Мирклудекс б инструкция по применению отзывы

Мирклудекс Б — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005945

Торговое наименование:

Мирклудекс Б^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

булевиртид

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Состав на 1 флакон:

действующее вещество:

Булевиртида ацетат – 2,21 мг
(в пересчете на безводное, свободное от уксусной кислоты вещество) – 2,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия карбонат (безводный) – 145 мг, натрия гидрокарбонат – 2,18 мг, D-маннитол – 54,55 мг, натрия гидроксид – q.s., хлористоводородная кислота – q.s.

Описание:

порошок или лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код АТХ:

не присвоен

Фармакологические свойства

Препарат Мирклудекс Б^® – противовирусное средство, активное в отношении вирусов гепатита В (HBV) и D (HDV).

Фармакодинамика

Препарат Мирклудекс Б^® – представитель нового класса противовирусных средств – ингибиторов проникновения HBV и HDV в клетку. Препарат Мирклудекс Б^® представляет собой синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки HBV (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой. Механизм противовирусного действия препарата объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1 (транспортным белком, отвечающим за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1, препарат Мирклудекс Б^® препятствует присоединению к нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образования новых вирусных частиц и их проникновения в здоровые гепатоциты. Наряду со снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений.
Эффективность препарата Мирклудекс Б^® подтверждена доклиническими и клиническими исследованиями. Доклинические исследования in vivo и in vitro продемонстрировали избирательное связывание препарата со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NCTP. В экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются соответствующие рецепторы, препарат Мирклудекс Б^® после подкожного введения быстро всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При исследовании распределения препарата в тканях было установлено, что в печени пиковые концентрации и период выведения препарата значительно выше, чем соответствующие показатели для плазмы крови. Противовирусная активность препарата оценивалась в экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию HBV: при этом значение IC₅₀ варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости от титра вируса, а также от условий, в которых инкубировалась клеточная культура.
Клинические исследования с участием больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК HDV). Был получен биохимический ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его осложнений. Кроме этого, при совместном применении препарата Мирклудекс Б^® в суточной дозировке 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация HBsAg.
Резистентность

Учитывая механизм действия препарата Мирклудекс Б^®, развитие резистентности вируса к нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения препарата в течение 24 нед. и более свидетельствуют, что резистентность HDV и HBV к препарату не возникает.

Фармакокинетика

При подкожном введении препарата Мирклудекс Б^® характеризуется высокой биодоступностью (85%). Препарат быстро всасывается в системный кровоток; время достижения максимальной сывороточной концентрации (Т_max) при подкожном введении препарата в дозе 2 мг составляет 0,5 ч.
Препарат характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной моделью мишень-опосредованного распределения препарата. При однократном подкожном введении дозы 2 мг/сут максимальная сывороточная концентрация (С_max) составляет 11,55 нг/мл, при многократном – 17,76 нг/мл. Площадь под кривой «концентрация-время» после однократного и многократного введения препарата в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25 нг×ч/мл соответственно.
Будучи линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, препарат метаболизируется путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм препарата осуществляется в печени. Почки в выведении неизмененного препарата не участвуют. Средний период полувыведения (Т_1/2) составляет 3-8 ч. Отмечена тенденция к увеличению Т_1/2 и, соответственно, к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Пациенты детского и пожилого возраста: данные по фармакокинетике препарата Мирклудекс Б^® у детей и лиц старше 65 лет отсутствуют.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.
Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность препарата не установлены).
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены).
Декомпенсированный цирроз печени (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности препарата у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Подкожно.
Рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки.
Препарат вводят ежедневно, в одно и то же время, 1 раз в сутки подкожно в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат в область, где отсутствует местная реакция на инъекцию.
Каждый флакон и каждый шприц предназначен только для однократного использования.
С учетом того, что на данный момент доступны данные по безопасности и эффективности применения препарата Мирклудекс Б^® в течение 48 недель, рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. По мере получения новых клинических данных, возможно увеличение длительности терапии.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 4 часов от запланированного времени приема дозы, то пациенту следует незамедлительно ввести дозу и вернуться к обычному режиму приема препарата в установленное время.
Если прием дозы был пропущен, и прошло более 4 часов от запланированного времени приема дозы, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующее введение препарата проводить как обычно (т.е. вводить назначенную дозу 2 мг, не удваивать) в установленное время на следующий день.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Мирклудекс Б^® у лиц старше 65 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции почек

Данные применения препарата Мирклудекс Б^® у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции печени

Опыт, полученный в клинических исследованиях, свидетельствует о том, что у пациентов с компенсированным циррозом печени (уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы не более, чем в 10 раз и класс тяжести печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью не более 6 баллов) коррекции дозы не требуется.
Данные о применении препарата Мирклудекс Б^® у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Приготовление раствора

Содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций, затем флакон осторожно встряхивают до полного растворения. Раствор подлежит немедленному применению.
Информация для пациента

Перед первым использованием препарата врач должен проинструктировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о правилах подготовки к инъекции, проведения инъекции и утилизации использованных шприцев и игл.
Лица, осуществляющие уход за пациентами, должны немедленно обратиться к врачу при случайном уколе иглой после проведения инъекции больному. После использования шприц следует закрыть защитным колпачком и уничтожить в соответствии с рекомендациями врача.

Побочное действие

Опыт применения препарата в клинических исследованиях показал, что препарат Мирклудекс Б^® переносился хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были отклонения лабораторных показателей легкой и средней степени тяжести, преимущественно обратимые, а также реакции в месте введения легкой степени тяжести, которые проходили самостоятельно.
Ниже перечислены нежелательные реакции в соответствии с поражением органов и систем органов. Данные представлены на основании клинических исследований препарата.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, ретикулоцитоз, ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, повышение Международного нормализованного отношения.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, вздутие живота.
Со стороны печени: повышение уровня желчных кислот в крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности амилазы, повышение активности липазы, повышение уровня билирубина.
Со стороны почек: повышение уровня креатинина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гипергидроз.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: боль в суставах, мышечный спазм.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Общие расстройства: гриппоподобный синдром, инфекция дыхательных путей, астения, одышка.
Местные реакции: гематома, покраснение, зуд, реакция в месте инъекции.
Прочие: обострение вирусного гепатита после отмены препарата.

Передозировка

Данных об острой передозировке препарата не имеется. Специфический антидот неизвестен.
При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение с препаратами для лечения гепатита В, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов и пэгинтерферон альфа-2а, изучено недостаточно.
Исследования in vitro не выявили клинического значимого влияния препарата Мирклудекс Б^® на активность ферментов цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия, опосредованные этими ферментами, маловероятны.
Взаимодействие с тенофовиром

Одновременное применение тенофовира в дозе 300 мг и препарата Мирклудекс Б^® не выявило клинически значимого изменения в фармакокинетике препаратов, что дает основания предполагать, что эти препараты можно безопасно комбинировать без модификации доз.
Экскрецию тенофовира почками за период 24 ч оценивали без совместного введения препарата Мирклудекс Б^® и с совместным введением препарата Мирклудекс Б^® (состояние равновесия). Препарат Мирклудекс Б^® не выводится почками и не изменяет количество тенофовира, экскретируемого с мочой.
Взаимодействие с пегилированным интерфероном

При применении препарата Мирклудекс Б^® с пэгинтерфероном альфа-2а изменений частоты и тяжести побочных эффектов по сравнению с монотерапией этими препаратами не наблюдалось.

Особые указания

В ходе клинических исследований отмечены случаи повышения активности АЛТ после окончания терапии препаратом Мирклудекс Б^®. Повышение активности фермента может быть связано с реактивацией вируса HDV после отмены препарата, что часто наблюдается при применении противовирусных средств.
Прекращение лечения препаратом Мирклудекс Б^® может привести к реактивации HBV-инфекции и повышению уровня печеночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется контролировать вирусную нагрузку HBV и активность печеночных аминотрансфераз и оценивать целесообразность терапии для подавления HBV-инфекции после отмены препарата Мирклудекс Б^®.
Во время лечения препаратом Мирклудекс Б^® наблюдалось бессимптомное и обратимое повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом действия препарата – специфическим ингибированием переносчика желчных кислот NTCP.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и работе с механизмами во время терапии, т.к. препарат Мирклудекс Б^® может вызывать головокружение.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 2 мг.
По 2 мг булевиртида во флаконы 2 R из нейтрального стекла типа I, герметично укупоренные лиофильными резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками или алюминиевыми колпачками с пластмассовой крышкой.
На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги писчей или бумаги этикеточной, или самоклеящуюся этикетку.
По 30 флаконов с инструкцией по применению с перегородками или без перегородок в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С, допускается замораживание.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

ООО «Компания «ДЕКО»
171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а

Владелец регистрационного удостоверения и организация, принимающая претензии

ООО «Гепатера»
109240, Россия, г. Москва, ул. Верхняя Радищевская, д. 12/19, стр. 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Мирклудекс Б^®

Цены в аптеках на Мирклудекс Б 2 мг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 30 шт.

История стоимости Мирклудекс Б 2 мг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 30 шт.

Действующее вещество

— булевиртид (bulevirtide)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки HBV (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой. Механизм противовирусного действия лекарственного средства объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенными на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1 (транспортным белком, отвечающим за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1 лекарственное средство препятствует присоединению к нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации; нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образование новых вирусных частиц и их проникновения в здоровые гепатоциты; снижается вирусная нагрузка, уменьшаются воспалительные и цитолитические процессы в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза.

Фармакокинетика

При п/к введении характеризуется высокой биодоступностью (85%). Лекарственное средство быстро всасывается в системный кровоток; T_max при п/к введении 2 мг составляет 0.5 ч. При однократном п/к введении дозы 2 мг/сут C_max — 11.55 нг/мл, при многократном — 17.76 нг/мл. Будучи линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, лекарственное средство метаболизируется путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм осуществляется в печени. Почки в выведении неизмененного препарата не участвуют. T_1/2 — 3-8 ч. Отмечена тенденция к увеличению T_1/2 и, соответственно, к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы.

Показания

Хронический гепатит B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; декомпенсированный цирроз печени; почечная недостаточность.

Дозировка

П/к введение. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Лекарственное средство не выводится почками и не изменяется количество тенофовира, экскретируемого с мочой.

Особые указания

Беременность и лактация

Противопоказано при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При нарушениях функции почек

Препарат противопоказан для применения при нарушении функции почек

При нарушениях функции печени

Препарат противопоказан для применения при нарушении функции печени

Коротко

Немецкая «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals) раскрыла итоговые результаты клинических исследований MYR203 (NCT02888106) фазы IIb (рандомизированных, открытых, многоцентровых), в которых экспериментальный «Мирклудекс Б» (Myrcludex B, булевиртид) прошел проверку безопасности и эффективности в ходе лечения пациентов (n=90) с хроническим вирусным гепатитом B с дельта-агентом. Другими словами, были отобраны сложные больные, страдающие одновременно и хроническим вирусным гепатитом B, и хроническим вирусным гепатитом D.

Мало того что булевиртид продемонстрировал приличную результативность лечения хронического вирусного гепатита D, избавив от такового две пятых пациентов, у него к тому же получилось функционально вылечить хронический вирусный гепатит B почти в трети случаев.

Красным флагом для инвесторов и сообщества врачей и пациентов стал тот факт, что клинические испытания были проведены исключительно в России — при поддержке местной «Гепатера» (Hepatera). Кроме того, непонятно отсутствие дозозависимого ответа на терапию: низкая доза оказалась более эффективной, чем высокая. А обязательность фоновой и традиционно токсичной интерфероновой терапии не делает булевиртид однозначно проходным вариантом. И всё же «Мирклудекс Б» следует воспринимать серьезной заявкой с учетом отсутствия эффективных препаратов против этого инфекционного заболевания.

Подробности

Хронический вирусный гепатит D (гепатит дельта) — инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита D (HDV), небольшим сферическим оболочечным вирусоидом. Последний позиционируется субвирусным спутником (вирус-сателлит), поскольку его сборка, репликация и распространение происходят только в присутствии вируса гепатита B (HBV). Связано это с тем, что HDV проникает в клетки печени благодаря поверхностному белку гепатоцитов, осуществляющему сопряженный транспорт таурохолата натрия (NTCP): вирус распознает рецептор последнего посредством N-концевого домена поверхностного антигена HBV (HBsAg). Другими словами, HDV не располагает всеми генами, необходимыми для своего жизненного цикла.

Заражение HDV происходит либо одновременно с инфицированием HBV (коинфекция), либо позже — после того как развился хронический вирусный гепатит B или при имеющемся носительстве HBV (суперинфекция). Среди факторов риска (таких же, как для HBV): использование внутривенных наркотических средств, применение концентратов факторов свертывания крови, сексуальные контакты с носителями HDV. Во всем мире зараженных гепатитом D насчитывается 15–20 млн человек.

Коинфекция и суперинфекция усиливают тяжесть осложнений, если сравнивать с заражением одним лишь HBV. Это проявляется в виде повышенной вероятности печеночной недостаточности в случае обострения заболевания, ускоренного прогрессирования до цирроза печени, более высокого риска гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) при хроническом течении болезни.

Хронический вирусный гепатит D трудно поддается лечению. Сейчас применяют пегилированный интерферон альфа, который подавляет вирусную активность, но лишь до того момента, пока его назначают. Профилактика предполагает вакцинирование против вируса гепатита B.

Подкожно вводимый булевиртид (bulevirtide) — высокоспецифичный и стабильный агент, связывающий и инактивирующий NTCP на базолатеральной мембране дифференцированных гепатоцитов. Лекарственное соединение, будучи миристоилированным липопептидным производным пре-S1 домена оболочки HBV, относится к новому классу ингибиторов входа (ингибиторов проникновения в клетку). Блокирование NTCP приводит к тому, что HBV и HDV теряют возможность инфицирования здоровых гепатоцитов — распространение вирусов останавливается. Поскольку NTCP участвует в транспортном цикле желчных кислот, у булевиртида есть потенциал применения в терапии различных метаболических и воспалительных заболеваний.

На протяжении 48 недель участники получали: либо «Пегасис» (Pegasys, пэгинтерферон альфа-2а) в дозе 180 мкг [группа A], либо «Пегасис» (180 мкг) и булевиртид (2 мг) [группа B], либо «Пегасис» (180 мкг) и булевиртид (5 мг) [группа C], либо булевиртид в дозе 2 мг [группа D]. Интерферон назначался еженедельно, экспериментальный препарат — ежедневно.

Первичной конечной точкой была выбрана пропорция испытуемых, у которых сывороточная РНК вируса гепатита D не определялась (не обнаруживалась высокоточным методом ПЦР или снижалась на ≥ 2 log₁₀ ME/мл) по прошествии 24 недель после завершения терапии, то есть по истечении 72 недель после начала испытаний.

По завершении 48-недельного курса терапии моноприменение пегилированного интерферона альфа-2а [A] обеспечило падение РНК HDV на медианных 1,30 (log₁₀ ME/мл — здесь и далее) у 27% пациентов (n=4/15). В группах комбинированного лечения [B и С] снижение РНК HDV, медиана которого вышла к 4,81 и 5,59, оказалось справедливым для 37% участников (n=11/30). Моноприменение булевиртида [D] привело к уменьшению РНК HDV на медианных 2,84 у 67% больных (n=10/15).

РНК HDV не определялась соответственно у 13% (n=2/15), 60% (n=9/15), 40% (n=6/15) и 13% (n=2/15) пациентов.

После окончания лечения и последующих 24 недель наблюдений медиана уменьшения РНК HDV в размере 0,26 [A]; 4,04 и 1,48 [B и C]; 1,08 [D] была зафиксирована для 7% (n=1/15), 40% (n=12/30) и 20% (n=3/15) пациентов.

К первичной конечной точке, заявленной отсутствием РНК HDV в сыворотке, добрались соответственно 0% (n=0/15), 53% (n=8/15), 27% (n=4/15) и 0% (n=0/15) пациентов. Таким образом, 40% (n=12/30) испытуемых, получавших лечение булевиртидом на фоне пегилированного интерферона альфа-2а, оказались в статусе вирусологической супрессии гепатита D.

Ответ со стороны HBsAg, свидетельствующий об излечении вирусного гепатита B (неопределимость РНК HBV или снижение ее концентрации на ≥ 1 log₁₀ ME/мл), отмечен у 0% (n=0/15) [A], 40% (n=6/15) [B], 13% (n=2/15) [C] и 0% (n=0/15) [D] пациентов. Другими словами, сочетанная терапия избавила 27% больных от гепатита B.

И всё же необходимы дальнейшие наблюдения, чтобы подтвердить статус излечения вирусных гепатитов D и B. В любом случае обрисовались перспективы: мононазначение «Мирклудексом Б» может применяться в качестве поддерживающей терапии, а сочетание с интерфероновой терапией — для потенциального исцеления.

Поскольку 2-мг доза «Мирклудекса Б» оказалась эффективнее, чем 5-мг, она и будет проверена в начавшихся регистрационных клинических испытаниях MYR301 (NCT03852719) и MYR204 (NCT03852433) фазы III и IIb. Они также изучат булевиртид в дозе 10 мг.

Вопросами лечения хронического вирусного гепатита D занимаются и другие отраслевые игроки, причем полученные ими результаты весьма и весьма обнадеживающие Так, «Эйгер байофармасьютикалс» (Eiger BioPharmaceuticals) разрабатывает лонафарниб (lonafarnib), пероральный ингибитор фарнезилтрансферазы — фермента, участвующего в модификации белков в ходе пренилирования (добавление гидрофобных молекул к белку или химическому соединению). Этот внутриклеточный процесс необходим для окончательной сборки вируса. Поскольку пренилирование контролируется исключительно организмом хозяина, существует высокий барьер для развития резистентности к лонафарнибу ввиду мутаций вируса.

Попутно «Эйгер» ставит на пегилированный интерферон лямбда (PEG-IFN-λ), который таргетирует рецепторы интерферона III типа, а не I типа как это делает расхожий интерферон альфа (PEG-IFN-α). Поскольку рецепторы III типа высоко экспрессируют на гепатоцитах и почти отсутствуют на гемопоэтических и клетках центральной нервной системы, интерферон лямбда характеризуется резко сниженным числом и силой побочных реакций, таких как нейтропения, тромбоцитопения, гриппоподобные и опорно-двигательные симптомы.

Канадская «Репликор» (Replicor) обкатывает REP 2139, синтетический полимер нуклеиновых кислот (NAP), который блокирует сборку вирусных частиц и их выход из клетки, тем самым препятствуя распространению вируса. Тиофосфатный олигонуклеотид REP 2139, в отличие от лекарственных средств на основе антисмысловых олигонуклеотидов, таких как малые интерферирующие РНК (siRNA) и микроРНК (miRNA), не полагается на последовательность из нуклеотидных строительных блоков для проявления собственной активности. Другими словами, NAP-соединения можно создавать с нуклеотидной последовательностью, необходимой для антивирусного действия, но без иммунореактивности или нецелевых побочных эффектов.

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology) тестируют РНК-интерференционный ALN-HVB02 (VIR-2218): подавление экспрессии всех белков HBV должно, очевидно, препятствовать и HDV.

Любопытным представляется подход с применением эзетемиба (ezetimibe), одобренного в 2002 году липидоснижающего препарата авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок Ниманна — Пика типа C1 (NPC1L1) — стерольный переносчик, который участвует в кишечном усвоении холестерина и фитостеролов. Поскольку эзетемиб также ингибирует NTCP, он, не исключено, поможет в борьбе с хроническим вирусным гепатитом D.

---

#1. В конце ноября 2019 года Россия стала первой страной в мире, где «Мирклудекс Б» (Myrcludex B, булевиртид) получил официальную регистрацию. Препарат предназначен для лечения хронического вирусного гепатита B с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов.

Согласно инструкции по медицинскому применению «Мирклудекса Б», данное лекарственное средство, обеспечивающее снижение вирусной нагрузки, уменьшает воспалительный и цитолитический процессы в печени, что приводит к замедлению прогрессирования ее фиброза и цирроза и ослабляет риск связанных с ними осложнений.

На дату середины октября 2020 года цена «Мирклудекса Б» (Myrcludex B, булевиртид) начиналась от 160 тыс. рублей за упаковку, содержащую 30 доз препарата по 2 мг каждая.

Существуют предпосылки, что «Мирклудекс Б» будет включен в программу обязательного медицинского страхования (ОМС).

#2. В конце мая 2020 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал регулятору одобрить булевиртид (bulevirtide), известный как «Мирклудекс Б» (Myrcludex B). Новый препарат предназначен для терапии хронического вирусного гепатита дельта (HDV) у взрослых с наличием РНК HDV в плазме (или сыворотке) и компенсированным заболеванием печени.

EMA собирается выдать булевиртиду условное разрешение. «Мирклудекс Б» продемонстрировал терапевтическую пользу в виде снижения уровня РНК HDV и устранения признаков воспаления печени, однако всё еще требуются дополнительные клинические данные, которые окончательно подтвердили бы, что лечение хронического вирусного гепатита дельта при помощи булевиртида является эффективным.

Условное маркетинговое разрешение выдается тем лекарственным средствам, которые не характеризуются безоговорочно подтвержденной терапевтической результативностью, но которые нужны ввиду высокой неудовлетворенной медицинской потребности эффективного лечения того или иного заболевания, инвалидизирующего или жизнеугрожающего. После получения условного разрешения лекарственный препарат должен предоставить исчерпывающие сведения, устанавливающие положительный баланс между пользой и риском.

В случае одобрения булевиртида он будет распространяться в Европейском союзе под торговым наименованием «Гепклудекс» (Hepcludex).

#3. Так и произошло. В конце июля 2020 года EMA наделило «Гепклудекс» (Hepcludex, булевиртид) условным маркетинговым разрешением, тем самым одобрив его применение на территории всего Европейского союза. Регулятор подчеркнул, что, несмотря на небольшое число пациентов, на которых была осуществлена клиническая проверка булевиртида, собранные данные свидетельствуют об эффективности препарата в задаче терапии хронического вирусного гепатита дельта. Продемонстрированная результативность особенно примечательна в свете равно как незакрытой медицинской потребности в новых лекарственных средствах, так и серьезности этого инфекционного заболевания. Тем не менее «Эм-уай-ар» обязана предоставлять новые клинические данные по мере их поступления, дабы окончательно доказать эффективность булевиртида в борьбе с хроническим вирусным гепатитом дельта.

В отличие от русской инструкции по медицинскому применению булевиртида, западная указывает, что оптимальная продолжительность лечения неизвестна: препарат следует применять по 2 мг на ежедневной основе — до того момента, пока не будет получен должный клинический статус. Под таковым понимают сероконверсию HBsAg либо исчезновение вирусологического или биохимического ответа, характеризующиеся устойчивостью (на протяжении минимум 6 месяцев).