Метотрексат эбеве таблетки инструкция отзывы по применению цена аналоги

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

50 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м² всасывается хорошо, средняя биодоступность — 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м².

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения C_max — от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает C_max. Связь с белками плазмы — около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т_1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м² препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч — при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

• острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
• трофобластические опухоли;
• грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;
• тяжелые формы псориаза;
• ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.

С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

Трофобластические опухоли:

• 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
• по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

• по 3.3 мг/м² в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м² раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

• по 15-20 мг/м² за 1 прием 2 раза в неделю;
• по 7.5 мг/м² ежедневно в течении 5 дней.

Ревматоидный артрит:

Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м²/нед (0.3-1 мг/кг).

Псориаз:

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз:

• по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах — транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: редко — фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии — сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза — ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота — кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T_1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости — тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1-2 нед.), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев — мужчины и не менее одного овуляционного цикла — женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Применение метотрексата противопоказано при выраженных изменениях функции почек.

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности — 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Сертификаты

1 таблетка содержит: активное вещество —
метотрексат 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза
моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид
коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки по 2,5 мг: круглые таблетки
светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого цвета или
беловатого цвета).

Таблетки по 5 мг: круглые двояковыпуклые
таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого
цвета или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной
стороны.

Таблетки по 10 мг: продолговатые
двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого
до оранжевого цвета или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой
с одной стороны.

Метотрексат-Эбеве таблетки 2,5 мг, 5 мг,
10 мг применяется у взрослых, подростков и детей с 3 лет для лечения
ревматологических и дерматологических заболеваний:

— активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов;

— полиартикулярные формы тяжелого
активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при недостаточной
эффективности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);

— тяжелые, неподдающиеся лечению,
инвалидизирующие формы псориаза при неэффективности других видов терапии, таких
как фототерапия, ПУВА-терапия и ретиноиды, а также тяжелые формы
псориатического артрита у взрослых пациентов.

Метотрексат-Эбеве
таблетки 10 мг применяется у пациентов со злокачественными опухолями и
гемобластозами во время полихимиотерапии, когда показан прием препаратов
внутрь.

Ревматологические и дерматологические заболевания

Важное предупреждение о дозировании метотрексата: для лечения
ревматических и дерматологических заболеваний метотрексат должен приниматься
только 1 раз в неделю. Неправильное дозирование метотрексата может привести к
серьезным нежелательным явлениям, включая летальный исход. Пожалуйста,
прочтите этот раздел инструкции очень внимательно.

Метотрексат
должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и
особенностями его действия. Метотрексат принимают один раз в неделю. Врач может
указать в рецепте день приема. Дозу и длительность лечения устанавливают
индивидуально, в зависимости от клинической картины и переносимости
метотрексата. Таблетки принимают внутрь независимо от приема пищи, если
назначенная доза метотрексата <15 мг, в дозе ≥15 мг — не менее, чем за 1 час
до или через 1,5-2 часа после еды, не разжевывая и запивая водой.
Разделительная скошенная бороздка только способствует разламыванию для
облегчения глотания, и не предназначена для деления на равные дозы. Сообщалось
о задержке всасывания при применении более высоких доз при одновременном приеме
пищи, особенно молочных продуктов.

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная
доза составляет 7,5 мг один раз в неделю. Доза может быть постепенно увеличена
на 2,5 мг в неделю, в зависимости от активности заболевания и индивидуальной
переносимости пациентом. Максимальная доза составляет 20 мг в неделю. Дозы,
превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением
токсичности, особенно с супрессией костного мозга. При неэффективности
пероральных форм (например, вследствие недостаточной абсорбции у пациентов) или
у пациентов с плохой переносимостью, целесообразным является переход на
парентеральную форму. Рекомендуется дополнительный прием 5 мг фолиевой кислоты
2 раза в неделю, исключая день приема метотрексата. Ответ на терапию можно
ожидать через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта,
поддерживающая доза метотрексата должна быть снижена до минимально возможной.
После прекращения лечения симптомы могут возобновиться.

Лечение хронического
ревматоидного артрита метотрексатом требует длительной терапии.

Дети и подростки с
полиартикулярными формами ювенильного идиопатического артрита. Рекомендуемая
доза 10-15 мг/м² площади поверхности тела в неделю. В случаях рефрактерности
к терапии недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м².
Увеличение дозы должно проводиться при тщательном наблюдении пациента. В
клинических испытаниях применялись дозы 4-17 мг/м² площади
поверхности тела в неделю или 0,1-1,1 мг/кг в неделю, продолжительность курса
лечения составляла от 1 месяца до 7,3 лет. Ввиду недостаточных данных об
эффективности и безопасности не рекомендуется применение у детей младше 3 лет
(см. раздел «Меры предосторожности»).

Тяжелые формы псориаза,
псориатический артрит. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг один раз в
неделю или недельная доза может быть разделена на 2-3 приема. В любом случае
метотрексат принимается один раз в неделю. Всю дозу следует принять до еды. При
необходимости доза может быть увеличена, но не должна превышать максимальную
недельную дозу 30 мг. Ответ на терапию можно ожидать примерно через 2-6 недель.
При получении желаемого терапевтического результата поддерживающая доза должна
быть снижена до минимально возможной.

Злокачественные опухоли и
гемобластозы. Метотрексат входит в состав комбинированной схемы
химиотерапевтического лечения. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости
от показаний, принимая во внимание общее состояние и картину крови. Прием
внутрь метотрексата проводится низкими дозами и это, как правило, является
дополнением к парентеральному введению.

Пациенты с почечной
недостаточностью. Метотрексат следует принимать с осторожностью. Доза должна быть
скорректирована следующим образом: 100% доза — при клиренсе креатинина >60
мл/мин, 50% доза — при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин, не следует принимать
препарат при клиренсе креатинина <30 мл/мин.

Пациенты с печеночной
недостаточностью. Метотрексат следует принимать с особой осторожностью пациентам с
текущим тяжелым нарушением функции печени или имеющим такие нарушения в
анамнезе, особенно вызванные употреблением алкоголя. Препарат противопоказан
при уровне билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел
«Противопоказания»).

Пожилые пациенты (старше
65 лет). Следует
рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной
функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие
ранних признаков токсичности.

У пациентов с
патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плеврит) период
полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому, в некоторых случаях, может потребоваться
снижение дозы метотрексата или его отмена (см. разделы «Фармакокинетика» и «Меры
предосторожности»).

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому
другому компоненту препарата;

• Существующие или предшествующие нарушения гемопоэза (в том
числе после химио- или лучевой терапии);

• Тяжелое
нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»);

• Тяжелое
нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»);

• Беременность
и период кормления грудью (см. раздел «Беременность и лактация»);

• Стоматит,
язвенные поражения желудочно-кишечного тракта;

• Тяжелые и/или острые инфекции;

• Злоупотребление алкоголем, алкоголь-индуцированные и другие
хронические заболевания печени;

• Иммунодефицит.

В период терапии
метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Пациенты должны быть
осведомлены о важности соблюдения режима приема препарата — 1 раз в неделю.
Неправильное дозирование метотрексата может привести к серьезным нежелательным
явлениям, включая летальный исход. Кроме того, они должны быть проинформированы
о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов
интоксикации или побочных реакций и о последующем мониторинге симптомов
интоксикации (включая лабораторные исследования). Недельная доза выше 20 мг
может вызвать значительное увеличение токсичности, в частности супрессию
костного мозга.

Перед началом или
возобновлением после перерыва терапии метотрексатом необходимо провести
общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов;
биохимический анализ крови; определение ферментов печени, уровня билирубина,
сывороточного альбумина; рентгенографию органов грудной клетки и пробу на
определение функции почек. При наличии клинических показаний — исключить
туберкулез и гепатит.

Может понадобиться
дополнительное исследование функции легких, если есть подозрение на наличие
заболеваний легких.

Необходим регулярный
мониторинг уровня метотрексата в сыворотке, частота которого зависит от дозы
или протокола лечения и, как правило, применяется во время и после терапии
высокими дозами метотрексата. Это позволяет значительно уменьшить проявления
токсичности, включая летальный исход. Пациенты с патологическим скоплением
жидкости в полостях тела (плеврит, асцит), кишечной непроходимостью,
предшествующей терапией цисплатином, обезвоживанием, низким pH мочи или
нарушением функции почек особенно подвержены риску повышения или медленного
снижения уровня метотрексата (см. раздел «Способ применения и дозировка»). В
данных случаях необходим строгий контроль. У некоторых пациентов может
наблюдаться задержка экскреции метотрексата без явных причин. Важно выявить
таких пациентов в течение 48 часов после начала терапии, поскольку проявления
токсичности метотрексата могут быть необратимыми.

Во время терапии
метотрексатом необходимо периодически проводить анализ крови, определять содержание
лейкоцитов и тромбоцитов (от ежедневного до одного раза в неделю).
Перед началом комбинированной терапии, включающей метотрексат в высоких дозах, число лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше
минимальных значений, указанных в соответствующих протоколах лечения
(лейкоциты: 1000-1500/мкл, тромбоциты: 50000-100000/мкл). Лейкопения и
тромбоцитопения, как правило, выявляются на 4-14 день после начала терапии
метотрексатом. Вторая фаза лейкопении встречается редко, на 12-21 день после
начала использования метотрексата.

При лечении
новообразований терапия метотрексатом может быть продолжена, только если
возможная выгода перевешивает риск тяжелой миелосупрессии.

Первыми признаками
угрожающих жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления
слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение,
носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. Во время длительной терапии у
пациентов пожилого возраста наблюдалось развитие мегалобластной анемии.
Функциональные тесты печени и почек, а также анализ мочи должны проводится на
регулярной основе.

Во время терапии
метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц,
после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее
одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца
должен проводиться тщательный контроль состояния пациента, который включает
обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек, общий
анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов,
функциональные тесты печени и почек, анализ мочи, оценка функции дыхательной
системы. Такое же обследование необходимо при увеличении дозы. Пожилые пациенты
должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности (см. раздел
«Способ применения и дозировка»).

Влияние на кроветворную
систему

Метотрексат может вызвать
внезапное подавление кроветворной системы в практически безопасных дозах. При
значительном падении числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно
прекратить прием препарата и назначить соответствующую поддерживающую терапию.
Пациенты должны сообщать обо всех признаках и симптомах наличия инфекции. У
пациентов, принимающих одновременно гематотоксичные препараты или
гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать
форменные элементы крови, тромбоциты, уровень ферментов печени. Во время
длительной терапии проводят биопсию костного мозга.

Влияние на функцию печени

Метотрексат должен
применяться с особой осторожностью у пациентов с текущими или предшествующими
заболеваниями печени, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем. Не
следует начинать лечение или лечение должно быть прекращено при наличии или
появлении во время лечения любых отклонений в показателях функции печени или
патологических изменений при биопсии печени. Данные показатели должны
нормализироваться в течение 2 недель, после чего лечение может быть
возобновлено по усмотрению врача. Сообщалось о двух- или трехкратном временном
повышении верхнего предела нормы уровня трансаминаз у 13-20% пациентов.
Устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или гипоальбуминемия могут
указывать на тяжелую гепатопатию. Определение печеночных ферментов не
коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, т.е. возможно наличие гистологически
определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз.

Биопсию печени необходимо проводить
при длительном лечении тяжелых форм псориаза, а также
сразу после начала, или в течение лечения у пациентов с факторами риска
(главным образом, это злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое
повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая
хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, менее актуально —
для сахарного диабета, ожирения, воздействия гепатотоксичных препаратов и
химических веществ в анамнезе). Поскольку небольшая часть пациентов прекращает
лечение по разным причинам через 2-4 месяца, первую биопсию следует отложить на
время после данной начальной фазы терапии.
Иными словами, биопсию следует проводить, когда предполагается длительное
лечение. Повторные биопсии рекомендуется проводить по достижении суммарной дозы
1,0-1,5 г.

Нет необходимости в
биопсии печени при терапии ревматических заболеваний, если не достигнута
суммарная доза 1,0-1,5 г, у пожилых пациентов, у пациентов с острым течением
заболевания, с противопоказаниями к биопсии печени (например, сердечная
недостаточность, измененные параметры свертываемости крови), с предполагаемой
малой продолжительностью жизни. Более частый контроль может быть необходим в
начальной фазе лечения, при увеличении дозы, в случае повышенного уровня
метотрексата в крови (например, при обезвоживании, нарушении функции почек,
дополнительной или повышенной дозе совместно применяемых препаратов, таких как
НПВС).

Необходимы дальнейшие
исследования чтобы определить применимость непрерывных тестов функции печени
или определения уровня пропептида коллагена III типа для выявления
гепатотоксичности. При этом следует выделять пациентов без факторов риска и с
факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое
повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая
хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, сахарный диабет,
ожирение, воздействие гепатотоксичных препаратов и химических веществ в
анамнезе, длительное лечение метотрексатом или суммарная доза препарата 1,5 г и
более. При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть
уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет
явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных
препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя (см.
раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если результат биопсии
печени показывает только незначительные гистологические изменения (I, II или IIIа по шкале Roenigk)
терапия метотрексатом может быть продолжена при соответствующем контроле
пациента. Применение метотрексата должно быть прекращено у любого пациента при
повторных аномальных результатах функциональных печеночных тестов и
отрицательных результатах биопсии печени или при выявлении умеренных или
тяжелых гистологических изменений печени (IIIb или IV по шкале
Roenigk).

В случае умеренного
фиброза или цирроза прием метотрексата должен быть прекращен. При
незначительном фиброзе рекомендуется повторная биопсия через 6 месяцев. Менее
серьезные изменения, предшествующие началу терапии, такие как жировые изменения
или незначительное воспаление воротной вены являются довольно распространенным
явлением. Хотя эти небольшие изменения, как правило, не являются причиной,
отказа или прекращения терапии метотрексатом, лекарственный препарат следует
использовать с осторожностью.

Следует соблюдать особую
осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулин-зависимым сахарным
диабетом ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня
трансаминаз.

Влияние на функцию почек

Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения
метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с
применением низких доз. Функция почек контролируется с помощью определения
скорости клубочковой фильтрации и анализа мочи. При повышении уровня креатинина
в сыворотке необходимо уменьшить дозу или отменить препарат при уровне
креатинина сыворотки более 2 мг/дл или клиренсе креатинина менее 30 мл/мин (см.
разделы «Способ применения и дозировка» и «Противопоказания»). Поскольку
метотрексат главным образом выводится почками, почечная недостаточность может
повысить риск серьезных побочных реакций. Более частый контроль необходим у пациентов
со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов), а также при
совместном применении препаратов, которые влияют на выведение метотрексата,
вызывают повреждение почек (например, НПВС) или потенциально могут приводить к
нарушению функции кроветворения. Не рекомендуется совместное применение с НПВС
у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, включая
легкую степень. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея,
стоматит, могут увеличить токсичность метотрексата за счет повышения его
концентрации. В этих случаях терапию метотрексатом необходимо приостановить до
прекращения симптомов.

Терапию метотрексатом в
средневысоких и высоких дозах не следует начинать при pH мочи ниже 7,0. pH мочи
следует регулярно проверять в течение первых 24 ч после приема препарата (pH
должно больше или равно 6,8).

Влияние на функцию легких

Особую осторожность
следует проявлять у пациентов с нарушенной функцией легких. При воспалении
легких требуется быстрое подтверждение диагноза и отмена метотрексата. Легочные
осложнения, такие как плеврит, альвеолит или пульмонит с такими симптомами, как
сухой кашель, лихорадка, недомогание, боль в груди, диспноэ, гипоксемия,
инфильтраты или неспецифическая пневмония во время терапии метотрексатом могут
свидетельствовать о потенциально опасных поражениях и требуют прекращения
лечения и тщательного обследования (включая рентген грудной клетки). Сообщалось
о случаях острого или хронического интерстициального пневмонита,
ассоциированного с эозинофилией крови, который приводил к летальному исходу.
Пациенты должны немедленно обратиться к врачу в случае появления стойкого кашля
или стойкой одышки. На фоне приема метотрексата может повышаться частота
оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию, которая может
быть фатальной. У пациентов с легочными симптомами вероятность пневмоцистной
пневмонии должна быть принята во внимание. Кроме того, сообщалось о легочном
альвеолярном кровотечении во время терапии метотрексатом, используемым при
ревматологических и других аутоиммунных заболеваниях. Это также может быть
связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на
легочное альвеолярное кровотечение следует немедленно провести обследование для
подтверждения диагноза.

Влияние на иммунную
систему

Следует соблюдать особую
осторожность при неактивной хронической инфекции (например, опоясывающий лишай,
туберкулез, гепатит В или С) из-за возможного обострения. Метотрексат может
снижать иммунологический ответ на вакцинацию. В период терапии метотрексатом не
следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Токсичность

У пациентов с
патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье водное
пространство»), таких как асцит и плеврит, период полувыведения метотрексата из
плазмы увеличивается. Перед началом лечения метотрексатом выпот должен быть
эвакуирован путем лапаро или торакоцентеза (см. раздел «Способ применения и
дозировка»).

В течение 48 ч после
приема препарата важно проверить концентрацию препарата в крови, поскольку
возможное увеличение концентрации может привести к необратимой токсичности
метотрексата.

Влияние на желудочно-кишечный
тракт

Диарея и язвенный
стоматит могут быть признаками развития токсических эффектов и требуют
прекращения терапии. В противном случае перфорация кишечника может привести к
геморрагическому энтериту и смерти. Лечение должно быть прекращено в случае
рвоты кровью, стула черного цвета или примеси крови в кале.

Фолиевая кислота

Дефицит фолатов может
увеличивать токсичность метотрексата (см. «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»). Использование фолиевой кислоты или фолиновой кислоты
может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит,
алопецию и увеличение ферментов печени). Перед применением продуктов,
содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется контроль уровня витамина В12, так
как фолиевая кислота может скрывать дефицит витамина В12, в первую очередь, у
взрослых пациентов старше 50 лет.

Влияние на нервную
систему

У онкологических
пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась
энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при
терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.

Влияние на развитие
кожных реакций

Были сообщения о развитии
серьезных, иногда со смертельным исходом, кожных реакций, таких как синдром
Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после
однократного или непрерывного введения метотрексата.

УФ облучение при
сопутствующей терапии метотрексатом может вызвать обострение псориаза. Дерматит
и солнечные ожоги также могут развиться в ранее облученной области под воздействием
метотрексата, феномен «лучевого отклика» (“recall” reactions).

Влияние на фертильность и
репродуктивную систему

Во время и сразу после
прекращения лечения сообщалось о нарушении фертильности, олигоспермии,
нарушении менструального цикла и аменореи. Перед назначением препарата
необходимо убедиться в отсутствии беременности, поскольку метотрексат
эмбриотоксичен, вызывает гибель и повреждение плода, а также может быть
генотоксичным. Применение метотрексата может привести к снижению фертильности
за счет воздействия на сперматогенез и оогенез. Мужчины и женщины детородного
возраста должны быть проинформированы о возможных эффектах метотрексата на
репродуктивную функцию до начала лечения. Перед началом терапии мужчинам
необходимо рекомендовать консервацию спермы. Женщинам, планирующим
беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом
консультационном центре до начала терапии. Мужчинам и женщинам детородного
возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих
месяцев следует применять надежные методы контрацепции (см. раздел
«Беременность и лактация»).

Новообразования

Были редкие сообщения о
выявлении злокачественных лимфом во время использования низких доз
метотрексата, в некоторых случаях после прекращения терапии наблюдалось
исчезновение опухоли без соответствующей цитостатической терапии.

При выявлении лимфомы
первой и единственной мерой на начальном этапе является отмена метотрексата.
Если не происходит редукция лимфомы должна быть начата соответствующая
противоопухолевая терапия. В более позднем исследовании не было обнаружено
увеличения заболеваемости лимфомами на фоне терапии метотрексатом.

Как и другие цитотоксические лекарственные средства,
метотрексат может привести к развитию синдрома лизиса опухоли у пациентов с
быстро растущими опухолями. Соответствующие вспомогательные и фармакологические
меры могут предотвратить или облегчить это осложнение. После применения
лекарственных средств, обладающих эффектом миелотоксичности, а также после
лучевой терапии (в том числе костного мозга) могут наблюдаться нарушения работы
костного мозга. Это может привести к повышенной чувствительности костного мозга
к терапии метотрексатом с подавлением кроветворной функции. Во время длительной
терапии метотрексатом, если это необходимо, выполняется биопсия костного мозга.
Метотрексат при одновременной лучевой терапии может увеличить риск поражения
мягких тканей и остеонекроза.

При остром лимфолейкозе
лечение метотрексатом может вызвать боли в левой эпигастральной области
(воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток).

Ввиду недостаточных данных об
эффективности и безопасности применение у детей младше 3 лет не рекомендуется
(см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Применение оксида азота
усиливают вызванные метотрексатом нарушения метаболизма фолатов и могут
привести к тяжелой и непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту, а при
интратекальном введении к тяжелой и непредсказуемой нейротоксичности. Этот
эффект может быть уменьшен при введении кальция фолината. Следует избегать
совместное применении оксида азота и метотрексата.

L-аспарагиназа является
антагонистом метотрексата при одновременном применении.

Колестирамин может
увеличить экстраренальную элиминацию метотрексата из-за нарушения
энтерогепатической циркуляции.

Сопутствующее введение
эритроцитарной массы и метотрексата требует специального мониторинга пациентов,
поскольку может возникать повышенный риск токсичности из-за длительных высоких
концентраций метотрексата в сыворотке.

Исследования на животных
показали, что применение НПВС, салициловой кислоты, снижает канальцевую
секрецию метотрексата и, соответственно, увеличивает его токсические эффекты. В
клинических исследованиях, где НПВС и салициловая кислота применялись в
качестве вспомогательной терапии у пациентов с ревматоидным артритом, не
наблюдалось увеличение числа побочных эффектов. Лечение ревматоидного артрита
такими препаратами может быть продолжено на фоне лечения низкими дозами
метотрексата при условии обеспечения тщательного медицинского наблюдения. При
наличии факторов риска, например, у пациентов с пограничной функцией почек,
одновременное использование НПВС и метотрексата не рекомендуется.

Регулярное употребление
алкоголя или применение гепатотоксичных препаратов может увеличить
гепатотоксичность метотрексата. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за
пациентами, которые дополнительно принимают гепатотоксичные препараты
(например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды) и рекомендовать
избегать регулярного употребления алкоголя.

В отдельных случаях,
совместное применение метотрексата и кортикостероидов приводило к
диссеминированному герпесу у пациентов с опоясывающим герпесом или постгерпетической
невралгией.

Применение дополнительно
гематотоксичных препаратов (например, анальгина) увеличивает вероятность
серьезных побочных эффектов метотрексата.

Необходимо учитывать
фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными
средствами (снижение сывороточных уровней метотрексата), 5-фторурацилом
(увеличение периода полураспада 5-фторурацила).

Салицилаты, фенилбутазон,
дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, пероральные
контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды, а также
парааминобензойная кислота замещают метотрексат в связях с белками плазмы,
повышая биодоступность и, следовательно, токсичность (косвенное увеличение
дозы).

В единичных случаях
пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут
снижать почечный клиренс метотрексата, поэтому может произойти повышение концентрации метотрексата
в сыворотке с развитием гематологических и желудочно-кишечных токсических
эффектов.

Пероральные антибиотики, такие как
тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра
действия могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике
или воздействовать на печеночно-кишечную циркуляцию путем подавления кишечной
микрофлоры и метаболизма метотрексата бактериями.

Ципрофлоксацин снижает
почечную канальцевую секрецию. Использование метотрексата с данным
лекарственным препаратом должно тщательно контролироваться.

Снижение уровня фенитоина
в плазме было обнаружено у пациентов с острым лимфолейкозом при применении
схемы индукции ремиссии, которая, в дополнение к преднизону, винкристину и
6-меркаптопурину, также включала высокие дозы метотрексата с кальция фолинатом
для купирующей терапии.

Пириметамин или
ко-тримоксазол в комбинации с метотрексатом могут привести к панцитопении,
вероятно, из-за дополнительного ингибирования дигидрофолатредуктазы этими
препаратами и метотрексатом (взаимодействие между сульфаниламидами и
метотрексатом см. выше).

В случае предшествующего
лечения препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны костного мозга
(например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол, хлорамфеникол,
пириметамин), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных
нарушений гематопоэза (кроветворения). Наблюдалось подавление функции костного
мозга и снижение уровня фолата при одновременном введении триамтерена и
метотрексата.

Совместное применение
препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды,
триметоприм-сульфаметаксазол) может привести к увеличению токсичности
метотрексата. Особая осторожность требуется также в случае уже существующего
дефицита фолиевой кислоты. С другой стороны, одновременное применение
препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витаминных препаратов, может
снижать эффективность метотрексата.

Следует соблюдать
осторожность при сочетании НПВС с низкими дозами метотрексата, особенно у
пациентов с нарушенной функцией почек. В случае совместной терапии необходимо
проводить анализ крови и контролировать функцию почек. Следует соблюдать
осторожность, если НПВС и метотрексат принимаются в течение 24 часов, поскольку
в этом случае уровень метотрексата в плазме может увеличиться и привести к повышению
токсичности.

При одновременном
проведении терапии метотрексатом и базовой терапии (например, соединения
золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн,
циклоспорин), повышенные токсические эффекты метотрексата, как правило, не наблюдаются.

Несмотря на то, что
применение метотрексата в комбинации с сульфасалазином может усиливать действие
метотрексата и приводить к увеличению частоты побочных реакций за счет
подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, такие реакции наблюдались
в ряде исследований только в отдельных редких случаях.

Одновременное применение
ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол) может
привести к снижению выведения метотрексата почками и к увеличению концентрации
препарата в плазме крови с клиническими признаками и симптомами токсичности.
Осторожность необходима у больных с почечной недостаточностью.

У пациентов, одновременно
получающих ретиноиды, например, этретинат и метотрексат, следует внимательно
оценить риски из-за возможного повышения гепатотоксичности. Лучевая терапия при
использовании метотрексата может повысить риск поражения мягких тканей или
некроза.

Метотрексат может
уменьшить клиренс теофиллина. Поэтому при совместном применении метотрексата и
теофиллина необходимо регулярно определять уровень теофиллина в плазме.

Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного
употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, прохладительные напитки,
содержащие кофеин черный чай), так как эффективность метотрексата может быть
уменьшена за счет взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на
уровне рецепторов аденозина.

Комбинация метотрексата и лефлуномида
может увеличить риск панцитопении.

Необходимо учитывать
замедленный клиренс метотрексата при его применении с другими цитостатиками.

Сообщалось о раке кожи у
некоторых пациентов с псориазом при совместном применении метотрексата и
ПУВА-терапии.

Лучевая терапия при
лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза мягких тканей
или костей.

Совместное применение
меркаптопурина и метотрексата может увеличить биодоступность меркаптопурина,
вероятно, за счет ингибирования его метаболизма.

За счет возможного
воздействия на иммунную систему, метотрексат может фальсифицировать результаты
вакцинации (иммунологический ответ). Следует избегать вакцинации живыми
вакцинами у пациентов, получавших метотрексат (см. разделы «Противопоказания» и
«Меры предосторожности»).

Пробенецид и слабые органические кислоты
могут уменьшать экскрецию метотрексата и, следовательно, косвенно увеличивать
его дозу.

Сообщалось, что
совместное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс последнего
и приводит к увеличению концентрации метотрексата в крови до потенциально
токсичных уровней. Поэтому уровень концентрации метотрексата и леветирацетама в
крови должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших лечение
одновременно двумя лекарственными средствами.

Женщины детородного
возраста/контрацепция у женщин

Женщины должны избегать
беременности во время лечения метотрексатом, также во время лечения метотрексатом
и как минимум 6 месяцев после него необходимо использовать эффективные методы
контрацепции.

До начала лечения
метотрексатом женщины детородного возраста должны быть полностью информированы
о серьезных рисках для плода в случае беременности во время лечения, также они
должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Во время лечения
тесты на беременность следует повторять при наличии клинической необходимости
(например, после любого прерывания контрацепции в ходе лечения). Пациентки детородного
возраста должны получить консультацию относительно планирования и
предотвращения беременности во время лечения.

Контрацепция у мужчин

Неизвестно накапливается
метотрексат в сперме или нет. В исследованиях на животных метотрексат был
признан генотоксичным, поэтому нельзя полностью исключать риск генотоксического
воздействия на сперму. Ограниченные клинические данные не указывают на то, что
существует повышенный риск врожденных дефектов или выкидышей, если отец получал
метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/неделя). Для более высоких доз
недостаточно данных для оценки риска врожденных дефектов или выкидышей после
контакта с отцом. Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам
рекомендуется использовать надежный метод контрацепции в качестве меры
предосторожности при лечении пациента мужского пола и в течение не менее 6
месяцев после отмены метотрексата. Мужчинам не следует сдавать сперму во время
терапии и в течение 6 месяцев после отмены метотрексата.

Беременность. Метотрексат
противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность метотрексата,
особенно в первый триместр. Метотрексат обладает тератогенным действием у
людей. Сообщалось о гибели плода и/или врожденных аномалиях.

Воздействие на
ограниченное число беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14)
пороков развития (черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы).
Беременность протекала нормально при прекращении терапии до зачатия. Женщинам,
проходящим курс химиотерапии, следует рекомендовать планировать беременность не
ранее чем через 1-2 года после прекращения терапии. В случае наступления
беременности в этот период необходимо провести консультацию о риске вредного
воздействия лечения на ребенка. Необходимо провести дополнительное
ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

Грудное вскармливание. Поскольку метотрексат
проникает в грудное молоко и может вызывать токсичность у грудных детей, лечение
противопоказано в период лактации. Если прием препарата необходим в этот
период, грудное вскармливание должно быть остановлено до начала лечения.

Фертильность. Метотрексат оказывает
влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. При применении
метотрексата у людей сообщалось об олигоспермии, нарушении менструального цикла
и аменореи. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии. Так как
метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения планирующим
беременность женщинам, по возможности, рекомендуется проконсультироваться в
генетическом консультационном центре, а мужчинам следует рекомендовать
консервацию спермы.

В отдельных случаях
побочные реакции со стороны ЦНС, такие как усталость, головокружение и
сонливость, связанные с применением метотрексата, могут нарушить способность
управлять автомобилем и работать с механизмами. В сочетании с алкоголем степень
воздействия увеличивается.

Возникновение и тяжесть нежелательных
явлений зависит от дозы и частоты приема метотрексата. Поскольку тяжелые
побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в
регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений
обратимы при раннем выявлении. Тем не менее, некоторые из серьезных побочных
реакций, перечисленных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной
смерти.

При появлении
нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и
принять ответные меры (см. раздел «Передозировка»). Терапия метотрексатом может
быть возобновлена с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с
повышенной бдительностью к возможному повторению токсических эффектов.

Миелосупрессия и
воспаление слизистых оболочек являются, как правило, дозозависимыми
токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности
использования метотрексата. Воспаление слизистой оболочки появляется через 3-7
дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения может
развиться через 4-14 дней после начала применения метотрексата. Миелосупрессия
и воспаление слизистой оболочки, как правило, обратимы в течение 14 дней у
пациентов с ненарушенными механизмами восстановления. Наиболее часто сообщалось
о следующих неблагоприятных реакциях: тромбоцитопения, лейкопения, головная
боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе,
анорексия, тошнота и рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 ч после
введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение
печеночных ферментов — АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и билирубина, алопеция,
усталость и недомогание.

Язвенный стоматит обычно
является первым признаком наступления токсического эффекта.

Частота побочных реакций указана в порядке
убывания и классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10),
часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000,
<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть
установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: Часто:
опоясывающий герпес. Нечасто: оппортунистические инфекции, которые могут
быть фатальными в некоторых случаях. Редко: сепсис (в некоторых случаях
может быть фатальным). Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого
герпеса, генерализованная герпетическая инфекция, нокардиоз, гистоплазмоз,
криптококкоз, цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), пневмония,
вызванная pneumocystis-jirovecii*. Частота неизвестна: пневмония,
обострение гепатитов В и С.

Новообразования
доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): Нечасто:
злокачественная лимфома*. Частота неизвестна: рак кожи.

Со стороны кровеносной и
лимфатической систем. Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения. Часто:
анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз, нарушения кроветворения. Редко:
мегалобластная анемия. Очень редко: апластическая анемия, эозинофилия,
нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания.

Лимфома/лимфопролиферативные
нарушения: были сообщения об отдельных случаях лимфомы и других
лимфопролиферативных расстройств, которые в ряде случаев прекратились после
прекращения лечения метотрексатом.

Со стороны иммунной
системы.
Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия. Очень
редко: гипогаммаглобулинемия.

Метаболические нарушения. Нечасто: сахарный
диабет.

Психические нарушения. Нечасто:
депрессия. Редко: колебания настроения, проходящие расстройства
восприятия.

Со стороны нервной
системы.
Очень часто: головная боль, головокружение. Часто: сонливость,
парестезии. Нечасто: гемипарез, спутанность сознания. Редко:
парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень
редко: нарушения краниальной чувствительности, миастения, боли в
конечностях, нарушения вкуса (металический вкус), острый асептический менингит
и менингизм (паралич, рвота). Частота неизвестна: припадки,
нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления
спинномозговой жидкости, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия *.

Со стороны органа зрения. Часто:
конъюнктивит. Редко: нарушения зрения (частично тяжелое), тяжелый
тромбоз вен сетчатки. Очень редко: периорбитальный отек, блефарит,
слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения. Частота
неизвестна: ретинопатия.

Со стороны сердца. Очень редко:
перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит.

Со стороны сосудов. Нечасто:
васкулит, аллергический васкулит. Редко: гипотензия, тромбоэмболические
осложнения (в том числе артериальный тромбоз и тромбоз сосудов головного мозга,
тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы и средостения*. Очень часто:
кашель. Часто: легочные осложнения из-за интерстициального пневмонита,
альвеолита, которые могут привести к смерти (независимо от дозы и
продолжительности приема метотрексата). Нечасто: легочный фиброз,
плеврит. Редко: фарингит, остановка дыхания, тромбоэмболия. Очень
редко: хроническая интерстициальная болезнь легких, астматическая реакция с
кашлем, одышка и патологические отклонения при функциональных дыхательных
тестах. Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое
кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны
желудочно-кишечного тракта*. Очень часто: потеря аппетита, диарея
(особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в
животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в течение первых 24-48
часов после введения метотрексата). Нечасто: желудочно-кишечные язвы и
кровотечения, панкреатит. Редко: энтерит, гингивит, мелена. Очень
редко: кровавая рвота. Неизвестно: неинфекционный перитонит,
глоссит, токсический мегаколон, перфорация кишечника.

Со стороны печени и
желчевыводящих путей*. Очень часто: повышение печеночных ферментов — АЛТ,
ACT, щелочной фосфатазы и билирубина. Нечасто: гепатотоксичность,
хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина. Редко:
острый гепатит. Очень редко: острый гепатонекроз, острая печеночная
дистрофия, печёночная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»).

Со стороны кожи и
подкожной клетчатки*. Очень часто: алопеция. Часто: экзантема, эритема,
зуд, фотосенсибилизация, изъязвления кожи. Нечасто: синдром Стивенса-
Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*,
герпетиформный дерматит, крапивница, гиперпигментация, нодулез, эритема,
нарушение заживления ран. Редко: угри, петехии, экхимозы, мультиформная
эритема, эритематозная сыпь, гиперпигментация ногтей, онихолизис. Очень
редко: фурункулез, телеангиэктазии, острый паронихий. Частота
неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами
(DRESS-синдром), дерматит.

Нарушения со стороны
мышечно-скелетной и соединительной ткани. Нечасто: артралгия, миалгия,
остеопороз. Редко: стресс-перелом. Частота неизвестна:
остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным
нарушениям).

Со стороны почек и
мочевыделительной системы*. Очень часто: снижение клиренса креатинина. Нечасто:
нефропатия, почечная недостаточность, язвенный цистит (возможно, с гематурией),
расстройства мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия. Редко:
гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке,
азотемия. Очень редко: гематурия, протеинурия.

Беременность,
перинатальный и послеродовой период. Нечасто: аномалии плода. Редко:
аборт. Очень редко: гибель плода.

Со стороны репродуктивной
системы и молочной железы. Нечасто: воспаление и изъязвление слизистой
влагалища. Редко: преходящая олигоспермия, транзиторные нарушения
менструального цикла. Очень редко: нарушение овогенеза/сперматогенеза*,
импотенция, бесплодие*, нарушение цикла, утрата либидо, выделения из влагалища,
гинекомастия. Частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения. Очень часто:
астения. Нечасто: пирексия. Очень редко: лихорадка. Частота
неизвестна: боль в груди, озноб.

*Информацию о серьезных
побочных реакциях см. в разделе «Меры предосторожности».

Сообщения о подозреваемых
нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых
нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью
обеспечения для него непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск».
Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых подозреваемых
нежелательных реакциях через национальную систему сообщения о нежелательных
реакциях.

Пациенту, если у него
возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться
с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные
реакции, в том числе на неперечисленные в инструкции по применению препарата.
Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о
безопасности препарата.

Симптомы. Согласно
постмаркетинговым данным передозировка метотрексатом более характерна для
перорального применения, но также встречалась после внутривенного или
внутримышечного введения. При передозировке пероральной формой недельная доза ошибочно
принималась как суточная (в виде разовой дозы или в несколько приемов).
Симптомы передозировки после перорального приема влияют в основном на
кроветворную и пищеварительную системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия,
панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаление слизистой оболочки,
стоматит, язвы слизистой ротовой полости, тошнота, рвота, язвы и кровотечения в
ЖКТ). В некоторых случаях признаки интоксикации отсутствовали. Имеются
сообщения о непреднамеренном ежедневном приеме недельной дозы (иногда со
смертельным исходом). Есть сообщения о смерти в результате сепсиса,
септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Терапевтические меры. Для профилактики и
лечения токсичных побочных реакций метотрексата рекомендуется использовать
специфический антидот — фолинат кальция. Если при приеме низкой дозы
метотрексата уменьшается количество лейкоцитов, кальция фолинат (6-12 мг)
должен быть введен внутривенно или внутримышечно, по возможности немедленно, с
последующими несколькими введениями (не менее 4 раз) в той же дозе с 3-6-часовыми интервалами. Лечение продолжают пока концентрация метотрексата в
сыворотке не снизится до 10^-7 моль/л. В случае тяжелой
интоксикации проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи для
предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных
канальцах. Стандартный гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение
метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем
экстренного высокоскоростного прерывистого гемодиализа. Для интенсифицированной
терапии фолинатом кальция при замедленном выведении метотрексата во время
лечения средними и высокими дозами метотрексата, пожалуйста, обратитесь к
специальной научной литературе.

Эффективность фолината
кальция уменьшается с увеличением интервала между приемом метотрексата и
началом использования фолината кальция. Чтобы определить оптимальную дозу и
продолжительность терапии фолинатом кальция, необходимо контролировать уровень
метотрексата в сыворотке крови.

Если интоксикация
обусловлена значительной задержкой элиминации метотрексата (контроль сыворотки
крови!), например, в результате острой почечной недостаточности, гемодиализ
и/или гемоперфузия могут быть приняты во внимание в качестве возможной терапии.

У пациентов с
ревматоидным артритом, полиартикулярными формами тяжелого активного ювенильного
идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом применение
фолиевой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные
симптомы, стоматит, потеря волос и повышение активности печеночных ферментов)
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дефицит фолатов может
увеличивать токсичность метотрексата (см. «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»). Использование фолиевой кислоты или фолиновой
кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы,
стоматит, алопеция и увеличение ферментов печени). Перед применением
препаратов, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется контроль уровня витамина
В₁₂, так как фолиевая кислота может скрывать дефицит витамина В₁₂,
в первую очередь, у взрослых пациентов старше 50 лет.

Противоопухолевые
средства. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты. Код ATX: L01BA01.

Фармакодинамика. Метотрексат является антагонистом фолиевой
кислоты и относится к группе цитостатических антиметаболитов. Ингибирует
дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для
синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК
и клеточную регенерацию. Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с
высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия
слизистых оболочек полости рта, ЖКТ и мочевого пузыря, эмбриональные клетки.

Клетки злокачественной
опухоли обычно обладают большей пролиферативной активностью, чем клетки
нормальной ткани, поэтому метотрексат может оказывать значительное влияние на
их рост без нанесения необратимого ущерба нормальной ткани. Наряду с
противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Разница в пролиферативной
активности клеток является отправной точкой для использования метотрексата при
тяжелом, генерализованном, устойчивом к терапии псориазе и псориатическом
артрите.

Фармакокинетика. При приеме низких доз
метотрексата (7,5-80 мг/м²) средняя биодоступность составляет около
70%. Пиковые концентрации достигаются в течение 1-2 ч. Около 50% метотрексата
связывается с белками плазмы. После распределения в тканях, находится в высоких
концентрациях, в основном, в печени, почках и селезенке в форме полиглутаматов,
которые могут удерживаться в тканях в течение недель или месяцев. При приеме в
малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальном
количестве; при высоких дозах (300 мг/кг массы тела) — концентрация в
спинномозговой жидкости достигает 4-7 мкг/мл. Средний период полувыведения
составляет 6-7 ч и демонстрирует значительные колебания (3-17 ч). Период
полувыведения может увеличиться до 4 раз по отношению к нормальной
продолжительности у пациентов с «третьим водным пространством» (плеврит,
асцит). Приблизительно 10% метотрексата метаболизируется в печени. Основным
метаболитом является 7-гидроксиметотрексат. Выводится преимущественно почками в
неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Примерно
5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью.
Подвергается выраженной энтерогепатической циркуляции. Выведение препарата в
случае почечной недостаточности значительно замедлено. Нет данных о замедленном
выведении при печеночной недостаточности.

Таблетки по 2,5 мг, 5 мг
и 10 мг.

По 50 таблеток в белых
полипропиленовых флаконах с пробкой из полиэтилена низкой плотности.

По 1 флакону с
прилагаемой инструкцией по применению в картонной коробке.

В защищенном от света месте, при
температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Хранить в упаковке изготовителя.

3 года. Не применять по истечении срока
годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Производитель

Салютас Фарма ГмбХ,
Отто-фон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия