Мильдоний или мельдоний инструкция цена польза и вред отзывы врачей

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.ИнсультПохмельеСердечная недостаточностьСтенокардияТаблеткиТаблетки

Все авторы

Содержание статьи

• Мельдоний: что такое
• Мельдоний: для чего
• Мельдоний: аналоги
• Какой Мельдоний лучше брать
• Мельдоний или Милдронат
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Милдронат
Trimethylhydrazinium propionate
Химическое соединение
ИЮПАК	2-(2-карбоксиэтил)-1,1,1-триметилгидразиний
Брутто-формула	C6H14N2O2
Молярная масса	146,19 г/моль
CAS	76144-81-5
PubChem	123868
DrugBank	13723
Состав
Классификация
АТХ	C01EB22
Лекарственные формы
раствор для внутримышечного, внутривенного и парабульбарного введения, капсулы
Другие названия
Репронат ВМ, Милдрокард, THP, Кардионат, Мидолат, Милдовел, Милджен, Триметилгидразиния пропионат, Вазомаг, Идринол, Мельфор, Рипронат, Мельдонат, Ангиокардил
Медиафайлы на Викискладе

Милдронат (в форме дигидрата)
Общие
Систематическое наименование	2- (2-карбоксилатоэтил)-1,1,1-триметилгидразиний
Сокращения	MET 88
Традиционные названия	Мельдоний
Хим. формула	C₆H₁₄N₂O₂
Физические свойства
Состояние	бесцветные кристаллы
Молярная масса	182,22 г/моль
Термические свойства
Т. плав.	254-256 ℃
Химические свойства
Растворимость в воде	> 40 мг/мл
Классификация
Номер CAS	76144-81-5
PubChem	123868
ChemSpider	110405
Номер EINECS	682-135-0
ChEBI	131843
DrugBank	DB13723
SMILES
C[N+](C)(C)NCCC(=O)[O-]
InChI
InChI=1S/C6H14N2O2/c1-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H,4-5H2,1-3H3
Безопасность
H-фразы	H315, H319, H335
P-фразы	P261, P305+P351+P338
Сигнальное слово	Осторожно
Пиктограммы СГС
Приводятся данные для стандартных условий (25 ℃, 100 кПа), если не указано иное.

Милдрона́т (mildronate), действующее вещество мельдо́ний (лат. meldonium) — метаболическое средство. По заявлениям производителя, он нормализует энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии, поддерживает энергетический метаболизм сердца и других органов.

Для милдроната как лекарственного средства отсутствуют научные доказательства эффективности. Этот препарат не входит ни в одни признанные международным сообществом рекомендации по лечению какой-либо болезни^[1] (не входит в стандарты и клинические рекомендации^[2]).

С 1 января 2016 года мельдоний включён WADA в список запрещённых веществ в спорте.

С 2012 по 2021 год милдронат был в Перечне ЖНВЛП (в 2021 году исключён)^[3][2].

Препарат распространён только в России и нескольких соседних постсоветских странах, он не одобрен Управлением по контролю над продуктами и лекарствами (FDA) для использования в США^[4].

Мельдоний можно купить в интернете без рецепта^[5][6].

Описание[править | править код]

Мельдоний разработан в СССР в 1970-х годах, широко распространён только в России и нескольких соседних постсоветских странах, в США и других западных странах не разрешён (не сертифицирован, не лицензирован). Под торговой маркой «Милдронат» производится латвийской компанией Grindeks^[4].

История[править | править код]

Мельдоний был синтезирован в середине 1970-х годов в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР в Риге. Изначально соединение было запатентовано как средство для стимулирования роста растений, животных и домашней птицы, а также заявлено его применение в качестве промежуточного продукта для синтеза полиамидных смол^[7]. По словам изобретателя профессора Иварса Калвиньша, идея синтезировать мельдоний появилась из-за необходимости утилизации ракетного топлива гептила^[8]. Концентрация активного вещества в нём снижается на 1 % за 2 года, поэтому со временем его становится невозможно использовать по прямому назначению. Позже, когда выяснилось, что милдронат проявляет себя как кардиопротектор у животных, возникла идея применить его в клинической медицине^[9].

В 1976 году препарат получил авторское свидетельство СССР^[10], а в 1984 году запатентован в США^[7]. В 1984 году милдронат был зарегистрирован в СССР как медицинский препарат, укрепляющий сердечную мышцу^[11]. Ещё до этого военные заинтересовались милдронатом, и, со слов главы Российского союза ветеранов Афганистана Франца Клинцевича, во время афганской войны мельдоний иногда принимали некоторые военнослужащие советского спецназа перед опасными заданиями^[9].

В 1992 году, в связи с распадом СССР и изменением в патентных системах, милдронат был перерегистрирован в Латвии^[9].

В 1984 году в СССР были проведены клинические исследования по тогдашним нормам^[11][9]. В то время культуры проведения клинических испытаний доказательной медицины ещё не существовало. После вступления Латвии в Евросоюз, потребовалось провести полноценные клинические исследования трёх фаз, соответствующие европейским нормативам, (по принципам доказательной медицины). Такие клинические испытания были начаты в 2006 году в Риге, однако эти испытания не были завершены. Клиническое исследование второй фазы, в котором исследовалась безопасность, эффективность и подбор дозы препарата, было прервано их заказчиком (производителем препарата) — представители заказчика просто исчезли, бросив неиспользованный милдронат в клинике, что является грубым нарушением правил клинических испытаний. В результате этого испытания не проведены, никто до сих пор не знает ни о безопасности, ни об эффективности, ни о том, в каких дозах применять милдронат^[11].

В 2012 году мельдоний был включён в Перечень ЖНВЛП Минздрава РФ^[3].

В 2021 году в Минздраве РФ принято решение исключить мельдоний из Перечня ЖНВЛП^[2].

Физические и химические свойства[править | править код]

Изначально соединение было описано в виде цвиттер-иона (дигидрата), имеющего положительный заряд на гидразиниевом фрагменте и отрицательный на карбоксилатной группе. В таком виде оно кристаллизуется из этанола и имеет температуру плавления 254—256 °С, очень хорошо растворимо в воде, хорошо растворимо в метаноле и этаноле.

В ЯМР-спектре на ядрах водорода (¹H) наблюдается два сигнала с химическими сдвигами 3,11 м д. (миллионных долей), (принадлежит триплету СН₂) и 3,30 м д. (принадлежит синглету СН₃) (в источнике^[7] указаны значения в устаревших единицах временно́го химического сдвига : 6,89 м д. и 6,70 м д. соответственно).

Согласно патенту, метод синтеза мельдония в цвиттер-ионной форме заключается в пропускании соответствующего сложного эфира через колонку с сильноосновной анионообменной смолой (например, Amberlite IRA-400). Природа аниона Х^— не влияет на эффективность синтеза, а в качестве исходных соединений используется метиловый, этиловый, изопропиловый и другие низшие сложные эфиры. При прохождении вещества через колонку происходит одновременный гидролиз сложноэфирной группы и обмен аниона на гидроксид-ион. Растворителем для синтеза может служить вода или полярный органический растворитель, например спирт^[7].

Создатели мельдония утверждают, что дальнейшие исследования связаны с недостатками цвиттер-ионной формы соединения. Она обладает высокой гигроскопичностью, при 100%-й влажности мельдоний поглощает воду массой 10 % от собственной массы и превращается в сироп. Также соединение имеет быстрое время полувыведения из организма (4—10 часов), из-за чего при терапии его необходимо применять 2—4 раза в день. Кроме того, вещество неустойчиво к нагреванию. Уже при нагревании до 40—45 °С оно начинает терять кристаллизационную воду, а при дальнейшем нагревании приобретает цвет и неприятный запах^[12].

Авторами препарата было выяснено, что большинство солевых форм мельдония по фармакокинетическим свойствам не отличается от свойств цвиттер-ионного мельдония (обычно это правило выполняется для всех растворимых пар цвиттер-ион — соль). Однако оказалось, что в случае мельдония соли некоторых многоосновных кислот также были растворимы в воде, однако демонстрировали особенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Так, более подходящими оказались кислые соли фумаровой и малеиновой кислот, дигидрофосфат, кислая соль щавелевой кислоты, моно- или дизамещённая соль слизевой кислоты, соли памоевой и оротовой кислот. Кроме того, некоторые из этих солей (например, кислый фумарат) оказались негигроскопичными и устойчивыми к нагреванию^[12].

Фармакологическое действие[править | править код]

В организме человека карнитин синтезируется из γ-бутиробетаина. Мельдоний является структурным аналогом γ-бутиробетаина и поэтому может ингибировать фермент γ-бутиробетаингидроксилазу, ответственный за синтез карнитина.
Мельдоний также снижает абсорбцию экзогенного карнитина в тонкой кишке (из пищи, напитков и т. п.) благодаря конкурентному воздействию на специфический белок-транспортер OCTN2 (organic carnitine cation transporter 2)^[13][14][15].
Как следствие, в организме уменьшается концентрация карнитина и замедляется процесс переноса жирных кислот через митохондриальные мембраны клеток сердца (карнитин выступает в данном процессе как переносчик жирных кислот). Такое замедление очень важно в период кислородной недостаточности, поскольку при нормальном поступлении жирных кислот в сердце и недостатке кислорода происходит неполное окисление жирных кислот. При этом накапливаются промежуточные продукты, оказывающие вредное действие на ткани сердца, например ацилкарнитин, которые блокируют доставку АТФ к органеллам клетки^[9][16].

Одновременно с замедлением метаболизма жирных кислот увеличивается скорость метаболизма углеводов (гликолиза), при котором наблюдается цитозащитный эффект и более эффективное образование АТФ, поскольку при окислении углеводов затрачивается меньше кислорода в расчёте на одну молекулу АТФ, чем при окислении жирных кислот. Более того, мельдоний сам по себе способствует активации гликолиза, усиливая экспрессию гексокиназы, катализирующей превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат^[17].

Изучается действие мельдония на процессы, связанные с диабетом. На различных мышиных моделях показано, что мельдоний снижает концентрацию глюкозы в крови, не повышая при этом концентрацию инсулина. Препарат также предотвращал развитие эндотелиальной дисфункции и потери чувствительности к боли при диабете. В другом исследовании мельдоний увеличивал толерантность к глюкозе и замедлял рост её концентрации в крови у мышей с диабетом 1 типа. Обнаружено, что комбинирование мельдония с метформином обладает синергетическим эффектом в плане снижения концентрации глюкозы и инсулина, а также помогает предотвратить набор веса и снизить концентрацию молочной кислоты, снижая риск развития ацидоза при принятии метформина. Считается, что влияние мельдония на процессы, связанные с диабетом, основано на снижении концентрации ацилкарнитинов, участвующих в развитии толерантности к инсулину и диабета^[18].

Вместе с замедлением синтеза карнитина при использовании мельдония в организме повышается содержание γ-бутиробетаина, обладающего вазодилатирующими свойствами. При остром инфаркте миокарда применение препарата замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период, улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. При сердечной недостаточности повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии^[16]. Милдронат эффективен при лечении ишемической болезни сердца и её последствий. Обширная оценка фармакологической активности милдроната показала благотворное влияние такового при нарушениях мозгового кровообращения и функций центральной нервной системы (ЦНС).^[19]

Мельдоний повышает работоспособность, уменьшает симптомы психического и физического перенапряжения, способствует повышению выносливости, устраняет синдром абстиненции при хроническом алкоголизме^[16].

Препарат всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет около 78 %, а максимальная концентрация достигается через 1-2 часа. В организме он превращается в два основных метаболита, которые выводятся через почки с периодом полувыведения от 3 до 6 часов^[16].

Побочные действия: диспепсия, возбуждение, тахикардия, артериальная гипотензия, кожный зуд^[20].

Усиливает действие коронародилатирующих и некоторых гипотензивных ЛС, сердечных гликозидов. Можно сочетать с антиангинальными ЛС, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими ЛС, диуретиками, бронхолитиками. Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, гипотензивными ЛС и периферическими вазодилататорами^[16].

Применение в медицине[править | править код]

Для приёма внутрь или внутривенного введения: в составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии; в составе комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность); пониженная работоспособность, физическое перенапряжение, послеоперационный период для ускорения реабилитации; синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).

Для парабульбарного введения: острое нарушение кровообращения в сетчатке, гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбоз центральной вены сетчатки и её ветвей, ретинопатии различной этиологии (в том числе диабетическая и гипертоническая) — только для парабульбарного введения^[20].

У детей и подростков в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не установлены.

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что триметилгидразиния пропионата дигидрат не является препаратом I ряда при остром коронарном синдроме и его применение не является остро необходимым.

Противопоказан при повышении внутричерепного давления, в том числе при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях, при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), при повышенной чувствительности к препарату.

Эффективность[править | править код]

Изобретатель милдроната, не приводя никаких доказательств, заявляет, что его препарат спас тысячи жизней^[1]. Кроме того, изобретатель милдроната подтверждает, что эффективность препарата в качестве средства, повышающего производительность организма, научно не доказана^[21].

Эффективность препарата не подтверждается достоверными клиническими испытаниями^[4].

То, что препарат включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, не означает его эффективности — в этом списке присутствует немало препаратов с сомнительной эффективностью^[4].

Милдронат не входит ни в одни международно признанные рекомендации по лечению какой-либо болезни.

Клиническое испытание II фазы, в котором проверялись безопасность, эффективность и осуществлялся подбор дозы препарата, было начато в 2006 году в Риге, однако оно не было завершено, заказчик прекратил взаимодействие с исследователями. Другие исследования милдроната не проводились. В итоге до сих пор нет научно подтверждённых сведений ни о безопасности, ни об эффективности милдроната^[11].

Единственная статья об исследовании мельдония была опубликована в 2010 году в журнале Литовского кардиологического общества «Seminars in Cardiovascular Medicine», который не включён в международные базы рецензируемых научных журналов и научному сообществу практически не известен. Заявления об эффективности препарата основаны на газетной публикации (См. Татаренко, 2010)^[1].
В публикации 2010 года отсутствует информация, важная для оценки качества исследования, в частности, авторы публикации не указали, что не все участники дошли до конца исследования, и не сообщили причины исключения испытуемых из исходных групп. Эти умолчания и явная манипуляция данными дают основания утверждать, что для милдроната отсутствуют научные доказательства эффективности^[1].

Допинговый скандал[править | править код]

Мельдоний был добавлен к списку Всемирного антидопингового агентства (WADA) 16 сентября 2015, с началом действия с 1 января 2016 года^[22] (для концентраций менее 1 микрограмма — с 1 марта 2016 года^[23]). Прежде он находился в списке мониторинга WADA^[24][25]. Срок полувыведения мельдония из организма составляет (согласно данным производителя) 4-6 часов^[26], однако при высоких дозировках (согласно данным Российского медико-биологического агентства) полное выведение может занять до полугода^[27].

WADA рассматривает лекарство как модулятор метаболизма, сходный с инсулином. Согласно публикации немецких исследователей в журнале Drug Testing and Analysis за декабрь 2015 года, по данным ряда исследований мельдоний при приёме во время периода тренировок повышает результаты атлетов, выносливость, улучшает восстановление после выступления, защищает от стресса и активирует функции центральной нервной системы. Немецкие учёные пришли к выводу, что влияние мельдония на организм сопоставимо с влиянием препарата триметазидина, входящего в запрещённый список WADA с начала 2014 года из-за его свойств «модулятора сердечного метаболизма»^[28]. В результате мельдоний добавлен в класс S4 (Гормоны и модуляторы метаболизма) Запрещённого списка и запрещён к применению в соревновательный и внесоревновательный период^[29].

Мельдоний находился в общедоступном «мониторинговом списке» WADA в течение года и возражений на его возможное включение в запрещённый список не поступило ни от одной организации, за исключением производителя препарата компании «Гриндекс».

Изобретатель препарата, латвийский биохимик Иварс Калвиньш, выразил своё недоумение и несогласие по этому поводу, назвав происходящее абсурдом^[30] и заявив, что, с его точки зрения, рассматривать мельдоний как допинг неправомерно^[31], назвал включение препарата в список допингов глупостью, вероятно, мотивированной политически или коммерчески^[32]. По мнению разработчика мельдония, запрет его употребления неминуемо приведёт к увеличению смертности среди спортсменов^[33].

Президент РФ Владимир Путин призвал не искать теорию заговора в действиях WADA и потребовал от спортивных чиновников вовремя реагировать на изменения в списках запрещённых препаратов^[34]. В октябре 2016 В. Путин назвал «тёмной» историей скандал вокруг мельдония^[35].

То, что мельдоний включён в список WADA допинговых препаратов, не означает подтверждение его эффективности — для включения вещества в этот список достаточно теоретической возможности его стимулирующего действия и приёма препарата с целью улучшить спортивные результаты^[4][1], доказательств реального действия препарата для его запрета правилами WADA не требуется^[1].

Хроника событий[править | править код]

Эту статью нужно проверить на соответствие критериям взвешенности изложения. Возможно, содержание статьи нарушает принцип взвешенного изложения, представляя малозначимые мнения и факты так же, как и более важные, либо уделяет слишком много места описанию какого-то одного аспекта темы в ущерб другим, не менее существенным. Пожалуйста, улучшите её в соответствии с правилами написания статей.

• 8 марта 2016 года: бывшая первая ракетка мира Мария Шарапова объявила в ходе пресс-конференции в Лос-Анджелесе, что не прошла допинг-тест в Австралии из-за обнаружения мельдония. Она сообщила, что десять лет употребляла препарат милдронат из-за проблем со здоровьем (он был прописан ей семейным врачом), но пропустила момент, когда мельдоний был запрещён^[36][37][38]. Марию Шарапову дисквалифицировали на два года. Срок запрета начал действовать 26 января 2016 года^[39]. В тот же день ранее о положительном тесте на мельдоний объявила российская спортсменка Екатерина Боброва (спортивные танцы на льду)^[40].
• Временно дисквалифицированы за использование мельдония шведская бегунья на средние дистанции эфиопского происхождения Абеба Арегави^[41], турецкая бегунья на средние дистанции Гамзе Булут^[42], эфиопский бегун на длинные дистанции Индишо Негессе^[43][44], российский велосипедист Эдуард Ворганов^[45], украинские биатлонисты Ольга Абрамова и Артём Тищенко^[46][47].
• 8 марта: стало известно о том, что Семён Елистратов пропустит Чемпионат мира по шорт-треку из-за положительной пробы на мельдоний^[48]. Также мельдоний был обнаружен в пробе конькобежца Павла Кулижникова^[49] и волейболиста Александра Маркина^[50].
• 9 марта: временно отстранён от участия в соревнованиях биатлонист Эдуард Латыпов^[51], мельдоний в допинг-пробе обнаружен у Екатерины Константиновой (шорт-трек)^[52].
• 10 марта: глава WADA Крейг Риди заявил, что в случае слишком мягкого наказания для Марии Шараповой его организация намерена обратиться в Спортивный арбитражный суд^[53].
• 11 марта: WADA заявило о том, что положительный результат на мельдоний дали допинг-пробы 60 спортсменов^[54].
• 11 марта: Комитет Государственной думы РФ по спорту провёл совещание, на котором обсуждалось принятие законопроекта по допингу и ситуация с применением мельдония среди спортсменов после введения запрета на его использование^[55].
• 12 марта: вице-премьер Правительства РФ Аркадий Дворкович заявил о том, что у WADA будут запрошены результаты исследования мельдония^[56].
• 14 марта: Министерство спорта РФ запросило у WADA результаты научного исследования мельдония^[57].
• 14 марта: Крейг Риди заявил, что WADA не исключит мельдоний из списка запрещённых препаратов^[58].
• 15 марта: ООН приостановила деятельность Марии Шараповой в статусе посла доброй воли до завершения расследования^[59].
• 17 марта: временно отстранена от участия в соревнованиях пловчиха Юлия Ефимова в связи с возможным нарушением антидопинговых правил^[60].
• 20 марта: в допинг-пробах, взятых в рамках зимнего чемпионата России у легкоатлетов Надежды Котляровой, Андрея Минжулина, Гульшат Фазлетдиновой и Ольги Вовк, обнаружен мельдоний^[61][62].
• 22 марта: мельдоний обнаружен в допинг-пробах нескольких десятков российских борцов греко-римского стиля, в том числе у Сергея Семенова и Евгения Салеева^[63][64].
• 30 марта: мельдоний обнаружен в допинг-пробе ватерполиста сборной России Алексея Бугайчука^[65].
• 2 апреля: уличённый в применении мельдония скелетонист Павел Куликов написал в письме министру спорта РФ В. Мутко, что ВАДА запретила этот препарат только из-за его популярности у спортсменов из стран СНГ^[66].
• 3 апреля: допинг-проба чемпиона России по спортивной гимнастике Николая Куксенкова дала положительный результат на мельдоний. По словам старшего тренера сборной России по спортивной гимнастике Валентина Родионенко, до 1 августа 2015 года мельдоний получали через Федеральное медико-биологическое агентство и спортсмены всех сборных официально его принимали^[67].
• 8 апреля: Федерация хоккея России подтвердила сообщения СМИ о том, что состав юниорской сборной России по хоккею с шайбой на чемпионате мира 2016 был полностью заменён из-за обнаружения в допинг-пробах игроков сборной мельдония^[68].
• 11 апреля: допинг-проба А чемпиона Европы по боксу Игоря Михалкина дала положительный результат на мельдоний^[69].
• 13 апреля: WADA заявило, что концентрация мельдония в 1 микрограмм в допинг-пробе спортсмена, сданной до 1 марта 2016 года, является допустимой^[70].
• 13 мая: в допинг-пробе российского боксёра-супертяжеловеса Александра Поветкина, взятой в апреле, обнаружены остаточные следы мельдония в концентрации 72 нанограмма^[71]. Всемирный боксёрский совет пока не принял решение об отмене поединка Поветкина с американцем Деонтеем Уайлдером. 31 мая 2016 года был опубликован результат дополнительной пятой пробы на допинг-тест, взятой у Поветкина 17 мая, который показал отрицательный результат^[72].
• 1 июля: WADA сочло допустимым обнаружение мельдония в пробах до 30 сентября 2016 года в случае, если концентрация мельдония в крови составляет менее 1 микрограмма на миллилитр^[73].
• В марте 2017 ФМБА поставило перед WADA вопрос о выводе мельдония из списка запрещённых препаратов. «Мы с ВАДА подписали протокол на исследование фармакинетических свойств мельдония. В апреле этого года будет подведение итогов по выполнению протокола», — заявил на пресс-конференции руководитель ФМБА Владимир Уйба^[74].
• 18 февраля 2018 года кёрлингист Александр Крушельницкий не прошёл тест на допинг на зимних Олимпийских играх в Пхёнчхане; в его пробе был найден мельдоний. После тестирования образца B, которое подтвердило наличие следов употребления мельдония в организме Крушельницкого, Спортивный арбитражный суд лишил его бронзовой олимпийской медали.

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

• Яргин, С. В. Мильдронат (Мельдоний) : актуальная тема // ГлавВрач : журн. — 2016. — № 9. — С. 61–63.
• Охотин А. Как я сомневался в эффективности Милдроната : [арх. 26 мая 2018] / Артемий Охотин, врач, Тарусская больница. — 2016. — 20 марта. — [Перепечатка в Медкон].
• Татаренко, Ольга. Эффективность Милдроната в лечении ишемической болезни сердца: результаты исследования MILSS II // Здоровье Украины : газ. — 2010. — № 7 (236) (апрель). — С. 24−25.

Когда была выявлена взаимосвязь свободных жирных кислот (ЖК) с риском смертности от сердечно-сосудистой патологии атеросклеротического генеза, начались исследования парциальных ингибиторов β-окисления ЖК (partial fatty acid oxidation (pFOX) inhibitors) [1, 2, 5, 8, 15, 20, 22]. Теоретически метаболические средства, повышающие эффективность использования кислорода, переключающие метаболизм на более экономные пути, защищающие ткани от последствий оксидативного стресса при реперфузии, должны обладать антиишемическим эффектом за счет влияния на обменные процессы в миокарде [1–4, 7, 8]. В 1961 г. появился первый препарат – триметазидин, который тормозит скорость окисления ЖК внутри митохондрий. В середине 1970-х гг. в Институте органического синтеза (Латвия) был синтезирован триметилгидразиния пропионат, который ограничивает транспорт ЖК через мембраны. В 1976 г. препарат получил первую лицензию – «Сертификат авторов» СССР. С 1984 г. препарат мельдоний разрешено применять в медицине. Одним из препаратов мельдония является Кардионат®.
Показано, что мельдоний способен обеспечить замедление скорости β-окисления ЖК в митохондриях и ограничение транспорта ЖК через клеточные мембраны, что актуально в условиях избыточного накопления ЖК; снижает расход кислорода в организме в целом, обеспечивает процессы ишемического прекондиционирования за счет снижения скорости трансмембранного транспорта ЖК, ацил-СоА и ацилкарнитина в клетки, уменьшения потребления кислорода, замедления β–окисления ЖК и повышения скорости биосинтеза γ-бутиробетаина; индуцирует биосинтез NO в эндотелии кровеносных сосудов, уменьшая сопротивление периферических кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов, увеличивая эластичность мембран эритроцитов; позволяет минимизировать метаболический ацидоз, развивающийся в результате активации анаэробного гликолиза и накопления молочной кислоты. Именно поэтому ряд российских специалистов считает, что применение препаратов блокирует парциальное окисление свободных ЖК – pFOX-ингибиторов и непосредственно влияет на метаболизм ишемизированного миокарда, что позволяет сократить метаболические нарушения, которые лежат в основе дестабилизации ишемической болезни сердца (ИБС) [6, 9–11, 14, 17, 19].
Согласно аннотации производителей мельдоний используется в составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ)), хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии; острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность); при пониженной работоспособности, физическом перенапряжении (в т.ч. у спортсменов), в послеоперационный период для ускорения реабилитации; при синдроме абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).
Цель данного обзора – изучить опубликованные результаты клинических исследований, оценивающих указанные в аннотации рекомендации.
А.В. Кузнецовой, А.Т. Тепляковым изучено влияние 4-недельной терапии препаратом Кардионат® на антиишемическую эффективность антиангинальной терапии, качество жизни и физическую толерантность у 30 больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (АГ), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа [6]. Добавление препарата Кардионат® к стандартной антиангинальной терапии привело к достоверному уменьшению количества ангинозных приступов – на 55,6%, при этом суточная потребность в нитроглицерине достоверно снизилась на 55,1%. Также у больных отмечено снижение функционального класса (ФК) стенокардии. По данным велоэргометрии выявлено достоверное увеличение физической толерантности – на 28,7%, при этом дистанция 6-минутной ходьбы увеличилась на 13,2%, а качество жизни улучшилось на 27,8%. Установлена хорошая переносимость препарата Кардионат®, лишь у 2 (6,6%) больных на фоне его приема отмечалось сердцебиение, которое прошло самостоятельно и не потребовало отмены препарата.
М.Е. Стаценко и соавт. [14–16] проведен целый ряд исследований, направленных на оценку самых разнообразных эффектов мельдония. В одном из них авторами обследованы 60 пациентов 45–65 лет с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II–III ФК по классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности (2002) в раннем постинфарктном периоде (3–4-я нед. от развития ИМ). Все пациенты имели клинико-лабораторные проявления метаболического синдрома (МС). Больные получали базисную терапию ХСН (эналаприл, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, симвастатин), при необходимости – диуретики и нитраты. Они были рандомизированы на 2 группы: пациентам основной группы (30 человек) дополнительно к базисной терапии ХСН назначали Кардионат® в дозе 1,0 г/сут перорально, в контрольной группе (30 человек) применяли только базисную терапию ХСН. По окончании 12–недельного курса терапии индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) достоверно не изменился в обеих группах. Терапия с включением препарата Кардионат® способствовала улучшению автономной регуляции сердечной деятельности за счет снижения симпатической и повышения парасимпатической активности, сопровождалась повышением толерантности к физической нагрузке. По данным результата теста шаговой ходьбы, в 1-й группе пройденная дистанция существенно увеличилась (на 15,5% по сравнению с 9,7% в контрольной группе); отмечено уменьшение выраженности сердечной недостаточности в основной группе на 31,4% против 15,7% в группе базисной терапии (р<0,01). В 1-й группе через 12 нед. лечения число больных с ХСН II ФК увеличилось на 25,1% при одновременном снижении числа больных с ХСН III ФК на 28,7%. В контрольной группе доля больных с ХСН II ФК увеличилась только на 13,4%, а число больных с ХСН III ФК уменьшилось на 13,4%. По данным Миннесотского опросника, проявления сердечной недостаточности достоверно уменьшились в 1-й группе на 14,8% и на 4,4% – во 2-й (р<0,05). В конце исследования отмечено достоверное урежение частоты приступов стенокардии в неделю в 1-й группе на 31,9% и на 17,4% – во 2-й.
М.Н. Михайловой и соавт. в обсервационное исследование были включены 30 пациентов с ИБС, получавших стандартную терапию (β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ацетилсалициловая кислота, диуретики) [7]. На этом фоне к лечению добавлен препарат Кардионат® в дозе 1000 мг/сут. На фоне комплексного лечения в 59% случаев отмечено улучшение общего самочувствия, в ряде случаев – прекращение ангинозных болей. Среднее количество приступов стенокардии в течение суток к концу 4-й нед. сократилось с 19,5 (0,7 на человека) до 11 (0,4 на человека), что составило 43,5%. Улучшение качества жизни по Миннесотскому опроснику отметили 30% больных. Толерантность к физической нагрузке в начале лечения составляла в среднем 280 м, по окончании терапии – 288 м. Авторами отмечено, что клинический эффект применения препарата проявлялся на 5–7-е сут. лечения и достигал максимума к концу 3-й нед.
С.К. Кононовым и соавт. на базе Городского аритмологического центра г. Кирова выполнено исследование с оценкой влияния терапии мельдонием на удержание синусового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и МС [5]. В исследование включено 30 пациентов с персистирующей ФП и МС. Всем пациентам после успешной электрической кардиоверсии в качестве антиаритмической терапии назначен амиодарон (средняя поддерживающая доза – 180,1±15,5 мг). Все пациенты получали комплексную терапию МС, включая антигипертензивные, гиполипидемические препараты, метформин. Были сформированы 2 группы: 15 пациентов с ФП и МС, не получавших мельдоний, и 15 пациентов с ФП и МС, которым был назначен мельдоний (капсулы 500 мг 2 р./сут). В соответствии с рекомендациями производителя препарат принимался пациентами курсом в течение 3 мес. Исходно обе группы больных были сопоставимы по лабораторным и клиническим характеристикам.
 Через 6 мес. наблюдения среди пациентов, получавших мельдоний, время удержания синусового ритма составило 161±43,3, в группе контроля – 109±75,5 (р=0,03). Доля пациентов, сохранивших синусовый ритм к окончанию периода наблюдения, в группе с мельдонием составила 80% против 50% в группе контроля. Авторы связывают полученные результаты с тем, что мельдоний, способный улучшать энергетические процессы в клетках, вероятно, повышал эффективность комплексной терапии, наблюдалось более выраженное воздействие на ключевые звенья МС, что приводило к улучшению клинико-лабораторных, структурных показателей и в конечном счете позволяло повысить эффективность антиаритмической терапии ФП.
И.Г. Гордеевым и соавт. исследовано 149 пациентов со стабильной стенокардией II–III ФК в возрасте от 41 до 75 лет, которым проводились коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения или чрескожное коронарное вмешательство [4]. Пациентам 1-й группы (n=79 человек) к лекарственной терапии, применяемой для лечения ИБС, в предоперационном периоде был добавлен мельдоний в дозировке 750 мг/сут в течение 3-х дней, затем по 750 мг/сут 2 р./нед. 2-я группа – контрольная (n=70 человек), в которой пациенты не получали лекарственные препараты метаболического действия. Включение в состав традиционной лекарственной терапии мельдония приводило к 3-м сут после реваскуляризации к снижению индекса нарушения локальной сегментарной сократимости ЛЖ (ИНЛС) на 15%, в то время как в группе сравнения, не получавшей мельдоний, значение ИНЛС уменьшилось лишь на 3,5%. До выполнения баллонной ангиопластики в результате предоперационного применения мельдония ИНЛС сократился на 14%, в группе сравнения – на 2,5%. После выполнения баллонной ангиопластики ИНЛС снизился на 19,5% от исходного, а в группе сравнения – на 12%. Включение в предоперационную подготовку мельдония позволило после ангиопластики увеличить ФВ ЛЖ на 12%, в группе сравнения в первые дни после операции изменений не зарегистрировано.
Группой исследователей в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании МИЛСС (МИЛдронат и Стабильная Стенокардия) изучен эффект воздействия мельдония на толерантность к физической нагрузке [21]. В исследование включено 512 пациентов со стабильной стенокардией. Пациенты были разделены на 4 группы: 3 группы получали стандартную терапию плюс мельдоний, 4-я группа – стандартную терапию плюс плацебо. В группе с дозой мельдония 100 и 300 мг увеличение продолжительности нагрузки составило 2,12±108,45 и 11,48±62,03 с соответственно,  в группе плацебо – 7,10±81,78 с. Статистических различий между группами не выявлено. Среди пациентов, получавших мельдоний в дозе 1000 мг/сут, зарегистрировано статистически значимое увеличение продолжительности физической нагрузки на 35,18±53,29 с (р=0,002).
Учитывая перспективность нейропротекции с помощью антиоксидантов в терапии нарушений мозгового кровообращения, в ГУ «НИИ Неврологии» РАМН было проведено исследование клинической эффективности мельдония у больных с лакунарными инсультами с оценкой его влияния на динамику неврологического дефицита, состояние процессов перекисного окисления липидов и церебральную гемоперфузию. В исследование, которое проводили открытым методом, были включены 45 больных в возрасте от 44 до 80 лет с лакунарными инсультами в остром периоде [17]. Мельдоний вводили внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг препарата в 250 мл физиологического раствора однократно утром в течение 21 дня. При необходимости назначались гипотензивные и кардиальные препараты. Исключалась терапия ноотропными, психотропными препаратами, антиагрегантами и антикоагулянтами. Положительный клинический эффект мельдония по субъективной оценке (самочувствие, выраженность цефалгического, астенического синдромов) был зафиксирован в 76% наблюдений. В 17 наблюдениях отмечалось уменьшение степени гемипареза.
Оценка степени уменьшения выраженности неврологического дефицита по шкале Национального института здоровья выявила полное восстановление неврологических функций у 12 больных при исходном неврологическом дефиците с оценкой 10–11 баллов; значительное улучшение – у 3 больных (неврологический дефицит уменьшился на 6 баллов по сравнению с таковым до начала терапии); незначительное улучшение – у 2 больных (неврологический дефицит уменьшился на 3 балла по сравнению с исходным). У 2 больных на фоне курса лечения были зафиксированы побочные явления в виде повышения АД в пределах 15% от исходного уровня и усиления выраженности шума в голове.
В результате терапии мельдонием улучшилась общая динамика психической деятельности, что выражалось в виде укорочения времени запоминания 10 слов. Исследование интеллектуальной деятельности выявило у больных, получавших лечение мельдонием, статистически значимое укорочение времени выполнения серийного счета «100–7». Кроме того, отмечена тенденция к уменьшению числа допускаемых ошибок. Улучшение кратковременной памяти (воспроизведение числовых рядов в прямом порядке) после лечения мельдонием не было статистически значимым. Улучшение же оперативной памяти (воспроизведение числовых рядов в обратном порядке), где значительно возрастает роль процессов внимания, оказалось статистически значимым. При исследовании слухоречевой памяти путем запоминания 10 слов после 5 повторов и внимания при помощи поиска чисел по таблицам Шульте существенной динамики показателей не отмечено. Авторы считают, что антиоксидантная терапия мельдонием оказывает определенное положительное влияние на протекание психических процессов у больных с лакунарным инсультом.
Г.П. Хасеновой и соавт. изучена эффективность препарата мельдоний в комплексном лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии атеросклеротического генеза [18]. В исследование включены 50 пациентов, которые были разделены на 2 группы: 25 пациентам проводилось общепринятое лечение и 25 пациентам дополнительно назначен мельдоний (в стационаре по 5 мл на 100 мл раствора натрия хлорида внутривенно капельно 1 р./сут в течение 10 дней и амбулаторно по 500 мг 2 р./сут в течение 2 мес.). Для подтверждения диагноза всем пациентам до лечения проводилась магнитно-резонансная или компьютерная томография головного мозга.
У больных, принимавших мельдоний, полностью отсутствовали жалобы на тяжесть в голове, отмечался значительный регресс неврологических симптомов и синдромов по сравнению с результатами клинико-неврологического обследования, проведенного в контрольной группе после лечения. Головокружение в контрольной группе уменьшилось только у 7 (28±8,98%) пациентов, в группе принимавших мельдоний – у 15 (60±9,8%); восстановление чувствительных расстройств в контрольной группе отмечалось у 4 (16±7,33%) пациентов, в основной – у 9 (36±9,6%); глазодвигательные расстройства в контрольной группе регрессировали у 2 (8±5,43%) пациентов, в основной группе – у 3 (12±6,5%); нарушение равновесия лучше регрессировало в основной группе – у 4 (16±7,33%) пациентов, в контрольной – только у 2 (8±5,43%); вегетативные расстройства регрессировали в контрольной группе у 5 (20±8%) пациентов, в основной группе – у значительно большего количества пациентов – 11 (44±9,93%); псевдобульбарный синдром регрессировал у 1 (4±3,91%) пациента в контрольной группе, в основной – у 2 (8±5,43%); слух улучшился у 1 (4±3,91%) пациента каждой группы; сон восстановился в основной группе у 80% (20) пациентов в противоположность контрольной группе, где сон улучшился лишь у 44% (11); эмоционально-волевые нарушения, требовавшие коррекции седативными препаратами, регрессировали в основной группе у 23 (92±5,43%) пациентов, в группе контроля – лишь у 11 (44±9,93%).
В результате лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза в контрольной группе уровень холестерина и триглицеридов не снизился; в основной группе отмечалось снижение уровня холестерина на 23,36% (–1,75 ммоль/л), триглицеридов – на 11,75% (–0,37 ммоль/л). До лечения в основной группе преобладали больные с умеренными диффузными изменениями биоэлектрической активности головного мозга (60±9,8%). После завершения курса лечения с применением мельдония отмечены уменьшение числа пациентов с выраженными диффузными изменениями и увеличение числа пациентов с легкими диффузными изменениями биоэлектрической активности головного мозга (8±5,4 и 40±9,8% соответственно). Авторы считают, что терапия привела к существенному улучшению состояния пациентов, в комплексном лечении которых использовался мельдоний.
В.В. Пономаревым и соавт. в 2012 г. на базе клинической больницы г. Минска (Белоруссия) проведено рандомизированное исследование, включавшее 60 пациентов с хронической сосудисто-мозговой недостаточностью, диагноз которым был поставлен в соответствии с классификацией сосудистых заболеваний головного мозга [11]. Преобладали пациенты (25 человек) с длительным течением заболевания (свыше 10 лет). Критерием включения пациентов в исследование было наличие неврологических и нейропсихологических нарушений, соответствующих I–II стадии дисциркуляторной энцефалопатии, которые были подтверждены инструментальными и лабораторными данными. Критерии исключения: возраст 85 лет и старше; декомпенсация сопутствующих соматических заболеваний; наличие стойкого неврологического дефицита; выраженные когнитивные нарушения сосудистого или иного происхождения; наличие индивидуальной непереносимости препарата. Все пациенты основной группы получали мельдоний по 1000 мг (2 ампулы) в/в ежедневно в течение 8–10 дней, затем по 500 мг внутрь 2 р./сут (утром и вечером) в течение 30 дней. В комплекс лечения включали также гипотензивные и сахароснижающие средства (по показаниям), антиагреганты (ацетилсалициловая кислота). Исключали прием вазоактивных средств, других антигипоксантов или ноотропов.
Оценка эффективности комплексной терапии с включением инъекционной и капсулированной форм мельдония проведена на основании общего клинического впечатления врачом (динамика показателей теста MMSE, теста «10 слов» и методики Мюнстенберга) и пациентом во время заключительного визита. Авторы обратили внимание на то, что в подавляющем числе случаев мнения врача и пациента в отношении результатов лечения совпадали, причем преобладала их «хорошая» оценка. На фоне терапии мельдонием наиболее выраженная положительная динамика была выявлена при оценке нейропсихологических показателей, таких как кратковременная память и внимание. Достоверные позитивные нейропсихологические сдвиги достигаются только к 30–40-му дню терапии, что следует учитывать при выборе длительности курса лечения. Авторы отметили хорошую переносимость препарата и в силу этого высокую приверженность пациентов к назначенному им лечению.
А. Савченко и Н. Захарова проанализировали результаты лечения 21 пациента (14 мужчин и 7 женщин) в возрасте 56,1±0,7 года через 1–3,5 года после ушибов средней и тяжелой степени конвекситальных отделов головного мозга и 22 пациентов (13 мужчин и 9 женщин) в возрасте 58,3±0,7 года через 1,5–3,5 года после острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу в системе средних мозговых артерий [12]. В исследование не включали лиц с декомпенсированными состояниями по критериям сознания, кровообращения, двигательных функций, с пароксизмальными проявлениями. Пациенты 2 р./сут принимали мельдоний по 0,5 г внутрь в течение 6 нед.; антиагрегантные (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота) и антигипертензивные (атенолол, эналаприл) препараты пациенты закончили принимать за 2–6 мес. до начала приема мельдония. Положительное влияние мельдоний оказал на ряд показателей качества жизни: мобильность, способность к самообслуживанию и бытовую активность. Возрастание скорости кровотока через 6 нед. лечения мельдонием произошло у 8 пациентов 1-й группы и у 10 – 2-й, хотя достоверных сдвигов отмечено не было (41,2±5,5 и 43,4±5,9 см/с соответственно). Индекс периферического сопротивления у этих же пациентов снижался с 0,88±0,06 и 0,82±0,05 до 0,64±0,05 и 67,3±0,06 соответственно (р<0,05) и достигал уровня показателей здоровых лиц (0,66±0,06), что свидетельствовало о снижении тонуса резистивных сосудов мозга и улучшении микроциркуляции в церебральной зоне поражения.
Учитывая частоту и значимость астенических и депрессивных нарушений при сердечно-сосудистых заболеваниях, В.В. Цома и соавт. провели оценку влияния мельдония на выраженность астенического синдрома (АС) у пожилых больных АГ при его использовании в составе комбинированной терапии [20]. Обследовано 180 пациентов (n=180; >65 лет) с АГ I–II степени и вторичным соматогенным АС (по шкале MFI-20). Пациенты рандомизированы на 3 группы по схеме приема препарата: 1-я группа – курс мельдония (500 мг однократно утром в течение 3 мес. с последующим перерывом 3 мес.; 2 курса); 2-я группа – непрерывный прием (500 мг однократно утром в течение 12 мес.); 3-я группа – контроль (осуществляли прием только антигипертензивных препаратов). Оценку АС проводили по шкалам MFI-20 исходно и на 52-й нед. лечения.
По данным исследования в 1-й и 2-й группах проявления АС уменьшились. В 1-й группе доля больных с общей астенией снизилась на 70,5% (р<0,05), физической астенией – на 47,7% (р<0,05), пониженной активностью – на 33,3%, сниженной мотивацией – на 25%. Во 2-й группе отмечено уменьшение количества пациентов с общей астенией на 60% (р<0,05), физической астенией – на 39,7%, пониженной активностью – на 79,9% (р<0,05), сниженной мотивацией – на 12,2% и психической астенией – на 77,7% (р<0,05). В 3-й группе (контроль) данные показатели практически не изменились, а по шкале психической астении доля пациентов увеличилась на 45,4% (р<0,05). Авторы считают, что мельдоний в дозе 500 мг/сут непрерывно в течение 52 нед. в составе комплексной терапии АГ способен уменьшать проявления вторичного соматогенного АС.
Таким образом, целесообразность и эффективность метаболической терапии остаются предметом дискуссий. В исследованиях, оценивающих мельдоний (в т.ч. Кардионат), использовались разные схемы лечения и разные критерии оценки, препарат оценивался разными категориями пациентов. Основные направления использования данного препарата – ИБС, энцефалопатии различного генеза. Все опубликованные результаты исследований свидетельствуют о тех или иных положительных эффектах. Во многих публикациях оценка эффекта во многом основана на субъективных ощущениях пациента, которые ассоциированы с качеством жизни, обусловленным здоровьем, и которым придают не меньшее (чем увеличение продолжительности жизни) значение в последние десятилетия.
Следует отметить, что даже рандомизированные исследования не всегда обеспечивают полную сопоставимость групп сравнения. Так, в исследовании Ю.Н. Сиренко и соавт. сравниваемые группы статистически и клинически значимо различались на этапе формирования исследования, поэтому даже после применения статистических методов для коррекции полученных результатов вряд ли можно окончательно решить вопрос о преимуществе тиотриазолина над мельдонием. Для сравнительной оценки необходимо проведение дополнительных исследований.
Мельдоний по своему механизму действия близок к более широко известному препарату триметазидин, антиишемический и антиангинальный эффекты которого были доказаны в более крупных многоцентровых исследованиях. Так, в 2012 г. был опубликован метаанализ 17 рандомизированных исследований. Согласно этим данным, триметазидин у больных с сердечной недостаточностью в той или иной степени статистически значимо снижает частоту повторных госпитализаций, ФК сердечной недостаточности, увеличивает толерантность к физической нагрузке, уменьшает диастолический объем ЛЖ. Аналогичные данные были получены в другом метаанализе (218 исследований, более 19 тыс. больных) оценки эффекта триметазидина у больных стенокардией [24]. В 2013 г. опубликованы результаты итальянского исследования (более 600 пациентов с сердечной недостаточностью, 362 получали триметазизин), в котором выявлено статистически значимое снижение отдаленной летальности среди пациентов, получавших триметазидин [23]. Препараты триметазидин и мельдоний имеют схожие механизмы действия [25].
Современные рекомендации профессиональных сообществ по ведению пациентов с ИБС в основном ориентированы на использование β-адреноблокаторов, иАПФ, нитратов, антагонистов кальция, статинов, антитромбоцитарных средств. Не все группы препаратов имеют доказанную эффективность в плане увеличения выживаемости, снижения частоты жизнеугрожающих осложнений для всех групп пациентов. Даже по поводу наиболее изученных из них ведутся постоянные дискуссии о соотношении польза/вред. Совершенно естественно, что неизучаемые или недостаточно изученные препараты остаются, так сказать, «на обочине» событий. И в настоящий момент, принимая решение о рекомендации метаболических препаратов, практические врачи фактически должны опираться на свои знания, опыт, учитывать конкретную ситуацию, степень доверия к проведенным клиническим исследованиям и изложенным в них результатам. Стоит также отметить, что клинические рекомендации также часто основаны на экспертных мнениях специалистов в связи с тем, что убедительных, доказательных исследований в отношении всего множества разнообразных клинических ситуаций на сегодня нет.

Литература
1. Артюшкова Е.Б. Сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств мельдония и триметазидина при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. № 1. С. 8–13.
2. Беловол А.Н., Князькова И.И. Терапевтический потенциал мельдония при остром коронарном синдроме / // Ліки України. 2012. № 1. С. 48–53.
3. Верткин А.Л., Ховасова Н.О., Пшеничникова В.В., Алексеев М.А., Абдулаева А.У. Мельдоний: эффективные точки применения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. № 12 (2). С. 94–97.
4. Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Хегай С.В. Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цитопротектора милдроната // РКЖ. 2009. № 2 (76). С. 54–58.
5. Кононов С.К., Соловьев О.В., Онучина Е.Л., Мочалова О.В., Соловьева Н.В., Павлов Е.Г., Жижов Р.Э. Эффективность использования Милдроната в терапии фибрилляции предсердий у пациентов с метаболическим синдромом // СТМ. 2011. № 3. С. 50–59.
6. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т. Оценка влияния Кардионата на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состояние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2009. № 4. С. 216–218.
7. Михайлова М.Н., Красильникова И.П., Костромина М.А., Пустозеров В.Г. Опыт применения Кардионата в геронтологической практике // Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. 2009. № 9. С. 20–21.
8. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е.3, Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике – итоги, новые направления, перспективы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. № 11 (1). С. 95–102.
9. Напалков Д.А., Жиленко А.В. Цитопротекция в кардиологии: миф или реальность? // Фарматека. 2013. № 6. С. 111–115.
10. Покровский М.В., Корокин М.В., Артюшкова Е.Б., Покровская Т.Г. Изучение эндотелиопротективных свойств препарата Кардионат при моделировании L-name индуцированного дефицита оксида азота: Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2009. С. 616.
11. Пономарев В.В., Хомиченко Т.В., Крюкова О.В. Эффективность милдроната в лечении пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью // Медицинские новости. 2013. № 1.
12. Савченко А., Захарова Н. Милдронат в комплексной коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения и черепно-мозговых травм // Врач. 2007. № 3. С. 85–87.
13. Смольянинов С.В., Скляров Р.Н., Мальцев Т.Т., Маленко Л.В. Оценка ближайших результатов качества жизни больных пожилого и старческого возраста с ишемической болезнью сердца при лечении кариопротектором мельдонием // Медицинский вестник МВД. 2013. № 3. С. 15–18.
14. Стаценко М.Е., Туркина С.В. Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы // Лечащий врач. 2012. № 7.
15. Стаценко М.Е., Евтерева Е.Д., Туркина С.В. и др. Возможность применения миокардиального цитопротектора в комбинированной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом // Consilium medicum. 2010. Т. 12. № 10. С. 76–81.
16. Стаценко М.Е., Туркина С.В. и др. Применение препарата кардионат в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии у больных метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. 2010. № 4. С. 35–40.
17. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенев Б.А., Федорова Т.Н. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность милдроната // Международный неврологический журнал. 2012. № 3 (49).
18. Хасенова Г.П., Кайшибаев Н.С., Кайшибаева Г.С., Жумагулова К.Г., Жиенбаева К.С., Юдайбергенова А.С., Имашева И.А., Ню М.А. Эффективность применения препарата Милдронат у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза // Международный неврологический журнал. 2012. № 7 (53).
19. Цветкова О.А., Грачева Е.А. Кардионат в лечении компонентов метаболического синдрома у взрослых // РМЖ. 2012. № 14. С. 678–681.
20. Цома В.В., Ледяева А.А., Чумачок Е.В. Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием // Рациональная фармакотерапия в кардиологии // 2013. № 9 (1). С. 3–28.
21. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate: A Clinical Trial “MILSS I” Vilnis Dzerve, MILSS I Study GroupMedicina (Kaunas). 2011. Vol. 47 (10). Р. 544–551.
22. Danchin N., Marzilli M., Parkhomenko A., Ribeiro J.P. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis // Cardiology. 2011. Vol. 120 (2). Р. 59–72.
23. Fragasso G., Rosano G., Baek S.H., Sisakian H., Di Napoli P., Alberti L., Calori G., Kang S.M., Sahakyan L., Sanosyan A., Vitale C., Marazzi G., Margonato A., Belardinelli R. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: Results from an international multicentre retrospective cohort study // Int J Cardiol. 2013 Mar 10. Vol. 163 (3). Р. 320–325.
24. Zhang L., Lu Y., Jiang H., Zhang L., Sun A., Zou Y., Ge J. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis // J Am Coll Cardiol. 2012 Mar 6. Vol. 59 (10). Р. 913–922.
25. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Асымбекова Э.У., Тугеева Э.Ф., Шерстянникова О.М. Место мельдония в метаболической цитопротекции // РМЖ. 2013. № 9. С. 448–453.