеточного состава крови во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга.
Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.
Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.
Венозные тромбоэмболии
Пациенты, получающие мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном, или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, имеют повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии (см. раздел «Побочное действие»). Наиболее высок этот риск в течение первых 5 месяцев лечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска (например, курение, гипертония, гиперлипидемия и тромбоз в анамнезе). Этих пациентов следует особенно внимательно наблюдать и, по возможности, предпринять действия по минимизации всех изменяемых факторов риска. Рекомендации по тромбопрофилактике и дозированию/антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за появлением признаков развития тромбоэмболии. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них развиваются такие симптомы, как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, лечение должно быть немедленно прекращено и начата стандартная антикоагулянтная терапия. После стабилизации состояния пациента с помощью антикоагулянтной терапии и устранения имеющихся осложнений тромбоэмболического явления, назначают лечение мелфаланом в комбинации с леналидомидом и преднизоном, или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном в исходной дозе на основании оценки польза-риск. Пациент должен продолжать антикоагулянтную терапию на протяжении всего курса лечения.
Нейтропения и тромбоцитопения
У пациентов пожилого возраста с недавно диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном, или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота развития токсического воздействия на кроветворение, особенно нейтропения и тромбоцитопения. Пациентам и врачам рекомендуется контролировать появление признаков повышенной кровоточивости, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих перечисленные выше комбинированные схемы лечения (см. раздел «Побочное действие»).
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью клиренс препарата Алкеран может быть снижен, а также может наблюдаться уремическая супрессия костного мозга. Поэтому таким пациентам может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы») и им необходим особенно тщательный контроль.
Временное значительное повышение уровня мочевины в крови наблюдалось на ранних стадиях лечения мелфаланом пациентов с миеломой и поражением почек.
Мутагенность
У пациентов, получавших лечение препаратом, наблюдались хромосомные аберрации.
Канцерогенность (вторая первичная злокачественность)
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС)
Мелфалан вместе с другими алкилирующими агентами может быть лейкемогенным у человека.
Алкеран, как и другие алкилирующие агенты, является лейкемогенным, особенно у пожилых пациентов после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии. Сообщалось об острой лейкемии, возникающей после лечения мелфаланом при таких заболеваниях, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, болезнь холодовых агглютининов и рак яичников. Сравнение групп пациентов с раком яичников, которые получали и не получали алкилирующие агенты, показало, что использование алкилирующих агентов, включая мелфалан, значительно увеличивает частоту развития острого лейкоза.
Перед началом лечения должно быть проведено сравнение лейкемогенного риска (ОМЛ и МДС) с потенциальной терапевтической пользой, особенно если рассматривается использование мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, так как эти комбинации могут увеличить лейкемогенный риск. До, на протяжении и после лечения врач должен обследовать пациента для обеспечения раннего выявления рака и, при необходимости, начала лечения.
Солидные опухоли
Использование алкилирующих агентов связано с развитием второго первичного злокачественного новообразования (ВПЗН). В частности, применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном и, в меньшей степени, талидомидом и преднизоном, повышало риск развития солидного ВПЗН у пожилых пациентов с недавно диагностированными множественными миеломами.
До начала применения мелфалана необходимо оценить характеристики пациента (например, возраст, этническая принадлежность), исходные показания и способы лечения (например, лучевая терапия, трансплантация), а также факторы экологического риска (например, употребление табака).
Контрацепция
Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии, у пациентов, получающих лечение мелфаланом в комбинации с леналидомидом и преднизоном, или в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, не рекомендуется применение комбинированных пероральных контрацептивов. Если пациентка использует комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на другой надежный метод контрацепции (например, ингибирующие овуляцию только прогестерон-содержащие таблетки – такие как дезогестрел, барьерный метод и т.д.). Риск возникновения венозной тромбоэмболии продолжается в течение 4-6 недель после прекращения использования комбинированной пероральной контрацепции.
Исследования влияния препарата Алкеран на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг.
По 25 таблеток во флакон из желтого стекла типа III, По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Хранить в холодильнике при температуре 2-8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Особые меры предосторожности по утилизации и другие указания касательно эксплуатации
При обращении с препаратом Алкеран должны соблюдаться предписания по обращению с цитостатиками.
Таблетки препарата Алкеран не следует делить на части.
Пока пленочное покрытие таблетки остается неповрежденным, риск при обращении с таблетками отсутствует.
Неиспользованное лекарственное средство или отходы упаковки утилизируются в соответствии с местными нормативными требованиями.
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту.
Производитель
Экселла ГмбХ и Ко. КГ / Excella GmbH & Со. KG
Нюрнбергер Штрассе 12
90537 Фойхт
Германия
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Аспен Фарма Трейдинг Лимитед / Aspen Pharma Trading Limited
3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу:
ООО «Аспен Хэле»
123317, г. Москва, Пресненская наб., д. 6/2, этаж 31
Тел.: +7 (495) 969-20-51,
факс: +7 (495) 969-20-53