Профиль побочных
действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить
из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других
лекарственных средств.
Основными
побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином
и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или
печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота;
существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например,
оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).
Как и на фоне
комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как
компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и
других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное
действие»). В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесших
пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные
заболевания или лимфомы развились у 0,4–1% пациентов, получавших ММФ (в дозах 2
или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи
(исключая меланому) отмечался у 1,6–3,2% пациентов, злокачественные
новообразования других типов — у 0,7–2,1% пациентов.
Трехлетние
данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили
каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных
новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени
пациентов наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Риск
оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и
возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые
указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2
или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов,
наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в
сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и
слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия / ЦМВ
синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки
почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов,
получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ
в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших
ММФ в дозе 2 г.
Тип
нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при
пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в
возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от
таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в
сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции,
анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У пациентов
пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках
комбинированной иммуносупрессивной терапии риск развития некоторых инфекций
(включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а
также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у
пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).
Нежелательные
явления, отмеченные у ≥10% и у 3–10% пациентов, получавших ММФ в
комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых
исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования,
данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по
пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
|
Системно-органный класс |
Частота НЯ |
Нежелательные явления после пересадки |
Нежелательные явления после пересадки |
Нежелательные явления после пересадки |
|
Инфекционные |
3–<10% |
Инфекции, |
Инфекции, |
Инфекции, |
|
Нарушения |
≥10% |
Анемия |
Анемия |
Анемия |
|
3–<10% |
Экхимозы, |
Петехии, |
Экхимозы, |
|
|
Нарушения |
3–<10% |
Сахарный |
Сахарный |
Сахарный |
|
Нарушения |
≥10% |
Ацидоз |
||
|
3–<10% |
Ацидоз |
Алкалоз, |
Ацидоз |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Головокружение, |
Ажитация, |
Тревога, |
|
3–<10% |
Тревога, |
Судороги, |
Ажитация, |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Амблиопия |
||
|
3–<10% |
Амблиопия, |
Нарушения |
Нарушения |
|
|
Нарушения |
3–<10% |
Глухота, |
Глухота |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Аритмия, |
Тахикардия |
|
|
3–<10% |
Стенокардия, |
Стенокардия, |
Мерцание |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Повышение |
Понижение |
Понижение |
|
3–<10% |
Понижение |
Ортостатическая |
Артериальный |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Усиление |
Астма, |
Усиление |
|
3–<10% |
Астма, |
Апноэ, |
Астма, |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Запор, |
Запор, |
Анорексия, |
|
3–<10% |
Анорексия, |
Анорексия, |
Дисфагия, |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Повышение |
Билирубинемия, |
|
|
3–<10% |
Нарушения |
Нарушения |
Желтуха |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Акне, |
Акне, |
Сыпь, |
|
3–<10% |
Выпадение |
Доброкачественные |
Акне, |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Боли |
Судороги |
Боли |
|
3–<10% |
Боли |
Боли |
Боли |
|
|
Нарушения |
≥10% |
Гематурия, |
Нарушение |
Нарушение |
|
3–<10% |
Альбуминурия, |
Дизурия, |
Острая |
|
|
Нарушения |
3–<10% |
Импотенция |
Импотенция |
|
|
Общие |
≥10% |
Астения, |
Астения, |
Астения, |
|
3–<10% |
Кисты |
Кисты |
Кисты |
|
|
Лабораторные |
≥10% |
Гиперхолестеринемия, |
Гипербилирубинемия, |
Гипербилирубинемия, |
|
3–<10% |
Повышение |
Повышение |
Повышение |
В трех
контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата
профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в
суточной дозе 3 г.
Инфекции:
отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного
эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных
микобактериальных инфекций.
Случаи
прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные,
наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется
информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ,
включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов,
принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом (BK
virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к
серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Со стороны крови
и иммунной системы:
случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и
гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими
иммунодепрессивными препаратами.
Аномалии
развития:
зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациентов,
принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими
иммунодепрессантами.
Беременность,
послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших ММФ,
зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в
I триместре беременности.
Со стороны
органов пищеварения:
колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи
атрофии кишечных ворсинок.
Другие
нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении
препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в
контролируемых клинических исследованиях.
Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil)
💊 Состав препарата Микофенолата мофетил
✅ Применение препарата Микофенолата мофетил
Описание активных компонентов препарата
Микофенолата мофетил
(Mycophenolate mofetil)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2021.09.03
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L04AA06
(Микофеноловая кислота)
Лекарственная форма
| Микофенолата мофетил |
Таб., покр. пленочной обол., 500 мг: 10 шт. рег. №: ЛП-004230 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Микофенолата мофетил
Таблетки капсуловидные, покрытые пленочной оболочкой, серо-фиолетового цвета с гравировкой «265» с одной стороны; на поперечном разрезе однородная масса от белого до почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 38 мг, повидон К90 — 15 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 252 мг, магния стеарат — 10 мг, Instacoat ICG-U-10130 — 16 мг, (гипромеллоза — 65 %, макрогол 6000 — 5 %, макрогол 400 — 8 %, титана диоксид — 20.075 %, железа оксид красный 0.63%, железа оксид черный — 1.1 %, железа оксид желтый — 0.195 %)
10 шт. — блистеры ПВХ/ПВДХ (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное средство. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как ко-фактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат — важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Фармакокинетика
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади AUCМФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения — 0.4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC были примерно на 30% ниже, а Cmax — примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки).
Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (UCМФК) при его применении в дозе 1.5 г 2 раза/сут у пациентов после трансплантации почки. Однако Cmax МФК при приеме микофенолата мофетила во время еды снижается на 40%.
Как правило, примерно через 6-12 ч после приема микофенолата мофетила наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции ММФ. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT 1А9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, 6% — с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.
Показания активных веществ препарата
Микофенолата мофетил
Микофенолата мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС.
Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.5 м2 (примерный детский возраст старше 14 лет): профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые: профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной трансплантации печени.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Применяют в составе комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и возраста (площади поверхности тела) пациента.
Побочное действие
Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Инфекционные заболевания: очень часто — сепсис, кандидоз ЖКТ, инфекции мочевыводящих путей, простой герпес, опоясывающий герпес; часто — пневмония, грипп, инфекции дыхательных путей, респираторный монилиаз, инфекции ЖКТ, кандидоз, гастроэнтерит, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, вагинальный кандидоз, ринит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, лейкоцитоз.
Со стороны обмена веществ: часто — ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия.
Со стороны психики: часто — возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тревога, нарушение мышления, бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — судороги, гипертонус, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы: часто — плевральный выпот, одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота, боль в животе, диарея, тошнота; часто — желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипертрофия кожи, сыпь, акне, алопеция.
Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение активности ЩФ в крови.
Прочие: артралгия, почечная недостаточность, отек, лихорадка, озноб, боль, недомогание, астения, снижение массы тела.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к микофенолата мофетилу. Дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза — синдромы Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера). Одновременный прием с азатиоприном. Дети с площадью поверхности тела <1.5 м2 (примерный детский возраст до 14 лет). Беременность, период грудного вскармливания. Женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции. Женщины детородного потенциала без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение микофенолата мофетила при беременности.
С осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения. Переход с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, например, циклоспорин, на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, например, такролимус, сиролимус и белатацепт, и наоборот. Одновременное применение препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, и глюкуронирование, например, исавуконазол.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности (вследствие мутагенного и тератогенного потенциала микофенолата мофетила). Применение микофенолата мофетила противопоказано в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.
Применение микофенолата мофетила противопоказано у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции. Перед началом терапии пациенток с репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов, перенесших пересадку почки, с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать применения доз выше 1 г 2 раза/сут.
Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не рекомендуется, однако таким пациентам необходимо тщательное медицинское наблюдение.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей с площадью поверхности тела <1.5 м2 (примерный детский возраст до 14 лет). У детей с площадью поверхности тела >1.5 м2 микофенолата мофетил применяют для профилактики острого отторжения трансплантата после аллогенной пересадки почки.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) может возрастать риск нежелательных явлений, например, некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми пациентами.
Особые указания
У больных, принимающих микофенолата мофетил, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных опухолей, в частности, рака кожи. Следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
На фоне применения микофенолата мофетила существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Данные инфекции часто связаны с высокой общей иммуносуппрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям или к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.
При применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке крови.
У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих микофенолата мофетил, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо применять соответствующие клинические меры, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т и В лимфоциты.
Имеются данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали микофенолата мофетил, в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на другой иммуносупрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Имеются отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом. Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении микофенолата мофетила не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы микофенолата мофетила или его отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.
Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года — ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3×103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
Пациентам, получающим микофенолата мофетил, не следует быть донорами крови в период лечения и, как минимум, в течение 6 недель после его последнего приема.
В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
ММФ является ингибитором ИМФДГ, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (синдромы Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера).
Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности.
Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая микофенолат, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности.
Женщины детородного потенциала должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции перед началом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии микофенолата мофетилом, если воздержание от половой жизни невозможно. Предпочтительно использовать 2 взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности.
Донорство спермы не разрешено в период лечения и в течение 90 дней после последнего приема микофенолата мофетила.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
При совместном применении микофенолата мофетила с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих микофенолата мофетил одновременно с ингибиторами протонного насоса и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с микофенолата мофетилом концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме микофенолата мофетила с ингибиторами протонного насоса.
Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики), в силу их потенциала снижать эффективность микофенолата мофетила.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении колестирамина из-за возможности снижения эффективности микофенолата мофетила.
ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения AUCМФК примерно на 30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих микофенолата мофетил и циклоспорин. Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.
Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.
При одновременном применении с препаратами, ингибирующими глюкуронирование МФК (исавуконазол и телмисартан), ее экспозиция может увеличиться.
У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием микофенолата мофетила и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18-70% (AUC0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофетила для поддержания клинического эффекта при совместном применении.
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmax и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее, рекомендуется принимать микофенолата мофетил как минимум за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения микофенолата мофетила совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют.
У пациентов после пересадки печени, начавших терапию микофенолата мофетилом и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC и Сmax МФК (активного метаболита микофенолата мофетила). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема микофенолата мофетила в дозе 1,5 г 2 раза/сут AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение микофенолата мофетила, по-видимому, не влияло на концентрацию такролимуса.
Живые ослабленные вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-004230
Торговое наименование препарата
Микофенолата мофетил
Международное непатентованное наименование
Микофенолата мофетил
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: микофенолата мофетил 500,00 мг;
Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 38,00 мг, повидон (К-90) — 15,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 252,00 мг, магния стеарат — 10,00 мг, Instacoat ICG-U- 10130-16,00 мг (гипромеллоза — 65 %, макрогол 6000 — 5 %, макрогол 400 — 8 %, титана диоксид — 20,075 %, железа оксид красный — 0,63 %, железа оксид черный — 1,10%, железа оксид желтый — 0,195 %).
Описание
Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, серо-фиолетового цвета с гравировкой “265″ с одной стороны. На поперечном разрезе: однородная масса от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессивное средство
Код АТХ
L04AA
Фармакодинамика:
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат — важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Эффективность
В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени Микофенолата мофетил назначали в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантатов
Взрослые
Безопасность и эффективность Микофенолата мофетила в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у больных после трансплантации почки, сердца и печени.
Дети
Безопасность, фармакокинетика и эффективность препарата Микофенолата Мофетил в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.
Трансплантация почки
Взрослые
В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином Микофенолата Мофетил статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Дети
У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата Микофенолата мофетил (порошок для приготовления суспензий) осуществлялся в дозах 600 мг/м2 два раза в день (до 1 г два раза в день).
Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.
Трансплантация сердца
Отторжение.
Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах препарата Микофенолата Мофетил и азатиоприна не было.
Выживаемость.
По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
Трансплантата печени
Препарат Микофенолата мофетил в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.
Доклинические данные по безопасности
В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3-2 раза — по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс. Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.
В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.
В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.
В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).
Фармакокинетика:
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита — МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация — время» (AUC МФК), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения — 0,4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC МФК были примерно на 30 % ниже, а максимальные концентрации — примерно на 40 % ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). У пациентов, перенесших трансплантацию почки, значения AUC МФК после внутривенного введения препарата Микофенолата Мофетил в дозе 1 г 2 раза в день в раннем посттрансплантационном периоде были сравнимы с таковыми при пероральном приеме (скорость внутривенного введения соответствовала рекомендованной для данной группы пациентов). У пациентов, перенесших трансплантацию печени, значения AUC МФК после внутривенного введения препарата Микофенолата Мофетил 1 г два раза в день с последующим пероральным приемом препарата в дозе 1,5 г два раза в день не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших препарат в дозе 1 г два раза в день.
Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC МФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
Распределение
Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колестирамина AUC МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется. в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.
Выведение
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% — с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа.
Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Биоэквивалентность
При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2) AUC МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC МФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0—12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Микофенолата Мофетил у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.
У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.
Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.
У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки (в исследовании n=55, пациенты от 1 года до 18 лет), после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.
Показания:
Микофенолата Мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами
Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,5 м2 (примерный детский возраст старше 14 лет):
— профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
— профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;
— профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
Противопоказания:
— Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата.
— дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы — синдромы Леша-Найена и Келли- Зигмиллера);
— одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался);
— дети с площадью поверхности тела <1,5 м2 (примерный детский возраст до 14 лет);
— Беременность (применение Микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала);
— женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции;
— период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Заболевания ЖКТ (в фазе обострения), одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.
Беременность и лактация:
Применение ММФ противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.
Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.
Перед началом терапии ММФ у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема ММФ.
Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.
Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала ММФ женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии ММФ), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии ММФ. если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.
Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы ММФ.
При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммунодепрессивными средствами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.
Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:
— пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
— аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
— пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
— аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
— пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
— пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).
В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию ММФ во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммунодепрессивными средствами помимо ММФ.
У пациенток, получавших ММФ. выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших ММФ, составил 45- 49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммунодепрессивными средствами после трансплантации солидных органов. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.
ММФ противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.
У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.
Способ применения и дозы:
Внутрь.
Взрослые
Профилактика отторжения трансплантата почки
Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.
Профилактика отторжения трансплантата сердца
Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования — по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени
Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведение операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»).
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»). Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).
Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени — 1,5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).
Дети:
— профилактика отторжения трансплантата почки: пациентам детского возраста, перенесшим трансплантацию почки, при площади поверхности более 1,5 м2 возможно назначение таблеток по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);
— данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.
Побочные эффекты:
Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).
Злокачественные новообразования.
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4-1 % больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6-3,2% больных, злокачественные новообразования других типов — у 0,7-2,1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца — 18 лет).
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).
Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
|
Нежелательные явления после пересадки почки (n=991)* |
Нежелательные явления после пересадки сердца (n=289)** |
Нежелательные явления после пересадки печени (n=277)*** |
||
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
3-<10% |
инфекции, сепсис |
инфекции, сепсис |
инфекции, сепсис |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
≥10% |
анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения |
анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы |
анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения |
|
3-<10% |
экхимозы, полицитемия, кровотечения |
петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения |
экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения |
|
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
3-<10% |
сахарный диабет, заболевания паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона) |
сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз |
сахарный диабет |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
≥10% |
ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела |
||
|
3-<10% |
ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела |
алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия |
ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
≥10% |
головокружение, бессонница, тремор, головная боль |
ажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль |
тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль |
|
3-<10% |
тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость |
судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение |
ажитация, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение |
|
|
Нарушения со стороны органа зрения |
≥10% |
амблиопия |
||
|
3-<10% |
амблиопия, катаракта, конъюнктивит |
нарушение зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз |
нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит |
|
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
3-<10% |
глухота, боль в ухе, шум в ушах |
глухота |
|
|
Нарушения со стороны сердца |
≥10% |
аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот |
||
|
3-<10% |
стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиение |
стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки |
мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки |
|
|
Нарушения со стороны сосудов |
≥10% |
повышение артериального давления |
понижение и повышение артериального давления |
понижение и повышение артериального давления |
|
3-<10% |
понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация |
ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления |
артериальный тромбоз, вазодилатация |
|
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
≥10% |
усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит |
астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит |
усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз |
|
3-<10% |
астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит |
апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса |
астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит |
|
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
≥10% |
запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе |
запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе |
анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки, полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота |
|
3-<10% |
анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота |
анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота |
дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка |
|
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
≥10% |
повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия |
билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартаатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) |
|
|
3-<10% |
нарушение функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печеночных ферментов(включая аспартаатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) |
нарушение функции печени, повышение концентрации щелочной фосфотазы, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (включая(включая аспартаатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) |
||
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
≥10% |
акне, простой герпес |
акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь |
сыпь, зуд, повышенная потливость, трудонозаживающие раны |
|
3-<10% |
выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в т.ч. актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь |
доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, трудонозаживающие раны, целлюлит |
акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикулобуллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы |
|
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
≥10% |
боли в спине |
судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине |
боли в спине |
|
3-<10% |
боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость |
боли в суставах, боли в шее |
боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз |
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
≥10% |
гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей |
нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей |
нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей |
|
3-<10% |
альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание |
дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи |
острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи |
|
|
Нарушения со стороны половых органов, молочных желез |
≥10% |
импотенция |
импотенция |
|
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
≥10% |
астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис |
астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис |
астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис |
|
3-<10% |
кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль |
кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов |
кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее |
|
|
Лабораторные и инструментальные данные |
≥10% |
гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия |
гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия |
гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия |
|
3-<10% |
повышение активности щелочной фосфотазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия |
повышение активности щелочной фосфотазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия |
повышение активности щелочной фосфотазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолистеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия |
*(всего n=1483), **( всего n=578), ***( всего n=564)
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение препарата
Инфекции: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ЦЭД^), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Микофенолата мофетил. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших Микофенолата мофетил, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Аномалии развития:в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших микофенолата мофетил во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.
Передозировка:
Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к нижеописанным не выявлено.
Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нейтропении прием: препарата Микофенолата Мофетил должен быть прекращен или снижена доза препарата (см. раздел «Особые указания»). МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.
Взаимодействие:
Ацикловир. При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН). При совместном применении препарата Микофенолата мофетил с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантанта у пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом Микофенолата мофетил концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Микофенолата мофетил с ИПН.
Колестирамин. После назначения разовой дозы ММФ 1,5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим но 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).
Циклоспорин. ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты (МФК), что может привести к увеличению AUCМФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих микофенолата мофетил и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата микофенолата мофетил). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.
Телмисартан. Одновременное применение с препаратом микофенолата мофетилом приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A19. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Микофенолата мофетил с или без сопутствующей терапии телмисартаном.
Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.
Пероральные контрацептивы. ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Микофенолата Мофетил (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Микофенолата Мофетил на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, Микофенолата Мофетил не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.
Однако, во время приема препарата Микофенолата Мофетил дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Беременность и период кормления грудью»).
Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол. Не влияют на системную экспозицию МФК при назначении с одним из антибактериальных препаратов. Но одновременное применение препарата Микофенолата Мофетил в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC0-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Микофенолата Мофетил.
Такролимус. При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение препарата Микофенолата Мофетил не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Сиролимус. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Микофенолата Мофетил и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50 % по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Микофенолата Мофетил.
Рифампицин. После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) У пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микофенолата Мофетил для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.
Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.
Другие взаимодействия. При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянам отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Севеламер. Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmах и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны назначаться через 2 часа после приема препарата Микофенолата Мофетил, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живые ослабленные вакцины. Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).
Особые указания:
Новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Инфекции
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Микофенолата мофетил. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших Микофенолата Мофетил, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.
Система крови и иммунная система
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Микофенолата Мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при назначении препарата Микофенолата Мофетил не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Микофенолата Мофетил или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.
Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечении или других признаках угнетения костного мозга.
При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — два раза в месяц, а затем на протяжении первого года — ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Желудочно-кишечный тракт
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при назначении ММФ больным с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Взаимодействие
Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Микофенолата мофетил.
Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.
Особые группы пациентов
Препарат Микофенолата мофетил противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).
Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см раздел «Побочное действие»).
Обращение с препаратом
Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует разламывать таблетки препарата Микофенолата мофетил.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
При управлении транспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в блистер ПВДХ/ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности:
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Алкем Лабораториз Лтд, Village Thana, Baddi, Distt. Solan, [H.P.], India, Индия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Алкем Лабораториз Лтд
Купить Микофенолата мофетил таблетки 500 — Алкем в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
действующее вещество: микофенолата мофетил – 500 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, тальк, индигокармин (Е132), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172).
бледно-фиолетового цвета овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, одна сторона гладкая, на другой надпись «М500»
Иммунодепрессивное средство. Код ATX: L04AA06
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита – МФК. Иммуносупрессивная активность препарата Микофенолата мофетил зависит от концентрации МФК, о чем свидетельствует подавление острого отторжения трансплантанта после пересадки почек. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, согласно AUCМФК, составляет, в среднем, 94 % от таковой при его внутривенном введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако Сmax микофенолата мофетила при приеме препарата во время еды снижалась на 40 %. После перорального приема препарата концентрация микофенолата мофетила в плазме системно не измеряется.
Распределение
В результате печеночно-кишечной рециркуляции примерно через 6-12 часов после приема препарата обычно наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме. Снижение AUCМФК примерно на 40 % связано с одновременным применением холестирамина (4 г три раза в сутки), что свидетельствует о существенной печеночно-кишечной рециркуляции препарата.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97 % связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ).
Выведение
Незначительные количества препарата выводятся с мочой в виде МФК (<1 % дозы). После перорального приема радиоактивно меченый микофенолата мофетил полностью выводится из организма, при этом 93 % полученной дозы выводится с мочой, а 6 % – с калом. Большая часть (около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) в плазме крови некоторая его часть может быть удалена.
В ранний посттрансплантационный период (< 40 дней после трансплантации) у пациентов после пересадки почек, сердца и печени значения AUCМФК, в среднем, были ниже приблизительно на 30 %, а Сmax – приблизительно на 40 %, по сравнению с поздним посттрансплантационным периодом (3-6 месяцев после трансплантации).
Почечная недостаточность.
В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUCМФК было на 28-75 % больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. Среднее значение AUCМФК после приема разовой дозы было в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с умеренным поражением почек и здоровых добровольцев, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований AUC при многократных последовательных приемах микофенолата мофетила у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью не проводилось. Данные по пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца или печени отсутствуют.
Задержка функции почечного трансплантата.
У больных с задержкой функции почечного трансплантата в постоперационный период среднее значение AUC0-12 для МФК было сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 ДЛЯ МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата в постоперационный период может происходить транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Микофенолата мофетил нет.
Печеночная недостаточность.
В исследовании на добровольцах с алкогольным циррозом печени поражение паренхимы печени, в целом, не влияло на процессы глюкуронизации МФК в печени. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, индивидуально. Вместе с тем болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей, например, первичный билиарный цирроз, могут оказывать различное влияние в каждом клиническом случае.
Дети и подростки (в возрасте от 2 до 18 лет).
Фармакокинетические параметры оценивали у 49 детей после трансплантации почек, которые получали микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м2 перорально 2 раза в сутки. При применении этой дозы значения AUCМФК были подобны таковым у взрослых пациентов после трансплантации почек, получавших препарат Микофенолата мофетил в дозе 1 г 2 раза в сутки в ранний и поздний посттрансплантационный период. Значения AUCМФК в разных возрастных группах были сопоставимы в ранний и поздний посттрансплантационный период.
Пациенты пожилого и старческого возраста (> 65 лет).
Фармакокинетику препарата Микофенолата мофетил у пациентов пожилого и старческого возраста (>65 лет) отдельно не изучали.
Пероральные контрацептивы.
При одновременном применении микофенолата мофетил не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). В исследовании при участии 18 женщин, которым не производилась трансплантация органов и которые не принимали другие иммуносупрессивные препараты, при одновременном приеме на протяжении 3 последующих менструальных циклов препарата Микофенолата мофетил (1 г два раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02- 0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,10 мг), не было выявлено клинически значимого влияния препарата Микофенолата мофетил на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Микофенолата мофетил не оказывал значительного влияния на концентрации ЛГ, ФСГ и прогестерона в сыворотке крови.
Фармакодинамика
Механизм действия
Микофенолата мофетил представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир МФК. МФК – мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, который подавляет процесс синтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. Так как в отношении пролиферации Т- и В-лимфоциты очень сильно зависят от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути, МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.
Доклинические данные по безопасности
В экспериментальных исследованиях микофенолата мофетил не стимулировал образование опухолей. В исследованиях канцерогенности, проводимых на животных, самые высокие дозы приводили к повышению уровня системного воздействия (AUC или Сmax) приблизительно в 2-3 раза при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после трансплантации почек и в 1,3-2 раза у пациентов после трансплантации сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки.
Два теста на генотоксичность (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы in vitro и тест с микроядрышками мыши (in vivo) показали, что микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомные аберрации. Такой эффект может быть связан с фармакодинамическим механизмом действия, т.е. подавлением синтеза нуклеотидов в чувствительных клетках.
Другие тесты на выявление генных мутаций in vitro не показали наличие у препарата генотоксичной активности.
Микофенолата мофетил не влиял на фертильность самцов крыс при пероральном приеме в дозе до 20 мг/кг/сутки. При данной дозе уровень системного воздействия в 2-3 раза превышает уровень клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после пересадки почек и в 1,3-2 раза при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки у пациентов после пересадки сердца. В исследованиях по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата в дозе 4,5 мг/кг/сутки вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать.
При данной дозе уровень системного воздействия был приблизительно в 0,5 раз выше уровня клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после пересадки почек и в 0,3 раз у пациентов после пересадки сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки. У самок или в последующих поколениях потомства влияния на показатели фертильности или репродуктивности не отмечалось.
В исследованиях тератогенности, которые проводились на крысах и кроликах, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития (включая анофтальмию, агнатию, гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у кроликов) у крыс, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки, и у кроликов, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки, без признаков токсического действия на мать. Уровень системного воздействия при данных дозах приблизительно эквивалентен или в 0,5 раз ниже уровня клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после пересадки почек и приблизительно в 0,3 раз ниже у пациентов после пересадки сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки (см. раздел «Беременность и лактация»).
В токсикологических исследованиях микофенолата мофетила на крысах, мышах, собаках и обезьянах основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах. Эти эффекты возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который был эквивалентен или меньше уровня клинического воздействия при приеме дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. При самой высокой дозе (уровень системного воздействия эквивалентен или выше уровня клинического воздействия) у обезьян наблюдалась дегидратация, связанная с воздействием препарата на желудочно- кишечный тракт и почки. Профиль неклинической токсичности микофенолата мофетила совпадает с нежелательными явлениями, наблюдавшимися в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).
Микофенолата мофетил назначают в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почек, сердца или печени.
Таблетки Микофенолата мофетил принимают внутрь.
Лечение препаратом Микофенолата мофетил следует осуществлять, с момента инициирования и до окончания терапии, под контролем квалифицированного специалиста в области трансплантологии.
Применение препарата при трансплантации почек.
Взрослые.
Пероральный прием препарата Микофенолата мофетил следует начинать в течение 72 часов после трансплантации. Рекомендованная доза пациентам с почечным трансплантатом – 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г).
Дети и подростки (в возрасте от 2 до 18 лет).
Рекомендованная пероральная доза микофенолата мофетила – 600 мг/м2 два раза в сутки (не более 2 г в сутки). Таблетки Микофенолата мофетил следует назначать пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м2 возможно назначение таблеток Микофенолата мофетил по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м2 возможно назначение таблеток Микофенолата мофетил по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Поскольку в данной возрастной группе (см. раздел «Побочное действие») частота нежелательных реакций выше, чем у взрослых, может потребоваться временное уменьшение дозы или прерывание приема препарата; необходимо учитывать клинически значимые факторы, в том числе степень тяжести реакций.
Дети (< 2 лет).
Данные по безопасности и эффективности у детей в возрасте до 2 лет ограничены. Поскольку этих данных недостаточно для рекомендаций режима дозирования, не рекомендуется применять препарат в этой возрастной группе.
Применение препарата при трансплантации сердца.
Взрослые:
Пероральный прием препарата Микофенолата мофетил следует начинать в течение 5 дней после трансплантации. Рекомендованная доза пациентам, перенесшим трансплантацию сердца, составляет 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дети
. Данные по пациентам детского возраста после пересадки сердца отсутствуют.
Применение препарата при трансплантации печени.
Взрослые.
Внутривенное применение препарата Микофенолата мофетил следует проводить на протяжении первых 4 дней после трансплантации печени, пероральный прием препарата Микофенолата мофетил следует начинать как можно раньше в зависимости от переносимости препарата пациентом. Рекомендованная пероральная доза у пациентов с трансплантатом печени – 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дети.
Данные по пациентам детского возраста после пересадки печени отсутствуют.
Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста (> 65 лет).
У пациентов пожилого и старческого возраста, перенесших пересадку почек, рекомендуемая доза равняется 1 г два раза в сутки, а после пересадки сердца или печени – 1,5 г два раза в сутки.
Применение препарата при почечной недостаточности.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2), перенесших трансплантацию почек, по окончании ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г два раза в сутки. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Коррекция дозы больным с задержкой начала функционирования почечного трансплантата в постоперационном периоде не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные по пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.
Применение препарата при тяжелой печеночной недостаточности.
Коррекция дозы больным с тяжелыми паренхиматозными заболеваниями печени, перенесшим пересадку почек, не требуется. Данные по пациентам с тяжелыми паренхиматозными заболеваниями печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
Лечение при отторжении трансплантатов.
МФК (микофеноловая кислота) – активный метаболит микофенолата мофетила. Отторжение трансплантата почки не приводит к изменениям в фармакокинетике МФК; уменьшать дозу препарата или прерывать прием препарата Микофенолата мофетил не требуется. Необходимости в коррекции дозы препарата Микофенолата мофетил при отторжении сердечного трансплантата нет. Данные по фармакокинетике во время отторжения печеночного трансплантата отсутствуют.
Основные побочные реакции, связанные с применением препарата Микофенолата мофетил в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, включают диарею, лейкопению, сепсис и рвоту; также существуют данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Злокачественные новообразования.
Пациенты, получающие комбинированную иммунодепрессивную терапию, в том числе с назначением препарата Микофенолата мофетил, подвержены повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки (доза 2 г в сутки), сердца и печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,6 % больных, получавших препарат Микофенолата мофетил (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи, исключая меланому, встречался у 3,6 % больных, злокачественные новообразования других типов – у 1,1 % больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции.
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением суммарной иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). В контролируемых клинических исследованиях при назначении препарата Микофенолата мофетил (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся не менее 1 года, после пересадки почки (доза 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми оппортунистическими инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ виремией/ ЦМВ синдромом составила 13,5 %.
Дети и подростки (в возрасте от 2 до 18 лет).
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 микофенолата мофетила 2 раза в сутки у 92 детей в возрасте от 2 до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат Микофенолата мофетил в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные явления, связанные с терапией, как диарея, сепсис, лейкопения, анемия, инфекции, встречались чаще у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
Пациенты пожилого и старческого возраста (
≥
65 лет).
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) в целом риск нежелательных реакций может быть повышен в связи с иммуносупрессией. Пациенты пожилого и старческого возраста, принимающие препарат Микофенолата мофетил как компонент иммуносупрессивной схемы, могут подвергаться повышенному риску некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечным кровотечениям и отеку легких, по сравнению с пациентами более молодого возраста.
Прочие побочные реакции.
Нежелательные реакции, возможно или вероятно связанные с приемом препарата Микофенолата мофетил, сообщаемые в контролируемых исследованиях с частотой ≥1/10, а также ≥1/100 и <1/10 у пациентов после трансплантации почек (доза 2 г в сутки), сердца и печени, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил, перечислены в нижеследующей таблице.
Нежелательные реакции, возможно или вероятно связанные с приемом препарата Микофенолата мофетил, сообщаемые в контролируемых исследованиях у пациентов после трансплантации почек, сердца и печени, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.
Нежелательные явления перечислены по системно-органным классам с указанием частоты встречаемости в соответствии со следующими категориями: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000, <1/100); редкие (≥1/10000, <1/1000); очень редкие (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). В каждой категории частоты встречаемости нежелательные явления указаны в порядке убывания тяжести заболевания.
|
Класс системы органов |
Нежелательные реакции на препарат |
|
|
Лабораторные показатели |
Очень частые | — |
| Частые |
Повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение остаточного азота, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение массы тела |
|
| Нарушения со стороны сердца | Очень частые | — |
| Частые | Тахикардия | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень частые |
Лейкопения, тромбоцитопения, анемия |
| Частые |
Панцитопения, лейкоцитоз |
|
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень частые | — |
| Частые |
Судороги, гипертония, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезия, извращение вкуса |
|
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения |
Очень частые | — |
| Частые |
Плевральный выпот, одышка, кашель |
|
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень частые |
Рвота, боли в животе, диарея, тошнота |
| Частые |
Желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка |
|
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень частые | — |
| Частые |
Почечная недостаточность |
|
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень частые | — |
| Частые |
Гипертрофия кожи, сыпь, акне, выпадение волос |
|
|
Нарушения со стороны мышечной системы и соединительной ткани |
Очень частые |
— |
| Частые |
Боли в суставах |
|
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень частые | — |
| Частые |
Ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия |
|
|
Инфекции и инвазии |
Очень частые |
Сепсис, кандидоз желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевыводящих путей, простой герпес, опоясывающий лишай |
| Частые |
Пневмония, грипп, инфекции дыхательных путей, кандидоз дыхательных путей, инфекции желудочно-кишечного тракта, кандидоз, гастроэнтерит, инфекции, бронхит, фарингит, синусит, грибковые инфекции кожи, кандидоз кожи, вагинальный кандидоз, ринит |
|
|
Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования (включая кисты и полипы) |
Очень частые | — |
| Частые | Рак кожи, доброкачественные новообразования кожи | |
| Нарушения со стороны сосудистой системы | Очень частые | — |
| Частые |
Понижение артериального давления, повышение артериального давления, вазодилатация |
|
| Системные нарушения и осложнения в месте введения | Очень частые | — |
| Частые | Отек, лихорадка, озноб, боль, недомогание, слабость | |
|
Нарушения психики |
Очень частые | — |
| Частые |
Ажитация, спутанность сознания, депрессия, тревога, расстройства мышления, бессонница |
|
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень частые | — |
| Частые |
Гепатит, желтуха, гипербилирубинемия |
Примечание: В исследовании III фазы, оценивавшем эффективность терапии препаратом Микофенолата мофетил в отношении профилактики отторжения почечного, сердечного и печеночного трансплантата, участвовало 501 (2 г препарата Микофенолата мофетил в сутки), 289 (3 г препарата Микофенолата мофетил в сутки) и 277 (2 г в сутки при внутривенном/ 3 г в сутки при пероральном введении препарата Микофенолата мофетил) пациентов соответственно.
Следующие нежелательные реакции включают побочные эффекты, выявленные в пострегистрационный период:
У пациентов после пересадки почек, сердца и печени тип нежелательных реакций, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата Микофенолата мофетил, соответствовал типу нежелательных реакций, которые наблюдались в контролируемых исследованиях. Дополнительные нежелательные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, описаны ниже с указанием в скобках частоты встречаемости, если известна.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
гипертрофический гингивит (≥1/100, <1/10), колит, включая цитомегаловирусный колит (≥1/100, <1/10), панкреатит (≥1/100, <1/10) и атрофия кишечных ворсин.
Нарушения, связанные с иммуносупрессией:
тяжелые, угрожающие жизни инфекции, включая менингит, эндокардит, туберкулез и атипичные микобактериальные инфекции. Сообщалось о случаях развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, принимавших иммунодепрессивные препараты, в том числе микофенолата мофетил.
Сообщалось о случаях развития агранулоцитоза (≥1/1000, <1/100) и нейтропении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Были сообщения о случаях, иногда фатальных, апластической анемии и угнетения костного мозга у пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
сообщалось о случаях развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) у пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Отдельные случаи нарушения морфологии нейтрофилов, включая приобретенную аномалию Пельгера-Хьюэта, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Они, вероятно, свидетельствуют о «сдвиге влево» показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, которая может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, например, получающих лечение препаратом Микофенолата мофетил.
Гиперчувствительность:
сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактическую реакцию.
Врожденные пороки развития:
подробную информацию см. в разделе «Беременность и лактация».
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:
сообщалось об отдельных случаях, иногда фатальных, интерстициального заболевания легких и фиброза легких у больных, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Вследствие иммуносупрессии могут возникнуть серьёзные угрожающие жизни инфекции, включая менингит, эндокардит, туберкулёз и инфекции, вызванные атипичными микобактериями.
Были описаны случаи развития ПМЛ, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимающих микофенолата мофетил. Все случаи развития ПМЛ имели факторы риска для развития ПМЛ, в том числе и такие, как иммуносупрессивная терапия и иммунодефицит.
Наблюдались реакции повышенной чувствительности к препарату Микофенолата мофетилу (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому препарат Микофенолата мофетил противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к микофенолата мофетилу или микофеноловой кислоте.
Препарат Микофенолата мофетил противопоказан женщинам в период кормления грудью (см. раздел «Беременность и лактация»).
Информацию по применению препарата во время беременности и требованиям к применению контрацептивов см. в разделе «Беременность и лактация».
Сообщения о передозировке микофенолата мофетила были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев о нежелательных явлениях не сообщалось. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности лекарственного средства. Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила приведет к чрезмерной иммунносупрессии, повышению чувствительности к инфекциям и угнетению костного мозга (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). В случае развития нейтропении следует прервать прием препарата Микофенолата мофетил или снизить дозу препарата (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Клинически значимые количества МФК или МФКГ, как полагают, нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, холестирамин, могут устранять МФК из организма, уменьшая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).
Были получены сообщения о развитии у пациентов парциальной красноклеточной аплазии костного мозга при применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами.
Механизм развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга не известен. В некоторых случаях симптомы парциальной красноклеточной аплазии костного мозга были обратимы при уменьшении дозы или прекращении терапии микофенолата мофетилом. Однако у пациентов после трансплантации уменьшение дозы иммуносупрессантов сопряжено с риском развития реакции отторжения.
При развитии парциальной красноклеточной аплазии костного мозга лечение следует проводить в соответствии с утвержденными протоколами. Терапию лекарственным средством, вызвавшим развитие парциальной красноклеточной аплазии костного мозга, прекращают.
Чрезмерное подавление иммунной системы повышает чувствительность к инфекциям, в том числе к оппортунистическим инфекциям, сепсису, и другим инфекциям с летальным исходом.
Были описаны случаи развития ПМЛ, иногда с летальным исходом, при приёме микофенолата мофетила. Все пациенты имели факторы риска развития ПМЛ, в том числе и такие как иммунодепрессивная терапия и нарушения функции иммунной системы. У пациентов с иммуносупрессией при появлении неврологической симптоматики, необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения ПМЛ и проконсультировать больного у невролога. Консультацию невролога в этом случае следует считать клинически обоснованной. При развитии ПМЛ следует рассмотреть вопрос об уменьшении общей иммуносупрессии. Однако следует помнить о возможности отторжения органа при снижении иммуносупрессии у пациентов после трансплантации.
Прием препарата связан с повышенным риском самопроизвольного выкидыша, а также врожденных аномалий развития у детей, прежде всего аномалий развития уха, расщепления губы и расщелины неба, аномалий развития конечностей, сердца, пищевода и почек.
Пациенты, получающие комбинированную иммунодепрессивную терапию, в том числе с назначением препарата Микофенолата мофетил, подвержены повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением какого-либо препарата как такового. В качестве общей рекомендации по сведению к минимуму риска рака кожи следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитного крема с высоким значением защитного фактора.
Больные, принимающие препарат Микофенолата мофетил, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения функции костного мозга.
Пациенты, получающие лечение иммунодепрессивными препаратами, в том числе препаратом Микофенолата мофетил, подвержены повышенному риску развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных), инфекциям с летальным исходом и сепсису (см. раздел «Побочное действие»). Подобные инфекции включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, реактивацию гепатита В или С или инфекций, вызванных полиомавирусами (нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммунодепрессивные препараты. Эти инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессией и могут привести к серьезным или летальным последствиям; врачам следует учитывать их при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с иммуносупрессией при наличии нарушения функции почек или неврологических симптомов.
Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил, на предмет развития нейтропении, которая может быть связана как с приемом микофенолата мофетила, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. У пациентов, получающих лечение препаратом Микофенолата мофетил, необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения – два раза в месяц, а затем на протяжении первого года – ежемесячно. В случае развития нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,3×103/мкл), возможно, потребуется прервать или прекратить лечение препаратом Микофенолата мофетил.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что в ходе лечения препаратом Микофенолата мофетил вакцинация может быть менее эффективной, и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). Возможно проведение противогриппозной вакцинации; назначающий ее врач должен следовать национальным рекомендациям по проведению противогриппозной вакцинации.
Поскольку прием микофенолата мофетила может сопровождаться более частыми случаями возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, а также в редких случаях изъязвлениями слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечными кровотечениями, перфорациями ЖКТ, необходимо соблюдать осторожность при назначении микофенолата мофетила больным с тяжелыми заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
Микофенолата мофетил – ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Потому, с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (ГГФРТ), например, с синдромом Леша-Найена и Келли-Зигмиллера.
Не рекомендуется применение препарата Микофенолата мофетил совместно с азатропином, поскольку их одновременный прием не изучался.
Учитывая значительное уменьшение AUCМФК при приеме холестирамина, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении микофенолата мофетила с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность микофенолата мофетила.
Отношение риска и пользы одновременного применения микофенолата мофетила и такролимуса или сиролимуса не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Применение лекарственного средства Микофенолата мофетил во время беременности противопоказано (см. раздел «Беременность и лактация»).
Пациентки должны быть предупреждены относительно риска развития врожденных аномалий в случае внутриутробного воздействия препарата Микофенолата мофетил на плод и, в связи с этим, важности использования контрацепции. Эффективная контрацепция должна быть начата за 4 недели до начала терапии микофенолата мофетилом, продолжена в ходе всей терапии и затем на протяжении 6 недель после ее окончания. При этом следует учитывать, что микофенолата мофетил обладает способность снижать эффективность гормональной контрацепции за счет снижения концентрации гормонов в крови.
Прием микофенолата мофетила не рекомендуется до получения отрицательного результата теста на беременность за 1 неделю до начала терапии. Рекомендуется использовать тест на беременность, чувствительность которого составляет не менее 25 мЕД/мл.
Пациентки должны быть проинструктированы относительно обязательного незамедлительного информирования врача в случае возникновения беременности на фоне приема препарата Микофенолата мофетил.
Пациенты не должны становиться донорами крови на фоне лечения препаратом Микофенолата мофетил и в течение 6 недель после его окончания. Мужчины не должны быть донорами спермы на фоне лечения препаратом Микофенолата мофетил и в течение 90 дней после его окончания.
Применение препарата Микофенолата мофетил во время беременности противопоказано. Данные по применению препарата у беременных ограничены.
Лечащий врач должен убедиться, что пациенты обоих полов, принимающие препарат Микофенолата мофетил, информированы о повышенном риске этого вида химиотерапии для ребенка и необходимости эффективной контрацепции и немедленного обращения за консультацией к врачу в случае возможного наступления беременности.
До начала применения препарата Микофенолата мофетил у женщин репродуктивного возраста необходимо дважды провести тест на беременность, при проведении которого используется сыворотка крови или моча; второй тест необходимо провести через 8-10 дней после первого, непосредственно перед началом терапии препаратом Микофенолата мофетил. Тесты на беременность следует повторять в соответствии с клинической необходимостью (например, при пропуске приема контрацептива или повторном визите). Результаты тестов на беременность следует обсуждать с пациентом. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно проконсультироваться с врачом в случае наступления беременности.
У беременных, получавших ММФ, спонтанные аборты наблюдались в 45-49 % случаев в сравнении с 12-33 % у беременных пациенток после трансплантаций солидных органов, получающими другие препараты-иммунодепрессанты.
Пороки развития отмечены у 23-27 % новорожденных, матери которых получали ММФ во время беременности в сравнении с 2-3 % новорожденных в общей популяции и примерно 4-5 % у пациентов после трансплантации солидных органов, получающих другие иммунодепрессанты.
Наиболее часто сообщалось о следующих пороках развития плода (в том числе множественных) при лечении ММФ:
• Нарушения развития органа слуха (например, аномалии формы или отсутствие наружного/среднего уха), атрезия наружного слухового прохода;
• Врожденные патологии сердца, такие как дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
• Нарушение формирования тканей лица, такие как заячья губа, расщелина неба, микрогнатия и орбитальный гипертелоризм;
• Пороки развития глаз (например, колобома);
• Нарушения строения пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
• Пороки развития трахеи и пищевода (например, атрезия пищевода);
• Нарушения формирования нервной системы, такие как расщелина позвоночника;
• Патологии почек.
Были получены отдельные сообщения о следующих пороках развития:
• Микрофтальмия;
• Киста сосудистого сплетения;
• Агенезия прозрачной перегородки;
• Агенезия обонятельного нерва.
Женщины репродуктивного возраста при лечении ММФ должны одновременно использовать два надежных метода контрацепции до начала терапии препаратом Микофенолата мофетил, на фоне терапии и в течение 6 недель после прекращения терапии. Сексуально активным мужчинам, в том числе после вазэктомии (поскольку в этом случае сохраняются риски, связанные с передачей семенной жидкости), принимающим препарат Микофенолата мофетил, рекомендуется использовать презервативы при интимной близости на фоне терапии и продолжать использовать их в течение 90 дней после прекращения терапии. Женщинам-партнерам пациентов-мужчин, применяющих препарат Микофенолата мофетил, также необходимо использовать надежные средства контрацепции в течение периода лечения партнера и 90 дней после приема последней дозы препарата Микофенолата мофетил. Нет данных о выделении ММФ с грудным молоком. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у грудных детей применение препарата Микофенолата мофетил кормящим матерям противопоказано.
Исследований влияния препарата на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводилось. Профиль фармакодинамики и сообщаемые нежелательные реакции показывают малую вероятность влияния препарата.
Ацикловир
При одновременном применении микофенолата мофетила и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при назначении ацикловира отдельно. Изменения в фармакокинетике (концентрации МФКГ повысились на 8 %) МФКГ (фенольного глюкуронида МФК) были незначительными, и они не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что микофенолата мофетил и ацикловир, или его пролекарства, например валацикловир, конкурируют в отношении канальцевой секреции, и концентрации обоих лекарственных средств будут повышаться дальше.
Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)
При совместном применении микофенолата мофетила с такими антацидами, как алюминия и магния гидроксиды, и с ИПН, включая лансопразол и пантопразол, наблюдалось уменьшение экспозиции микофеноловой кислоты (МФК). Значительной разницы между частотами отторжения или потери трансплантата у пациентов, принимавших микофенолата мофетил одновременно с ИПН и без таковых, не наблюдалось. Такие результаты дают возможность экстраполировать данное заключение на все антациды, так как при приеме микофенолата мофетила одновременно с алюминия и магния гидроксидами экспозиция снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме микофенолата мофетила с ИПН.
Холестирамин
После назначения разовой дозы микофенолата мофетила, равной 1,5 г, здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40% (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, поскольку существует возможность снижения эффективности препарата Микофенолата мофетил.
Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию
Необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снижать эффективность препарата Микофенолата мофетил.
Циклоспорин А
Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина A (CsA).
Однако при прекращении приема циклоспорина совместно с микофенолата мофетилом можно ожидать увеличение AUCМФК примерно на 30%.
Ганцикловир
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила (см. раздел «Режим дозирования и способ применения») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения в фармакокинетике МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Микофенолата мофетил не нужно. Если препарат Микофенолата мофетил назначают одновременно с ганцикловиром, или его пролекарствами, например, валганцикловиром, больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендованный режим дозирования и тщательно наблюдать больных.
Пероральные контрацептивы
Микофенолата мофетил не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при совместном применении (см. раздел «Фармакокинетика»).
Рифампицин
У пациентов, не принимавших циклоспорин, одновременное применение препарата Микофенолата мофетил и рифампицина приводило к уменьшению экспозиции МФК на 18-70 % (AUC0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микофенолата мофетил для поддержания клинического эффекта при совместном назначении с рифампицином.
Сиролимус
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Микофенолата мофетил и Циклоспорина А приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50%, по сравнению с пациентами, получавшими комбинацию сиролимуса и препарата Микофенолата мофетил в подобных дозах (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Севеламер
При одновременном применении препарата Микофенолата мофетил и севеламера наблюдалось снижение Сmax и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантатов). Однако рекомендуется принимать препарат Микофенолата мофетил не менее чем за один час до или через три часа после приема севеламера, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК. Данные по применению препарата Микофенолата мофетил с другими фосфатсвязывающими препаратами отсутствуют.
Триметоприм и сульфаметоксазол
Влияния на биодоступность МФК не наблюдалось.
Норфлоксацин и метронидазол
При одновременном применении препарата Микофенолата мофетил с норфлоксацином или метронидазолом у здоровых добровольцев значительного взаимодействия препаратов не наблюдалось. Но после однократного приема препарата Микофенолата мофетил в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом экспозиция МФК снижалась приблизительно на 30 %.
Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У пациентов после трансплантации почек в первые дни начала перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой сообщалось о снижении концентрации МФК на 50% в конце интервала дозирования. При продолжении приема антибиотиков данный эффект, как правило, снижался, а после прекращения приема – исчезал в течение нескольких дней. Изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК. Поэтому, при отсутствии клинических признаков нарушения функции трансплантата, изменений дозы препарата Микофенолата мофетил обычно не требуется. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания лечения антибиотиками.
Такролимус
Одновременное применение препарата Микофенолата мофетил и такролимуса у пациентов после пересадки печени не оказывало значительного влияния на AUC и Сmax МФК активного метаболита препарата Микофенолата мофетил. Однако у пациентов, принимавших такролимус, AUC такролимуса после многократного приема препарата Микофенолата мофетил (в дозе 1,5 г 2 раза в сутки) возрастала примерно на 20 %. При этом у пациентов после трансплантации почек прием препарата Микофенолата мофетил не влиял на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Другие взаимодействия
При одновременном назначении пробенецида и микофенолата мофетила обезьянам AUCМФКГ плазме увеличивается в 3 раза. Поэтому другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ и таким образом приводить к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Живые вакцины
Живые вакцины не должны вводиться пациентам с ослабленным иммунным ответом. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Хранить при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По 10 таблеток в блистерах из ПВХ/ПВДХ-алюминия. 5 блистеров упаковываются в картонную коробку вместе с листком-вкладышем. Вторичная упаковка имеет контроль первого вскрытия.
Производитель:
АО Фармацевтический завод ТЕВА, Венгрия
ул. Паллаги 13, Н-4042, г. Дебрецен.
Представительство производителя в Республике Беларусь:
Телефон/факс: +375(17) 218-14-84;
Для обращений, связанных с возникновением нежелательных реакции, e-mail: Safety.Belaras@tevapharm.com;
Для запроса медицинской информации e-mail: medinfo.belarus@teva.by.
МНН: Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил)
Производитель: Интас Фармасьютикалс Лимитед
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Mycophenolic acid
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№022859
Информация о регистрации в РК:
15.03.2017 — 15.03.2022
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Международное непатентованное название
Микофеноловая
кислота
Лекарственная форма
Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 500 мг
Состав
Одна
таблетка содержит
активное
вещество: микофенолата
мофетила 500
мг,
вспомогательные
вещества:
целлюлоза
микрокристаллическая (рН
101),
повидон (К
— 90),
гидроксипропилцеллюлоза,
натрия
кроскармеллоза,
тальк,
магния стеарат,
оболочка
Опадри 03В50110 фиолетовый (гипромеллоза 6 срs, титана диоксид
(Е171), макрогол 400, железа оксид красный (Е172), индигокармин
алюминиевый лак (Е132), железа оксид черный (Е172).
Описание
Таблетки
капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые
пленочной оболочкой фиолетового цвета с гравировкой ‘АНI’ на одной
стороне и ‘500’ на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые
препараты и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты
селективные.
Микофеноловая
кислота
Код АТХ L04AA06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
В
целом,
у больных после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль
микофенолата мофетила (ММФ) одинаков. В раннем посттрансплантационном
периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в
дозе 1,5 г, концентрации микофенольной кислоты (МФК) такие же, как у
больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После
перорального приема происходит быстрое и полное всасывание, при
первом прохождении через печень микофенолата мофетил превращается в
активный метаболит – микофеноловую кислоту (МФК). Прием пищи не
влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК)
при его назначении по 1,5 г два раза в сутки больным после
трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме
препарата во время еды снижается на 40%. Биодоступность микофенолата
мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUCМФК
(площади под
кривой «концентрация – время»), составляет, в
среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении.
В
раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки
почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК
примерно на 30%
ниже, а максимальные концентрации – примерно на 40% ниже, чем в
позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки).
Распределение
Как
правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается
вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о
печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном
назначении холестирамина AUCМФК
снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании
печеночно-кишечной циркуляции. В клинически значимых концентрациях
МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК
метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с
образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК
(МФКГ). In vivo
МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной
рециркуляции.
Выведение
После
перорального приема микофенолата мофетила 93% полученной дозы
выделяется с мочой, а 6% — с калом. Большая часть (около 87%)
введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные
количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически
определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа.
Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100мкг/мл) некоторая
его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа
холестирамина снижают AUCМФК,
прерывая
печеночно-кишечную
рециркуляцию.
У
больных с тяжелой
хронической почечной недостаточностью
(скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1,73 м2)
AUCМФК
была на 28-75% больше, чем у больных с менее выраженным поражением
почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ
в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, что
согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований
по многократному введению микофенолата мофетила при тяжелой
хронической почечной недостаточности не проводилось.
У
больных с задержкой
функции почечного трансплантата
после пересадки средняя AUC0-12
для МФК сравнима с таковой у больных, у которых трансплантат начинал
функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение
AUC0-12
для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.
Больные
с поражением печени.
У пациентов
с алкогольным
циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в
фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение
паренхимы печени не является противопоказанием для назначения ММФ.
Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от
конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием
поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект
может быть другим.
У
больных пожилого и
старческого возраста (≥65лет)
фармакокинетика не изучалась.
ФармакодинамикаМикофенолата
Мофетил Аккорд
представляет собой иммунодепрессант, ингибитор
инозинмонофосфатдегидрогеназы. Его де йствующее вещество микофенолата
мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир
микофеноловой кислоты (МФК). МФК – мощный селективный
неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы
(ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de
novo. Механизм,
путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ,
по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор
никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды.
Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат –
важнейший этап биосинтеза гуанозивных нуклеотидов. МФК оказывает
более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие
клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит
от синтеза пуринов, в то время как клетки других типов могут
переходить на обходные пути метаболизма.
Для
профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени,
лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ назначают в
комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.
При
трансплантации почки комбинация Микофенолата
Мофетил Аккорд
с кортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности
терапии в первые шесть месяцев после транплантации и гистологически
доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г в сутки снижает
кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев
после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту
преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Микофенолата
Мофетил Аккорд
в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно
предотвращает острое отторжение и обеспечивает выживаемость больных
с первичной пересадкой печени.
Терапия
Микофенолата
Мофетил Аккорд
снижет частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6
месяцев после начала терапии на 45% (P=0.062)
у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии
острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.
Показания к применению
Микофенолата
Мофетил Аккорд
применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и
глюкокортикостероидами:
-
профилактика
острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной
пересадки почки, сердца, печени.
Способ применения и дозы
Профилактика
отторжения трансплантата почки
Микофенолата
Мофетил Аккорд
назначают внутрь в течение 72 ч после трансплантации. Больным с
почечным трансплантатом рекомендуется прием по 1,0 г два раза в сутки
(суточная доза 2 г).
Профилактика
отторжения трансплантата сердца
Микофенолата
Мофетил Аккорд
следует принимать внутрь в течение 5 дней после трансплантации.
Рекомендованный режим дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки
(суточная доза 3г) в составе комбинированной терапии с
циклоспорином и кортико-стероидами.
Профилактика
отторжения трансплантата печени
Микофенолата
Мофетил Аккорд
следует вводить внутривенно в течение первых 4 дней после
трансплантации печени, а также назначают внутрь сразу же после
трансплантации, как это будет возможно. Рекомендованный режим
дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дозирование
в особых случаях
Пациенты
пожилого возраста
У
пациентов пожилого возраста, перенесших пересадку почки,
рекомендуемая доза составляет 1 г два раза в сутки, а после пересадки
сердца или печени – 1,5 г два раза в сутки.
Пациенты
с хронической почечной недостаточностью
У
больных с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени
(скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2)
при трансплантации почки следует избегать доз выше 1 г 2 раза в
сутки, за исключением ближайшего посттрансплантационного периода и
периода после терапии по поводу острого или рефракторного отторжения
трансплантата. Эти пациенты также должны находиться под тщательным
контролем.
Коррекции
дозы больным с послеоперационной задержкой функции почечного
трансплантата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов
с почечной недостаточностью тяжелой степени, перенесшим пересадку
сердца или печени, отсутствуют.
Пациенты
с тяжелой печеночной недостаточностью
У
пациентов, перенесших пересадку почки и имеющим тяжелое поражение
паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данные о применении
препарата у пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени,
перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
Лечение
отторжения трансплантата
Микофеноловая
кислота (MФК) является активным метаболитом микофенолата мофетила.
Отторжение трансплантата почки не приводит к изменениям в
фармакокинетике MФК, поэтому снижение дозы или отмена терапии
Микофенолата
Мофетил Аккорд
не требуется. Нет оснований для коррекции дозы Микофенолата
Мофетил Аккорд
после остановки отторжения трансплантата. Фармакокинетические данные
при отторжении трансплантата печени отсутствуют.
Побочные действия
Нежелательные
явления, выявленные у больных, получавших
ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами после пересадки
почки, сердца и печени разделены
по системно-органным классам и перечислены с указанием частоты,
используя следующие категории:
очень
часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥
1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко
(<1/10000), не известно (не возможно оценить на основе имеющихся
данных). В каждом группе, нежелательные явления представлены в
порядке убывания серьезности.
|
Системно-органный |
Частота |
Побочные |
|
|
Инфекционные |
Очень |
Сепсис, |
|
|
Часто |
Пневмония, |
||
|
Доброкачественные, |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Рак |
||
|
Нарушения |
Очень |
Лейкопения, |
|
|
Часто |
Панцитопения, |
||
|
Нарушения обмена |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Ацидоз, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия, |
||
|
Психические |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Ажитация, |
||
|
Нарушения |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Судороги, |
||
|
Нарушения |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Тахикардия |
||
|
Нарушения |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Артериальная гипотензия, |
||
|
Нарушения |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Плевральной |
||
|
Нарушения |
Очень |
Рвота, |
|
|
Часто |
Желудочно-кишечное |
||
|
Нарушения |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Гепатит, |
||
|
Нарушения стороны |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Гипертрофия |
||
|
Нарушения |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Артралгия |
||
|
Нарушения со стороны почек |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Почечная |
||
|
Общие |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Отеки, |
||
|
Лабораторные |
Очень |
— |
|
|
Часто |
Повышение |
Противопоказания
-
повышенная
чувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте или
любому из компонентов препарата -
дефицит
гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и
Келли-Зигмиллера). -
детский
и подростковый возраст до 18 лет. -
женщины
детородного возраста, которые не используют высокоэффективные методы
контрацепции. -
женщины
детородного возраста, пока не получен отрицательный результат
обследования на беременность, чтобы исключить непреднамеренное
ис-пользование во время беременности. -
беременность,
по причине тератогенных и мутагенных свойств препарата -
период
кормления грудью
Лекарственные взаимодействия
Ацикловир
Повышенные
концентрации ацикловира в плазме наблюдались при одновременном приеме
ацикловира и микофенолата мофетила в сравнении с приемом препаратов
по отдельности. Изменения фармакокинетики МФКГ (фенольного
глюкуронида МФК) было минимальным (повышение МФКГ на 8%) и не
являются клинически значительными. Поскольку концентрации МФКГ в
плазме повышаются при почечной недостаточности, как и концентрации
ацикловира, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в
отношении канальцевой секреции, или их пролекарства, например,
валацикловир, что может приводить к дальнейшему повышению
концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды
и ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Воздействие
МФК было снижено при приеме микофенолата мофетила (ММФ) с антацидами,
такими как гидроксиды магния и алюминия и ИПП, в том числе и
лансопразолом и пантопразолом. Не выявлено существенной разницы в
частоте отторжения трансплантата или потери трансплантата между
пациентами, получающими ММФ и ИПП и пациентами, не принимающими ИПП.
Эти данные подтверждает экстраполяция этого результата для всех
антацидов, потому что снижение воздействия при совместном приеме ММФ
и гидроксидами магния и алюминия значительно меньше, чем при
совместном введении ММФ и ИПП.
Холестирамин
После
назначения разовой дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым
добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г холестирамина 3 раза
в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение АUС МФК на 40%.
Сопутствующий прием проводить с осторожностью, поскольку это может
снизить эффективность микофенолата мофетила.
Лекарственные
препараты, влияющие на печёночно-кишечную рециркуляцию
Следует
применять с осторожностью лекарственные средства, которые мешают
кишечно-печёночной циркуляции по причине возможного снижения
эффективности микофенолата мофетила.
Циклоспорин
А
Фармакокинетика
циклоспорина А (CsA) не зависит от приема микофенолата мофетила.
Но
при отмене сопутствующего лечения циклоспорином, возможно увеличение
AUC MФК примерно на 30%. CsA мешает кишечно-печёночной циркуляции
МФК, что приводит к снижению воздействия МФК на 30-50% у больных
после трансплантации почек, получавших микофенолата мофетил и CsA по
сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатасепт и
аналогичные дозы микофенолата мофетила. И наоборот, следует ожидать
изменения воздействия МФК при переключении пациентов с CsA на один из
иммунодепрессантов, которые не мешают кишечно-печёночной циркуляции
МФК.
Телмисартан
Одновременный
прием телмисартана и микофенолата мофетила привел к приблизительно
30% снижению концентрации MФК. Телмисартан изменяет выведение МФК
путем усиления синтеза PPAR гамма (гамма-рецептор, активируемый
пролифератором пероксисом), что в свою очередь приводит к усилению
синтеза и активности UGT1A9. При сравнении частоты отторжения
трансплантата, частоты потери трансплантата или неблагоприятных
событий между пациентами, получающими микофенолата мофетил с и без
сопутствующего приема телмисартана, клинических последствий
фармакокинетического взаимодействия не отмечено.
Ганцикловир
По
результатам исследования с разовым пероральным приемом
рекомендованных доз микофенолата мофетила и в/в ганцикловира, с
учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику
микофенолата мофетила и ганцикловира, можно предположить, что
одновременное применение двух этих препаратов (конкурирующих в
процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ
и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не
ожидается, поэтому корректировать дозу Микофенолата
Мофетил Аккорд
не нужно. Если Микофенолата
Мофетил Аккорд,
ганцикловир и его аналоги, такие как валганцикловир, назначают
больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться
рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно
наблюдать больных.
Оральные
контрацептивы
Микофенолата
мофетил не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику оральных
контрацептивов при одновременном применении.
Рифампицин
У
пациентов принимающих циклоспорин, одновременный прием микофенолата
мофетила и рифампицина приводит к снижению действия МФК (AUC 0-12ч)
от 18% до 70%. Рекомендуется контролировать уровни МФК и регулировать
дозы микофенолата мофетила, поддерживая клиническую эффективность при
одновременном применении рифампицина.
Севеламер
Одновременное
применение севеламера и микофенолата мофетила Сmax
и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно без клинических
последствий (т.е. отторжения трансплантата). Рекомендуется, принимать
Микофенолата
Мофетил Аккорд,
по крайней мере, за час до или через три часа после приема
севеламера, чтобы минимизировать воздействие абсорбции МФК. Нет
данных по взаимодействию микофенолата мофетила с другими
фосфатсвязывающими препаратами, не включая севеламер.
Триметоприм/сульфаметоксазол
Не
наблюдалось воздействия на биодоступность МФК.
Норфлоксацин
и метронидазол
У
здоровых добровольцев, значимого взаимодействия не наблюдалось, при
приеме микофенолата мофетила одновременно с норфлоксацином и отдельно
с метронидазолом. Но одновременное назначение МФК в комбинации с
норфлоксацином и метронидазолом снижает воздействие МФК на 30% после
однократного приема микофенолата мофетила.
Ципрофлоксацин
и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У
пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после
перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с
клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации
МФК на 50%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект
снижается, а после прекращения терапии исчезает. Изменение дозы МФК
не требуется, если нет точного представлении изменения общей
экспозиции MФК. Таким образом, изменение дозы Микофенолата
Мофетил Аккорд
не требуется при отсутствии клинических признаков дисфункции
трансплантата. Тем не менее, должен проводиться клинический контроль
при сочетании и сразу после лечения антибиотиками.
Такролимус
При
одновременном назначении не выявлено влияния на AUC и Сmax
МФК у пациентов после пересадки печени. У больных после пересадки
печени AUC такролимуса после многократного приема МФК в дозе 1,5 г 2
раза в сутки возрастала примерно на 20%. У пациентов после
трансплантации почек назначение микофенолата мофетила не влияло на
концентрацию такролимуса.
Другие
взаимодействия
При
одновременном назначении пробенецида и микофенолата мофетила
обезьянам отмечалось увеличение АUС МКФГ в плазме в 3 раза. Таким
образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой
секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению
плазменной концентрации МФКГ или другого препарата, который также
подвергается канальцевой секреции.
Живые
вакцины
Не
должны вводиться пациентам с подавленным иммунитетом.
Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.
Дети
Исследования
взаимодействия проводились только среди взрослых.
Особые указания
Злокачественные
новообразования
Как
и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при
назначении Микофенолата
Мофетил Аккорд
как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск
развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно
кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо
препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью
иммуносупрессии. Стандартной рекомендацией снижения риска рака кожи,
является ограничение воздействия солнечных и УФ-лучей путем ношения
соответствующей закрытой одежды и использования солнцезащитных кремов
с высоким значением защитного фактора.
Инфекции
Пациенты,
получавшие иммунодепрессанты, в том числе Микофенолата
Мофетил Аккорд,
подвергаются повышенному риску появления оппортунистических инфекций
(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), смертельных
инфекций и сепсиса. Среди оппортунистических инфекций наиболее часто
встречаются такие латентные вирусные реактивации, как реактивация
вируса гепатита В или С и инфекции, вызванные полиомавирусами
(Полиомавирус человека 1 (ВК вирус) ассоциированный с вирусом Джона
Каннингема, который в свою очередь связан с прогрессивной
мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). Зарегистрированы случаи
гепатита вследствие реактивации вируса гепатита В или гепатита С у
пациентов-носителей, получавших иммунодепрессанты. Эти инфекции часто
связаны с чрезмерным подавлением иммунной системы, и могут привести к
серьезным или смертельным состояниям, которые следует учитывать врачу
при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом,
нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами.
Зарегистрированы
случаи гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у
пациентов, получающих микофенолата мофетил в сочетании с другими
иммунодепрессантами. В некоторых случаях переход от микофенолата
мофетила к альтернативному иммуносупрессанту привел к нормализации
сывороточных уровней IgG. Пациентам, у которых развились
рецидивирующие инфекции на фоне приема Микофенолата
Мофетил Аккорд,
следует измерить количество иммуноглобулинов в сыворотке крови. В
случаях длительной, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует
рассмотреть надлежащие клинические меры с учетом цитостатического
эффекта, который микофеноловая кислота оказывает на Т- и В-лимфоциты.
Опубликованы
сообщения о случаях бронхоэктаза у взрослых и детей, которые получали
микофенолата мофетил в сочетании с другими иммунодепрессантами. В
некоторых случаях переход с микофенолата мофетила на другой
иммунодепрессант, привел к улучшению респираторных симптомов. Риск
бронхоэктаза может быть связан с гипогаммаглобулинемией или прямым
влиянием на легкие. Также получены отдельные сообщения об
интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из
которых были смертельными. Рекомендуется обследовать пациентов, у
которых появились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и
одышка.
Кровь
и иммунная система
Особое
внимание следует обратить на возможность развития нейтропении у
пациентов принимающих Микофенолата
Мофетил Аккорд.
Нейтропения может быть связана как с приемом Микофенолата
Мофетил Аккорд,
так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными
инфекциями или сочетанием этих причин. При лечении микофенолата
мофетилом необходимо определять развернутую формулу крови в течение
первого месяца — еженедельно, в течение второго и третьего месяцев
лечения — 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года —
ежемесячно. При возникновении нейтропении (абсолютное число
нейтрофилов менее 1,3х103/мкл) необходимо прервать лечение
Микофенолата
Мофетил Аккорд
или уменьшить дозу.
Случаи
развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у
пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими
иммуносупрессивными препаратами. Механизм влияния микофенолата
мофетила на ПККА неизвестен. Развитие ПККА можно остановить путем
снижения дозы или отмены терапии Микофенолата
Мофетил Аккорд.
Изменения схемы терапии Микофенолата
Мофетил Аккорд
следует проводить только под надлежащим контролем пациента для того,
чтобы свести к минимуму риск отторжения трансплантата.
Больные,
получающие Микофенолата
Мофетил Аккорд,
должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу
о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других
признаках угнетения деятельности костного мозга.
Пациентов
следует предупредить, что во время лечения Микофенолата
Мофетил Аккорд,
прививки могут быть менее эффективными и поэтому следует избегать
использования живых ослабленных вакцин. Вакцинация против гриппа
может так же повлиять на терапию. Медицинским работникам, назначающим
препарат, следует обратиться к национальным руководствам по
вакцинации против гриппа.
Влияние
на ЖКТ
Поскольку
прием Микофенолата
Мофетил Аккорд
может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ, включая
редкие побочные явления, такие как, изъязвление слизистой оболочки
ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ, необходимо
соблюдать осторожность при назначении Микофенолата
Мофетил Аккорд
больным с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
Поскольку
микофенолата мофетил является ингибитором
инозин-монофосфат-дегидрогеназа (ИМФДГ), то с теоретической точки
зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически
обусловленным наследственным дефицитом гипоксантин-гуанин
фосфорибозил-трансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Взаимодействия
Следует
проявлять осторожность при замене комбинированной терапии с
иммунодепрессантами, которые препятствуют кишечно-печёночной
рециркуляции МФК, например, циклоспорин на другие препараты, не
имеющие этого эффекта, например, сиролимус, белатасепт, или наоборот,
что может привести к изменениям эффектов МФК. Препараты других
классов, которые препятствуют кишечно-печёночной циркуляции МФК,
например, холестирамин, следует использовать с осторожностью из-за
способности снижать уровень МФК в плазме и его эффективность.
Не
рекомендуется принимать Микофенолата
Мофетил Аккорд
одновременно с азатиоприном, поскольку подобная комбинация не была
изучена.
Соотношение
риск/польза микофенолата мофетила в сочетании с такролимусом или
сиролимусом не установлено.
Особые
группы пациентов
Пожилые
пациенты по сравнению с более молодыми лицами имеют повышенный риск
развития неблагоприятных явлений, таких как инфекции (в том числе
инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция), желудочно-кишечные
кровотечения и отек легких.
Тератогенные
эффекты
Микофенолат
оказывает сильное тератогенное воздействие на человека.
Самопроизвольный аборт (частота 45-49%) и врожденные пороки развития
(примерная частота 23-27%) были зарегистрированы после воздействия
ММФ во время беременности. Поэтому Микофенолата
Мофетил Аккорд
противопоказан при беременности, за исключением случаев отсутствия
альтернативных методов лечения для предотвращения отторжения
трансплантата. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны быть
осведомлены о рисках и следовать рекомендациям, приведенным в разделе
«Контрацепция». Врач должен проверить, что женщины и
мужчины, принимающие микофенолат, понимают риск вреда для ребенка,
необходимость эффективной контрацепции, а также немедленной
консультации со своим врачом, при возможной беременности.
Контрацепция
Из-за
генотоксичного и тератогенного потенциала микофенолата мофетила,
женщинам детородного возраста следует использовать две надежные формы
контрацепции одновременно до начала терапии Микофенолата
Мофетил Аккорд,
во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии;
если воздержание не является выбранным методом контрацепции.
Сексуально
активным мужчинам, рекомендуется использовать презервативы во время
лечения и в течение, по крайней мере, 90 дней после прекращения
лечения. Использование презервативов относится как к репродуктивно
здоровым, так мужчинам после вазэктомии вследствие наличия рисков,
связанных с передачей семенной жидкости. Кроме того,
женщинам-партнерам мужчин, получавших Микофенолата
Мофетил Аккорд,
рекомендуется использовать высоко эффективную контрацепцию во время
лечения и в течение в общей сложности 90 дней после приема последней
дозы Микофенолата
Мофетил Аккорд.
Беременность
Использование
Микофенолата
Мофетил Аккорд
во время беременности противопоказано и возможно лишь в тех случаях,
когда нет более подходящей альтернативной терапии. Терапию
Микофенолата
Мофетил Аккорд
не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный
результат обследования на беременность.
Женщины
и мужчины репродуктивного возраста должны быть осведомлены о
повышенном риске выкидыша и врожденных пороков развития в начале
лечения и получить консультацию о способах контрацепции и
планирования.
Перед
началом терапии Микофенолата
Мофетил Аккорд,
женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность,
чтобы исключить непреднамеренное воздействие микофенолата на эмбрион.
Рекомендовано два анализа сыворотки или мочи на наличие беременность
с чувствительностью не менее 25 мМЕ / мл; второй анализ проводится
через 8 — 10 дней после первого и непосредственно перед началом
приема микофенолата мофетила. Тесты на беременность необходимо
повторять при наличии клинической необходимости (например, после
перерыва в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность
должны быть обсуждены с пациентом. Пациенты должны быть
проинструктированы о немедленном обращении к врачу при наступлении
беременности.
Микофенолат
является препаратом с мощным тератогенным действием, и вызывает
повышенный риск спонтанных абортов и врожденных пороков развития в
случае приема во время беременности;
-
Спонтанные
аборты были зарегистрированы у 45 — 49% беременных женщин,
принимавших микофенолата мофетил, по сравнению с 12 — 33% пациентов
после пересадки солидных органов, получающих другие
иммунодепрессанты (не включая микофенолата мофетил). -
На
основе сообщений в литературе, пороки развития зарегистрированы у 23
— 27% детей, родившихся живыми у женщин, принимавших микофенолата
мофетил во время беременности (по сравнению с 2 — 3% детей,
родившихся живыми в общей популяции и примерно 4 — 5% живорожденных
детей у пациентов после пересадки солидных органов, получавших
другие иммунодепрессанты, не включая микофенолата мофетил). -
Врожденные
пороки развития, в том числе сообщения о множественных пороках,
получены в пострегистрационный период у детей пациенток, принимавших
микофенолата мофетил во время беременности в сочетании с другими
иммунодепрессантами. Чаще всего сообщалось о следующих пороках
развития: -
Аномалии
уха (например, аномальная форма или отсутствие внешнего/среднего
уха), атрезия наружного слухового прохода; -
Врожденные
пороки сердца, такие как дефекты предсердной и межжелудочковой
перегородки; -
Пороки
развития лица, такие как заячья губа, волчья пасть, микрогнатия и
гипертелоризм орбит; -
Аномалии
глаз (например,
колобома); -
Пороки
развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия); -
Пороки
развития трахеи и пищевода (например, атрезия пищевода); -
Пороки
развития нервной системы, такие как расщелина позвоночника; -
Пороки
развития почек. -
Кроме
того получены отдельные сообщения о следующих пороках: -
Микрофтальмия;
-
Врожденная
киста сосудистого сплетения; -
Агенезия
прозрачной перегородки; -
Агенезия
обонятельного нерва.
Исследования
на животных показали репродуктивную токсичность препарата.
Период
кормления грудью
Микофенолата
мофетил был выявлен в молоке кормящих крыс. Неизвестно выделяется ли
это вещество в материнское молоко человека. Из-за возникновения
возможных тяжелых побочных реакций вследствие приема микофенолата
мофетила при грудном вскармливании, Микофенолата
Мофетил Аккорд
противопоказан кормящим матерям.
Дополнительные
меры предосторожности
Пациенты
не должны сдавать донорскую кровь во время терапии и в течение 6
недель после прекращения приема микофенолата. Мужчины не могут быть
донорами спермы во время терапии или в течение 90 дней после
прекращения приема микофенолата.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами
-
При
приеме препарата, следует соблюдать осторожность при управлении
транспортным средством и другими потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы:
ожидается, что передозировка микофенолата мофетила вероятно приведет
к чрезмерной иммуносупрессии, повышению чувствительности к инфекциям,
угнетению костного мозга.
Лечение:
при развитии нейтропении – снизить дозу или прервать лечение
Микофенолата
Мофетил Аккорд.
МФК
и МФКГ нельзя вывести из организма методом гемодиализа. Препараты,
связывающие желчные кислоты, например, холестирамин, могут
способствовать устранению микофеноловой кислоты из организма,
увеличивая ее экскрецию.
Форма выпуска и упаковка
По
10 таблеток помещают в контурные ячейковые упаковки из белой
непрозрачной пленки поливинилхлорид/поливинилдихлоридной и фольги
алюминиевой.
По
5 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению
на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В
защищенном от света месте при температуре не выше 25 0С.
Хранить в
недоступном для детей месте!
Срок хранения
3
года
Не
применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Производитель
Intas
Pharmaceuticals
Limited.
Matoda,
Индия
Предприятие-упаковщик
Accord
Healthcare
Limited.
Middlesex,
Великобритания
Владелец регистрационного удостоверения
Accord
Healthcare
Limited.
Middlesex,
Великобритания
Адрес
организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии
(предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей
ТОО
«Авицена-ЛТД»
050002,
г. Алматы, ул. Джангильдина, 31, офис 416
тел./факс:
+7727 3572387 /88/ 89
e—mail:
reg@avitsena.kz
Адрес
организации, ответственный
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства
ТОО
ConsultAsia
ул.
Шевченко 165 Б, офис 909 а
тел./факс:
+77051708876/+77051708825
e-mail:
pv@consultingasia.kz
| Микофенолата_Мофетил_Аккорд_инструкция_рус.doc | 0.15 кб |
| ММ_Аккорд_инструкция_каз.doc | 0.21 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники