Метеорит уколы инструкция по применению

Метортрит — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Метортрит

Торговое наименование препарата

Метортрит

Международное непатентованное наименование

Метотрексат

Лекарственная форма

раствор для инъекций

Состав

На 1 мл препарата:

активный компонент: метотрексат динатрия 10,97 мг в пересчете на метотрексат 10,00 мг;

вспомогательные компоненты: натрия хлорид — 7,00 мг; 2 М раствор натрия гидроксида — 1,76 мг (22 мкл); 1 М раствор натрия гидроксида — до pH = 8,5 ± 0,1; вода для инъекций — до 1,00 мл.

Описание

Прозрачный желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Код АТХ

L01BA

Фармакодинамика:

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Ингибирует дигидрофолатредуктазу участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту — переносчик углеродных фрагментов необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.

Тормозит синтез репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань костный мозг клетки эпителия слизистых оболочек эмбриональные клетки.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов фибробластов синовиоцитов) ингибированием синтеза противовоспалительных цитокинов IL-1 (Интерлейкин 1) ФНО-α (Фактор некроза опухоли альфа)) усилением синтеза противовоспалительных цитокинов IL-4 (Интерлейкин 4) IL-10 (Интерлейкин 10) и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль припухлость скованность) однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией клеток кожи. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика:

Всасывание и распределение

При в/м введении Сmax метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для пациентов с лейкемией характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.

Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима при внутримышечном и подкожном введении одинаковой дозы препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.

После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0.4-0.8 л/кг (40%- 80% от массы тела).

Связывание с белками плазмы — около 50% преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами салицилатами тетрациклинами хлорамфениколом фенитоином.

При приеме в терапевтических дозах метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток тканей и опухолей.

Примерно 10% введенного метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат.

Выведение

Средние значения Т1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м² составляют 6-7 ч. У пациентов получающих высокие дозы метотрексата Т1/2 составляет от 8 до 17 ч.

От 80 до 90% полученной дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Примерно 5-20% метотрексата и 1 -5% 7-гидрометотрексата выводится с желчью с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.

Нарушение функции почек выраженный асцит или плевральный выпот а также одновременное применение препаратов таких как слабые органические кислоты которые также подвергаются канальцевой секреции могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением происходит кумуляция метотрексата в печени почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

Показания:

— Ревматоидный артрит у взрослых;

— полиартритная форма ювенильного идиопатического артрита в случае недостаточного терапевтического ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);

— тяжелая форма псориаза у взрослых пациентов особенно в виде бляшек в случае неэффективности стандартной терапии включая фототерапию PUVA-терапию и применение ретиноидов;

— тяжелая форма псориатического артрита у взрослых пациентов.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к метотрексату и/или к любому другому компоненту препарата;

— выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин);

— выраженная печеночная недостаточность;

— злоупотребление алкоголем;

— нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности гипоплазия костного мозга лейкопения тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

— иммунодефицит;

— тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

— сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

— язвы ротовой полости язвы ЖКТ в активной фазе;

— одновременное применение метотрексата в дозе ≥ 15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой;

— беременность;

— период грудного вскармливания.

С осторожностью:

С осторожностью применяют препарат при наличии у пациента нарушения функции печени и почек сахарного диабета ожирения и предшествующей экспозиции гепатотоксическими препаратами дегидратации угнетения костномозгового кроветворения плеврального или перитонеального выпота паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной грибковой или бактериальной этиологии (в настоящее время или недавно перенесенных включая недавний контакт с заболевшим) в т.ч. таких как простой герпес опоясывающий герпес (виремическая форма) ветряная оспа корь амебиаз стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) в связи с риском развития тяжелого генерализованного заболевания; подагры (в т.ч. в анамнезе) или урагного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе) инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта рвоты диареи язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки язвенного колита обструктивных заболеваний ЖКТ предшествующей химио- или лучевой терапии астении ацидурии (pH мочи менее 7) а также у детей и пожилых пациентов.

Беременность и лактация:

Беременность

Метотрексат противопоказан во время беременности.

Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз).

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Фертильность

Пациенты репродуктивного возраста (женщины и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метортрит.

Кормление грудью

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы:

Препарат Меторгриг назначают подкожно внутримышечно или внутривенно. Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метортрит. Для введения препарата внутримышечно или внутривенно необходимо использовать иглы подходящие для этих путей введения.

Дозы

Метортрит может назначаться только врачами которые знакомы с

различными свойствами препарата и его способом действия. Метортрит вводится в виде инъекций один раз в неделю. Нужно ясно объяснить пациенту что для лечения ревматических заболеваний препарат Метортрит должен применяться только один раз в неделю.

Неправильное применение метотрексата может привести к развитию нежелательных явлений в том числе с летальным исходом.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом:

Рекомендуется парентеральное введение пробной дозы метотрексата за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю вводимая либо подкожно либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от индивидуального проявления заболевания и от переносимости терапии пациентом начальная доза может быть постепенно увеличена на 25 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Дозы превышающие 20 мг в неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности в особенности с супрессией костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата дозу следует постепенно снижать до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети и подростки с полиартритной формой ювенильного идиопатического артрита (ЮМА):

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м² поверхности тела (ППТ)/неделю. При недостаточной эффективности лечения недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м² поверхности тела/неделю.

В случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.

В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков парентеральное применение ограничивается подкожным и внутримышечным введением.

Пациенты с ЮИА должны всегда обращаться в специализированные отделения имеющие опыт лечения детей/подростков.

Применение у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.

Взрослые пациенты с тяжелыми формами псориаза или псориатического артрита:

Рекомендуется парентеральное введение пробной дозы в 5 — 10 мг за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю введенная либо подкожно либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть постепенно увеличена по мере необходимости но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно наступает спустя 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата дозу следует постепенно снижать до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Метортрит должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Дозы должны быть скорректированы следующим образом:

Клиренс	Доза препарата
креатинина	(% от обычной
(мл/мин)	дозы)
>50	100%
20-50	50%
<20	Применение
	Метортрита
	противопоказано

Пациенты с печеночной недостаточностью:

В случае крайней необходимости метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе в особенности связанными со злоупотреблением алкоголем. Метотрексат противопоказан если концентрация билирубина превышает 5 мг/дл (855 мкмоль/л).

Пожилые пациенты

Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.

Пациенты у которых есть дополнительный объем распределения (плевральный выпот асцит)

Поскольку период полувыведения Метортрита может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением пациентам у которых есть дополнительный объем распределения может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях прекращение применения метотрексата.

Способ применения и продолжительность:

Метортрит раствор для инъекций можно вводить подкожно внутримышечно или внутривенно.

У взрослых внутривенное применение должно осуществляться болюсно.

Лечение ревматоидного полиартрита ювенильного идиопатического артрита тяжелого псориаза и псориатического артрита препаратом Метортрит обычно осуществляется в течение длительного периода времени.

Общая продолжительность лечения определяется врачом.

Преднаполненный шприц с препаратом Метортрит предназначен только для однократного применения.

Неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

Необходимо визуально проверить раствор для инъекций перед

использованием. Следует использовать только прозрачный раствор практически без частиц.

По решению врача препарат может применяться больными самостоятельно. В этом случае больной перед применением препарата должен быть обучен медицинским персоналом технике выполнения подкожных инъекций. Первое самостоятельное применение препарата больным обязательно должно проводиться в присутствии врача.

Методика введения препарата.

При инъекции препарата Метортрит необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике прежде всего необходимо тщательно вымыть руки.

1. Убедитесь что в упаковке находится нужная Вам дозировка. Проверьте срок годности препарата указанный на упаковке. Откройте картонную коробку достаньте из нее блистер с предварительно наполненным шприцом и упаковку с иглой.

2. Откройте блистер содержащий шприц с препаратом удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя покрытие другой. Снимите резиновый колпачок со шприца не трогая открывшуюся внутреннюю часть. Положите шприц с препаратом на блистер. На фланец корпуса шприца прикреплена специальная полимерная цветная насадка повышающая удобство удерживания шприца пальцами и облегчающая проведение инъекции. Не следует снимать эту насадку со шприца.

3. Откройте упаковку с иглой. Не снимая пластиковый защитный колпачок присоедините иглу к шприцу и закрепите поворотным движением.

4. Выберите для инъекции такое место где Вы можете захватить складку кожи в 2-3 см:

— на животе на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра

— или на бедре на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена

— если Вам кто-нибудь поможет то инъекцию возможно сделать в предплечье.

Не следует вводить препарат в место где имеется болезненность уплотнение покраснение нарушение кожного покрова или гематома.

Рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов во избежание образования гематомы. Рекомендуется чередовать стороны инъекций (справа и слева) а также выбирать различные места на животе или на бедрах каждую неделю.

5. Обработайте место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном смоченным дезинфицирующим средством.

6. Осторожно снимите защитный колпачок с иглы. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. Сформируйте складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью введите иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа но не стоя.

7. Введите весь объем препарата из шприца медленно и равномерно сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен извлеките иглу под тем же углом что и при введении.

8. Приложите к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон. Не трите при этом место инъекции так как это может вызвать раздражение. Если это необходимо наложите лейкопластырь. Если в месте инъекции кожа становится желтой не волнуйтесь в течение 1-2 дней препарат абсорбируется и цвет кожи станет нормальным. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

9. Поместите использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов сделанный из пластика или стекла с крышкой.

Утилизируйте использованные материалы следя за тем чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.

Следует избегать любого контакта метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.

Примечание

При переходе от перорального применения метотрексата к парентеральному введению может понадобиться снижение дозы так как биодоступность перорального препарата вариабельна.

В соответствии с действующими руководствами по лечению следует учитывать назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.

Побочные эффекты:

В соответствии с классификацией ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10) часто (от ≥1/100 до <1/10) нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) очень редко (<1/10 000); частота неизвестна -по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны сердечнососудистой системы.

Нечасто: васкулит (в качестве острых токсических симптомов).

Редко: перикардит перикардиальный выпот тампонада сердца снижение артериального давления тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз тромбофлебит тромбоз глубоких вен тромбоз ретинальных вен тромбоэмболия легочной артерии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: лейкопения тромбоцитопения анемия.

Нечасто: панцитопения агранулоцитоз гематопоэтические расстройства.

Редко: мегалобластная анемия.

Очень редко: тяжелое угнетение функции костного мозга апластическая анемия увеличение лимфатических узлов лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые) эозинофилия нейтропения.

Первыми признаками этих осложнений которые являются опасными для жизни являются лихорадка боль в горле язвы в полости рта гриппоподобные симптомы носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата должно быть немедленно прекращено если количество клеток крови значительно снижается.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: аллергические реакции анафилактический шок иммуносупрессия.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень редко: сепсис оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом) инфекции вызванные Cytomegalovirus.

Частота неизвестна: сообщалось о случаях нокардиоза гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций диссеминированной форме простого герпеса.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль повышенная утомляемость сонливость.

Нечасто: депрессия спутанность сознания головокружение судороги.

Редко: изменение настроения.

Очень редко: боль мышечная слабость или парестезия в конечностях нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус) острый асептический менингит с менингизмом (паралич рвота) бессонница.

Частота неизвестна: звон в ушах.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко: тяжелые нарушения зрения.

Очень редко: конъюнктивит ретинопатия.

Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования:

Нечасто: отдельные случаи возникновения лимфом которые

регрессируют при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем клиническом исследовании не было установлено что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения:

Часто: легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита / альвеолита в том числе фатального (независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы: недомогание сухой непродуктивный кашель одышка. прогрессирующая до одышки в покое боль в груди лихорадка.

Если подозреваются такие осложнения применение метотрексата прекращается немедленно и исключаются инфекции (в том числе пневмония).

Нечасто: фиброз легких.

Редко: фарингит апноэ бронхиальная астма одышка и аномальные результаты инструментальных исследований функции легких.

Очень редко: пневмония вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких затрудненное дыхание хроническое обструктивное заболевание легких плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: снижение аппетита тошнота и рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата) боль в животе воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла стоматит диспепсия.

Часто: диарея (особенно в первые 24 -48 часов после применения метотрексата).

Нечасто: язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта.

Редко: энтерит мелена гингивит синдром мальабсорбции.

Очень редко: рвота с кровью токсический мегаколон.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто: повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ ACT) повышение активности щелочной фосфатазы повышение концентрации билирубина.

Нечасто: стеатоз печени фиброз печени цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений «печеночных» трансаминаз).

Редко: острый гепатит и гепатотоксичность.

Очень редко: реактивация хронического гепатита острая дистрофия печени печеночная недостаточность. Наиболее часто отмечается гепатит вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: экзантема эритема кожный зуд.

Нечасто: крапивница фотосенсибилизация повышенная пигментация кожи выпадение волос аномальное заживление ран увеличение ревматических узлов опоясывающий лишай болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата) тяжелые токсические реакции васкулит аллергический васкулит герпетиформные высыпания на коже синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко: изменения пигментации ногтей онихолизис петехии экхимозы мультиформная эритема эритематозная кожная сыпь.

Очень редко: острая паронихия фурункулез телеангиэктазии гидраденит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: артралгия миалгия остеопороз.

Редко: стрессовые переломы остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с

гематурией) дизурия (расстройство мочеиспускания).

Редко: почечная недостаточность олигурия анурия азотемия.

Очень редко: протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто: вагинит (воспаление влагалища)

Редко: олигоспермия нарушения менструального цикла.

Очень редко: снижение либидо импотенция вагинальные выделения бесплодие гинекомастия.

Частота неизвестна: нарушение оогенеза и сперматогенеза тератогенное действие.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Частота неизвестна: сахарный диабет метаболические нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто: при внутримышечном введении метотрексата — жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов разрушение жировых отложений) в месте инъекции.

Очень редко: лихорадка. Обычно при подкожном введении метотрексат хорошо переносится до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции уменьшившиеся во время лечения.

Лабораторные и инструментальные данные:

Нечасто: Снижение концентрации сывороточного альбумина гипогаммаглобулинемия. Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах крайне важно чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

Передозировка:

Симптомы: наиболее часто наблюдаются симптомы связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10^-7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться регидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.

Взаимодействие:

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичиых препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичиых эффектов.

Антибиотики для перорального применения (тетрациклины хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Пенициллины ципрофлоксации. цефалотин гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид слабые органические кислоты (например «петлевые»диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВП или салицилатами (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с метотрексатом).

При сопутствующей терапии препаратами которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например сульфаниламидами. триметопримом/сульфаметоксазолом хлорамфеииколом пириметамииом) следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При сопутствующей терапии препаратами вызывающими дефицит фолатов (например триметопримом/сулъфаметоксазолом) токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамии) усиливает токсичность метотрексата.

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например соли золота пеницилламины гидроксихлорохины азатиоприны циклоспоримы) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков содержащих кофеин и теофиллин (кофе сладкие напитки содержащие кофеин черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Одновременное применение витаминных препаратов или препаратов железа для перорального применения содержащих фолиевую кислоту может ослабить ответ на терапию и уменьшать токсическое влияние метотрексата на костный мозг.

При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом дроперидолом идарубицином метоклопрамида гидрохлоридом гепарином преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора.

Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата.

Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата с салицилатами феиилбутазоном фенитоином барбитуратами транквилизаторами оральными контрацептивами тетрацикл ином и производными амидопирина сульфонамидами и п-аминобензоинои кислотой токсичность метотрексата может быть увеличена.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрсссии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Фармацевтическая несовместимость

Не следует смешивать Метортрит с другими лекарственными средствами и растворителями.

Особые указания:

При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом либо отказаться от применения метотрексата.

Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы наиболее ранними из которых являются стоматит и диарея требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии. В процессе лечения метотрексатом

пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности.

Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов оценивать активность «печеночных» ферментов концентрацию билирубина альбумина сыворотки а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца в дальнейшем а при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например лефлуномидом) необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Во время длительного лечения метотрексатом при необходимости целесообразно проведение биопсии костного мозга.

3. Функциональные «печеночные» пробы.

Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель после чего лечение может быть возобновлено по решению врача.

У 13 — 20% пациентов было замечено кратковременное увеличение в 2 — 3 раза активности «печеночных» ферментов. Стойкое увеличение активности «печеночных» ферментов и/или снижение концентрации сывороточного альбумина могут быть показателями тяжелой гепатотоксичности. Энзимная диагностика не во всех случаях обеспечивает адекватное прогнозирование развития гепатотоксичности обнаруживаемой морфологически даже в случае нормальных значений активности «печеночных» ферментов гистопатологически может быть выявлен фиброз печени или намного реже цирроз печени.

При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата.

При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом исходя из современных научных рекомендаций. В том случае если с помощью биохимических показателей функции печени или определения концентрации пропептида коллагена III типа не обнаруживаются признаки гепатотоксичности могут понадобиться дополнительные исследования. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например ранее злоупотреблявших алкоголем со стойкой повышенной активностью «печеночных» ферментов заболеваниями печени в анамнезе наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе больных сахарным диабетом тучных пациентов а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами и получавших длительное лечение метотрексатом в суммарных дозах в 15 г или более). В случае стойкого повышения активности «печеночных» ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты.

Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности лефлуномидом). Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом так как описаны случаи развития цирроза печени при предшествующем периодическом повышении активности «печеночных» ферментов.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи.

При увеличении концентрации сывороточного креатинина дозу метотрекстата следует уменьшить. При концентрации креатинина. превышающей 2 мг/дл применение метотрексата противопоказано.

Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов у которых возможны нарушения функции почек (например пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами снижающими экскрецию метотрексата оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. При наличии факторов риска таких как почечная недостаточность. одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

5. Исследование функции дыхательной

системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости назначать исследование функции легких.

Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать у типичного пациента с легочным заболеванием вызванным применением метотрексата наблюдается повышение температуры тела кашель с одышкой гипоксемия а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах.

Во время лечения метотрексатом возможно развитие оппортунистических инфекций включая пневмонию вызванную Pneumocystis carinii которая может быть фатальной. Если у пациента проявляются симптомы поражения легких следует исключить пневмонию вызванную Pneumocystis carinii.

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с легочной недостаточностью.

6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай туберкулез гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции.

При повышении температуры тела (более 38°С) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается назначают терапию цитотоксическими препаратами.

До начала лечения Метортритом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции.

Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка

метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или внутривенного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут).

Метотрексат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

При манипуляциях с раствором метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Следует принимать меры для предотвращения попадания раствора

метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Во время лечения Метортритом следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для инъекций 10 мг/мл.

Упаковка:

По 20 мл или 15 мл препарата в шприц объемом 225 мл или по 10 мл или 0,75 мл препарата в шприц объемом 10 мл из бесцветного стекла I типа оснащенный поршнем штоком поршня и фланцем для управления (преднаполненный шприц). На каждый преднаполненный шприц наклеивают градуированную этикетку.

По 1 преднаполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ запечатанную немаркированной прозрачной фольгой из ПЭТ/ПЭ. По 1 игле для подкожного введения в блистере. По 1 контурной ячейковой упаковке с преднаполненным шприцем и по 1 блистеру с иглой для подкожного введения вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Не замораживать!

Срок годности:

2 года.

Препарат следует использовать сразу после открытия.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

К.О.Ромфарм Компани С.Р.Л., 1A Eroilor str., Otopeni, 075100, Ilfov, Romania, Румыния

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

К.О.Ромфарм Компани С.Р.Л.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Метортрит Ромфарм

МНН: Метотрексат

Производитель: К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Methotrexate

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024019

Информация о регистрации в РК:
08.02.2019 — 08.02.2024

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Метортрит
Ромфарм

Международное непатентованное название

Метотрексат

Лекарственная форма

Раствор
для инъекций в предварительно наполненных шприцах 7.5 мг/0.75 мл, 10
мг/1.0 мл, 15 мг/1.5 мл, 20 мг/2.0 мл

Состав

1
мл раствора для инъекций содержит

активное
вещество – метотрексат 10 мг,

вспомогательные
вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид,
вода для инъекций.

Описание

Прозрачный
раствор желтого цвета без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.

Код
АТХ L01BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После
перорального применения метотрексат абсорбируется из
желудочно-кишечного тракта. При применении в низких дозах (от 7.5 до
80 мг/м2 площади
поверхности тела) метотрексат имеет среднюю биодоступность около 70
%, хотя возможны значительные меж- и внутрипопуляционные колебания
(от 25 до 100%). Максимальная концентрация в плазме достигается в
течение 1-2 ч. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение
продемонстрировали одинаковую почти 100% биодоступность.

Распределение

Приблизительно
50% метотрексата связывается с белками сыворотки.

При
распределении в тканях организма могут быть обнаружены высокие
концентрации, в частности, в печени, почках и, особенно, в селезенке
в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение нескольких
недель или месяцев. При введении в малых дозах метотрексат проникает
в спинномозговую жидкость в минимальных количествах; в высоких дозах
(300 мг/кг массы тела) в спинномозговой жидкости определены
концентрации от 4 до 7 мкг/мл. Период полувыведения в среднем
составляет 6-7 ч и демонстрирует значительную вариабельность (3-17
ч). Период полувыведения может превышать до 4 раз стандартную
длительность у пациентов с дополнительным объемом
распределения (плевральный выпот, асцит).

Метаболизм

Около 10 % вводимого
метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является
7-гидроксиметотрексат.

Выведение

Выводится в
неизмененном виде преимущественно почками, посредством клубочковой
фильтрации и активной секреции в проксимальном канале. Приблизительно
5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с
желчью. Наблюдается выраженный энтерогепатический приток крови.

Выведение
метотрексата значительно замедляется у пациентов с нарушением функции
почек.

Данные
о замедленном выведении метотрексата у пациентов с нарушением функции
печени отсутствуют.

Фармакодинамика

Метотрексат
является антагонистом фолиевой кислоты, относится к классу
цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Метотрексат
действует посредством конкурентного ингибирования фермента
дигидрофолатредуктазы, препятствуя синтезу ДНК. До сих пор не
установлено, обусловлена ли эффективность метотрексата в лечении
псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита,
противовоспалительным или иммуносупрессорным действием метотрексата,
и в какой степени вызванное метотрексатом повышение концентрации
внеклеточного аденозина на воспаленных участках способствует данным
эффектам.

Показания к применению

—
активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов;

—
полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в
активной форме при недостаточной эффективности нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП);

—
тяжелые формы псориаза, резистентные к стандартной терапии (в том
числе к фототерапии, фотохимиотерапии, ретиноидам), тяжелые формы
псориатического артрита у взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Важное предупреждение относительно применения препарата метотрексата: Метотрексат для лечения ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен вводиться только один раз в неделю. Неправильное дозирование метотрексата может привести к серьезным побочным эффектам, включая летальный исход. Медицинские работники и пациенты должны внимательно ознакомиться и четко следовать инструкции по медицинскому применению препарата. Препарат предназначен только для однократного введения. Любой неиспользованный раствор должен быть утилизирован. Медицинскому персоналу с беременностью не следует проводить манипуляции и / или вводить пациентам Метортрит Ромфарм.

Метортрит
Ромфарм должен назначать врач, обладающий достаточными знаниями,
опытом проведения терапии и применения метотрексата. Препарат вводят
один раз в неделю, и следует информировать пациента о еженедельном
однократном режиме применения.

Рекомендуется
назначить определенный день недели как «день для инъекции».

Регулярное
введение препарата должно выполняться медицинским персоналом. Если
клинически целесообразно, в некоторых случаях допускается
самостоятельное введение дозы препарата пациентом. Для этого лечащий
врач должен провести тщательную подготовку пациента.

Раствор
для инъекций Метортрит Ромфарм может быть назначен для
внутримышечного, внутривенного или подкожного введения. Для взрослых
пациентов препарат также назначается в виде внутривенной болюсной
инъекции.

Общая
продолжительность лечения определяется врачом.

Перед
применением проводят визуальный осмотр препарата. Раствор должен быть
прозрачным и желтым, без видимых частиц.

Следует
избегать любых контактов метотрексата с кожей и слизистой оболочкой!
В случае контакта, пораженные
участки немедленно
промываются большим количеством воды.

При
переходе от перорального применения препарата к парентеральному
введению может потребоваться снижение дозы из-за переменной
биодоступности метотрексата после пероральной терапии.

Дополнение
лечения фолиевой кислотой или фолиниевой кислотой могут
рассматриваться в соответствии с действующими руководящими принципами
терапии.

Взрослые
пациенты с ревматоидным артритом

Рекомендуемая
начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата один раз в неделю
подкожно. Для выявления специфических побочных реакций рекомендуется
парентеральное введение пробной дозы за одну неделю до терапии. В
зависимости от индивидуальной активности заболевания и переносимости
пациента первоначальная доза может постепенно повышаться до 25 мг в
неделю. Не следует превышать недельную дозу 25 мг. Дозы, превышающие
20 мг в неделю, могут вызывать значительное увеличение токсичности,
особенно подавление функций костного мозга. Ответ на лечение можно
ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения желаемого
терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до
минимально возможной эффективной поддерживающей дозы.

Симптомы
заболевания могут возобновиться после прекращения
лечения.

Лечение
ревматоидного артрита метотрексатом занимает длительный период.

Полиартрит
с тяжелым ювенильным хроническим артритом у детей и подростков до 16
лет с ювенильным идиопатическим полиартритом

Рекомендуемая
доза составляет 10-15 мг/м² площади поверхности тела один раз в
неделю. В случаях рефрактерной терапии недельная доза может быть
увеличена до 20 мг/м² площади поверхности тела / один
раз в неделю.

При
этом, в случае увеличения дозы, частота обследований должна быть
увеличена соответственно. Из-за ограниченной доступности данных о
внутривенном применении у детей и подростков препарат вводят подкожно
и внутримышечно.

Пациенты
должны наблюдаться в отделение ревматологии, специализирующееся на
лечении детей и подростков.

Безопасность
и эффективность Метортрит Ромфарм у детей младше 3 лет не
установлены, поэтому применение у данной группы пациентов не
рекомендуется.

Пациенты
с вульгарным псориазом и псориатическим артритом

Рекомендуемая
начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата один раз в неделю,
вводится подкожно, внутримышечно, либо внутривенно. За одну неделю до
начала терапии рекомендуется парентеральное введение тест-дозы 5-10
мг, для выявления специфических побочных реакций. Доза должна
увеличиваться постепенно по мере необходимости, но не должна, как
правило, превышать недельную дозу 25 мг метотрексата. Дозы,
превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным
увеличением токсичности, особенно с подавлением функций костного
мозга. Реакция на лечение обычно может ожидаться примерно через 2-6
недель. Дальнейшее продолжение или прекращение терапии зависит от
клинической картины и изменений лабораторных показателей.

После
достижения желаемого терапевтического результата дозу следует
постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей
дозы. В некоторых исключительных случаях может быть клинически
оправдана более высокая доза, чем 25 мг, но не более чем максимальная
недельная доза 30 мг метотрексата, поскольку токсичность будет
заметно увеличиваться.

Продолжительность
лечения вульгарного псориаза
и псориатического артрита метотрексатом длительная
и устанавливается лечащим врачом.

Пациенты
с почечной недостаточностью

Метортрит
Ромфарм следует применять с осторожностью у пациентов с почечной
недостаточностью, используя следующую схему:

Клиренс
креатинина (мл/мин)

—
более 50 мл/мин – 100% дозы препарата Метортрит Ромфарм

—
20-50 мл/мин – 50% дозы препарата Метортрит Ромфарм

—
менее 20 мл/мин – не применять препарат Метортрит Ромфарм

Пациенты
с печеночной недостаточностью

Метотрексат
следует вводить с большой осторожностью, при наличии значительного
текущего или предыдущего заболевания печени, особенно если
заболевание обусловлено алкоголем.

При
значении билирубина 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л), метотрексат
противопоказан.

Пожилые
пациенты

У
пожилых пациентов следует рассматривать уменьшение дозы в связи с
пониженной функцией печени и почек, также снижения запасов фолатов,
которые возникают с увеличением возраста.

Пациенты
с дополнительным объемом распределения (плевральный выпот, асцит)

Поскольку
период полувыведения Метортрит Ромфарм может превышать до 4 раз
стандартную длительность у
пациентов с дополнительным объемом распределения (плевральный выпот,
асцит) может потребоваться снижение дозы или, в
некоторых случаях, прекращение применение метотрексата.

Побочные действия

Частота
и тяжесть побочных действий зависит от дозы и частоты лечения
препаратом Метортрит Ромфарм.
Поскольку серьезные побочные реакции могут
возникать даже при малых дозах, необходимо
регулярное наблюдение пациента врачом.

При
раннем обнаружении большинство побочных действий являются обратимыми.
В случае возникновения побочных действий, необходимо уменьшить
дозировку или прекратить лечение и принять соответствующие меры.
Терапию метотрексатом следует
возобновить после тщательной оценки необходимости лечения, и с
повышенной осторожностью, из-за возможного повторения токсичных
побочных действий. Наиболее значимыми нежелательными побочными
действиями считают подавление системы кроветворения, нарушения со
стороны желудочно-кишечного тракта.

Частоту
возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥
1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <
1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<
1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся
данных).

Инфекции
и инвазии

Очень
редко: Сепсис, оппортунистические инфекции
(могут быть фатальными в некоторых случаях), инфекции, вызванные
цитомегаловирусом. Также, сообщалось о нокардиозе, гистоплазме и
криптококковом микозе и простом герпесе

Со
стороны сердца

Редко:
Перикардит, перикардиальный выпот,
перикардиальная тампонада

Со
стороны крови и лимфатической системы

Часто:
Лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия

Нечасто:
Панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические
расстройства

Редко:
Мегалобластная анемия

Очень
редко: Серьезное подавление деятельности
костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия,
лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия и
нейтропения

Со
стороны иммунной системы

Нечасто:
Аллергические реакции, анафилактический шок

Очень
редко: Иммунодепрессия, синдром дефицита
антител, аллергический васкулит

Со
стороны обмена веществ

Нечасто:
Развитие сахарного диабета

Нарушения
психики

Нечасто:
Депрессия

Редко:
Колебания настроения

Очень
редко: Бессонница

Со
стороны нервной системы

Часто:
Головная боль, усталость, сонливость

Нечасто:
Головокружение, спутанность сознания, судороги

Очень
редко: Боль, мышечная астения или парестезия
конечностей, вкусовые изменения (металлический вкус), острый
асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота)

Со
стороны органов зрения

Редко:
Тяжелые зрительные нарушения

Очень
редко: Конъюнктивит, ретинопатия

Доброкачественные,
злокачественные и неуточнённые новообразования, (включая кисты и
полипы)

Нечасто:
Лимфома

Со
стороны сосудов

Нечасто:
Васкулит (как тяжелый токсический симптом)

Редко:
Гипотония, тромбоэмболические осложнения (в
том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз
глубоких вен, тромбоз сетчатки, легочная эмболия)

Со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто:
Легочные осложнения вследствие
интерстициального альвеолита / пневмонита и связанные с ними
смертельный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения
метотрексатом)

Нечасто:
Легочный фиброз

Редко:
Фарингит, апноэ, бронхиальные астмоподобные
реакции с кашлем, одышка и обнаруженная патология в тесте функции
легких

Очень
редко: Пневмоцистная пневмония Йировеца и
другие легочные инфекции, хроническая обструктивная болезнь легких,
плевральный выпот

Со
стороны желудочно-кишечного тракта

Очень
часто: Потеря аппетита, тошнота, рвота, боль
в животе, воспаление и образование язв слизистой оболочки рта и горла
(особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата), стоматит,
диспепсия

Часто:
Диарея (особенно в первые 24-48 ч после
применения метотрексата)

Нечасто:
Желудочно-кишечные язвы и кровотечения

Редко:
Энтерит, меленингинг, мальабсорбция

Очень
редко: Гематемизация, токсический мегаколон

Со
стороны печени

Очень
часто: Увеличение ферментов, связанных с
печенью (СГПТ, СГОТ, щелочная фосфатаза и билирубин)

Нечасто:
Развитие ожирения печени, фиброза и цирроза (часто
встречается, несмотря на регулярно контролируемые, нормальные
значения ферментов печени); снижение сывороточного альбумина

Редко:
Острый гепатит и гепатотоксичность

Очень
редко: Реактивация хронического гепатита,
острая дегенерация печени, печеночная недостаточность. Кроме того,
зарегистрирован случай герпетического энцефалита и недостаточность
печени

Со
стороны кожи и
подкожных тканей

Часто:
Экзантема, эритема, зуд

Нечасто:
Крапивница, фоточувствительность, контрастированная
пигментация кожи, выпадение волос, нарушенное заживление ран,
увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные
поражения псориатической бляшки, тяжелые токсические реакции:
васкулит, герпетические высыпания, синдром Стивенса-Джонсона,
токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

Редко:
Повышенные пигментные изменения ногтей,
онихолиз, угри, петехии, синяки, мультиформная эритема, кожные
эритематозные высыпания

Очень
редко: Острая паронихия, фурункулез,
телеангиэктазия, гидраденит

Со
стороны костно-мышечной
и соединительной ткани

Нечасто:
Артралгия, миалгия, остеопороз

Редко:
Стрессовый перелом

Со
стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто:
Воспаление и изъязвление мочевого пузыря
(возможно, с гематурией), дизурия

Редко:
Почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия

Очень
редко: Протеинурия

Общие
расстройства и осложнения в месте введения

Нечасто:
После внутримышечного введения метотрексата
могут проявиться местные побочные реакции (ощущение жжения) или
повреждения (стерильное образование абсцесса, разрыв жировой ткани) в
месте инъекции

Очень
редко: Лихорадка при подкожном введении.
Также слабые местные кожные реакции, число которых уменьшалось в ходе
лечения

Осложнения
со стороны репродуктивной системы

Нечасто:
Воспаление и изъязвление влагалища

Редко:
Олигоспермия, нарушения менструального цикла

Очень
редко: Потеря либидо, импотенция, выделения
из влагалища, бесплодие, гинекомастия

Подкожное
введение метотрексата показывает хорошую локальную толерантность. До
сих пор наблюдались только слабые локальные кожные реакции, число
которых уменьшалось в ходе лечения.

Сообщение
случаев о предполагаемых побочных действиях

Представление
сообщений о возможных побочных действиях,
выявленных после регистрации лекарственного средства, имеет большое
значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза /
риск лекарственного препарата.

Медицинских
работников и пациентов просят сообщать о любых побочных действиях по
адресу, указанному в последнем разделе данной инструкции по
медицинскому применению.

Противопоказания

—
повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому
вспомогательному веществу препарата;

—
острая печеночная недостаточность, уровень билирубина в сыворотке
более 5 мг/дл (85.5 ммоль/л);

—
употребление алкоголя;

—
острая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);

—
нарушение кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного
мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;

—
серьезные, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез, ВИЧ
или другие синдромы иммунодефицита;

—
язвы ротовой полости и выявленная язвенная болезнь
желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

—
беременность, период лактации;

—
одновременная вакцинация живыми вакцинами;

—
дети младше 3 лет

Лекарственные взаимодействия

Нестероидные
противовоспалительные препараты

В
экспериментах на животных нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП), включая салициловую кислоту, приводили к уменьшению
секреции трубчатых метотрексатов и, следовательно, увеличивали его
токсические эффекты. Однако, в клинических исследованиях, когда НПВП
и салициловая кислота были назначены как сопутствующие лекарственные
средства пациентам с ревматоидным артритом, не наблюдалось увеличения
побочных реакций. Лечение ревматоидного артрита такими препаратами
можно продолжать при терапии метотрексатом с низкой дозой, но только
при тщательном медицинском
наблюдении.

Алкоголь,
гепатотоксические и гематотоксические средства

Регулярное
потребление алкоголя и введение дополнительных гепатотоксических
лекарственных препаратов увеличивает вероятность гепатотоксических
эффектов метотрексата.

Пациенты,
принимающие потенциально гепатотоксические и гематоксиальные
лекарственные средства во время терапии метотрексатом (например,
лефлуномид, азатиоприн, сульфафазазин и ретиноиды), должны тщательно
контролироваться вследствие возможной повышенной гепатотоксичности.
Во время лечения препаратом Метортрит Ромфарм
следует избегать потребления алкоголя.

Комбинированное
лечение метотрексатом и ретиноидами, такими как ацитретин или
этретинат, увеличивает риск гепатотоксичности.

Введение
дополнительных гематотоксических лекарственных препаратов (например,
метамизола) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических
эффектов метотрексата.

Противосудорожные
лекарственные средства и 5-фторурацил

Следует
знать о фармакокинетических взаимодействиях между метотрексатом,
противосудорожными лекарственными средствами (снижение уровня
метотрексата) и 5-фторурацилом (увеличение t½
5-фторурацила).

Связывание
лекарственных средств с белками плазмы крови

Салицилаты,
фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные
контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и
п-аминобензойная кислота вытесняют метотрексат из связи с
сывороточным альбумином и, таким образом, увеличивают его
биодоступность (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид
и слабые органические кислоты

Пробенецид
и слабые органические кислоты могут также уменьшать секрецию
метотрексата в трубчатой среде и, также способствовать косвенному
увеличению дозы.

Антибиотики

Антибиотики,
такие как пенициллин, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и
цефалотин, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс
метотрексата, в связи с чем, возможно повышение концентрации
метотрексата в сыворотке крови с одновременной гематологической и
желудочно-кишечной токсичностью.

Антибиотики
для приема внутрь

Оральные
антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые
антибиотики широкого спектра действия, могут снижать поглощение
метотрексата в кишечнике или препятствовать энтерогепатическому
кровообращению вследствие ингибирования кишечной флоры или подавления
бактериального обмена.

Лекарственные
средства, вызывающие нежелательные реакции со стороны костного мозга

При
применении лекарственных средств, которые могут оказывать
неблагоприятное воздействие на костный мозг (например, сульфонамиды,
триметоприм / сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин),
необходимо учитывать возможность проявления выраженных
гематопоэтических расстройств.

Препараты,
способные вызывать дефицит фолатов

Совместное
введение лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолата
(например, сульфонамиды, триметоприм / сульфаметоксазол), может
приводить к повышенной токсичности метотрексата. Поэтому следует
проявлять особую осторожность при наличии существующей
недостаточности фолиевой кислоты.

Препараты,
содержащие фолиевую кислоту или фолиниевую кислоту

Одновременное
введение препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витаминных
препаратов, содержащих фолиевую кислоту или производные, может влиять
на эффективность метотрексата.

Другие
противоревматические препараты

При
одновременном применении метотрексата с другими
противоревматическими
препаратами (например,
соединения золота,
пеницилламин,
гидроксихлорохин,
сульфасалазин, азатиоприн,
циклоспорин) как правило, не
наблюдается повышения
токсичности метотрексата.

Сульфасалазин

Комбинированное
применение метотрексата и
сульфасалазина может
повысить эффективность
метотрексата на фоне угнетения синтеза
сульфасалазина синтезом
фолиевой кислоты, что может
привести к повышенному
риску побочных действий.

Ингибиторы
протонного насоса

Метотрексат
вступает во взаимодействие с ингибиторами протонного насоса, такими
как омепразол или пантопразол. Сопутствующее применение метотрексата
и омепразола приводит к задержке выделения метотрексата почками. В
сочетании с пантопразолом в единичном случае сообщалось о подавлении
почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексата с проявлением
миалгии и тремора.

Кофеин-
или теофиллин содержащие напитки

Следует
избегать чрезмерного потребления кофеин-
или теофиллин содержащих
напитков (кофе,
кофеин содержащих
безалкогольных напитков,
черного чая) во
время лечения
метотрексатом, поскольку
эффективность метотрексата
снижается из-за возможного
взаимодействия между
метотрексатом и
метилксантином в
аденозиновых рецепторов.

Лефлуномид

Совместное
использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск
развития панцитопении.

Меркаптопурин

Метотрексат
приводит к увеличению уровня меркаптопуринов в плазме крови, что
требует в случае комбинированного применения корректировки дозы.

В
частности, в ортопедической хирургии, где высокая восприимчивость к
инфекции, следует применять комбинацию метотрексата с
иммуномодулирующими лекарственными препаратами с осторожностью.

Анестетики

Анестетики
на основе оксида азота потенцируют эффект метотрексата для
метаболизма фолиевой кислоты и, приводят к тяжелой непредсказуемой
миелосупрессии и стоматиту. Это может быть уменьшено путем введения
кальция фолината.

Колестирамин

Колестирамин
может увеличивать почечную элиминацию метотрексата, прерывая
энтерогепатическую циркуляцию.

Другие
цитостатические лекарственные средства

При
сочетанном применении метотрексата с другими цитостатическими
лекарственными средствами возможна задержка клиренса метотрексата.

Радиотерапия

Радиотерапия
во время лечения метотрексатом может увеличить риск развития некроза
мягких тканей или костей.

Вакцины

Из-за
его возможного воздействия на иммунную систему метотрексат может
искажать результаты вакцинации и тестирования (иммунологические
процедуры для регистрации иммунной реакции).

Во
время терапии метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми
вакцинами.

Особые указания

Пациенты
должны быть четко проинформированы о том, что препарат нужно вводить
один раз в
неделю, а не
каждый день. Пациентам, получающим терапию, следует надлежащим
образом контролировать, чтобы можно было безотлагательно распознать и
оценить признаки возможных токсических эффектов или побочных реакций.
Следовательно, метотрексат следует назначать или вводить под
наблюдением врача, чьи знания и опыт включают применение
антиметаболитовой терапии.

Ввиду
наличия риска развития тяжелых или даже
смертельных токсических реакций врач должен подробно ознакомить
пациента с возможными рисками (включая ранние признаки и симптомы
токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.

Пациенты
должны немедленно обратиться к врачу, если появились симптомы
интоксикации, также проводить постоянный контроль симптомов
интоксикации (включая регулярные лабораторные анализы).

Дозы,
превышающие 20 мг в неделю,
могут приводить к значительному увеличению токсичности, особенно к
подавлению функции костного мозга.

Сообщалось,
что метотрексат вызывает снижение детородной
функции, олигоспермию, менструальную дисфункцию и
аменорею у пациентов во время и в течение короткого периода после
прекращения терапии. Эти нарушения, по-видимому, обратимы при
прекращении терапии. Кроме того, метотрексат вызывает
эмбриотоксичность, аборты и внутриутробные
дефекты у людей. Поэтому, возможные риски воздействия на деторождение
следует обсуждать с пациентами мужского и женского пола детородного
возраста.

Во
время лечения и, по крайней мере, через шесть месяцев после
завершения терапии, должна проводиться
эффективная контрацепция у мужчин и женщин.
Поскольку лечение метотрексатом может привести к серьезным и,
возможно, необратимым нарушениям в сперматогенезе, мужчинам следует
обратиться за советом о возможности сохранения спермы перед началом
терапии.

Следует
избегать контакта метотрексата с кожей и слизистой. В случае
загрязнения соответствующие участки следует промыть большим
количеством воды.

Рекомендуемые
обследования и меры безопасности:

Перед
началом терапии или после возобновления терапии метотрексатом после
перерыва:

Необходимо
провести развернутый анализ крови с
определением лейкоцитов и
тромбоцитов, ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина;
рентгенологическое
обследование
грудной клетки и исследование функции почек, тесты
на исключение туберкулеза и гепатита (при необходимости).

Во
время терапии:

Приведенные
ниже тесты должны проводиться каждую неделю в течение первых двух
недель, затем каждые две недели в течение следующего месяца;
впоследствии, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности
состояния пациента, по крайней мере, один раз в месяц в течение
следующих шести месяцев и, затем каждые три месяца.

При
увеличении дозы следует проводить более частый контроль.

Особенно
пожилые пациенты должны быть обследованы на ранние признаки
токсичности через короткие промежутки времени.

Обследование
слизистой полости рта и горла

Развернутый
анализ крови с определением уровня лейкоцитов и тромбоцитов

Угнетение
кроветворения,
вызванное
метотрексатом, может произойти внезапно
и при
очевидно безопасных дозах. При любом значительном снижении количества
лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить лечение и
провести соответствующую поддерживающую терапию.

Необходимо
проинструктировать
пациентов обо всех признаках и симптомах, указывающих на инфекцию. У
пациентов, одновременно принимающих гематотоксичные лекарственные
средства (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать
количество кровяных телец и тромбоциты.

При
длительной терапии метотрексатом необходимо провести трепанобиопсию.

Функциональные
тесты печени

Особое
внимание следует уделить возникновению токсического влияния на
функции печени. Не следует начинать лечение или следует прекратить
лечение метотрексатом, если есть какие-либо отклонения в анализах
функции печени или биопсии печени, или если симптомы развиваются во
время терапии. Такие аномалии должны вернуться к норме в течение двух
недель; после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению
врача.

Сообщалось
о временном увеличении трансаминаз в два или три раза от верхнего
предела нормы у пациентов с частотой 13-20%. Стойкие аномалии
ферментов, связанные с печенью, и / или снижение сывороточного
альбумина могут свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности.

Ферментативная
диагностика не позволяет надежно предсказать развитие морфологически
обнаружимой гепатотоксичности, то есть даже в случае нормального
уровня трансаминаз может
наблюдаться печеночный фиброз, доказуемый только гистологически, или
в более редких случаях цирроз печени.

При применении
метотрексата по ревматологическим показаниям не существует
подтверждающего
доказательства для проведения
биопсии печени для контроля гепатотоксичности.

Для
пациентов с псориазом нет
однозначного мнения о необходимости проведения биопсии печени до и во
время терапии.

Необходимо
проведение дальнейших исследований для установления способности
биохимических анализов
крови или пропептида коллагена III в
достаточной степени выявлять
гепатотоксический эффект.

Данная
оценка должна разделять пациентов на группу без каких-либо факторов
риска и группу с факторами риска, например, чрезмерное употребление
алкоголя, стойкое повышение ферментов печени, заболевания
печени в анамнезе, наличие
наследственных заболеваний печени в семье, сахарный
диабет, ожирение и предыдущее применение гепатотоксических
лекарственных средств или химических веществ, длительное лечение
метотрексатом или кумулятивные дозы в 1.5 г или более.

В
случае постоянного увеличения ферментов печени, следует рассмотреть
уменьшение дозы или прекращение терапии.

Во
время лечения метотрексатом, из-за потенциального токсического
воздействия на печень, не рекомендуется назначение дополнительных
гепатотоксических лекарственных препаратов, и следует избегать
употребления алкоголя. У пациентов, одновременно принимающих другие
гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид)
требуется более тщательный мониторинг ферментов печени. То же самое
следует учитывать при одновременном введении гематотоксичных
лекарственных средств (например, лефлуномид).

Необходимо
проведение более тщательного надзора за пациентами с
инсулинозависимым сахарным диабетом, так как при метотрексатной
терапии цирроз печени развивается в отдельных случаях без
прерывистого увеличения трансаминаз.

Контроль
функции почек

При
повышении уровня сывороточного креатинина необходимо снизить дозу
метотрексата. В случае превышения уровня сывороточного креатинина
более 2 мг/дл, лечение метотрексатом не должно назначаться.

Поскольку
метотрексат преимущественно выводится через почки, можно ожидать
повышенной концентрации метотрексата в сыворотке
в случаях почечной недостаточности, что может привести к тяжелым
побочным действиям. При вероятной почечной
недостаточности (например, у пожилых пациентов) требуется более
тщательный контроль.

В
частности, при одновременном применении метотрексата с лекарственными
препаратами, влияющими на выведение метотрексата, вызывая повреждение
почек (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные
средства), или с препаратами, которые могут потенциально привести к
ухудшению кроветворения, также необходим особый надзор. У пациентов с
нарушенной функцией почек одновременное введение НПВП не
рекомендуется. Обезвоживание также может усиливать токсичность
метотрексата.

Дыхательная система

Проведение
опроса пациентов о наличии каких-либо легочных заболеваний, при
необходимости проведение исследования функции легких.

Существует
вероятность развития острого или хронического интерстициального
пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией, и являющегося
угрожающим жизни состоянием.

Клинические симптомы
вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны,
однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное
дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме.
Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики
и отмены метотрексата. Возможность заболевания органов дыхания,
вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз
препарата.

Симптомы
обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный
кашель), торакальную боль и лихорадку, для чего за пациентами
необходимо вести контроль при каждом последующем визите. Пациенты
должны быть предупреждены о риске пневмонита и должны немедленно
обратиться к врачу при наличии стойкого кашля или одышки.

Терапию
метотрексатом следует прекратить у пациентов с легочными симптомами,
и необходимо провести тщательное исследование (включая рентгенологию
грудной клетки), чтобы исключить инфекцию и опухоли. При подозрении
на вызванное метотрексатом заболевание легких, следует начать лечение
кортикостероидами и не возобновлять лечение метотрексатом.

Признаки
патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены
метотрексата. Легочные заболевания, вызванные
метотрексатом, такие как пневмонит, могут возникать неожиданно в
любой момент терапии, они не всегда полностью обратимы и, могут
проявиться при всех дозах (включая низкие дозы 7.5 мг/неделю).

Во
время терапии метотрексатом может возникнуть оппортунистическая
инфекция, в том числе пневмоцистная пневмония,
которая может привести к летальному исходу.

Особую
осторожность следует проявлять при наличии неактивных, хронических
инфекций (например, опоясывающего герпеса, туберкулеза, гепатита B
или C) из-за их возможной активации.

Воздействие на
иммунную систему

Из-за
своего влияния на иммунную систему метотрексат может снизить реакцию
на вакцинацию и повлиять на результаты иммунологических тестов.
Вакцинация живыми вакцинами не
должна проводиться при проведении терапии метотрексатом.

У
пациентов, получающих низкие дозы метотрексата,
могут возникать
злокачественные лимфомы, в
этом случае терапия должна быть прекращена. Если
лимфома не проявляет признаки спонтанной регрессии, то требуется
проведение цитотоксической терапии.

У
пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела
(«третье пространство»), таких как асцит или плевральные
выпоты, период полувыведения препарата метотрексата элиминации плазмы
увеличивается. Плевральные эффузии и асцит следует откачивать перед
началом терапии метотрексатом.

Условия,
приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут
повысить токсичность метотрексата из-за повышенного уровня агента.
Следует прервать терапию метотрексатом до прекращения симптомов, в
противном случае может возникнуть геморрагический энтерит и смерть от
кишечной перфорации.

Важно
идентифицировать пациентов с возможным повышенным уровнем
метотрексата в течение 48 часов после терапии, поскольку в противном
случае, токсичность метотрексата может быть необратимой.

Также,
терапия должна быть прервана в случае проявления гематемизации,
мелены или гематоцезии.

Препараты
витаминов или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую
кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

Радиационно-индуцированный
дерматит и солнечный ожог могут появляться при терапии метотрексатом
(реакция отзыва). Псориатические поражения могут усугубляться при
УФ-облучении и одновременном введении метотрексата.

Препарат Метортрит
Ромфарм содержит менее 1
ммоль натрия
(23 мг) на
дозу и по
существу «не
содержит натрия».

Детская
популяция

Не
рекомендуется применение у детей в возрасте до 3 лет из-за
недостаточности данных об эффективности и безопасности.

Беременность и
лактация

До
введения препарата Метортрит Ромфарм у женщин
детородного возраста,
беременность должна быть
исключена.

Фертильность

Метотрексат
вызывает эмбриотоксичность, возможность выкидышей и внутриутробные
дефекты плода. Также влияет на сперматогенез и оогенез в период
лечения, что может привести к снижению фертильности. Данные процессы
обратимы при прекращении терапии.

Контрацепция

Мужчинам
и женщинам необходимо предохраняться во время лечения и в течение как
минимум шести месяцев после завершения терапии. Возможные риски
воздействия на репродукцию следует обсудить с пациентами детородного
потенциала, и их партнеры должны быть соответствующим образом
проинформированы.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами

Метортрит
Ромфарм оказывает незначительное влияние на способность к вождению
автотранспорта и управлению механизмами. Во время лечения могут
возникать нежелательные явления со стороны
центральной нервной системы (ЦНС), такие как
усталость и спутанность сознания.

Особые указания
по утилизации и другой обработке

Способы
обработки и утилизации должны соответствовать методу утилизации
других цитотоксических препаратов в соответствии с местными
требованиями. Медицинскому персоналу с беременностью не следует
проводить манипуляции и / или вводить пациентам Метортрит Ромфарм.

Любой
неиспользованный лекарственный продукт или отходы следует
утилизировать в соответствии с местными требованиями утилизации
цитотоксических средств.

Передозировка

Симптомы:
Лейкопения, тромбоцитопения, анемия,
панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга,
мукозит, стоматит, язвы в
ротовой полости, тошнота, рвота, язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируется
по концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение:
Введение специфического антидота кальция
фолината для нейтрализации токсического действия метотрексата.

При
случайной передозировке в течение первого часа должна быть введена
внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината равная или
превышающая дозу метотрексата и дозирование
продолжается до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке не
будет ниже 10-7
моль/л.

В
случае значительной передозировки для предупреждения преципитации
метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах необходимо
провести гидратацию организма и подщелачивание мочи.

Гемодиализ
и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата.
Эффективен прерывистый (периодический) гемодиализ с применением
аппарата высокоскоростного диализа.

У
пациентов с ревматоидным артритом, полиартритом с тяжелым ювенильным
хроническим артритом в активной форме, артропатическим псориазом или
вульгарным псориазом
применение препаратов фолиевой или фолиновой кислот может снизить
токсичность метотрексата (желудочно-кишечные
симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос
и повышение уровня ферментов печени). Перед
применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести
мониторинг уровня витамина В12,
так как фолиевая кислота может маскировать существующий
дефицит витамина В12, в
особенности у взрослых пациентов старше 50 лет.

Форма выпуска и упаковка

По
1.5 мл или 2.0 мл препарата в шприц объемом 2.25 мл и по 0.75 мл
или 1.0 мл препарата в шприц объемом 1.0 мл, из бесцветного стекла
I типа, оснащенный поршнем, штоком поршня и фланцем для управления
(предварительно наполненный шприц).

На
каждый предварительно наполненный шприц наклеивают градуированную
этикетку.

По 1 предварительно
наполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ,
запечатанную немаркированной прозрачной фольгой из ПЭТ/ПЭ.

По 1 игле для
подкожного введения в блистере.

По
1 контурной ячейковой упаковке с предварительно наполненным шприцем и
по 1 блистеру с иглой вместе с инструкцией по медицинскому применению
на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

В
оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не
выше 25 ºС. Не замораживать!

Хранить
в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

К.О. Ромфарм Компани
С.Р.Л., г. Отопень, Румыния

Владелец регистрационного удостоверения

К.О. Ромфарм Компани
С.Р.Л., г. Отопень, Румыния

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью
лекарственного средства:

Представительство
КО «ROMPHARM COMPANY» СРЛ («РОМФАРМ КОМПАНИ»
СРЛ в Республике Казахстан,

050013,
г. Алматы, Бульвар
Бухар Жырау, д. 33, БЦ «Жеңіс», офис 41,

телефон:
8 (727) 247-07-85,
факс: 8
(727) 376-35-88,

электронная почта:
amangul-62@mail.ru

19

ИМП_Метортрит_Ромфарм_рус.doc	0.19 кб
788_Метортрит_Ромфарм_каз.doc	0.25 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

В соответствии с классификацией ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна -по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

• Нарушения со стороны сердечнососудистой системы.

Нечасто: васкулит (в качестве острых токсических симптомов).
Редко: перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).

• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Нечасто: панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства.
Редко: мегалобластная анемия.
Очень редко: тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения.
Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество клеток крови значительно снижается.

• Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.

• Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень редко: сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus.
Частота неизвестна: сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.

• Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость.
Нечасто: депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги.
Редко: изменение настроения.
Очень редко: боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница.
Частота неизвестна: звон в ушах.

• Нарушения со стороны органа зрения:

Редко: тяжелые нарушения зрения.
Очень редко: конъюнктивит, ретинопатия.

• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Нечасто: отдельные случаи возникновения лимфом, которые регрессируют при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем клиническом исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита / альвеолита, в том числе фатального (независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка.
Если подозреваются такие осложнения, применение метотрексата прекращается немедленно и исключаются инфекции (в том числе пневмония).
Нечасто: фиброз легких.
Редко: фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка и аномальные результаты инструментальных исследований функции легких.
Очень редко: пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.

• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: снижение аппетита, тошнота и рвота (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия.
Часто: диарея (особенно в первые 24 -48 часов после применения метотрексата).
Нечасто: язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта.
Редко: энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции.
Очень редко: рвота с кровью, токсический мегаколон.

• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто: повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина.
Нечасто: стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений «печеночных» трансаминаз).
Редко: острый гепатит и гепатотоксичность.
Очень редко: реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность. Наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью.

• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: экзантема, эритема, кожный зуд.
Нечасто: крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Редко: изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь.
Очень редко: острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.
Редко: стрессовые переломы, остеонекроз.

• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря, (возможно с гематурией), дизурия (расстройство мочеиспускания).
Редко: почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.
Очень редко: протеинурия.

• Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто: вагинит (воспаление влагалища)
Редко: олигоспермия, нарушения менструального цикла.
Очень редко: снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия.
Частота неизвестна: нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.

• Нарушения со стороны эндокринной системы:

Частота неизвестна: сахарный диабет, метаболические нарушения.

• Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто: при внутримышечном введении метотрексата — жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.
Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.

• Лабораторные и инструментальные данные:

Нечасто: Снижение концентрации сывороточного альбумина, гипогаммаглобулинемия. Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.