Метотрексат-Эбеве (Methotrexat-Ebewe)
💊 Состав препарата Метотрексат-Эбеве
✅ Применение препарата Метотрексат-Эбеве
Описание активных компонентов препарата
Метотрексат-Эбеве
(Methotrexat-Ebewe)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2022.11.16
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01BA01
(Метотрексат)
Лекарственная форма
| Метотрексат-Эбеве |
Р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: фл. 1 мл и 5 мл, шприцы 0.75 мл, 1 мл, 1.5 мл, 2 мл рег. №: П N015225/03 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Метотрексат-Эбеве
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1.783 мг, натрия хлорид — 6.900 мг, вода д/и — 988.317 мг.
0.75 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
1 мл — флакон (1) — картонная пачка.
1 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
1.5 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
2 мл — шприцы (1) — картонная пачка.
5 мл — флаконы (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика
При в/м введении Cmax метотрексата в плазме крови достигается через 30-60 мин. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный Vd — 0.18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0.4-0.8 л/кг (40-80% массы тела). 50-60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином. Метотрексат не проникает через ГЭБ при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в ЦНС может быть достигнута при интратекальном введении. Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов метотрексата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей. Средние значения T1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, T1/2 составляет 8-17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Метотрексат кумулирует в печени, почках и органах в течение нескольких недель или месяцев. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
Показания активных веществ препарата
Метотрексат-Эбеве
Трофобластические опухоли; острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); нейролейкемия; неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому); рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; остеогенная саркома и саркома мягких тканей; грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, п/к, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, возраста пациента, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии, применяемой лекарственной формы.
Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по применению соответствующих лекарственных форм и способов введения метотрексата, в зависимости от показаний.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко — диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко — головная боль, афазия, сонливость, судороги.
Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.
Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко — крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — васкулит; редко — перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства; редко — мегалобластная анемия; очень редко — тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата необходимо немедленно прекратить, если количество клеток крови значительно снижается.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.
Инфекционные заболевания: очень редко — сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus; частота неизвестна — сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги; редко — изменение настроения; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница; частота неизвестна — звон в ушах.
Со стороны органа зрения: редко — тяжелые нарушения зрения; очень редко — конъюнктивит, ретинопатия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — отдельные случаи возникновения лимфом, которые регрессируют при прекращении лечения метотрексатом.
Со стороны дыхательной системы: часто — легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита/альвеолита, в т.ч. фатального — независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом (типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка. При подозрении на вышеуказанные побочные реакции применение метотрексата прекращают немедленно, необходимо исключить инфекции, в т.ч. пневмонию); нечасто — фиброз легких; редко — фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка, аномальные результаты инструментальных исследований функции легких; очень редко — пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 ч после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия; часто — диарея (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата); нечасто — язвы, кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко — энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции; очень редко — рвота с кровью, токсический мегаколон.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина; нечасто — стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений печеночных трансаминаз); редко — острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко — реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность (наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко — изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко — острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; редко — стрессовые переломы, остеонекроз.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко — протеинурия.
Со стороны половой системы: нечасто — вагинит; редко — олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко — снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия; частота неизвестна — нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — сахарный диабет, метаболические нарушения.
Местные реакции: при в/м введении нечасто — жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.
Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.
Прочие: нечасто — снижение концентрации альбумина в сыворотке, гипогаммаглобулинемия; редко — лихорадка.
Частота и тяжесть побочных реакций метотрексата зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к метотрексату; выраженная почечная недостаточность; выраженная печеночная недостаточность; злоупотребление алкоголем; нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия); иммунодефицит; тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция; сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе; одновременное применение метотрексата в дозе ≥15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой; беременность; период грудного вскармливания.
С осторожностью: при наличии у пациентов нарушений функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения, предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний ЖКТ, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения метотрексата.
В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени. С осторожностью применяют при наличии нарушений функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек. С осторожностью применяют при наличии нарушений функции почек.
Применение у детей
Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения метотрексата у данной возрастной группы.
С осторожностью следует применять у детей — строго по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту/площади поверхности тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов метотрексата по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм метотрексата.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет). У этой категории пациентов может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.
Особые указания
Не следует применять метотрексат при асците, плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, подагре или нефропатии (в т.ч. в анамнезе).
Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.
Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.
При лечении ревматоидного артрита или псориаза развернутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек не реже 1 раза в 1-2 месяца.
При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее чем через 4 ч).
При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином).
Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.
С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.
Метотрексат является цитотоксическим средством, в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Метотрексат должен назначать врач, имеющий опыт его применения и знакомый с со свойствами и особенностями действия метотрексата. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения его концентрации в плазме.
Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии метотрексатом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.
В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов.
Из-за возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами. За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение с тем, чтобы выявлять и оценивать признаки возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.
Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, дозу метотрексата следует уменьшить, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять метотрексат не следует. Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мкл).
Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.
У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.
В процессе лечения метотрексатом проводят следующие исследования (ежемесячно в первые 6 мес, в дальнейшем не реже, чем каждые 3 мес; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований):
- Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
- Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
- Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии метотрексатом возможно 2-3-кратное транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности печеночных трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).
В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
- у пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г;
- на фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 мес после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы 1.0-1.5 г рекомендуется повторная биопсия печени.
Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.
Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Метотрексат следует отменить в случае выявления умеренных или выраженных изменений (степень IIIb и IV по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат следует отменить, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 мес. Такие изменения как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен достаточно часто выявляются при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
- Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВС) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВС на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода. Во время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее значение pH. Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо достаточное в/в обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (pH > 7). Лечение метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
- Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности его применения, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в т.ч. 7.5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.
В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) непосредственно во время лечения и в интервале от 3 до 12 мес после завершения применения метотрексата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).
Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.
Такие симптомы как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.
При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения метотрексата.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности печеночных трансаминаз.
Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.
Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.
Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.
Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).
При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.
Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургического вмешательства и возобновить через 1 или 2 недели после операции.
Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.
При повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях метотрексат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.
До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 мес после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 мес после отмены метотрексата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ облучения во время лечения препаратом.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или в/в введения натрия бикарбоната или ацетазоламида.
На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения метотрексата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.
Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение его концентрации в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции метотрексата в организме в течение первых 48 ч, так как возможно развитие необратимых последствий его токсичности.
Особую осторожность следует проявлять при применении метотрексата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии.
У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиоспатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.
При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться в т.ч. изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.
При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.
Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 ч и при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации метотрексата.
Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. При случайном попадании метотрексата на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Из-за вероятности развития побочных эффектов метотрексата, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.
Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).
При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.
При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.
При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.
При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.
Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.
При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.
Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.
У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.
При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.
При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.
Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.
После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.
При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.
Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.
Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.
При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.
Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.
Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).
Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Не следует смешивать метотрексат с другими лекарственными средствами и растворителями.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
МЕТОТРЕКСАТ, раствор для инъекций 10 мг/мл, представляет собой лекарственный препарат, который препятствует росту злокачественных новообразований, обладает иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
МЕТОТРЕКСАТ применяют у взрослых и детей при:
онкологических заболеваниях, таких как:
— злокачественные опухоли и злокачественные заболевания системы крови в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами;
ревматических заболеваниях и заболеваниях кожи, таких как:
— активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых;
— полиартритные формы (при поражении пяти и более суставов) тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита, когда терапевтический ответ на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) недостаточен;
— тяжелый, рефрактерный, инвалидизирующий псориаз, который недостаточно реагирует на другие формы терапии, такие как светотерапия, PUVA-терапия и ретиноиды, а также тяжелый псориаз, который поражает суставы (псориатический артрит) у взрослых пациентов.
— при повышенной чувствительности к метотрексату или любому иному компоненту препарата, перечисленному в разделе Состав;
— при острых или хронических инфекционных заболеваниях (например, туберкулез или ВИЧ-инфекция);
— при воспалении слизистой оболочки рта или наличии язв;
— при наличии язв в желудочно-кишечном тракте;
— при тяжелом заболевании печени;
— при тяжелом заболевании почек;
— при злоупотреблении алкоголем;
— при заболеваниях кроветворной системы (например, после предыдущих лучевой терапии или химиотерапии);
— при наличии ранее существовавшего заболевания крови;
— при заболевании печени, связанном со злоупотреблением алкоголя, или других хронических заболеваниях печени;
— при иммунодефиците;
— при беременности (если нет жизненно важных показаний) и в период кормления ребенка грудью;
— при одновременной вакцинации живыми вакцинами.
Если вы не уверены, относится ли к вам что-либо из вышеперечисленного, сообщите лечащему врачу перед применением препарата МЕТОТРЕКСАТ.
Терапия должна назначаться и проводиться врачом, имеющим достаточный опыт лечения метотрексатом.
Перед применением препарата МЕТОТРЕКСАТ, а также во время лечения врач назначит ряд необходимых исследований для оценки функции почек, печени, легких, а также необходимые лабораторные исследования (включая развернутый общий анализ крови, биохимический анализ крови, серологическое исследование на вирусы гепатитов). Вам также может быть выполнен рентген грудной клетки. Дополнительно проводится осмотр полости рта и зева на предмет изменений слизистой.
После предшествующей интенсивной лучевой терапии, при ослабленном общем состоянии, в начале терапии, при увеличении дозы препарата, в периоды высокого риска повышения уровней метотрексата (например, при обезвоживании, нарушении функции почек, дополнительном применении или увеличении дозы сопутствующих препаратов), а также у пациентов, подросткового и пожилого возраста могут потребоваться более частые контрольные визиты к врачу. Не следует пропускать данные визиты, а также рекомендованные лабораторные и инструментальные исследования.
Лечение метотрексатом требует определения его уровня в сыворотке. Вам могут быть назначены регулярные анализы для контроля уровня метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами.
При наличии отклонений в результатах исследований лечение метотрексатом может быть приостановлено до нормализации показателей.
Во время лечения метотрексатом необходимо внимательно следить за развитием симптомов токсичности. При появлении симптомов токсичности необходимо немедленно обратиться к врачу, который назначит требуемые лабораторные анализы и обследования, и сообщит вам о дальнейших мерах.
Прекращение применения метотрексата не всегда приводит к полному устранению возникших побочных эффектов.
Даже при применении метотрексата в низких дозах могут возникнуть серьезные побочные эффекты, поэтому необходимо постоянно находиться под наблюдением врача для своевременного их выявления.
Из-за возможности серьезных токсических реакций (в том числе смертельных) метотрексат при лечении пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно в средне-высоких дозах, применяют только если потенциальная польза от лечения превосходит риск.
При терапии метотрексатом в средне-высоких дозах также будет проводиться терапия прикрытия с применением кальция фолината.
Салицилаты (аспирин), НПВП и/или низкие дозы стероидов могут быть продолжены, хотя возможность увеличения токсичности при их сопутствующем с метотрексатом применении при ревматоидном артрите, включая ювенильный ревматоидный артрит, не была окончательно изучена. Следуйте рекомендациям врача.
Обязательно сообщите врачу:
— если у вас инсулин-зависимый сахарный диабет – ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз на фоне лечения метотрексатом,
— если у вас есть неактивная хроническая инфекция (например, туберкулез, гепатит В или С, опоясывающий лишай) или ветряная оспа – ввиду их возможной активации на фоне лечения метотрексатом,
— если вы подвержены воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая / герпетическая инфекция,
— если у вас активная инфекция или кожное заболевание,
— если у вас есть заболевание печени или почек – может потребоваться коррекция дозы метотрексата и более тщательное контрольное наблюдение,
— если у вас есть проблемы с функцией легких, наблюдаются кашель или одышка,
— если у вас избыточный вес,
— если у вас есть патологическое скопление жидкости в полостях тела (асцит, плевральные выпоты) – такие скопления жидкости, если возможно, должны быть удалены путем пункции до начала терапии метотрексатом,
— если у вас обезвоживание или состояние, которое может привести к обезвоживанию организма (рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки полости рта) – может потребоваться проведение поддерживающей терапии и временное прекращение применения метотрексата,
— если у вас наблюдаются кровотечения или кровоподтеки, кровь в моче или красные пятна на коже,
— если у вас язва желудка, диарея или рвота кровью, стул черного цвета или кровь в кале,
— если вы проходили / проходите лучевую терапию или принимаете лекарства, которые оказывают влияние на костный мозг,
— если вам требуется вакцинация. Вакцинация живыми вакцинами (например, против кори, эпидемического паротита, краснухи) не должна проводиться во время лечения метотрексатом в связи с повышенным риском заражения,
— если у вас нарушения иммунной системы, плохое самочувствие.
Кожные заболевания
Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов (местная воспалительная реакция в ранее облученной области).
Не следует подвергать кожу солнечному облучению или злоупотреблять лампой ультрафиолетового облучения, так как возможна реакция фотосенсибилизации. У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне ультрафиолетового облучения при терапии метотрексатом.
Метотрексат может вызывать тяжелые, иногда смертельные, кожные реакции, которые могут возникнуть после однократного применения.
Кровь и лимфатическая система
Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, снижение количества разных видов клеток крови. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть лихорадка, боль в горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильная усталость, кровотечения из носа и кровоизлияния в кожу. При возникновении данных симптомов следует немедленно обратиться к врачу.
При лечении онкологических заболеваний терапию метотрексатом продолжают только если потенциальная польза превосходит риск тяжелой миелосупрессии (значительного уменьшения количества образующихся в костном мозге клеток крови). Сообщалось о случаях мегалобластной анемии (нарушения кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12).
При длительной терапии метотрексатом может быть назначена биопсия костного мозга.
При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызывать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки вследствие разрушения лейкемических клеток).
Желудочно-кишечные расстройства
При наличии в анамнезе язвенной болезни или язвенного колита проведение терапии с метотрексатом не рекомендуется.
При возникновении язвенного стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта) или диареи, рвоты с кровью, стула черного цвета или крови в кале следует немедленно обратиться к врачу. Врач может принять решение о необходимости прерывания терапии.
Функция печени
Метотрексат может вызывать воспаление печени и хронические, возможно смертельные, заболевания печени, как правило, только после длительного применения. При длительном лечении пациентам с тяжелыми формами псориаза может проводиться биопсия печени.
Метотрексат может вызывать реактивацию гепатита В или иных неактивных хронических инфекций, обострение гепатита С. Для оценки ранее существовавших заболеваний печени должны выполняться клинические и лабораторные тесты. В результате лечение метотрексатом может оказаться неподходящим для некоторых пациентов.
Поскольку метотрексат может вызывать повреждение печени, следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые также оказывают гепатотоксическое действие. Также следует избегать употребления алкоголя.
Функция почек
При наличии заболеваний почек терапия метотрексатом проводится с особой осторожностью и в сниженных дозах. Терапия метотрексатом может вызвать нарушение функции почек и привести к острой почечной недостаточности.
Состояния, которые приводят к обезвоживанию организма, могут способствовать развитию токсичности метотрексата из-за повышения его уровня. В таких случаях показано проведение поддерживающей терапии и, при необходимости, прекращение применения метотрексата до исчезновения симптомов.
Функция легких
Особая осторожность требуется в случае пациентов с нарушениями функции легких. Терапия должна быть немедленно прекращена при развитии кашля, лихорадки, одышки, боли в груди или пневмонии. Осложнения со стороны легких, вызванные метотрексатом, могут возникнуть в любое время во время терапии и не всегда могут быть обратимыми. Сообщалось о легочном кровотечении при применении метотрексата пациентами с ревматологическими заболеваниями. Если у вас наблюдаются такие симптомы, как кровянистая мокрота или кашель, немедленно обратитесь к врачу.
Нервная система
Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии (поражения белого вещества головного мозга) после внутривенного (с/без предшествующей лучевой терапией на область головы), интратекального (с предшествующей лучевой терапией на область головы) введения и перорального приема метотрексата.
Случаи серьезных неврологических побочных эффектов, начиная от головной боли и до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, наблюдались преимущественно у детей и подростков, которые получали метотрексат интратекально в сочетании с внутривенным введением цитарабина.
Если введение метотрексата будет осуществляться интратекально, вы будете находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления признаков нейротоксичности (повреждения нервной системы, которое может включать воспаление мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатию).
Временный острый неврологический синдром также наблюдался при терапии высокими дозами метотрексата, в частности, поведенческие отклонения, очаговые сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и нарушения рефлексов.
У детей с острым лимфобластным лейкозом может наблюдаться тяжелая нейротоксичность на фоне применения метотрексата в средних дозах, что наиболее часто проявляется в виде эпилептического припадка.
Иммунная система
Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию. При развитии симптоматики со стороны легких (кашля, лихорадки, одышки или боли в груди) следует обратиться к врачу.
Метотрексат способен нарушать ответ на вакцинацию и искажать результаты иммунологических анализов. Вакцинация во время терапии метотрексатом может быть неэффективна; вакцинация живыми вакцинами запрещена (риск заражения).
Метотрексат применяется с особой осторожностью у пациентов с активными инфекциями, а также подвергающихся воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая / герпетическая инфекция.
Новообразования
У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат может вызывать синдром лизиса опухоли. В таком случае может быть назначена соответствующая поддерживающая медикаментозная терапия.
На фоне терапии малыми дозами метотрексата сообщалось о нечастых случаях развития злокачественных лимфом, которые в некоторых случаях разрешались самостоятельно после отмены метотрексата. При развитии лимфомы применение метотрексата прекращают и в случае необходимости проводят соответствующую терапию.
Заболевания скелетных мышц, соединительной ткани и костей
Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или костей.
Фолиевая кислота. Применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопецию и повышение уровней ферментов печени). До начала приема препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверить уровень витамина В12.
Метотрексат эмбриотоксичен и может проявлять генотоксичность. Он оказывает влияние на сперматогенез и оогенез, вызывает нарушения фертильности. Метотрексат вызывает выкидыши и врожденные пороки развития. Поэтому во время лечения метотрексатом и в течение не менее 6 месяцев после него рекомендуется избегать зачатия и применять надежные методы контрацепции. Более подробная информация представлена ниже в разделе «Беременность, грудное вскармливание и фертильность».
Важная информация о некоторых компонентах препарата
Препарат содержит натрий: флакон с 1 мл раствора содержит около 3,75 мг натрия (0,163 ммоль); флакон с 5 мл раствора содержит около 18,7 мг натрия (0,813 ммоль). Учитывайте данную информацию, если вы соблюдаете диету с ограничением поступления натрия.
Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать любые другие препараты. Это относится и к любым препаратам, которые вы купили без рецепта врача, а также к вакцинам.
Одновременное применение метотрексата с другими препаратами может привести к взаимному усилению или ослаблению эффекта, к усилению побочных эффектов.
Очень важно сообщить своему врачу, если вы принимаете перечисленные ниже препараты или вам предстоят процедуры с их применением:
— другие препараты для лечения ревматоидного артрита или псориаза, например лефлуномид, сульфасалазин (также используется при язвенном колите), фенилбутазон или амидопирин (производные пиразолона), соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин;
— антиревматические препараты, модифицирующие заболевание, и нестероидные противовоспалительные препараты. Имеются сообщения о возникновении серьезных
побочных эффектах, в том числе со смертельны исходом;
— производные салициловой кислоты (например, аспирин), которые обладают противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием;
— азатиоприн (иммуносупрессивный препарат);
— ретиноиды, такие как этретинат (лекарственные препараты для лечения псориаза и других кожных заболеваний);
— противосудорожные препараты (фенитоин, леветирацетам);
— противоопухолевые препараты (цитостатики, такие как цисплатин, прокарбазин, L- аспарагиназа, 5-фторурацил, доксорубицин, винкристин, 6-меркаптопурин или цитарабин);
— триамтерен (мочегонный препарат);
— барбитураты (применяются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза);
— анестезирующие средства на основе оксида азота (закиси азота). Следует сообщить своему лечащему врачу, если вам предстоит операция с применением анестезии;
— психотропные препараты (транквилизаторы);
— противозачаточные препараты (оральные контрацептивы);
— пробенецид (применяется при подагре);
— антибиотики и противомикробные средства (пенициллин, тетрациклин, сульфаниламид, ципрофлоксацин, пристинамицин и хлорамфеникол, ко-тримоксазол);
— пириметамин (применяется при малярии и токсоплазмозе);
— препараты, содержащие фолиевую кислоту или фолаты (например, кальция фолинат);
— препараты, которые могут вызвать дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, ко-тримоксазол);
— ингибиторы протонной помпы, такие как лансопразол, омепразол или пантопразол;
— теофиллин (для лечения астмы);
— амиодарон (применяется при нарушении ритма сердца);
— пероральные антикоагулянты – производные кумарина (варфарин, аценокумарол);
— метамизол (используется при сильной боли и лихорадке);
— парааминобензойная кислота (витамин В10);
— парааминогиппуровая кислота (применяется при функциональном исследовании почек);
— кортикостероиды (применяются при воспалительных и аллергических реакциях);
— колестирамин (применяются при повышенном уровне холестерина);
— препараты сульфонилмочевины (применяются при лечении сахарного диабета);
— иммуномодулирующие препараты;
— слабые органические кислоты (например, салицилаты и сульфаниламиды).
Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом при совместном применении метотрексата и PUVA-терапии.
Необходимо обязательно сообщить лечащему врачу, если вам предстоит вакцинация или лучевая терапия. Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза (поражения) мягких тканей или костей.
Проведение переливания крови (эритроцитарной массы) в течение 24 часов после инфузии метотрексата повышает риск токсичности из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.
МЕТОТРЕКСАТ с пищей, напитками и алкоголем
Во время применения препарата МЕТОТРЕКСАТ нельзя употреблять алкоголь (увеличивает гепатотоксичность метотрексата), а также следует избегать чрезмерного употребления кофе, кофеин-содержащих напитков и черного чая (могут уменьшать эффективность метотрексата).
Необходимо употреблять много жидкости во время лечения, потому что обезвоживание может увеличить токсичность метотрексата.
Если вы беременны или думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, обсудите со своим лечащим врачом возможность применения препарата МЕТОТРЕКСАТ.
Метотрексат по неонкологическим показаниям противопоказан при беременности. В случае наступления беременности во время лечения метотрексатом и в период до 6 месяцев после прекращения применения метотрексата необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния на плод и провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.
Метотрексат обладает тератогенным действием и в случае воздействия во время беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития плода и врожденных пороков развития (например, пороки развития черепа, конечностей, сердечно-сосудистой и нервной систем).
Имеется недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах выше 30 мг/неделю, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и врожденных пороков развития. Когда лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.
При использовании по онкологическим показаниям метотрексат не следует применять во время беременности, особенно в первом триместре. Польза от лечения должна быть сопоставлена с потенциальным риском для плода в каждом отдельном случае. Если препарат применяется во время беременности или если беременность наступила во время лечения метотрексатом, следует информировать врача и проконсультироваться со специалистами относительно потенциального риска для плода.
Контрацепция у женщин. Возможность беременности во время терапии метотрексатом должна быть исключена. Во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения метотрексатом следует использовать надежные методы контрацепции. Существует серьезный риск пороков развития, связанных с метотрексатом. Тест на беременность должен быть выполнен непосредственно перед началом терапии и во время лечения. Тесты на беременность повторяются в соответствии с клиническими потребностями (например, после контрацептивных перерывов). Следует обсудить с врачом вопросы предупреждения и планирования беременности.
Контрацепция у мужчин. Неизвестно, накапливается ли метотрексат в сперме. Риск генотоксического воздействия на сперму не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития или выкидыша при применении отцом метотрексата в небольших дозах (менее 30 мг/неделю). Для более высоких доз нет достаточных данных.
Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам в качестве меры предосторожности рекомендуется применять надежный метод контрацепции во время лечения, а также в течение как минимум 6 месяцев после прекращения применения метотрексата. Мужчинам во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата не следует выступать в качестве донора спермы.
Лактация. Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсическое воздействие на ребенка, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность. Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Возможно развитие олигоспермии, нарушения менструального цикла и аменореи. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии.
Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое влияние, всем планирующим беременность женщинам рекомендуется обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Мужчинам перед началом лечения следует получить консультацию относительно возможности консервации спермы.
Оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку во время применения метотрексата могут возникать нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы, такие как утомляемость и вестибулярное головокружение, в единичных случаях может нарушаться способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В еще большей степени это относится к сочетанию применения препарата с употреблением алкоголя.
Врач определит подходящую для вас дозу препарата, способ и частоту введения, и продолжительность лечения. Доза будет зависеть от диагноза и вашего общего состояния. Назначение препарата МЕТОТРЕКСАТ осуществляется только врачом, имеющим опыт его применения и строго по показаниям.
Препарат МЕТОТРЕКСАТ, раствор для инъекций, может вводиться подкожно, внутримышечно, внутривенно (болюсная инъекция, инфузия), внутриартериально, интратекально и внутрижелудочково.
Обратите внимание! Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи применяется по схеме только один раз в неделю.
Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.
Режим дозирования при ревматических заболеваниях и заболеваниях кожи
МЕТОТРЕКСАТ вводят только один раз в неделю. Вместе с вашим врачом вы определите подходящий день недели («день инъекции») для применения препарата.
Ваш врач определит необходимую вам дозу в зависимости от диагноза и тяжести вашего состояния. Эта доза должна строго соблюдаться.
Лечение ревматических заболеваний и заболеваний кожи является длительным лечением.
Режим дозирования при онкологических заболеваниях
Ваш врач определит необходимую вам дозу исходя из вашего диагноза, общего состояния, а также результатов анализа крови.
Дети и подростки
МЕТОТРЕКСАТ применяют у детей и подростков с осторожностью согласно схемам лечения.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Доза может быть снижена из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Рекомендовано проводить обследование на наличие ранних признаков токсичности.
Если вы получили слишком большую дозу препарата МЕТОТРЕКСАТ
Дозу и режим введения препарата определяет лечащий врач, вероятность получения слишком большой либо слишком маленькой дозы крайне низка. Однако, если вы считаете, что получили слишком большую дозу препарата, немедленно обратитесь за медицинской помощью.
Если вы досрочно прекращаете применение препарата МЕТОТРЕКСАТ
Не прерывайте лечение препаратом МЕТОТРЕКСАТ без консультации с врачом.
Если у вас возникли дополнительные вопросы по применению препарата МЕТОТРЕКСАТ, обратитесь к лечащему врачу.
Подобно всем лекарственным препаратам, МЕТОТРЕКСАТ может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Некоторые из этих нежелательных реакций могут быть серьезными или привести к смерти.
В процессе лечения ваш врач будет проводить необходимые исследования для оценки показателей крови, а также функции печени и почек.
Немедленно сообщите врачу, если у вас есть следующие жалобы, так как они указывают на развитие серьезной, потенциально опасной для жизни нежелательной реакции, которая требует немедленной медицинской помощи. Врач может принять решение уменьшить дозу метотрексата или прекратить лечение:
• хрипы, одышка, отек век, лица или губ, а также сыпь или зуд (особенно если затрагивают все тело), так как это могут быть признаки тяжелой аллергической реакции;
• общее недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, одышка в состоянии покоя, остановка дыхания, боль в груди и/или лихорадка (симптомы пневмонии);
• мокрота с кровью или кашель (отмечалась при лечении метотрексатом ревматических заболеваний);
• лихорадка, боль в горле, язвы во рту, тошнота, сильное истощение, кровотечения из носа или красные пятна на коже – признаки снижения функции костного мозга;
• сильное шелушение или образование пузырей на коже;
• внезапное кровотечение (включая рвоту кровью) или кровоподтеки;
• сильная диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта (токсический мегаколон);
• черный или дегтеобразный стул; кровь в моче или стуле;
• пожелтение кожи (желтуха);
• боль или затруднения при мочеиспускании; жажда и/или частое мочеиспускание;
• судороги; бессознательное состояние;
• временная слепота, потеря зрения, размытое или искаженное зрение;
• нарушение и потеря мышечной функции (например, паралич); это могут быть признаки менингита (воспаления оболочек мозга).
Другие нежелательные реакции
Очень часто (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек):
• головная боль; головокружение;
• лейкопения (снижение количества лейкоцитов крови), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов);
• кашель;
• потеря аппетита, боль в животе, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата);
• повышение активности печеночных ферментов;
• выпадение волос;
• снижение клиренса креатинина (скорости почечной фильтрации);
• усталость, недомогание.
Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):
• опоясывающий лишай;
• снижение количества эритроцитов (анемия), повреждение костного мозга, которое может привести к резкому снижению количества лейкоцитов (агранулоцитоз) или всех клеток крови (панцитопения);
• сонливость, необычные ощущения /покалывания (парестезия);
• воспаление слизистой оболочки глаза (конъюнктивит);
• легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита (заболевания легких);
• сыпь, покраснение кожи, зуд, повышенная светочувствительность кожи при воздействии солнца (фоточувствительность), язвы на коже.
Нечасто (могут проявляться менее чем у 1 из 100 человек):
• развитие сопутствующих инфекций (могут приводить к летальному исходу);
• злокачественные опухоли в лимфатической ткани (лимфомы), которые могут регрессировать после отмены метотрексата;
• аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия (снижение иммунной защиты организма);
• сахарный диабет;
• депрессия;
• паралич мышц одной половины тела (гемипарез), спутанность сознания; при парентеральном введении: судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия (изменения белого вещества мозга);
• воспаление кровеносных сосудов (васкулит), аллергическое воспаление кровеносных сосудов;
• фиброз легких, плевральный выпот (скопление жидкости в плевральной полости);
• желудочно-кишечные язвы и кровотечения, воспаление поджелудочной железы (панкреатит);
• гепатотоксичность, жировые отложения в печени, хронический фиброз и цирроз печени, снижение альбумина в сыворотке крови;
• тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, герпетические высыпания на коже), крапивница, усиленная пигментация кожи, образование узелков, болезненные эрозии псориатических бляшек, нарушение заживления ран;
• боли в суставах, мышечные боли, уменьшение костной массы (остеопороз);
• тяжелые заболевания почек, почечная недостаточность; воспаления и язвы в мочевом пузыре, расстройства мочеиспускания, дизурия (затруднение выведения мочи), олигурия (уменьшение количества мочи), анурия (отсутствие мочеиспускания);
• пороки развития плода;
• воспаление и изъязвление слизистой влагалища;
• лихорадка;
• при внутримышечном применении метотрексата могут возникать местные реакции (жжение) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения.
Редко (могут проявляться менее чем у 1 из 1000 человек):
• сепсис (системная воспалительная реакция);
• мегалобластная анемия (нарушение кроветворения вследствие недостатка в организме витамина В12);
• перепады настроения, временные нарушения восприятия;
• парез, нарушение речи;
• нарушения зрения (иногда тяжелые), тромбоз вен сетчатки;
• гипотензия (снижение артериального давления), тромбоз артерий и вен;
• воспаление горла, остановка дыхания, легочная эмболия;
• воспаление пищеварительного тракта, стул с кровью, воспаление десен;
• острое воспаление печени (гепатит);
• появление угрей, точечных кровоизлияний на коже, воспаление кожи (мультиформная эритема, сыпь), красная сыпь, усиленная пигментация ногтей, отслоение ногтей от ногтевого ложа;
• стресс-перелом (перелом кости вследствие перегрузки);
• повышение уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови, увеличение азотосодержащих метаболитов в крови;
• выкидыш (самопроизвольный аборт);
• снижение количества сперматозоидов (преходящее).
Очень редко (могут проявляться менее чем у 1 из 10 000 человек):
• гепатит, вызванный вирусом простого герпеса; инфекции, вызванные грибами (гистоплазмоз, криптококкоз), бактериями (нокардиоз), цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), герпес, пневмоцистная пневмония;
• анемия (апластическая анемия), увеличение или уменьшение определенных видов лейкоцитов (эозинофилия, нейтропения), увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы);
• синдром лизиса опухоли (разрушение большого числа быстро пролиферирующих опухолевых клеток);
• гипогаммаглобулинемия (пониженное содержание гаммаглобулинов в крови);
• мышечная слабость и боль в конечностях; металлический привкус во рту; острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром поражения (нарушения функционирования) черепных нервов;
• отек вокруг глазницы, воспаление век, слезотечение, светобоязнь, временная слепота, потеря зрения;
• перикардит (воспалительное поражение оболочки сердца), экссудативный перикардит (воспалительное поражение оболочки сердца с накоплением жидкости); тампонада сердца (скопление жидкости в перикарде, приводящее к нарушению наполнения сердца кровью);
• хроническое заболевание легких, астматическая реакция с кашлем, одышка, отклонения результатов дыхательного теста от нормы;
• рвота кровью;
• острый некроз печени, распад печени, печеночная недостаточность;
• образование фурункул на коже, расширение мелких сосудов кожи (телеангиоэктазия), воспаление ногтевого ложа и складок;
• кровь в моче, повышенная экскреция белка с мочой;
• гибель плода;
• нарушение образования яйцеклеток или сперматозоидов, бесплодие, нарушение цикла, потеря либидо (полового влечения), импотенция, выделения из влагалища, увеличение груди у мужчин (гинекомастия);
• озноб;
• умеренные кожные реакции при подкожном введении метотрексата.
Частота неизвестна:
• пневмония, рецидив гепатита В, осложнение гепатита С;
• воспаление брюшины, тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта (токсический мегаколон), прободение кишечника, воспаление языка;
• нейротоксичность (повреждение нервной системы), арахноидит (воспаление оболочки спинного или головного мозга), параплегия (потеря чувствительности и подвижности ног), ступор (состояние обездвиженности, отсутствие реакций на внешние раздражители), атаксия (нарушение упорядоченной последовательности и координации мышечных движений), деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости;
• боль в груди, недостаток кислорода в тканях (гипоксия); легочное кровотечение (отмечалось при применении метотрексата для лечения ревматических и других аутоиммунных заболеваний);
• лекарственная реакция с высыпаниями по всему телу и увеличением эозинофилов в крови (DRESS-синдром), дерматит;
• отмирание костной ткани (остеонекроз), остеонекроз челюсти;
• эректильная дисфункция;
• некроз в месте инъекции.
Внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит/энцефалопатию со смертельным исходом.
Нежелательные реакции при интратекальном введении
При интратекальном введении наблюдаются нарушения со стороны центральной нервной системы:
— воспаление оболочки спинного или головного мозга, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой;
— воспаление спинного мозга (с такими симптомами, как частичный паралич конечностей, параплегия);
— хронические патологические изменения в белом веществе мозга (лейкоэнцефалопатия), проявления которых включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти.
Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии.
Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии со смертельным исходом.
Имеются сообщения о развитии церебральной грыжи при интратекальном применении метотрексата у пациентов с перивентрикулярной лимфомой ЦНС.
Нежелательные реакции при внутримышечном введении
Внутримышечное введение метотрексата иногда вызывает местные реакции (ощущение жжения) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения.
Нежелательные реакции при подкожном введении
Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались умеренные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.
Сообщения о любых нежелательных реакциях при применении лекарственного средства Метотрексат могут быть направлены:
— производителю РУП «Белмедпрепараты»: с использованием формы электронного обращения на сайте belmedpreparaty.com; по адресу Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30; тел./факс: (+375 17) 220 37 16 или по электронной почте pharmacovigilance@belmedpreparaty.com;
— в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29.
Претензии по качеству лекарственного средства следует сообщать: производителю РУП «Белмедпрепараты» с использованием формы электронного обращения на сайте belmedpreparaty.com; по адресу Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30; тел./факс: (+375 17) 220 37 16 или по электронной почте medic@belmedpreparaty.com.
В оригинальной упаковке для защиты от воздействия света при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.
Срок годности – 2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Один флакон с 1 мл раствора содержит действующее вещество метотрексат – 10 мг.
Один флакон с 5 мл раствора содержит действующее вещество метотрексат – 50 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Прозрачный желтый раствор.
По 1 мл и 5 мл во флаконы вместимостью 5 мл, укупоренные пробками резиновыми. Флаконы обкатывают колпачками алюминиевыми или колпачками алюминиевыми с пластиковой накладкой (неокрашенной или окрашенной), или колпачками комбинированными из алюминия и пластмассы. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. Флакон вместе с листком вкладышем помещают в пачку из картона. Упаковка для стационаров: 20 флаконов вместе с одним листком-вкладышем в групповые коробки.
По рецепту.
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
РУП «Белмедпрепараты»,
Республика Беларусь, 220007, г. Минск,
ул. Фабрициуса, 30, тел./факс:(+375 17) 220 37 16,
e-mail: medic@belmedpreparaty.com
Артрит – это патология суставов, связанная с их воспалением. В основном для его лечения применяются противовоспалительные препараты. Но одна из форм этой патологии – ревматоидный артрит – требует других терапевтических методов. Ведь это аутоиммунное заболевание, поэтому простое снятие воспаления не поможет. Из-за этого часто применяется Метотрексат при ревматоидном артрите. Это уникальное лекарство, которое уменьшает активность иммунной системы и этим устраняет причину воспаления. Это средство стало широко применяться не так давно, но уже заслужило много положительных отзывов от пациентов. Хотя у такого лечения есть и недостатки. Ведь наличие противопоказаний и сильно выраженные побочные действия делают Метотрексат довольно опасным препаратом.
Характеристика заболевания
Ревматоидный артрит – это хроническое воспалительное заболевание суставов. Причиной его становятся сбои в работе иммунной системы человека. Иногда она начинает атаковать здоровые клетки. Поражаются чаще всего суставы рук, обычно сразу с двух сторон. Но могут быть затронуты воспалением любые суставы, а также сердечно-сосудистая, нервная система, кожа, органы зрения.
Подвержены этому заболеванию в основном женщины средних лет, хотя встречается ревматоидный артрит в любом возрасте, у представителей обоих полов. Считается, что есть генетическая предрасположенность к этой болезни, унаследованная от родителей.
Но причиной повышенной активности иммунной системы по отношению к суставам могут стать разные факторы:
- бактерии и вирусы;
- вредные привычки, особенно курение;
- сильное переохлаждение;
- травма;
- тяжелое эмоциональное потрясение.
Под влиянием таких причин в организме происходит сбой. Иммунная система начинает атаковать клетки суставов, принимая их за чужеродные. Возможно, сначала в суставе остаются бактерии или вирусы после перенесенного инфекционного заболевания. Но продолжается такой процесс долгие годы, даже когда инфекции в суставе уже не осталось. При этом выделяются медиаторы воспаления, которые приводят к разрушению тканей сустава. Особенно страдает синовиальная оболочка. Она разрастается, проникает в хрящ. Из-за этого сустав сначала увеличивается в размерах, а потом начинает разрушаться.
Распознать ревматоидный артрит неспециалисту сложно, поэтому очень важно вовремя обратиться к врачу и обследоваться. На развитие именно этой формы артрита может указывать наличие таких признаков:
- симметричное поражение мелких суставов кисти;
- воспаление нескольких суставов, в основном пальцев, коленей, локтей, шейного отдела позвоночника;
- утренняя скованность в движениях;
- стойкие боли, не проходящие после приема НПВП;
- деформация суставов, нарушение их функций;
- системное поражение организма – утомляемость, повышение температуры, похудение.
Чтобы остановить деформацию суставов при ревматоидном артрите, нужно применять особые препараты
Особенности лечения
Из-за особенностей проявления ревматоидного артрита для его лечения применяются специфические препараты. Противовоспалительные средства, которые эффективны для снятия симптомов воспаления, не приносят в этом случае ощутимого эффекта. Ведь остается причина болезни – неправильная работа иммунной системы организма. Поэтому кроме общих для всех видов артрита методов при ревматоидном артрите применяются специальные препараты. Их называют базисными, так как они устраняют причину воспаления.
Целью использования таких препаратов является замедление активности иммунной системы и предотвращение прогрессирования заболевания.
Для этого могут применяться соли золота, антималярийные препараты, сульфаниламиды, биологические агенты и ферменты. Но основными лекарствами в терапии ревматоидного артрита являются цитостатики. Это препараты, которые блокируют активность иммунной системы, не позволяя разрушать клетки сустава. Основное средство из этой группы – Метотрексат, который применяется чаще всего.
Выпускается Метотрексат в таблетках разной дозировки или в растворе для инъекций
Что такое Метотрексат
Этот цитостатический препарат относится к группе антиметаболитов. Его основное действие – противоопухолевое и иммунносупрессивное. По своему химическому строению Метотрексат близок к фолиевой кислоте, но оказывает на организм противоположное действие, то есть является ее антагонистом. Поэтому он способен подавлять деление клеток и активный рост тканей. Именно этим объясняется противоопухолевый эффект Метотрексата.
Этот препарат был впервые применен в 50-е годы 20 века. Изначально он использовался при лечении онкологических заболеваний, так как он активен только против быстро растущих тканей опухоли и не затрагивает здоровые клетки. В этом случае его применяют в больших дозировках, поэтому он часто вызывает серьезные побочные эффекты.
Вскоре было обнаружено, что в малых дозах Метотрексат не так токсичен, но проявляет иммунноподавляющее действие, останавливая быстрее деление клеток. Поэтому его стали использовать для лечения аутоиммунных патологий. Особенно эффективен он при ревматоидном и псориатическом артрите, псориазе, системной красной волчанке, экземе, васкулите. Оказалось, что правильно подобрав дозировку, можно остановить неправильное деление клеток, не принося вреда работе других органов.
Чаще всего применяется Метотрексат в таблетках. Выпускается он в трех формах: по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Дозировка препарата определяется только врачом, потому что она может быть разной в зависимости от состояния пациента. Из-за этого, а также из-за высокой токсичности это лекарство отпускается только по рецепту. В случае невозможности лечения таблетками, например, при нарушениях пищеварения, используют раствор Метотрексата для инъекций.
Метотрексат – это самое эффективное средство, помогающее справиться с болями и скованностью в суставах при ревматоидном артрите
Эффективность его при артрите
Теперь Метотрексат является самым распространенным базовым препаратом в терапии ревматоидного артрита. Он помогает значительно улучшить состояние пациента и убрать воспаление. Достигается это за счет того, что действующее вещество препарата стимулирует синтез аденозина. Этот фермент влияет на воспалительные процессы и иммунные реакции организма. Кроме того, вещества, провоцирующие воспаление в суставе, перестают образовываться под влиянием Метотрексата. А ненормально активное деление клеток прекращается.
В результате этих процессов уменьшаются симптомы ревматоидного артрита. Постепенно проходит воспаление, исчезает боль, восстанавливается подвижность сустава. Получается, что Метотрексат защищает ткани суставов от атак иммунной системы. Правильное применение препарата позволяет пациенту надолго забыть о своей болезни. По результатам клинических исследований положительный результат лечения наблюдался у 80% пациентов.
Противопоказания
Несмотря на высокую эффективность, Метотрексат при ревматоидном артрите назначают не всем больным. При некоторых состояниях прием этого препарата противопоказан. Связан такой запрет с его способностью подавлять иммунную систему. При этом организм становится очень чувствителен к инфекциям. По этой причине препарат не назначают при инфекционных заболеваниях или при иммунодефиците.
Противопоказан Метотрексат также детям до 3 лет, женщинам при беременности и во время кормления грудью. Для ребенка он очень токсичен, поэтому из-за способности проникать в грудное молоко и через плацентарный барьер его не применяют в это время. Стоит помнить, что при приеме Метотрексата исключается возможность зачатия. Должно пройти несколько месяцев после окончания курса лечения.
К противопоказаниям также относится повышенная чувствительность к компонентам препарата, некоторые болезни крови и алкоголизм. Этот препарат совершенно несовместим с алкоголем, так как при таком сочетании усиливаются его токсические свойства.
Кроме того, Метотрексат негативно действует на желудочно-кишечный тракт, а выводится через печень и почки. Поэтому при серьезных патологиях этих органов его применять нельзя. Противопоказан Метотрексат при язвенной болезни, гепатите, подагре, почечной недостаточности.
Некоторые люди не могут принимать Метотрексат из-за серьезных побочных эффектов
Побочные эффекты
Несмотря на то, что лечение ревматоидного артрита Метотрексатом проводится в малых дозах, он все равно может вызывать серьезные побочные действия. Поэтому так важно правильно подобрать дозировку препарата.
Чаще всего Метотрексат вызывает нарушения работы органов пищеварения: тошноту, рвоту, диспепсические явления, снижение аппетита. Возможно появление язвочек на слизистой рта, высыпаний на коже. Иногда меняется состав крови – снижается уровень лимфоцитов и эритроцитов. Может также развиться склонность к кровотечениям из носа. Часто при приеме Метотрексата возникают инфекционные и вирусные заболевания.
Реже встречаются мигренеподобные боли в голове, нарушение координации движений, слабость. Может снизиться половое влечение, появиться депрессия, нарушение работы легких.
Особенности применения
Применение этого средства возможно только по назначению врача. Ведь это довольно серьезный препарат, оказывающий влияние на работу всего организма. Поэтому во время лечения обязательно проводятся регулярные осмотры у ревматолога, берутся анализы крови и мочи. Нежелательно пациентам, получающим такое лечение, выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания.
Недопустимо при терапии Метотрексатом употреблять алкогольные напитки и средства, повреждающие печень. Несовместим этот препарат с барбитуратами, некоторыми антибиотиками, НПВП, противовирусными средствами. Нужно, чтобы прошло не менее суток между приемом этих средств, иначе может усилиться их токсичное действие.
Во время лечения рекомендуется дополнительно пить фолиевую кислоту, так как Метотрексат является ее антагонистом. Принимают ее ежедневно, кроме того дня, когда пьется препарат. Фолиевая кислота поможет снизить выраженность побочных эффектов. А для усиления положительного действия препарата в сложных случаях назначают прием глюкокортикостероидов. Совместное их применение помогает быстрее справиться с воспалением.
Во время лечения Метотрексатом нужно обязательно принимать фолиевую кислоту
Схема приема
Инструкция к препарату не определяет единой дозировки для всех больных. Потому что по отношению к Метотрексату схема лечения выбирается индивидуально для каждого пациента. Обычно дозировка колеблется от 7,5 до 25 мг. Но нельзя принимать сразу большую дозу. Сначала препарат назначается в минимальной дозировке. Постепенно, каждые 2-3 недели, она увеличивается. Врач наблюдает за пациентом, чтобы определить, какая дозировка действует на него положительно.
После определения нужной дозы Метотрексат принимают в таком количестве. Эта доза выпивается за один раз. Только иногда рекомендуют пить лекарство в 2-3 приема с промежутком в 12 часов. Но обычно принимается Метотрексат 1 раз в неделю. Очень важно, чтобы это всегда был один и тот же день. Например, выбирают для приема Метотрексата понедельник. В этот день нужно исключить прием НПВП. Если пациент забыл выпить лекарство в нужное время, дозу удваивать нельзя и принимать его в другой день тоже нежелательно.
Обычно начинают терапию именно с таблеток. Но если возникают нарушения со стороны органов пищеварения, переходят на инъекции. Дозировку при этом определяют так же, как при приеме таблеток. Уколы Метотрексата делаются тоже раз неделю.
Обычно первые результаты лечения наблюдаются уже на второй месяц. Но заметное улучшение будет не раньше, чем через полгода. Меньший срок приема Метотрексата бесполезен. Эффективность лечения сильно зависит от соблюдения периодичности приема.
Дозировку и схему приема препарата определяет врач после обследования
Преимущества препарата
Метотрексат является основным препаратом для терапии ревматоидного артрита. Только он способен остановить прогрессирование заболевания и убрать причину воспаления. При использовании этого средства в минимальных дозах он обычно хорошо переносится пациентами. Но зато заметно облегчает состояние больного, снимая воспаление и боль. Во время лечения увеличивается переносимость физических нагрузок и улучшается подвижность суставов.
Особенно эффективен Метотрексат в сочетании с другими препаратами для лечения артрита. Чаще всего его назначают совместно с Циклоспорином, Лефлуномидом или Сульфасалазином. Если такое лечение начинается на начальном этапе заболевания, можно предотвратить серьезные деформации суставов, остановить их прогрессирование и вернуть пациента к нормальной жизни. Ведь на фоне приема препарата уменьшается воспаление и отек, исчезает болезненность и скованность в суставе.
Недостатки такого лечения
Но у лечения Метотрексатом ревматоидного артрита есть и недостатки. Прежде всего, это серьезные побочные эффекты. Они могут появиться при превышении дозировки, нарушении схемы приема или сочетании с другими препаратами. Если же прекратить прием Метотрексата при появлении улучшения, но раньше окончания рекомендованного врачом курса, есть большой риск развития рецидива. Очень часто прием препарата должен осуществляться на протяжении нескольких лет. Но такое решение может принять только врач, так как при этом сильно подавляется работа иммунной системы пациента и возрастает риск бактериальных и вирусных инфекций.
Кроме того, нужно помнить, что первые положительные изменения в состоянии больного появятся не сразу, а только через несколько месяцев. Но даже при устранении воспаления начавшийся процесс разрушения сустава препарат остановить не в силах.
Лечение Метотрексатом позволяет уменьшить количество принимаемых лекарств, так как значительно улучшает состояние пациента
Отзывы
Метотрексат с успехом применяется при ревматоидном артрите уже несколько десятков лет. Положительные отзывы о его использовании отмечают высокую эффективность, особенно в сочетании в НПВП и кортикостероидами. Пациенты отмечают быстрое стихание боли, исчезновение отека и воспаления. Кроме того, многим нравится невысокая цена препарата – упаковку, необходимую на 2 месяца лечения, можно приобрести за 250-300 рублей. Отрицательные же отзывы чаще всего связаны с наличием побочных эффектов или с несоблюдением схемы приема.
Елена
У меня тяжелое течение ревматоидного артрита. Врач долго не мог мне подобрать лечение. Сульфасалазин у меня вызывал расстройство пищеварения, а кортикостероиды помогали лишь на время. И только после того, как я начала применять Метотрексат, почувствовала облегчение. Принимаю его уже 2 года, и очень довольна, так как снова могу двигаться без боли. Этот препарат серьезный, но при правильном применении никаких проблем не возникает.
Анна
Мне только недавно назначили Метотрексат. До этого я даже с трудом ложку держала, теперь же свободно все делаю по дому сама. Мне препарат очень нравится, с ним я смогла отказаться от приема гормонов, которые считаю очень вредными.
Мария
Мне Метотрексат не понравился. Считаю, что это очень тяжелый препарат. Мне долго не могли подобрать его дозировку, сначала он не действовал, но тошнота от него все равно чувствовалась. И все же пришлось отказаться от него, только деньги зря потратила.
Метотрексат сейчас является самым доступным, безопасным и эффективным средством для лечения ревматоидного артрита. Но стоит помнить о том, что назначать его может только врач. А при неправильном приеме возможны серьезные побочные эффекты.
Метотрексат
Methotrexate
Регистрационный номер
Торговое наименование
Метотрексат
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для инъекций
Состав
Действующее вещество: метотрексат динатрия — 10,970 мг, в пересчёте на метотрексат — 10,000 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 6,900 мг, 1 М раствор натрия гидроксида — до pH 7,0–9,0, вода для инъекций — до 1,000 мл.
Описание
Прозрачный раствор жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных T-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика
При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается через 30–60 мин. Для лейкемических пациентов характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова. После внутривенного введения быстро распределяется в пределах объёма, эквивалентного общему объёму жидкостей организма. Первоначальный объём распределения — 0,18 л/кг (18 % массы тела), равновесный объём распределения составляет 0.4–0,8 л/кг (40–80 % массы тела). 50–60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином). Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.
Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.
Метотрексат подвергается печёночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.
Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6–7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет 8–17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при внутривенном введении 80–90 % выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10 % (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и органах в течение нескольких недель или месяцев. При повторных введениях накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
У детей метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения. После внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–60 минут.
У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м2) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м2), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и от 0,9 до 2,3 часа, соответственно.
Показания
- Трофобластические опухоли;
- острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
- нейролейкемия;
- неходжкинские лимфомы (включая лимфосаркому);
- рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак лёгкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
- остеогенная саркома и саркома мягких тканей;
- грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
- тяжёлые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
- почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);
- выраженная печёночная недостаточность;
- злоупотребление алкоголем;
- нарушения со стороны системы кровообращения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
- тяжёлые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулёз и ВИЧ-инфекция;
- сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
- язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
- беременность;
- период кормления грудью;
- одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.
С осторожностью
С осторожностью применяют препарат при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжёлого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесённые, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амёбиаз, стронгилоидоза (установленного или подозреваемого), подагры (в том числе в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в том числе в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Метотрексат не следует применять во время беременности, поскольку имеются данные о повышенном риске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашивании беременности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистые пороки развития и врождённые аномалии развития конечностей) у людей.
Метотрексат является мощным тератогенным веществом для человека и в случае воздействия во время беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития плода и врождённых пороков развития.
Спонтанные аборты были описаны у 42,5 % беременных женщин, получавших метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с сообщённой частотой в 22,5 % у пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые принимали другие препараты.
Тяжёлые пороки развития были отмечены в 6,6 % случаев рождения живых детей у женщин, получавших во время беременности метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с частотой около 4 % у пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые получали другие препараты.
Имеется недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах выше 30 мг/неделю, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и врождённых пороков развития. Когда лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной беременности.
Поэтому у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует достоверно исключить беременность с помощью соответствующих мер, например, тестов на беременность.
Пары следует в полной мере проинформировать о серьёзных рисках для плода в случае возникновения беременности во время лечения.
Женщинам нельзя допускать беременность во время применения метотрексата, и пациентам с детородным потенциалом (мужского и женского пола) следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в дальнейшем в течение минимум 6 месяцев после прекращения лечения.
Женщинам, получающим онкологическую химиотерапию, следует рекомендовать планировать беременность минимум через 1–2 года после прекращения лечения.
Если все же беременность наступила во время этого периода или необходимо применение препарата у беременной женщины, следует провести медицинское консультирование о риске и вредных для ребёнка эффектах, связанных с применением препарата.
Следует провести дополнительное ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.
Поскольку метотрексат может оказывать генотоксический эффект, парам, желающим иметь ребёнка, следует рекомендовать обратиться в центр генетического консультирования и получить информацию о риске влияния на репродуктивное здоровье ещё до начала лечения.
Грудное вскармливание
Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсические эффекты на детей, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез, что может привести к снижению фертильности. Эти эффекты, по-видимому, должны быть обратимыми при отмене терапии. Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое влияние, всем планирующим забеременеть женщинам рекомендуется обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Мужчины должны получить консультацию относительно возможности консервации спермы перед началом лечения.
Способ применения и дозы
Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Метотрексат в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Дозы препарата выше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5 % раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее введение кальция фолината (нельзя вводить кальция фолинат интратекально!).
В случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.
Следует избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения поражённые участки следует немедленно промыть большим количеством воды.
Флаконы предназначены только для одноразового применения!
Метотрексат для терапии ревматических заболевании или заболевании кожи должен применяться только по схеме одни раз в педелю!
Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьёзных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом. Применяют следующие режимы дозирования:
Трофобластические опухоли: внутримышечно 15–30 мг в день в течение 5 дней с интервалом между курсами 1 или более недель (в зависимости от признаков токсичности) или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300–400 мг.
Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30–40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.
Лейкозы и лимфомы: 200–500 мг/м2 путём внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.
Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15–30 секунд 1 или 2 раза в неделю. При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребёнка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг; детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объёме, приблизительно равном объёму лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью. Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.
Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!
Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.
Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4–8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.
Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет доза составляет 10–20 мг/м2 в неделю. Обычно эффективной дозой является 10–15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения.
Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов.
При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.
Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.
Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг 1 раз в неделю внутривенно, внутримышечно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала терапии. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Дерматомиозит: взрослым по 7,5–15 мг в неделю, детям по 2,5–7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.
Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю, детям по 7,5– г/м2 в неделю. Курс лечения составляет 6–8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.
Особенности применения метотрексата у определённых категорий пациентов
У пациентов с нарушением функции печени метотрексат применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина более 80 мл/мин рекомендованную дозу корректировать не требуется, при клиренсе креатинина равном 80 мл/мин рекомендованную дозу препарата следует снизить на 25 %, при клиренсе креатинина равном 60 мл/мин рекомендованную дозу препарата следует снизить на 37 %, при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин применение метотрексата противопоказано).
Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: опоясывающий герпес;
нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные);
редко: сепсис (в том числе, очень редко — со смертельным исходом);
очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию);
частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В, гепатита С.
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома;
очень редко: синдром лизиса опухоли;
частота неизвестна: рак кожи.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз, миелосупрессия;
редко: мегалобластная анемия;
редко: апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия. нейтропения, тяжёлое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;
очень редко: гипогаммаглобулинемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.
Нарушения психики
нечасто: депрессия;
редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.
Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;
нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (в том числе летальные случаи);
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);
очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница;
частота неизвестна: повышение давления в спинномозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы).
Нарушения со стороны органа зрения
часто: конъюнктивит;
редко: нарушения зрения (частично тяжёлые), выраженный тромбоз вен сетчатки;
очень редко: периорбитальный отёк, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения;
частота неизвестна: ретинопатия.
Нарушения со стороны сердца
редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);
очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).
Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит, аллергический васкулит;
редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию лёгочной артерии).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: кашель, интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьёзном повреждении лёгких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей;
нечасто: фиброз лёгких, выпот в плевральную полость;
редко: фарингит, апноэ, носовое кровотечение;
очень редко: хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных лёгочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, острый отёк лёгких;
частота неизвестна: паралич дыхания.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 ч после начала лечения), боль в области живота, тошнота и рвота), язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч после начала лечения), диспепсия;
нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;
частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности «печёночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
нечасто: гепатотоксичность, развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
редко: острый гепатит;
очень редко: острая дистрофия печени (в том числе на фоне острого герпетического гепатита), острая печёночная недостаточность, острый некроз печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: алопеция;
часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;
нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*; в виде тяжёлых токсических эффектов: герпетиформные высыпания на коже, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран;
редко: акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная сыпь, пигментация ногтей, онихолиз;
очень редко: фурункулёз, телеангиоэктазия, острый паронихий, гидраденит;
частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), дерматит, некроз кожи (в месте введения). На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: стрессовый перелом;
частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина;
нечасто: тяжёлая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, азотемия;
очень редко: гематурия, протеинурия.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода;
редко: преждевременное прерывание беременности;
очень редко: гибель плода.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъявление слизистой оболочки влагалища;
редко: нарушение менструального цикла, преходящая олигоспермия;
очень редко: нарушение сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, гинекомастия;
частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.
Общие нарушения и расстройства в месте введения
очень часто: повышенная утомляемость, недомогание;
нечасто: лихорадка;
частота неизвестна: озноб.
Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата: острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких поражённых корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.
Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия). Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острого энцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти. Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилось вклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом.
Нежелательные реакции, возникающие при внутримышечном введении метотрексата: после внутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникать местные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образование асептического абсцесса, разрушение жировой ткани).
Передозировка
Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позднее чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10–7 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.
При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Вероятность гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.
Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.
Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.
Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчёт форменных элементов крови) и функцию почек.
При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, хлорамфениколом, триметопримом/сульфаметоксазолом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при применении метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.
При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Поэтому препарат также следует использовать с особой осторожностью при уже имеющемся дефиците фолиевой кислоты.
Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).
При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприн, циклоспорин) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.
При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Поэтому совместное применение ингибиторов протонной помпы с высокими дозами метотрексата следует исключить, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, чёрный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпидемическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).
В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).
Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов. Поэтому при совместном применении метотрексата пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. При необходимости одновременного применения метотрексата и НПВП следует контролировать периферическую картину крови (подсчёт форменных элементов крови) и функцию почек.
Снижение концентрации фенитоина в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая в дополнении к преднизолону, винкристину и 6-меркаптопурину, также включала метотрексат в высокой дозе в сочетании с кальция фолинатом. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.
Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиваться тяжёлые антигенные реакции.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.
Метотрексатможет снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжёлые антигенные реакции.
Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счёт ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием оксида азота (динитроген оксида) усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты, повышая его токсичность и приводя к тяжёлой непрогнозируемой миелосупрессии, стоматиту и нейротоксичности при интратекальном применении. Тяжесть этих нарушений может быть снижена при использовании кальция фолината.
Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.
Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма. При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.
Неомицин для приёма внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приёма внутрь. Применение колестирамина может нарушать печёночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.
Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата. Нефротоксичность метотрексата может повышаться при комбинации высоких доз метотрексата и потенциально токсичных химиотерапевтических средств (например, цисплатина). Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.
На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды. Сообщалось о снижении клиренса метотрексата при совместном применении леветирацетама и метотрексата, что приводило к повышению концентрации последнего до потенциально токсических концентраций и к увеличению продолжительности нахождения препарата в плазме. Концентрации метотрексата и леветирацетама следует тщательно контролировать у пациентов, совместно получающих оба этих препарата. Назначение прокарбазина на фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.
Болезнь-модифицируюгцие антиревматические препараты (БМАРП) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не следует применять перед или во время лечения высокими дозами метотрексата. Одновременное применение НПВП и высоких доз метотрексата вызывало стойкое увеличение концентрации метотрексата в плазме крови, приводившее к смерти вследствие тяжёлой гематологической (подавление функции костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной токсичности. В исследовании у животных НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту, вызывали снижение канальцевой секреции метотрексата и тем самым повышали его токсичность вследствие увеличения концентрации метотрексата. Поэтому НПВП и низкие дозы метотрексата следует принимать одновременно только с осторожностью. При наличии факторов риска, например, пограничной степени функции почек, не рекомендуется совместное применение НПВП и метотрексата.
Совместное применение метотрексата с БМАРП (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) не изучалось, поэтому нельзя исключить возможность повышения токсичности метотрексата. Такие пероральные антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол и не всасываемые в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на печёночно-кишечную циркуляцию посредством ингибирования микрофлоры кишечника и метаболизма метотрексата бактериями.
При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфонамидами, триметопримом, сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином, вероятно вследствие аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты из-за взаимодействия этих веществ и метотрексата.
Особые указания
Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.
Принимая во внимание возможность развития тяжёлых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.
Безопасность и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок одобренных показаний не установлена.
В процессе лечения препаратом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов.
При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю. Из-за возможности развития серьёзных (и потенциально летальных) токсических реакций метотрексатследует применять только у пациентов с тяжёлой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами. За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение с тем, чтобы выявлять и оценивать признаки возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.
Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печёночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулёза и вирусных гепатитов.
Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять препарат не следует. Перед комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах, количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл, количество тромбоцитов от 50 000 до 100 000/мкл).
Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.
У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.
В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:
- Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.
- Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.
-
Функциональные печёночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печёночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2–3-кратное транзиторное повышение активности «печёночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печёночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность «печёночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).
В случае продолжительного лечения, особенно тяжёлых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печёночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
- У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,5 г.
- На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печёночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2–4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0–1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.
Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни.
Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (степень IIIb и IV по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печёночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения, как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен достаточно частой выявляются при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
- Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжёлые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) или па систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжёлых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжёлого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода. Во время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и её значение pH. Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо достаточное внутривенное обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (pH > 7). Лечение метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определённых лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
- Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции лёгких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции лёгких. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения лёгких. В таких случаях метотрексат следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также лёгочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение лёгких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения лёгких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii.
В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.
Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приёма препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Также, вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему, возможно искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).
Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.
Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.
При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значительного количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию метотрексатом следует проводить с осторожностью, перед началом терапии жидкость следует эвакуировать путём дренирования, либо отказаться от применения препарата.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печёночных» трансаминаз.
Как и другие цитостатические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.
Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.
Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.
Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний. Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).
При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезёнки на фоне распада опухолевых клеток.
Рекомендуется прервать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции.
Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.
При повышении температуры тела (более 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется.
Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.
До начала лечения метотрексатом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении шести месяцев после её завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнёров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.
На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения. Не следует подвергать незащищённую кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой ультрафиолетового облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне ультрафиолетового облучения во время лечения препаратом.
При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6,5–7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 ч) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза в сутки).
На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита B или C). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования.
Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.
Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.
У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.
При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.
При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42–48 часов после введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины приманенной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.
Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48, 72 часа и, при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации препарата. При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом. Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, поражённый участок немедленно промывают большим количеством воды.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата
Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления и введения раствора метотрексата, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитостатических веществ, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Из-за вероятности развития побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска
Раствор для инъекций, 10 мг/мл.
По 1, 2, 5 мл метотрексата во флаконы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые алюминиевыми колпачками.
На каждый флакон наклеивают этикетку с клеевым слоем или самоклеящуюся этикетку. По 1 флакону вместе с инструкцией но применению помещают в пачку из картона.
По 5 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной.
По 5 флаконов помещают в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой, или гибкой упаковки в рулонах на основе алюминиевой фольги, или материала упаковочного комбинированного на бумажной основе или материала упаковочного.
По 1, 2 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Упаковка для стационаров
10 контурных ячейковых упаковок с флаконами вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре от 15 до 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Брынцалов-А, ПАО, Российская Федерация
Юридический адрес: Россия, 117105, г. Москва, ул. Нагатинская, д. 1
Адрес места производства: Россия, 142530, Московская обл., г. Электрогорск, проезд Мечникова, д. 1
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
ООО «Фармпотребсоюз». Россия
142279, Московская область, р-н Серпуховский, р.п. Оболенск, Оболенское шоссе, стр. 1
Адрес для направления претензий:
ПАО «Брынцалов-А» Россия,
117105, г. Москва, ул. Нагатинская, д. 1
тел.: 8 (499) 611-54-91; тел./факс: 8 (499) 611-13-55
Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит, анорексия, гингивит, фарингит, тошнота; редко — диарея, мелена, энтерит, панкреатит; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — некроз печени, цирроз, жировая атрофия, перипортальный фиброз печени.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко — головная боль, афазия, сонливость, судороги.
Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит, выраженные нарушения функции почек.
Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко — крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулез.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — васкулит; редко — перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца, снижение АД, тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, тромбоэмболия легочной артерии).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства; редко — мегалобластная анемия; очень редко — тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Применение метотрексата необходимо немедленно прекратить, если количество клеток крови значительно снижается.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия.
Инфекционные заболевания: очень редко — сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus; частота неизвестна — сообщалось о случаях нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной форме простого герпеса.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — депрессия, спутанность сознания, головокружение, судороги; редко — изменение настроения; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота), бессонница; частота неизвестна — звон в ушах.
Со стороны органа зрения: редко — тяжелые нарушения зрения; очень редко — конъюнктивит, ретинопатия.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — отдельные случаи возникновения лимфом, которые регрессируют при прекращении лечения метотрексатом.
Со стороны дыхательной системы: часто — легочные осложнения вследствие интерстициального пневмонита/альвеолита, в т.ч. фатального — независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом (типичные симптомы: недомогание, сухой непродуктивный кашель, одышка. прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, лихорадка. При подозрении на вышеуказанные побочные реакции применение метотрексата прекращают немедленно, необходимо исключить инфекции, в т.ч. пневмонию); нечасто — фиброз легких; редко — фарингит, апноэ, бронхиальная астма, одышка, аномальные результаты инструментальных исследований функции легких; очень редко — пневмония, вызванная Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, хроническое обструктивное заболевание легких, плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24-48 ч после введения метотрексата), боль в животе, воспаление и язвы в слизистой оболочке полости рта и горла, стоматит, диспепсия; часто — диарея (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата); нечасто — язвы, кровотечения желудочно-кишечного тракта; редко — энтерит, мелена, гингивит, синдром мальабсорбции; очень редко — рвота с кровью, токсический мегаколон.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT), повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина; нечасто — стеатоз печени, фиброз печени, цирроз печени (может появиться даже в случае регулярного выявления при мониторинге нормальных значений печеночных трансаминаз); редко — острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко — реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность (наиболее часто отмечается гепатит, вызванный вирусом простого герпеса и сопровождающийся печеночной недостаточностью).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные изъявления псориатических бляшек (может возникнуть обострение бляшечного псориаза при терапии УФ излучением и одновременном применении метотрексата), тяжелые токсические реакции, васкулит, аллергический васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко — изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная кожная сыпь; очень редко — острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; редко — стрессовые переломы, остеонекроз.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко — протеинурия.
Со стороны половой системы: нечасто — вагинит; редко — олигоспермия, нарушения менструального цикла; очень редко — снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия; частота неизвестна — нарушение оогенеза и сперматогенеза, тератогенное действие.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — сахарный диабет, метаболические нарушения.
Местные реакции: при в/м введении нечасто — жжение или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений) в месте инъекции.
Очень редко: лихорадка. Обычно, при подкожном введении метотрексат хорошо переносится, до сегодняшнего дня были отмечены только легкие местные реакции, уменьшившиеся во время лечения.
Прочие: нечасто — снижение концентрации альбумина в сыворотке, гипогаммаглобулинемия; редко — лихорадка.
Частота и тяжесть побочных реакций метотрексата зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.