Миртазапин инструкция по применению отзывы побочные эффекты

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Миртазапин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Миртазапин

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Миртазапин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Миртазапин

1,2,3,4,10,14b-Гексагидро-2-метилпиразино[2,1-a]пиридо[2,3-с][2]бензазепин; рацемическая смесь (+)- и (-)-энантиомеров

—

антидепрессивное.

Фармакодинамика

Механизм действия миртазапина, как и других ЛС, эффективных при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), неизвестен.

Данные, собранные в ходе доклинических исследований, предполагают, что миртазапин усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую активность. Эти исследования показали, что миртазапин действует как антагонист центральных пресинаптических α₂-адренергических ингибиторных ауторецепторов и гетерорецепторов — воздействие, которое, как постулируется, приводит к увеличению центральной норадренергической и серотонинергической активности.

Миртазапин является сильным антагонистом 5-HT₂— и 5-HT₃-рецепторов и не имеет значительного сродства к рецепторам 5-HT_1A и 5-HT_1B.

Миртазапин — сильный антагонист H₁-гистаминовых рецепторов, и этим свойством можно объяснить его выраженные седативные эффекты.

Миртазапин является умеренным антагонистом периферических альфа-адренергических рецепторов — свойство, которым можно объяснить случающуюся ортостатическую гипотензию, о которой сообщалось в связи с его применением.

Миртазапин — умеренный антагонист мускариновых рецепторов, и этим свойством можно объяснить относительно низкую частоту антихолинергических побочных эффектов, связанных с его применением.

Фармакокинетика

Миртазапин в форме таблеток быстро и полностью абсорбируется после перорального приема и имеет T_1/2 примерно от 20 до 40 ч. C_max в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Присутствие пищи в желудке минимально влияет как на скорость, так и на степень всасывания и не требует корректировки дозы.

Миртазапин экстенсивно метаболизируется после перорального приема. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией (глюкуронид). Данные in vitro на микросомах печени человека показывают, что изоферменты цитохрома CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, тогда как изоферменты CYP3А считаются ответственными за образование метаболитов N-десметил и N-оксид. Абсолютная биодоступность миртазапина составляет около 50%. Выводится преимущественно с мочой (75%) и 15% с фекалиями. Некоторые неконъюгированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но присутствуют в плазме в очень низких количествах. (−)-энантиомер имеет T_1/2, который примерно в 2 раза больше, чем у (+)-энантиомера, и, следовательно, достигает уровней в плазме, которые примерно в 3 раза выше, чем у (+)-энантиомера.

Уровни в плазме линейно связаны с дозой в диапазоне доз от 15 до 80 мг. Средний T_1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный T_1/2, чем мужчины (средний T_1/2 37 ч для женщин по сравнению с 26 ч для мужчин). Равновесные уровни миртазапина в плазме достигаются в течение 5 дней с кумуляцией около 50% (коэффициент кумуляции 1,5).

Миртазапин примерно на 85% связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 мкг/мл.

Особые группы пациентов

Гериатрия. После перорального приема миртазапина в форме таблеток в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней субъектами разного возраста (диапазон от 25 до 74) пероральный клиренс миртазапина был снижен у пожилых людей по сравнению с более молодыми субъектами. Различия были наиболее заметными у мужчин: у пожилых мужчин клиренс был на 40% ниже, чем у молодых мужчин, в то время как у пожилых женщин клиренс был только на 10% ниже, чем у молодых женщин. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам пожилого возраста (см. «Меры предосторожности»).

Педиатрия. Безопасность и эффективность миртазапина в педиатрической популяции не установлены (см. «Меры предосторожности»).

Пол. Средний T_1/2 миртазапина после перорального приема колеблется примерно от 20 до 40 ч в разных возрастных и гендерных подгруппах, причем женщины всех возрастов демонстрируют значительно более длительный T_1/2, чем мужчины (средний T_1/2 составляет 37 ч у женщин по сравнению 26 ч у мужчин) (см. выше).

Раса. Клинических исследований для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику миртазапина не проводилось.

Заболевание почек. Распределение миртазапина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Выведение миртазапина коррелирует с клиренсом креатинина. Общий клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с умеренной (Cl креатинина 11–39 мл/мин/1,73 м²) и примерно на 50% у пациентов с тяжелой (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности по сравнению с таковым при нормальной функции почек. Следует с осторожностью назначать миртазапин пациентам с нарушением функции почек (см. «Меры предосторожности»).

Заболевание печени. После однократного перорального приема миртазапина в дозе 15 мг пероральный клиренс миртазапина снижался примерно на 30% у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Исследования канцерогенности проводились с миртазапином, вводимым с пищей в дозах 2, 20 и 200 мг/кг/сут мышам и 2, 20 и 60 мг/кг/сут крысам. Самые высокие используемые дозы примерно в 20 и 12 раз превышали МРДЧ 45 мг/сут на основе мг/м² у мышей и крыс соответственно. При приеме высоких доз у самцов мышей увеличивалась частота развития гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы. У крыс наблюдалось увеличение гепатоцеллюлярной аденомы у самок при средних и высоких дозах и гепатоцеллюлярных опухолей и фолликулярной аденомы/цистаденомы и карциномы щитовидной железы у самцов при высокой дозе. Данные предполагают, что вышеуказанные эффекты могут быть опосредованы негенотоксическими механизмами, значение которых для человека неизвестно.

Дозы, использованные в исследовании на мышах, могли быть недостаточно высокими, чтобы полностью охарактеризовать канцерогенный потенциал миртазапина в форме таблеток.

Мутагенность. Миртазапин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств и не вызывал общих повреждений ДНК, что было определено в нескольких тестах на генотоксичность: тест Эймса, тест генной мутации in vitro на клетках V79 китайского хомячка, тест обмена сестринских хроматид in vitro на культуре лимфоцитов кролика, in vivo микроядерный тест на костном мозге у крыс и тест внепланового синтеза ДНК на клетках HeLa.

Влияние на фертильность. В исследовании фертильности у крыс миртазапин применяли в дозах до 100 мг/кг (в 20 раз больше МРДЧ на основе мг/м²). На спаривание и зачатие миртазапин не влиял, но эстральный цикл был нарушен при дозах, которые в 3 или более раз превышали МРДЧ, а доимплантационные потери отмечались при дозах в 20 раз больше МРДЧ.

Клинические исследования, демонстрирующие эффективность

Эффективность миртазапина в форме таблеток для лечения БДР была установлена в 4 плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-III для БДР. Дозу миртазапина титровали в диапазоне доз от 5 до 35 мг/сут. В целом эти исследования продемонстрировали, что миртазапин превосходит плацебо по крайней мере по 3 из следующих 4 показателей: суммарный балл по 21-Item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS, шкала Гамильтона для оценки депрессии из 21 пункта), баллы HDRS Depressed Mood Item (пункты пониженного настроения шкалы HDRS),оценка по Clinical Global Impression Severity (CGI ) Severity score (шкала общего клинического впечатления–тяжесть заболевания) и Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери и Асберга). Преимущество миртазапина над плацебо также было обнаружено для некоторых факторов HDRS, включая фактор тревоги/соматизации и фактор нарушения сна. Средняя доза миртазапина для пациентов, завершивших эти 4 исследования, составляла от 21 до 32 мг/сут. В пятом исследовании аналогичного дизайна была использована более высокая доза (до 50 мг) в день и также была показана эффективность.

Изучение возрастных и гендерных подгрупп популяции не выявило какого-либо отличительного ответа в этих подгруппах.

В более долгосрочном исследовании пациенты, соответствующие критериям БДР по DSM-IV, которые ответили в течение первых 8–12 нед неотложного лечения миртазапином, были рандомизированы для продолжения лечения миртазапином или плацебо на срок до 40 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время открытой фазы был определен как достижение суммарного балла по HAM-D 17 ≤8 и оценки 1 или 2 по шкале CGI при 2 последовательных посещениях, начиная с 6-й недели 8–12 нед в открытой фазе исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определяли отдельные исследователи. У пациентов, продолжавших лечение миртазапином, частота рецидивов в течение последующих 40 нед была значительно ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Это было продемонстрировано как у пациентов мужского, так и женского пола.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Эффективность миртазапина в лечении большого депрессивного расстройства была установлена в ходе 6-недельных контролируемых испытаний у амбулаторных пациентов, диагнозы которых соответствовали наиболее точно категории большого депрессивного расстройства в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders — 3rd edition (DSM-III, Руководство по диагностике и статистике психических расстройств, 3-е издание) — см. Клинические исследования.

Большой депрессивный эпизод (DSM-IV) подразумевает выраженное и относительно стойкое (почти каждый день в течение как минимум 2 нед) депрессивное или дисфорическое настроение, которое обычно мешает повседневной деятельности и включает как минимум 5 из следующих 9 симптомов: подавленное настроение, потеря интереса к обычной деятельности, значительное изменение массы тела и/или аппетита, инсомния или гиперсомния, психомоторная ажитация или заторможенность, повышенная утомляемость, чувство вины или никчемности, замедленное мышление или нарушение концентрации внимания, попытка суицида или суицидальные мысли.

Эффективность миртазапина у госпитализированных пациентов с депрессией изучена недостаточно.

Эффективность миртазапина для поддерживающего лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством в течение периода до 40 нед после 8–12 нед начального лечения в открытом режиме была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании. Тем не менее при использовании миртазапина в течение длительного времени врач должен периодически переоценивать его долгосрочную полезность для конкретного пациента (см. Клинические исследования).

Гиперчувствительность. Миртазапин в форме таблеток противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к миртазапину.

Ингибиторы МАО. Применение ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств, с миртазапином в форме таблеток или в течение 14 дней после прекращения лечения миртазапином, противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома. Применение миртазапина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств, также противопоказано (см. «Меры предосторожности»).

Начало приема миртазапина у пациента, получающего ингибиторы МАО, например линезолид или метилтиониния хлорид в/в, также противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Тератогенные эффекты

Категория действия на плод по FDA — C.

Исследования репродукции у беременных крыс и кроликов при дозах до 100 и 40 мг/кг соответственно (в 20 и 17 раз превышают МРДЧ на основе мг/м² соответственно), не выявили доказательств каких-либо тератогенных эффектов. Однако у самок крыс, получавших миртазапин, наблюдалось увеличение постимплантационных потерь. Отмечалось увеличение смертности детенышей в течение первых 3 дней лактации и снижение массы тела при рождении. Причина этих смертей неизвестна. Эффект наблюдался при дозах, которые в 20 раз превышали МРДЧ, но отсутствовал при дозах, в 3 раза больше МРДЧ на основе мг/м². Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Поскольку исследования репродукции у животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, миртазапин следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Грудное вскармливание

Поскольку некоторое количество миртазапина может экскретироваться в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при приеме миртазапина в форме таблеток кормящими женщинами.

Ассоциированные с прекращением лечения

Примерно 16% из 453 пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток в 6-недельных контролируемых клинических испытаниях в США, прекратили лечение из-за неблагоприятных эффектов, по сравнению с 7% из 361 пациента, получавшего плацебо, в этих исследованиях. Наиболее частые события (≥1%), ассоциированные с прекращением приема и рассматриваемые как связанные с ЛС (т.е. события, ассоциированные с прекращением лечения, с частотой по крайней мере в 2 раза выше, чем при приеме плацебо), включены в таблицу 1.

Таблица 1

Общие нежелательные события, ассоциированные с прекращением лечения в 6-недельных исследованиях миртазапина в США

Обычно наблюдавшиеся нежелательные явления в контролируемых клинических исследованиях в США

Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты, ассоциированные с применением миртазапина в форме таблеток (частота 5% или выше) и не наблюдаемые с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота встречаемости при приеме миртазапина как минимум в 2 раза выше, чем для плацебо), перечислены в таблице 2.

Таблица 2

Общие нежелательные события, возникшие в результате лечения, ассоциированные с приемом миртазапина, в 6-недельных исследованиях в США

Нежелательные явления, возникавшие с частотой 1% и более у пациентов, принимавших миртазапин

В таблице перечислены побочные эффекты, которые наблюдались с частотой 1% или более и были более частыми, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях в США, в которых пациенты получали миртазапин в дозах в диапазоне от 5 до 60 мг/сут. В этой таблице показан процент пациентов в каждой группе, у которых был хотя бы 1 эпизод события в какой-то момент во время лечения. Зарегистрированные нежелательные явления были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря COSTART.

Лечащий врач должен знать, что эти цифры не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Точно так же указанные частоты нельзя сравнивать с цифровыми данными, полученными в результате других исследований, включающих различные методы лечения, применения и исследователей. Приведенные цифры тем не менее предоставляют лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и немедикаментозных факторов в частоту побочных эффектов в исследуемой популяции.

Таблица 3

Частота неблагоприятных клинических проявлений¹ (≥1%) в краткосрочных контролируемых исследованиях в США

¹ Включены события, о которых сообщали не менее 1% пациентов, получавших миртазапин, за исключением следующих событий, частота которых в группе плацебо была выше или равна таковой в группе пациентов, получавших миртазапин: головная боль, инфекция, боль, боль в груди, пальпитация, тахикардия, постуральная гипотензия, тошнота, диспепсия, диарея, метеоризм, инсомния, нервозность, снижение либидо, гипертензия, фарингит, ринит, потливость, амблиопия, шум в ушах, извращение вкуса.

Изменения ЭКГ

Были проанализированы ЭКГ 338 пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, и 261 пациента, получавшего плацебо, в 6-недельных плацебо-контролируемых испытаниях. У пациентов, получавших миртазапин, удлинения QTc ≥500 мс не наблюдалось; среднее изменение QTc составило +1,6 мс у пациентов, получавших миртазапин, и –3,1 мс у пациентов, получавших плацебо. Прием миртазапина был ассоциирован со средним увеличением ЧСС на 3,4 уд./мин по сравнению с 0,8 уд./мин при приеме плацебо. Клиническое значение этих изменений неизвестно.

Влияние миртазапина на интервал QTc оценивали в клиническом рандомизированном исследовании с плацебо и положительным (моксифлоксацин) контролем с участием 54 здоровых добровольцев с использованием анализа реакции на экспозицию. Это исследование показало положительную взаимосвязь между концентрацией миртазапина и удлинением интервала QTc. Однако степень удлинения интервала QT, наблюдаемая при дозах миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (супратерапевтическая), не достигала уровня, который обычно рассматривается как клинически значимый.

Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся во время премаркетинговой оценки миртазапина

Во время премаркетинговой оценки многократные дозы миртазапина в форме таблеток получали 2796 пациентов в клинических исследованиях. Условия и продолжительность экспозиции миртазапина сильно варьировали и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые исследования, неконтролируемые и контролируемые исследования, исследования у пациентов в стационаре и у амбулаторных пациентов, исследования фиксированных доз и с титрованием дозы. Неблагоприятные события, ассоциированные с этой экспозицией, были зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по своему выбору. Поэтому невозможно точно определить процент пациентов, у которых наблюдались побочные эффекты, без предварительной группировки схожих типов нежелательных явлений в меньшее количество стандартизованных категорий событий.

Представленные далее сообщения о нежелательных явлениях были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря COSTART и включают данные 2796 пациентов, получавших многократные дозы миртазапина и имевших событие указанного типа по крайней мере 1 раз при приеме миртазапина. Включены все зарегистрированные события, за исключением перечисленных в таблице 3, которые относятся к какой-либо категории словаря COSTART и которые являются либо слишком общими, либо чрезмерно специфическими, и т.о. неинформативными, и тех событий, для которых связь с лекарством была очень отдаленной.

Важно подчеркнуть, что, хотя описываемые события произошли во время лечения миртазапином, они не обязательно были вызваны им.

События далее классифицируются по системам организма и перечислены в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями: частые нежелательные явления — это те, которые встречаются в 1 или более случаях по крайней мере у 1/100 пациентов; нечастые — наблюдаются у 1/100–1/1000 пациентов; редкие — у менее чем 1/1000 пациентов. В этом списке отображаются только те события, которые не перечислены в таблице 3. События, имеющие большое клиническое значение, также описаны в разделе «Меры предосторожности».

Со стороны организма в целом: часто — недомогание, боль в животе, острый абдоминальный синдром; нечасто — озноб, лихорадка, отек лица, язва, реакция фоточувствительности, ригидность шеи, боль в шее, увеличение живота; редко — целлюлит, боль за грудиной.

Со стороны ССС: часто — гипертензия, расширение сосудов; нечасто — стенокардия, инфаркт миокарда, брадикардия, желудочковая экстрасистолия, обморок, мигрень, гипотензия; редко — предсердная аритмия, бигеминия, сосудистая головная боль, эмболия легочной артерии, ишемия головного мозга, кардиомегалия, флебит, левожелудочковая недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: часто — рвота, анорексия; нечасто — отрыжка, глоссит, холецистит, тошнота и рвота, кровоточивость десен, стоматит, колит, нарушение функциональных тестов печени; редко — изменение цвета языка, язвенный стоматит, увеличение слюнных желез, повышенное слюноотделение, кишечная непроходимость, панкреатит, афтозный стоматит, цирроз печени, гастрит, гастроэнтерит, монилиаз полости рта, отек языка.

Со стороны эндокринной системы: редко — зоб, гипотиреоз.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — лимфаденопатия, лейкопения, петехии, анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, панцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — жажда; нечасто — обезвоживание, снижение массы тела; редко — подагра, увеличение АСТ, нарушение заживления, повышение кислой фосфатазы, увеличение АЛТ, сахарный диабет, гипонатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: часто — миастения, артралгия; нечасто — артрит, теносиновит; редко — патологический перелом, перелом при остеопорозе, боль в костях, миозит, разрыв сухожилия, артроз, бурсит.

Со стороны нервной системы: часто — гипестезия, апатия, депрессия, гипокинезия, вертиго, подергивания, ажитация, беспокойство, амнезия, гиперкинезия, парестезия; нечасто — атаксия, делирий, бред, деперсонализация, дискинезия, экстрапирамидный синдром, повышение либидо, нарушение координации движений, дизартрия, галлюцинации, маниакальная реакция, невроз, дистония, враждебность, повышение рефлексов, эмоциональная лабильность, эйфория, параноидальная реакция; редко — афазия, нистагм, акатизия (психомоторное возбуждение), ступор, деменция, диплопия, лекарственная зависимость, паралич, grand mal судороги, гипотензия, миоклонус, психотическая депрессия, абстинентный синдром, серотониновый синдром.

Со стороны дыхательной системы: часто — усиление кашля, синусит; нечасто — носовое кровотечение, бронхит, астма, пневмония; редко — асфиксия, ларингит, пневмоторакс, икота.

Со стороны кожи и ее придатков: часто — кожный зуд, сыпь; нечасто — угри, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, простой герпес, алопеция; редко — крапивница, опоясывающий лишай, гипертрофия кожи, себорея, язва кожи.

Со стороны органов чувств: нечасто — боль в глазах, нарушение аккомодации, конъюнктивит, глухота, кератоконъюнктивит, нарушение слезоотделения, закрытоугольная глаукома, гиперакузия, боль в ушах; редко — блефарит, частичная преходящая глухота, средний отит, потеря вкуса, паросмия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — камни в почках, цистит, дизурия, недержание мочи, задержка мочи, вагинит, гематурия, боль в молочных железах, аменорея, дисменорея, лейкорея, импотенция; редко — полиурия, уретрит, метроррагия, меноррагия, аномальная эякуляция, нагрубание молочных желез, увеличение молочных желез, позывы к мочеиспусканию.

Другие нежелательные явления, наблюдавшиеся во время постмаркетинговой оценки миртазапина

Нежелательные явления, о которых сообщалось с момента выхода на фармацевтический рынок, которые были временно (но не обязательно причинно) связаны с терапией миртазапином, включают случаи желудочковой аритмии torsade de pointes. Однако в большинстве этих случаев применяли сопутствующие ЛС. Сообщалось также о случаях тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, многоформную эритему и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также о повышении уровня креатинкиназы в крови и рабдомиолизе.

Злоупотребление и зависимость

Класс контролируемых субстанций. Миртазапин в форме таблеток не является контролируемым веществом.

Физическая и психологическая зависимость. Миртазапин в форме таблеток систематически не изучали на животных или у человека на предмет потенциального злоупотребления, толерантности или физической зависимости. Хотя клинические испытания не выявили какой-либо тенденции к лекарственнозависимому поведению, эти наблюдения не были систематическими, и на основе этого ограниченного опыта невозможно предсказать, в какой степени ЛС, активное в отношении ЦНС, будет использоваться не по назначению и/или приводить к злоупотреблению в постмаркетинговый период. Поэтому пациенты должны быть тщательно обследованы на предмет злоупотребления ЛС в анамнезе, и за такими пациентами следует внимательно наблюдать на предмет возникновения признаков неправильного использования или злоупотребления миртазапином (например, развитие толерантности, увеличение дозы, лекрственнозависимое поведение).

Как и для любых ЛС, существует возможность взаимодействия путем различных механизмов (например, фармакодинамическое, фармакокинетическое ингибирование или усиление действия ЛС).

Ингибиторы МАО (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Серотонинергические ЛС (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

ЛС, влияющие на печеночный метаболизм

На метаболизм и фармакокинетику миртазапина в форме таблеток может влиять индукция или ингибирование ЛС-метаболизирующих изоферментов.

ЛС, которые метаболизируются и/или ингибируют изоферменты цитохрома P450

Индукторы изоферментов (в этих исследованиях оба ЛС использовались в равновесном состоянии)

Фенитоин. У здоровых пациентов мужского пола (n=18) фенитоин (200 мг в день) увеличивал клиренс миртазапина (30 мг в день) примерно в 2 раза, что приводило к снижению средней концентрации миртазапина в плазме на 45%. Миртазапин существенно не влиял на фармакокинетику фенитоина.

Карбамазепин. У здоровых пациентов мужского пола (n=24) карбамазепин (400 мг 2 раза в день) увеличивал клиренс миртазапина (15 мг 2 раза в день) примерно в 2 раза, что приводило к снижению средней концентрации миртазапина в плазме на 60%.

Когда фенитоин, карбамазепин или другой индуктор метаболизма в печени (например, рифампицин) добавляют к терапии миртазапином, доза миртазапина может быть увеличена. Если лечение таким ЛС прекращается, может потребоваться снижение дозы миртазапина.

Ингибиторы изоферментов

Циметидин. У здоровых пациентов мужского пола (n=12) при применении циметидина, слабого ингибитора CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, в дозе 800 мг 2 раза в день в равновесном состоянии вместе с миртазапином (30 мг в день) в равновесном состоянии, AUC миртазапина увеличивалась более чем на 50%. Миртазапин не вызывал значимых изменений фармакокинетики циметидина. Дозу миртазапина, возможно, придется уменьшить при начале сопутствующего лечения циметидином или увеличить при прекращении лечения циметидином.

Кетоконазол. У здоровых мужчин европеоидной расы (n=24) одновременный прием сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (200 мг 2 раза в день в течение 6,5 дней) увеличивал C_max в плазме и AUC однократной дозы миртазапина 30 мг примерно на 40 и 50% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении миртазапина с сильными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами протеазы ВИЧ, азольными противогрибковыми средствами, эритромицином или нефазодоном.

Пароксетин. В исследовании взаимодействия in vivo у здоровых экстенсивных метаболизаторов по CYP2D6 (n=24) миртазапин (30 мг в день) в равновесном состоянии не вызывал значимых изменений фармакокинетики пароксетина (ингибитор CYP2D6) в равновесном состоянии (40 мг в день).

Другие взаимодействия

Амитриптилин. У здоровых экстенсивных метаболизаторов по CYP2D6 (n=32) амитриптилин (75 мг в день) в равновесном состоянии не вызывал значимых изменений фармакокинетики миртазапина (30 мг в день) в равновесном состоянии; миртазапин также не вызывал значимых изменений фармакокинетики амитриптилина.

Варфарин. У здоровых мужчин (n=16) миртазапин (30 мг в день) в равновесном состоянии вызывал небольшое (0,2), но статистически значимое увеличение МНО у субъектов, получавших варфарин. Поскольку при более высокой дозе миртазапина нельзя исключить более выраженный эффект, рекомендуется контролировать МНО при одновременном лечении варфарином с миртазапином.

Литий. Никаких значимых клинических эффектов или значительных изменений фармакокинетики у здоровых мужчин не наблюдалось при одновременном лечении субтерапевтическими уровнями лития (600 мг/сут в течение 10 дней) в равновесном состоянии и однократной дозой миртазапина 30 мг. Влияние более высоких доз лития на фармакокинетику миртазапина неизвестно.

Рисперидон. В нерандомизированном исследовании взаимодействия in vivo с участием субъектов (n=6), нуждающихся в лечении нейролептиком и антидепрессантом, было показано, что миртазапин (30 мг в день) в равновесном состоянии не влиял на фармакокинетику рисперидона (до 3 мг 2 раза в день).

Алкоголь. Одновременное употребление алкоголя (эквивалентно 60 г) оказывало минимальное влияние на уровни миртазапина (15 мг) в плазме у 6 здоровых мужчин. Однако было показано, что влияние миртазапина и алкоголя на нарушение когнитивных и моторных навыков является аддитивным. Соответственно пациентам следует рекомендовать избегать употребления алкоголя во время приема миртазапина.

Диазепам. Одновременное применение диазепама (15 мг) оказывало минимальное влияние на уровни миртазапина (15 мг) в плазме у 12 здоровых субъектов. Однако было показано, что влияние миртазапина и алкоголя на нарушение двигательных навыков является аддитивным. Соответственно пациентам следует рекомендовать избегать применения диазепама и других подобных ЛС при приеме миртазапина.

ЛС, удлиняющие интервал QTc. Риск удлинения интервала QT и/или желудочковых аритмий (например, torsade de pointes) может повышаться при одновременном применении ЛС, удлиняющих интервал QT (например, некоторые нейролептики и антибиотики), и в случае передозировки миртазапина (см. «Побочные действия» и «Передозировка»).

Симптомы: опыт передозировки миртазапина в форме таблеток очень ограничен. В ходе премаркетинговых клинических исследований было 8 сообщений о передозировке миртазапина отдельно или в комбинации с другими фармакологическими ЛС. Единственный случай смерти от передозировки, зарегистрированный при приеме миртазапина, был при его применении в комбинации с амитриптилином и хлорпротиксеном в клиническом исследовании за пределами США. Исходя из уровней в плазме, принятая доза миртазапина составляла от 30 до 45 мг, в то время как уровни амитриптилина и хлорпротиксена в плазме оказались токсичными. Во всех остальных случаях передозировки в премаркетинговый период было полное восстановление. Признаки и симптомы передозировки включали дезориентацию, сонливость, нарушение памяти и тахикардию. Сообщений об отклонениях ЭКГ, коме или судорогах после передозировки только миртазапина не поступало.

Однако, основываясь на постмаркетинговых отчетах, существует вероятность более серьезных исходов (включая фатальный исход) при дозах, намного превышающих терапевтическую, особенно при смешанных передозировках. В этих случаях также сообщалось об удлинении интервала QT и torsade de pointes (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»).

Лечение: должно включать общие меры, применяемые при передозировке любого ЛС, эффективного при лечении БДР. Необходимо обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию, проводить мониторинг параметров ЭКГ (включая сердечный ритм) и жизненных показателей. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Вызывать рвоту не рекомендуется. При необходимости может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра с соответствующей защитой дыхательных путей, если оно проводится вскоре после приема внутрь или у пациентов с симптомами. Следует применять активированный уголь. Нет опыта использования форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии или обменного переливания крови для лечения передозировки миртазапина. Специфические антидоты миртазапина неизвестны.

При лечении передозировки необходимо учитывать возможность одновременного приема нескольких ЛС.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от течения заболевания, эффективности терапии, переносимости, возраста. Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг 1 раз в день. Максимальная доза 45 мг в день.

Миртазапин имеет Т_1/2 примерно от 20 до 40 ч, поэтому изменение дозы следует проводить с интервалами не менее 1–2 нед, чтобы иметь достаточно времени для оценки терапевтического ответа на данную дозу. Необходимо периодически проводить повторную оценку состояния пациентов, чтобы определить необходимость продолжения лечения.

Следует с осторожностью назначать миртазапин пожилым людям и пациентам с умеренной и тяжелой почечной или печеночной недостаточностью в связи со снижением клиренса миртазапина у этих категорий пациентов.

При прекращении лечения или во время снижения дозы пациентов следует контролировать на предмет возникновения симптомов отмены. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы в течение нескольких недель, а не резкое прекращение приема (см. «Меры предосторожности»).

Клиническое ухудшение и риск суицида

У пациентов с БДР, как взрослых, так и детей, может быть обострение имеющейся депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Суицид — это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и сами эти расстройства являются наиболее сильными предикторами суицида. Давно существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в обострении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в т.ч. СИОЗС) показал, что эти ЛС повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18–24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска развития суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; отмечалось снижение при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше.

Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний с участием детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов у более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний у взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных испытаний (медиана продолжительности 2 мес) 11 антидепрессантов у более 77000 пациентов. Риск суицидальности среди ЛС значительно варьировал, но имелась тенденция к увеличению у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Были выявлены различия в абсолютном риске развития суицидальности у пациентов при разных показаниях, с наибольшей частотой у пациентов с БДР. Однако разница рисков (ЛС по сравнению с плацебо) была относительно стабильной для разных возрастных категорий и разных показаний. Эта разница рисков (разница ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлена в таблице 4.

Таблица 4

Количество случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов

Ни в одном исследовании у педиатрических пациентов не было случаев суицида. В испытаниях у взрослых были случаи суицида, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о связи ЛС и суицида.

Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное применение, т.е. более нескольких месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых исследований поддерживающей терапии у взрослых с депрессией того, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.

Все пациенты, получающие лечение антидепрессантами по любым показаниям, должны находиться под надлежащим наблюдением и пристальным вниманием на предмет клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы — либо ее увеличения, либо уменьшения.

Следующие симптомы — тревога, ажитация, панические атаки, инсомния, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания — были зарегистрированы у взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты при БДР, так же как и по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь появления таких симптомов и обострения депрессии и/или возникновения суицидных побуждений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидального поведения.

Следует рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или внезапно возникают суицидальное поведение или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, имеют внезапное начало или не являются частью симптомов, которые уже отмечались у пациента.

Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, получающими лечение антидепрессантами при БДР или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет возникновения ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, так же как и о возникновении суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на миртазапин должны быть выписаны для наименьшего количества таблеток в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства. Неизвестно, отражают ли какие-либо из описанных выше симптомов такой переход. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующий скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, в т.ч. семейный анамнез суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что миртазапин в форме таблеток не показан для лечения биполярной депрессии.

Агранулоцитоз

В премаркетинговых клинических испытаниях у 2 (1 с синдромом Шегрена) из 2796 пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, развился агранулоцитоз (абсолютное количество нейтрофилов (АНК) <500/мм³ с сопутствующими признаками и симптомами, в т.ч. лихорадкой, инфекцией), а у третьего пациента развилась тяжелая нейтропения (АНК <500/мм³ без каких-либо сопутствующих симптомов). У этих 3 пациентов начало развития тяжелой нейтропении было обнаружено на 61-й, 9-й и 14-й дни лечения соответственно. Все 3 пациента выздоровели после отмены миртазапина. Эти 3 случая дают приблизительную частоту тяжелой нейтропении (с сопутствующей инфекцией или без нее) примерно 1,1 на тысячу леченых пациентов с очень широким 95% ДИ, т.е. от 2,2 случая на 10000 до 3,1 случая на 1000. Если у пациента появляется боль в горле, лихорадка, стоматит или другие признаки инфекции наряду с низким уровнем лейкоцитов, лечение миртазапином следует прекратить и за пациентом следует тщательно наблюдать.

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при приеме СИОЗСН и СИОЗС, включая миртазапин, в монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой), а также ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы MAO, как те, которые предназначены для лечения психических расстройств, так и другие, такие как линезолид и метилтиониния хлорид для в/в введения).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, повышенное потоотделение, диафорез, приливы крови к лицу, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Необходим мониторинг пациентов на предмет появления серотонинового синдрома.

Одновременное применение миртазапина с ингибиторами MAO, предназначенными для лечения психических расстройств, противопоказано. Могут возникнуть обстоятельства, когда у пациента, принимающего миртазапин, необходимо начать лечение ингибитором МАО, например линезолидом или метилтиониния хлоридом в/в. Следует прекратить прием миртазапина перед началом лечения ингибитором MAO (см. «Противопоказания»).

Если одновременный прием миртазапина с другими серотонинергическими ЛС, например триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, буспироном, триптофаном, амфетаминами и зверобоем, клинически оправдан, пациенты должны быть осведомлены о потенциальном повышении риска серотонинового синдрома, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.

Терапию миртазапином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС следует немедленно прекратить при возникновении вышеуказанных симптомов и начать поддерживающее симптоматическое лечение.

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая миртазапин, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии.

Удлинение интервала QT и torsade de pointes

Влияние миртазапина на интервал QTc оценивали в клиническом рандомизированном исследовании с плацебо и положительным (моксифлоксацин) контролем с участием 54 здоровых добровольцев с использованием анализа реакции на экспозицию. Это исследование показало положительную взаимосвязь между концентрацией миртазапина и удлинением интервала QTc. Однако степень удлинения интервала QT, наблюдаемая при дозах миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (супратерапевтическая), не достигала уровня, который обычно рассматривается как клинически значимый. Во время постмаркетингового применения миртазапина сообщалось о случаях удлинения интервала QT, torsade de pointes, желудочковой тахикардии и внезапной смерти (см. «Побочные действия»). Большинство сообщений было связано с передозировкой или наличием у пациентов других факторов риска удлинения интервала QT, включая одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT (см. «Взаимодействие» и «Передозировка»). Следует проявлять осторожность при назначении миртазапина пациентам с известным сердечно-сосудистым заболеванием или семейным анамнезом удлинения интервала QT, а также при одновременном применении с другими ЛС, которые, как предполагается, удлиняют интервал QT.

Симптомы отмены

Поступали сообщения о побочных реакциях после прекращения приема миртазапина в форме таблеток (особенно при резком), включая, но не ограничиваясь, следующие: головокружение, необычные сновидения, сенсорные расстройства (включая парестезию и ощущение поражения электрическим током), ажитация, тревога, усталость, спутанность сознания, головная боль, тремор, тошнота, рвота и потливость или другие симптомы, которые могут иметь клиническое значение. Большинство зарегистрированных случаев были легкими и проходили самостоятельно. Несмотря на то что о них сообщалось как о побочных реакциях, следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием.

Пациентам, принимающим миртазапин, не следует резко прекращать лечение из-за риска появления симптомов отмены. Когда будет принято медицинское решение о прекращении лечения миртазапином, рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение.

Акатизия/психомоторное беспокойство

Применение антидепрессантов ассоциировано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и потребностью в движении, часто сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Скорее всего, это может произойти в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, повышение дозы может быть нежелательным.

Гипонатриемия

Очень редко сообщалось о гипонатриемии при применении миртазапина. Следует проявлять осторожность у пациентов из группы риска, таких как пациенты пожилого возраста или пациенты, одновременно принимающие ЛС, вызывающие гипонатриемию.

Сонливость

В контролируемых исследованиях в США сонливость наблюдалась у 54% пациентов, получавших миртазапин в форме таблеток, по сравнению с 18% при приеме плацебо и 60% при приеме амитриптилина. В этих исследованиях сонливость привела к прекращению приема у 10,4% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 2,2% в группе плацебо. Неясно, развивается ли толерантность к вызывающему сонливость эффекту миртазапина. Из-за потенциально значительного эффекта миртазапина на снижение работоспособности, пациентов следует предостеречь от занятий, требующих осторожности, до тех пор, пока они не смогут оценить влияние ЛС на свое психомоторное состояние.

Головокружение

В контролируемых исследованиях в США головокружение было зарегистрировано у 7% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 3% в группе плацебо и 14% в группе амитриптилина. Неясно, развивается ли толерантность к головокружению, наблюдаемому в связи с применением миртазапина.

Повышение аппетита/прибавка массы тела

В контролируемых исследованиях в США повышение аппетита было зарегистрировано у 17% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 2% в группе плацебо и 6% в группе амитриптилина. В тех же испытаниях увеличение массы тела ≥7% было зарегистрировано у 7,5% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 0% в группе плацебо и 5,9% в группе амитриптилина. В премаркетинговых исследованиях в США, включавших большое число пациентов, получавших длительное лечение в открытом режиме, 8% пациентов, получавших миртазапин, прекратили его прием из-за повышения массы тела. В 8-недельном педиатрическом клиническом исследовании при дозах от 15 до 45 мг/сут 49% пациентов, получавших миртазапин, прибавили в весе не менее 7% по сравнению с 5,7% пациентов, получавших плацебо.

Хс/триглицериды

В контролируемых исследованиях в США повышение Хс на ≥20% выше ВГН наблюдалось у 15% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 7% в группе плацебо и 8% в группе амитриптилина. В этих же исследованиях повышение уровня триглицеридов до ≥500 мг/дл наблюдалось у 6% пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 3% в группе плацебо и 3% в группе амитриптилина.

Повышение уровня трансаминаз

Клинически значимое повышение уровня АЛТ (≥3 раз превышающее ВГН) наблюдалось у 2% (8/424) пациентов, получавших миртазапин в краткосрочных контролируемых исследованиях в США, по сравнению с 0,3% (1/328) пациентов, получавших плацебо, и 2% (3/181) пациентов, получавших амитриптилин. У большинства этих пациентов с повышенным уровнем АЛТ не было признаков или симптомов, связанных с нарушением функции печени. В то время как у некоторых пациентов было прекращено лечение из-за повышения уровня АЛТ, в других случаях уровни ферментов вернулись к норме, несмотря на продолжение лечения миртазапином. Миртазапин следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени (см. Фармакокинетика).

Активация мании/гипомании

В исследованиях в США мания/гипомания наблюдалась примерно у 0,2% (3/1299) пациентов, получавших миртазапин. Хотя частота мании/гипомании во время лечения миртазапином была очень низкой, следует применять его с осторожностью у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе.

Судороги

В премаркетинговых клинических испытаниях среди 2796 пациентов из США и других стран, принимавших миртазапин, был зарегистрирован только один приступ судорог. Однако контролируемых исследований у пациентов с судорогами в анамнезе не проводилось. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении миртазапина у таких пациентов.

Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения миртазапина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Соответственно рекомендуется с осторожностью назначать миртазапин пациентам с заболеваниями или состояниями, которые влияют на метаболизм или гемодинамические реакции.

Миртазапин не оценивали систематически и не использовали в сколько-нибудь значительной степени у пациентов с недавним инфарктом миокарда или другими серьезными сердечными заболеваниями. Прием миртазапина был ассоциирован со значительной ортостатической гипотензией в ранних клинических фармакологических исследованиях с участием здоровых добровольцев. Ортостатическая гипотензия редко наблюдалась в клинических исследованиях у пациентов с депрессией. Следует с осторожностью применять миртазапин у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, которые могут усугубляться гипотензией (инфаркт миокарда, стенокардия или ишемический инсульт в анамнезе) и состояниями, которые могут предрасполагать к развитию гипотензии у пациентов (обезвоживание, гиповолемия и лечение гипотензивными ЛС).

Клиренс миртазапина снижается у пациентов с умеренной (СКФ 11–39 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (СКФ <10 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с печеночной недостаточностью. При назначении миртазапина таким пациентам следует соблюдать осторожность (см. Фармакокинетика).

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены. Два плацебо-контролируемых исследования с участием 258 педиатрических пациентов с БДР были проведены с миртазапином в форме таблеток, и данных было недостаточно для утверждения применения у педиатрических пациентов. При рассмотрении возможности применения миртазапина у детей или подростков должны быть взвешены потенциальные риски с клинической потребностью.

В 8-недельном педиатрическом клиническом исследовании 49% пациентов, получавших миртазапин в дозах от 15 до 45 мг/сут, имели прибавку массы тела не менее 7% по сравнению с 5,7% пациентов, получавших плацебо. Среднее увеличение массы тела составило 4 кг (2 кг SD) у пациентов, получавших миртазапин, по сравнению с 1 кг (2 кг SD) у пациентов, получавших плацебо.

Применение в гериатрии

Примерно 190 пожилых людей (≥65 лет) участвовали в клинических исследованиях миртазапина в форме таблеток. Это ЛС, как известно, в значительной степени выводится почками (75%), и риск снижения его клиренса выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы. Седативные ЛС могут вызывать у пожилых людей спутанность сознания и чрезмерную седацию. Необычных неблагоприятных возрастных явлений в этой группе выявлено не было. Фармакокинетические исследования показали снижение клиренса у пожилых людей. С осторожностью следует назначать миртазапин пациентам пожилого возраста (см. Фармакокинетика).

Купить Миртазапин Канон в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

• Generalized anxiety disorder^[9][29][30]
• Social anxiety disorder^[31]
• Obsessive–compulsive disorder^[31]
• Panic disorder^[31]
• Post-traumatic stress disorder^[31]
• Low appetite/underweight^[32][33][34]
• Insomnia^[35][36]
• Nausea and vomiting^[12][37][38]
• Itching^[39][40]
• Headaches and migraine^[37][41][42]

1. ^ ^{a b c} Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. pp. 696–. ISBN 978-3-88763-075-1.
2. ^ ^{a b c d} «Mirtazapine — Drugs.com».
3. ^ «Mirtazapine Use During Pregnancy». Drugs.com. 23 September 2019. Retrieved 4 March 2020.
4. ^ Anvisa (31 March 2023). «RDC Nº 784 — Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Collegiate Board Resolution No. 784 — Lists of Narcotic, Psychotropic, Precursor, and Other Substances under Special Control] (in Brazilian Portuguese). Diário Oficial da União (published 4 April 2023). Archived from the original on 3 August 2023. Retrieved 16 August 2023.
5. ^ ^{a b c d e f g h i j k l} Timmer CJ, Sitsen JM, Delbressine LP (June 2000). «Clinical pharmacokinetics of mirtazapine». Clinical Pharmacokinetics. 38 (6): 461–474. doi:10.2165/00003088-200038060-00001. PMID 10885584. S2CID 27697181.
6. ^ ^{a b c d e f} «REMERON (mirtazapine) tablet, film coated [Organon Pharmaceuticals USA]». DailyMed. Organon Pharmaceuticals USA. October 2012. Retrieved 24 October 2013.
7. ^ ^{a b c d e f g} «Axit Mirtazapine PRODUCT INFORMATION». TGA eBusiness Services. alphapharm. 25 October 2011. Retrieved 15 October 2013.
8. ^ ^{a b c d e f g} «Mirtazapine 30 mg Tablets – Summary of Product Characteristics». electronic Medicines Compendium. Sandoz Limited. 20 March 2013. Archived from the original (PDF) on 31 July 2017. Retrieved 24 October 2013.
9. ^ ^{a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac} Anttila SA, Leinonen EV (2001). «A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine». CNS Drug Reviews. 7 (3): 249–264. doi:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x. PMC 6494141. PMID 11607047.
10. ^ ^{a b c d e f g h i j k l m n} «Mirtazapine Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 20 November 2018.
11. ^ ^{a b c d} Watanabe N, Omori IM, Nakagawa A, Cipriani A, Barbui C, Churchill R, Furukawa TA (December 2011). «Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression». The Cochrane Database of Systematic Reviews (12): CD006528. doi:10.1002/14651858.CD006528.pub2. PMC 4158430. PMID 22161405.
12. ^ ^{a b} Nutt DJ (June 2002). «Tolerability and safety aspects of mirtazapine». Human Psychopharmacology. 17 (Suppl 1): S37–S41. doi:10.1002/hup.388. PMID 12404669. S2CID 23699759.
13. ^ «[129] Mirtazapine: Update on efficacy, safety, dose response». www.ti.ubc.ca. Retrieved 8 May 2021.
14. ^ British national formulary : BNF 74 (74 ed.). British Medical Association. 2017. p. 354. ISBN 978-0857112989.
15. ^ ^{a b c d e f g h} Gillman PK (March 2006). «A systematic review of the serotonergic effects of mirtazapine in humans: implications for its dual action status». Human Psychopharmacology. 21 (2): 117–125. doi:10.1002/hup.750. PMID 16342227. S2CID 23442056.
16. ^ Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C (2010). «3». Manual of Clinical Psychopharmacology (7th ed.). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing. ISBN 978-1-58562-377-8.
17. ^ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Retrieved 7 October 2022.
18. ^ «Mirtazapine — Drug Usage Statistics». ClinCalc. Retrieved 7 October 2022.
19. ^ ^{a b} Jilani TN, Gibbons JR, Faizy RM, Saadabadi A (2022). «Mirtazapine». StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30085601. Retrieved 5 December 2022.
20. ^ ^{a b} Gorman JM (1999). «Mirtazapine: clinical overview». The Journal of Clinical Psychiatry. 60 (Suppl 17): 9–13, discussion 46–8. PMID 10446735.
21. ^ Benjamin S, Doraiswamy PM (July 2011). «Review of the use of mirtazapine in the treatment of depression». Expert Opinion on Pharmacotherapy. 12 (10): 1623–1632. doi:10.1517/14656566.2011.585459. PMID 21644844. S2CID 10212539.
22. ^ ^{a b} Thompson C (June 2002). «Onset of action of antidepressants: results of different analyses». Human Psychopharmacology. 17 (Suppl 1): S27–S32. doi:10.1002/hup.386. PMID 12404667. S2CID 45925573.
23. ^ Pharmacological Interventions: 10.14. Clinical Practice Recommendations. National Collaborating Centre for Mental Health/British Psychological Society. 2010.
24. ^ Pharmacological Interventions: Third-Generation Antidepressants: 10.8.3. Mirtazapine. National Collaborating Centre for Mental Health/British Psychological Society. 2010.
25. ^ Wichniak A, Wierzbicka A, Jernajczyk W (2012). «Sleep and antidepressant treatment». Current Pharmaceutical Design. 18 (36): 5802–5817. doi:10.2174/138161212803523608. PMID 22681161.
26. ^ Leonard S (2015). «Dose-Dependent Sedating and Stimulating Effects of Mirtazapine» (PDF). Proceedings of UCLA Healthcare. 19.
27. ^ ^{a b} Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. (April 2018). «Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis». Lancet. 391 (10128): 1357–1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMC 5889788. PMID 29477251.
28. ^ ^{a b c} Taylor D, Paton C, Shitij K (2012). Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (11th ed.). West Sussex: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-47-097948-8.
29. ^ Goodnick PJ, Puig A, DeVane CL, Freund BV (July 1999). «Mirtazapine in major depression with comorbid generalized anxiety disorder». The Journal of Clinical Psychiatry. 60 (7): 446–448. doi:10.4088/JCP.v60n0705. PMID 10453798.
30. ^ Rifkin-Zybutz R, MacNeill S, Davies SJ, Dickens C, Campbell J, Anderson IM, et al. (December 2020). «Does anxiety moderate the effectiveness of mirtazapine in patients with treatment-resistant depression? A secondary analysis of the MIR trial». Journal of Psychopharmacology. 34 (12): 1342–1349. doi:10.1177/0269881120965939. PMC 7708671. PMID 33143538.
31. ^ ^{a b c d} Croom KF, Perry CM, Plosker GL (2009). «Mirtazapine: a review of its use in major depression and other psychiatric disorders». CNS Drugs. 23 (5): 427–452. doi:10.2165/00023210-200923050-00006. PMID 19453203.
32. ^ Landowski J (2002). «[Mirtazapine—an antidepressant]». Psychiatria Polska (in Polish). 36 (6 Suppl): 125–130. PMID 12647431.
33. ^ Chinuck RS, Fortnum H, Baldwin DR (December 2007). «Appetite stimulants in cystic fibrosis: a systematic review». Journal of Human Nutrition and Dietetics. 20 (6): 526–537. doi:10.1111/j.1365-277X.2007.00824.x. PMID 18001374. S2CID 22500622.
34. ^ Davis MP, Khawam E, Pozuelo L, Lagman R (August 2002). «Management of symptoms associated with advanced cancer: olanzapine and mirtazapine. A World Health Organization project». Expert Review of Anticancer Therapy. 2 (4): 365–376. doi:10.1586/14737140.2.4.365. PMID 12647979. S2CID 72195061.
35. ^ Clark MS, Smith PO, Jamieson B (November 2011). «FPIN’s clinical inquiries: Antidepressants for the treatment of insomnia in patients with depression» (PDF). American Family Physician. 84 (9): 1–2. PMID 22164891.
36. ^ Winokur A, Demartinis N (13 June 2012). «The Effects of Antidepressants on Sleep». Psychiatric Times. 29 (6). Archived from the original on 10 June 2020. Retrieved 11 July 2017.
37. ^ ^{a b} Li TC, Shiah IS, Sun CJ, Tzang RF, Huang KC, Lee WK (June 2011). «Mirtazapine relieves post-electroconvulsive therapy headaches and nausea: a case series and review of the literature». The Journal of ECT. 27 (2): 165–167. doi:10.1097/YCT.0b013e3181e63346. PMID 21602639.
38. ^ ^{a b c} Kast RE, Foley KF (July 2007). «Cancer chemotherapy and cachexia: mirtazapine and olanzapine are 5-HT3 antagonists with good antinausea effects». European Journal of Cancer Care. 16 (4): 351–354. doi:10.1111/j.1365-2354.2006.00760.x. PMID 17587360.
39. ^ Twycross R, Greaves MW, Handwerker H, Jones EA, Libretto SE, Szepietowski JC, Zylicz Z (January 2003). «Itch: scratching more than the surface». QJM. 96 (1): 7–26. doi:10.1093/qjmed/hcg002. PMID 12509645.
40. ^ Greaves MW (2005). «Itch in systemic disease: therapeutic options». Dermatologic Therapy. 18 (4): 323–327. doi:10.1111/j.1529-8019.2005.00036.x. PMID 16297004. S2CID 3210356.
41. ^ Colombo B, Annovazzi PO, Comi G (October 2004). «Therapy of primary headaches: the role of antidepressants». Neurological Sciences. 25 (Suppl 3): S171–S175. doi:10.1007/s10072-004-0280-x. PMID 15549531. S2CID 21285843.
42. ^ Tajti J, Almási J (June 2006). «[Effects of mirtazapine in patients with chronic tension-type headache. Literature review]». Neuropsychopharmacologia Hungarica (in Hungarian). 8 (2): 67–72. PMID 17073214.
43. ^ «mirtazapine (Rx) – Remeron, Remeron SolTab». Medscape. WebMD. Retrieved 24 October 2013.
44. ^ «Australian Medicines Handbook». Australian Medicines Handbook Pty Ltd. 2013.
45. ^ British National Formulary (BNF) (65th ed.). Pharmaceutical Press. 2013. p. 1120. ISBN 978-0857110848.
46. ^ «Remeron (Mirtazapine) Drug Information». RxList. Retrieved 28 March 2016.
47. ^ Hummel J, Westphal S, Weber-Hamann B, Gilles M, Lederbogen F, Angermeier T, et al. (July 2011). «Serum lipoproteins improve after successful pharmacologic antidepressant treatment: a randomized open-label prospective trial». The Journal of Clinical Psychiatry. 72 (7): 885–891. doi:10.4088/JCP.09m05853blu. PMID 21294998.
48. ^ McIntyre RS, Soczynska JK, Konarski JZ, Kennedy SH (July 2006). «The effect of antidepressants on lipid homeostasis: a cardiac safety concern?». Expert Opinion on Drug Safety. 5 (4): 523–537. doi:10.1517/14740338.5.4.523. PMID 16774491. S2CID 23740352.
49. ^ ^{a b c d e} Fawcett J, Barkin RL (December 1998). «Review of the results from clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression». Journal of Affective Disorders. 51 (3): 267–285. doi:10.1016/S0165-0327(98)00224-9. PMID 10333982.
50. ^ Möller HJ (December 2006). «Is there evidence for negative effects of antidepressants on suicidality in depressive patients? A systematic review». European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 256 (8): 476–496. doi:10.1007/s00406-006-0689-8. PMID 17143567. S2CID 22708700.
51. ^ Passier A, van Puijenbroek E (November 2005). «Mirtazapine-induced arthralgia». British Journal of Clinical Pharmacology. 60 (5): 570–572. doi:10.1111/j.1365-2125.2005.02481.x. PMC 1884949. PMID 16236049.
52. ^ Abo-Zena RA, Bobek MB, Dweik RA (April 2000). «Hypertensive urgency induced by an interaction of mirtazapine and clonidine». Pharmacotherapy. 20 (4): 476–478. doi:10.1592/phco.20.5.476.35061. PMID 10772378. S2CID 9959199.
53. ^ Natter J, Yokoyama T, Michel B (December 2021). «Relative frequency of drug-induced sleep disorders for 32 antidepressants in a large set of Internet user reviews». Sleep. 44 (12): zsab174. doi:10.1093/sleep/zsab174. PMID 34252190.
54. ^ Joseph RM, Jack RH, Morriss R, Knaggs RD, Butler D, Hollis C, Hippisley-Cox J, Coupland C (February 2022). «The risk of all-cause and cause-specific mortality in people prescribed mirtazapine: an active comparator cohort study using electronic health records». BMC Med. 20 (1): 43. doi:10.1186/s12916-022-02247-x. PMC 8809032. PMID 35105363.
55. ^ Rissardo JP, Caprara AL (2020). «Mirtazapine-associated movement disorders: A literature review». Tzu Chi Medical Journal. 32 (4): 318–330. doi:10.4103/tcmj.tcmj_13_20. PMC 7605300. PMID 33163376.
56. ^ Blier P (2001). «Pharmacology of rapid-onset antidepressant treatment strategies». The Journal of Clinical Psychiatry. 62 (Suppl 15): 12–17. PMID 11444761.
57. ^ Vlaminck JJ, van Vliet IM, Zitman FG (March 2005). «[Withdrawal symptoms of antidepressants]». Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (in Dutch). 149 (13): 698–701. PMID 15819135.
58. ^ Klesmer J, Sarcevic A, Fomari V (August 2000). «Panic attacks during discontinuation of mirtazepine». Canadian Journal of Psychiatry. 45 (6): 570–571. PMID 10986577.
59. ^ MacCall C, Callender J (October 1999). «Mirtazapine withdrawal causing hypomania». The British Journal of Psychiatry. 175 (4): 390. doi:10.1192/bjp.175.4.390a. PMID 10789310.
60. ^ Ali S, Milev R (May 2003). «Switch to mania upon discontinuation of antidepressants in patients with mood disorders: a review of the literature». Canadian Journal of Psychiatry. 48 (4): 258–264. doi:10.1177/070674370304800410. PMID 12776393.
61. ^ White N, Litovitz T, Clancy C (December 2008). «Suicidal antidepressant overdoses: a comparative analysis by antidepressant type». Journal of Medical Toxicology. 4 (4): 238–250. doi:10.1007/bf03161207. PMC 3550116. PMID 19031375.
62. ^ Nikolaou P, Dona A, Papoutsis I, Spiliopoulou C, Maravelias C (2009). «Death Due to Mirtazapine Overdose». Clinical Toxicology. 47 (5): 436–510. doi:10.1080/15563650902952273. S2CID 218861198. Abstracts of the XXIX International Congress of the European Association of Poison Centres and Clinical Toxicologists, May 12–15, 2009, Stockholm, Sweden
63. ^ Baselt RC (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 1045–7. ISBN 978-0-9626523-7-0.
64. ^ Buckley NA, McManus PR (December 2002). «Fatal toxicity of serotoninergic and other antidepressant drugs: analysis of United Kingdom mortality data». BMJ. 325 (7376): 1332–1333. doi:10.1136/bmj.325.7376.1332. PMC 137809. PMID 12468481.
65. ^ Stahl SM (2008). Stahl’s Essential Psychopharmacology Online: Print and Online. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-74609-0.
66. ^ Silva J, Mota J, Azevedo P (March 2016). «California rocket fuel: And what about being a first line treatment?». European Psychiatry. 33: S551. doi:10.1016/j.eurpsy.2016.01.2033. S2CID 75595266.
67. ^ Wu CS, Tong SH, Ong CT, Sung SF (December 2015). «Serotonin Syndrome Induced by Combined Use of Mirtazapine and Olanzapine Complicated with Rhabdomyolysis, Acute Renal Failure, and Acute Pulmonary Edema-A Case Report». Acta Neurologica Taiwanica. 24 (4): 117–121. PMID 27333965.
68. ^ Saguin E, Keou S, Ratnam C, Mennessier C, Delacour H, Lahutte B (May 2018). «Severe rhabdomyolysis induced by quetiapine and mirtazapine in a French military soldier». Journal of the Royal Army Medical Corps. 164 (2): 127–129. doi:10.1136/jramc-2018-000939. PMID 29632134. S2CID 4737517.
69. ^ Houlihan DJ (March 2004). «Serotonin syndrome resulting from coadministration of tramadol, venlafaxine, and mirtazapine». The Annals of Pharmacotherapy. 38 (3): 411–413. doi:10.1345/aph.1D344. PMID 14970364. S2CID 33912489.
70. ^ Anttila AK, Rasanen L, Leinonen EV (October 2001). «Fluvoxamine augmentation increases serum mirtazapine concentrations three- to fourfold». The Annals of Pharmacotherapy. 35 (10): 1221–1223. doi:10.1345/aph.1A014. PMID 11675851. S2CID 44807359.
71. ^ «Fluvoxamine and mirtazapine Interactions». Drugs.com. Retrieved 4 December 2022.
72. ^ ^{a b c d e} Gillman PK (June 2006). «A review of serotonin toxicity data: implications for the mechanisms of antidepressant drug action». Biological Psychiatry. 59 (11): 1046–1051. doi:10.1016/j.biopsych.2005.11.016. PMID 16460699. S2CID 12179122.
73. ^ Iqbal MM, Basil MJ, Kaplan J, Iqbal MT (November 2012). «Overview of serotonin syndrome». Annals of Clinical Psychiatry. 24 (4): 310–318. PMID 23145389.
74. ^ «Interactions Between Mirtazapine and Clonidine».
75. ^ Roth BL, Driscol J. «PDSP K_i Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Retrieved 14 August 2017.
76. ^ ^{a b c} Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (December 1997). «Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters». European Journal of Pharmacology. 340 (2–3): 249–258. doi:10.1016/s0014-2999(97)01393-9. PMID 9537821.
77. ^ ^{a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z} Van der Mey M, Windhorst AD, Klok RP, Herscheid JD, Kennis LE, Bischoff F, et al. (July 2006). «Synthesis and biodistribution of [11C]R107474, a new radiolabeled alpha2-adrenoceptor antagonist». Bioorganic & Medicinal Chemistry. 14 (13): 4526–4534. doi:10.1016/j.bmc.2006.02.029. PMID 16517171.
78. ^ ^{a b c} Gillman PK (July 2007). «Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated». British Journal of Pharmacology. 151 (6): 737–748. doi:10.1038/sj.bjp.0707253. PMC 2014120. PMID 17471183.
79. ^ ^{a b} Anttila SA, Leinonen EV (2001). «A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine». CNS Drug Reviews. 7 (3): 249–264. doi:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x. PMC 6494141. PMID 11607047.
80. ^ ^{a b c d} Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (February 2012). «Interactions of recombinant human histamine H₁R, H₂R, H₃R, and H₄R receptors with 34 antidepressants and antipsychotics». Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 385 (2): 145–170. doi:10.1007/s00210-011-0704-0. PMID 22033803. S2CID 14274150.
81. ^ de Boer TH, Maura G, Raiteri M, de Vos CJ, Wieringa J, Pinder RM (April 1988). «Neurochemical and autonomic pharmacological profiles of the 6-aza-analogue of mianserin, Org 3770 and its enantiomers». Neuropharmacology. 27 (4): 399–408. doi:10.1016/0028-3908(88)90149-9. PMID 3419539. S2CID 582691.
82. ^ «Mirtazapine». Drugbank. Retrieved 16 January 2020.
83. ^ «Remeron (mirtazapine)» (PDF). Food and Drug Administration (FDA).
84. ^ «Mirtazapine — an overview | ScienceDirect Topics». www.sciencedirect.com. Retrieved 5 December 2022.
85. ^ ^{a b c d} Frazer A (April 1997). «Pharmacology of antidepressants». Journal of Clinical Psychopharmacology. 17 (Suppl 1): 2S–18S. doi:10.1097/00004714-199704001-00002. PMID 9090573.
86. ^ Fisar Z, Hroudová J, Raboch J (2010). «Inhibition of monoamine oxidase activity by antidepressants and mood stabilizers». Neuro Endocrinology Letters. 31 (5): 645–656. PMID 21200377.
87. ^ Richelson E (May 2001). «Pharmacology of antidepressants». Mayo Clinic Proceedings. 76 (5): 511–527. doi:10.4065/76.5.511. PMID 11357798.
88. ^ Brunton L, Chabner BA, Knollman B (14 January 2011). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition. McGraw Hill Professional. p. 410. ISBN 978-0-07-176939-6.
89. ^ Schatzberg AF, Nemeroff CB (10 May 2017). The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology. American Psychiatric Pub. pp. 322–. ISBN 978-1-61537-122-8.
90. ^ ^{a b c} Brayfield A, ed. (30 January 2013). Mirtazapine. Retrieved 3 November 2013.
91. ^ ^{a b} Sato H, Ito C, Tashiro M, Hiraoka K, Shibuya K, Funaki Y, et al. (November 2013). «Histamine H₁ receptor occupancy by the new-generation antidepressants fluvoxamine and mirtazapine: a positron emission tomography study in healthy volunteers». Psychopharmacology. 230 (2): 227–234. doi:10.1007/s00213-013-3146-1. PMID 23728612. S2CID 3052216.
92. ^ Olianas MC, Dedoni S, Onali P (November 2012). «The atypical antidepressant mianserin exhibits agonist activity at κ-opioid receptors». British Journal of Pharmacology. 167 (6): 1329–1341. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.02078.x. PMC 3504997. PMID 22708686.
93. ^ De Boer T, Nefkens F, Van Helvoirt A (February 1994). «The alpha 2-adrenoceptor antagonist Org 3770 enhances serotonin transmission in vivo». European Journal of Pharmacology. 253 (1–2): R5–R6. doi:10.1016/0014-2999(94)90778-1. PMID 7912194.
94. ^ ^{a b} Berendsen HH, Broekkamp CL (October 1997). «Indirect in vivo 5-HT1A-agonistic effects of the new antidepressant mirtazapine». Psychopharmacology. 133 (3): 275–282. doi:10.1007/s002130050402. PMID 9361334. S2CID 230492.
95. ^ Nakayama K, Sakurai T, Katsu H (April 2004). «Mirtazapine increases dopamine release in prefrontal cortex by 5-HT1A receptor activation». Brain Research Bulletin. 63 (3): 237–241. doi:10.1016/j.brainresbull.2004.02.007. PMID 15145142. S2CID 14393829.
96. ^ Blier P, Abbott FV (January 2001). «Putative mechanisms of action of antidepressant drugs in affective and anxiety disorders and pain» (PDF). Journal of Psychiatry & Neuroscience. 26 (1): 37–43. PMC 1408043. PMID 11212592. Archived from the original (PDF) on 6 March 2016. Retrieved 20 June 2009.
97. ^ Millan MJ (2005). «Serotonin 5-HT2C receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: focus on novel therapeutic strategies». Therapie. 60 (5): 441–460. doi:10.2515/therapie:2005065. PMID 16433010.
98. ^ Dekeyne A, Millan MJ (April 2009). «Discriminative stimulus properties of the atypical antidepressant, mirtazapine, in rats: a pharmacological characterization». Psychopharmacology. 203 (2): 329–341. doi:10.1007/s00213-008-1259-8. PMID 18709360.
99. ^ Mirtazapine increases dopamine release in prefrontal cortex by 5-HT1A receptor activation.
100. ^ ^{a b} Millan MJ, Gobert A, Rivet JM, Adhumeau-Auclair A, Cussac D, Newman-Tancredi A, et al. (March 2000). «Mirtazapine enhances frontocortical dopaminergic and corticolimbic adrenergic, but not serotonergic, transmission by blockade of alpha2-adrenergic and serotonin2C receptors: a comparison with citalopram». The European Journal of Neuroscience. 12 (3): 1079–1095. doi:10.1046/j.1460-9568.2000.00982.x. PMID 10762339. S2CID 23098292.
101. ^ ^{a b} Graves SM, Napier TC (June 2012). «SB 206553, a putative 5-HT2C inverse agonist, attenuates methamphetamine-seeking in rats». BMC Neuroscience. 13 (1): 65. doi:10.1186/1471-2202-13-65. PMC 3441362. PMID 22697313.
102. ^ ^{a b} Colfax GN, Santos GM, Das M, Santos DM, Matheson T, Gasper J, et al. (November 2011). «Mirtazapine to reduce methamphetamine use: a randomized controlled trial». Archives of General Psychiatry. 68 (11): 1168–1175. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.124. PMC 3437988. PMID 22065532.
103. ^ Herrold AA, Shen F, Graham MP, Harper LK, Specio SE, Tedford CE, Napier TC (January 2009). «Mirtazapine treatment after conditioning with methamphetamine alters subsequent expression of place preference». Drug and Alcohol Dependence. 99 (1–3): 231–239. doi:10.1016/j.drugalcdep.2008.08.005. PMID 18945553.
104. ^ ^{a b} Rose ME, Grant JE (2008). «Pharmacotherapy for methamphetamine dependence: a review of the pathophysiology of methamphetamine addiction and the theoretical basis and efficacy of pharmacotherapeutic interventions». Annals of Clinical Psychiatry. 20 (3): 145–155. doi:10.1080/10401230802177656. PMID 18633741.
105. ^ ^{a b} Brackins T, Brahm NC, Kissack JC (December 2011). «Treatments for methamphetamine abuse: a literature review for the clinician». Journal of Pharmacy Practice. 24 (6): 541–550. doi:10.1177/0897190011426557. PMID 22095579. S2CID 37335642.
106. ^ ^{a b} Brensilver M, Heinzerling KG, Shoptaw S (September 2013). «Pharmacotherapy of amphetamine-type stimulant dependence: an update». Drug and Alcohol Review. 32 (5): 449–460. doi:10.1111/dar.12048. PMC 4251965. PMID 23617468.
107. ^ Kast RE (September 2001). «Mirtazapine may be useful in treating nausea and insomnia of cancer chemotherapy». Supportive Care in Cancer. 9 (6): 469–470. doi:10.1007/s005200000215. PMID 11585276. S2CID 24132032.
108. ^ Caldis EV, Gair RD (October 2004). «Mirtazapine for treatment of nausea induced by selective serotonin reuptake inhibitors». Canadian Journal of Psychiatry. 49 (10): 707. doi:10.1177/070674370404901014. PMID 15560319.
109. ^ Berling I, Isbister GK (January 2014). «Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity». Clinical Toxicology. 52 (1): 20–24. doi:10.3109/15563650.2013.859264. PMC 3894718. PMID 24228948.
110. ^ Freijo Guerrero J, Tardón Ruiz de Gauna L, Gómez JJ, Aguilera Celorrio L (October 2009). «[Serotonin syndrome after administration of mirtazapine in a critical care unit]». Revista Espanola de Anestesiologia y Reanimacion (in Spanish). 56 (8): 515–516. doi:10.1016/s0034-9356(09)70444-x. PMID 19994622.
111. ^ Butler MC, Di Battista M, Warden M (August 2010). «Sertraline-induced serotonin syndrome followed by mirtazapine reaction». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 34 (6): 1128–1129. doi:10.1016/j.pnpbp.2010.04.015. PMID 20430060. S2CID 20985498.
112. ^ Decoutere L, De Winter S, Vander Weyden L, Spriet I, Schrooten M, Tournoy J, Fagard K (October 2012). «A venlafaxine and mirtazapine-induced serotonin syndrome confirmed by de- and re-challenge». International Journal of Clinical Pharmacy. 34 (5): 686–688. doi:10.1007/s11096-012-9666-7. PMID 22752315. S2CID 38692665.
113. ^ Burrows GD, Kremer CM (April 1997). «Mirtazapine: clinical advantages in the treatment of depression». Journal of Clinical Psychopharmacology. 17 (Suppl 1): 34S–39S. doi:10.1097/00004714-199704001-00005. PMID 9090576.
114. ^ Zhu Y, Chen G, Zhang K, Chen C, Chen W, Zhu M, Jiang H (November 2022). «High-Throughput Metabolic Soft-Spot Identification in Liver Microsomes by LC/UV/MS: Application of a Single Variable Incubation Time Approach». Molecules. 27 (22): 8058. doi:10.3390/molecules27228058. PMC 9693510. PMID 36432161.
115. ^ Al-Majed A, Bakheit AH, Alharbi RM, Abdel Aziz HA (1 January 2018). Chapter Two — Mirtazapine. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Vol. 43. pp. 209–254. doi:10.1016/bs.podrm.2018.01.002. ISBN 9780128151259. PMID 29678261.
116. ^ ^{a b c} Schatzberg AF (2009). «Chapter 21: Mirtazapine». In Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds.). The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology (4th ed.). Washington, D.C.: American Psychiatric Pub. ISBN 9781585623099.
117. ^ «Mirtazapine label – Australia». GuildLink, a wholly owned subsidiary company of the Pharmacy Guild of Australia. 27 May 2016.
118. ^ Kelder J, Funke C, De Boer T, Delbressine L, Leysen D, Nickolson V (April 1997). «A comparison of the physicochemical and biological properties of mirtazapine and mianserin». The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 49 (4): 403–411. doi:10.1111/j.2042-7158.1997.tb06814.x. PMID 9232538. S2CID 12270528.
119. ^ Srinivasa Rao DV, Dandala R, Handa VK, Sivakumaran M, Raghava Reddy AV, Naidu A (2007). «Improved Synthesis of Mirtazapine». Organic Preparations and Procedures International. 39 (4): 399–402. doi:10.1080/00304940709458595. S2CID 98056931.
120. ^ Kaspersen FM, Van Rooij FA, Sperling EG, Wieringa JH (September 1989). «The synthesis of org 3770 labelled with 3H, 13C AND 14C». Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 27 (9): 1055–1068. doi:10.1002/jlcr.2580270911.
121. ^ «Remeron New FDA Drug Approvalh». Centerwatch.
122. ^ Pelisek C (22 October 2012). «Antidepressant, Sleep Aid Found in Director Tony Scott’s Body». The Daily Beast. Retrieved 23 October 2012.
123. ^ Morton IK, Hall JM (6 December 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. p. 183. ISBN 978-94-011-4439-1.
124. ^ Kohler M, Bloch KE, Stradling JR (May 2009). «Pharmacological approaches to the treatment of obstructive sleep apnoea» (PDF). Expert Opinion on Investigational Drugs. 18 (5): 647–656. doi:10.1517/13543780902877674. PMID 19388881. S2CID 57089477. Archived from the original (PDF) on 12 April 2022. Retrieved 23 December 2021.
125. ^ Marshall NS, Yee BJ, Desai AV, Buchanan PR, Wong KK, Crompton R, et al. (June 2008). «Two randomized placebo-controlled trials to evaluate the efficacy and tolerability of mirtazapine for the treatment of obstructive sleep apnea». Sleep. 31 (6): 824–831. doi:10.1093/sleep/31.6.824. PMC 2442407. PMID 18548827.
126. ^ Masi G (2004). «Pharmacotherapy of pervasive developmental disorders in children and adolescents». CNS Drugs. 18 (14): 1031–1052. doi:10.2165/00023210-200418140-00006. PMID 15584771. S2CID 25531695.
127. ^ Marek GJ, Carpenter LL, McDougle CJ, Price LH (February 2003). «Synergistic action of 5-HT2A antagonists and selective serotonin reuptake inhibitors in neuropsychiatric disorders». Neuropsychopharmacology. 28 (2): 402–412. doi:10.1038/sj.npp.1300057. PMID 12589395.
128. ^ Kumar R, Sachdev PS (May 2009). «Akathisia and second-generation antipsychotic drugs». Current Opinion in Psychiatry. 22 (3): 293–299. doi:10.1097/YCO.0b013e32832a16da. PMID 19378382. S2CID 31506138.
129. ^ Hieber R, Dellenbaugh T, Nelson LA (June 2008). «Role of mirtazapine in the treatment of antipsychotic-induced akathisia». The Annals of Pharmacotherapy. 42 (6): 841–846. doi:10.1345/aph.1K672. PMID 18460588. S2CID 19733585.
130. ^ Graves SM, Rafeyan R, Watts J, Napier TC (December 2012). «Mirtazapine, and mirtazapine-like compounds as possible pharmacotherapy for substance abuse disorders: evidence from the bench and the bedside». Pharmacology & Therapeutics. 136 (3): 343–353. doi:10.1016/j.pharmthera.2012.08.013. PMC 3483434. PMID 22960395.
131. ^ Ritsner, MS (2013). Ritsner MS (ed.). Polypharmacy in Psychiatry Practice, Volume I. Springer Science+Business Media Dordrecht. doi:10.1007/978-94-007-5805-6. ISBN 9789400758056. S2CID 7705779.
132. ^ Vidal C, Reese C, Fischer BA, Chiapelli J, Himelhoch S (July 2015). «Meta-Analysis of Efficacy of Mirtazapine as an Adjunctive Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia». Clinical Schizophrenia & Related Psychoses. 9 (2): 88–95. doi:10.3371/CSRP.VIRE.030813. PMID 23491969.
133. ^ Tagai K, Nagata T, Shinagawa S, Tsuno N, Ozone M, Nakayama K (June 2013). «Mirtazapine improves visual hallucinations in Parkinson’s disease: a case report». Psychogeriatrics. 13 (2): 103–107. doi:10.1111/j.1479-8301.2012.00432.x. PMID 23909968. S2CID 1154368.
134. ^ Eskeland S, Halvorsen JA, Tanum L (August 2017). «Antidepressants have Anti-inflammatory Effects that may be Relevant to Dermatology: A Systematic Review». Acta Dermato-Venereologica. 97 (8): 897–905. doi:10.2340/00015555-2702. PMID 28512664.
135. ^ «Remeron for Cats».
136. ^ Gfeller R, Thomas M, Mayo I (8 August 2017). «Mirtazapine (Remeron)». Vin.com.
137. ^ Agnew W, Korman R (September 2014). «Pharmacological appetite stimulation: rational choices in the inappetent cat». Journal of Feline Medicine and Surgery. 16 (9): 749–756. doi:10.1177/1098612X14545273. PMID 25146662. S2CID 37126352.
138. ^ ^{a b c} «Mirataz EPAR». European Medicines Agency. 11 October 2019. Retrieved 12 July 2020. Text was copied from this source, which is copyright European Medicines Agency, 2020. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
139. ^ ^{a b c} «Mirataz- mirtazapine ointment». DailyMed. 8 May 2020. Retrieved 12 July 2020.

1. ↑ Исследовались следующие препараты: бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, милнаципран, миртазапин, пароксетин, ребоксетин, сертралин, венлафаксин.

1. ↑ Mirtazapine (Remeron) : pharmacokinetics. Дата обращения: 14 августа 2009. Архивировано 23 апреля 2009 года.
2. ↑ Andrea Cipriani, Toshiaki A Furukawa, Georgia Salanti, and other. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2009. — 29 January. — doi:10.1016/S0140-6736(09)60046-5. Архивировано 27 августа 2014 года.
3. ↑ http://health.mail.ru/drug/mirtazapine/. Дата обращения: 13 августа 2014. Архивировано 13 августа 2014 года.
4. ↑ Goodnick P.J., Puig A., DeVane C.L., Freund B.V. Mirtazapine in major depression with comorbid generalized anxiety disorder (англ.) // The Journal of Clinical Psychiatry  (англ.) (рус. : journal. — 1999. — July (vol. 60, no. 7). — P. 446—448. — doi:10.4088/JCP.v60n0705. — PMID 10453798.
5. ↑ ^{1 2 3 4} Croom K.F., Perry C.M., Plosker G.L. Mirtazapine: a review of its use in major depression and other psychiatric disorders (англ.) // Drugs  (англ.) (рус. : journal. — Adis International, 2009. — Vol. 23, no. 5. — P. 427—452. — doi:10.2165/00023210-200923050-00006. — PMID 19453203. Архивировано 9 февраля 2013 года.
6. ↑ Muehlbacher M., Nickel M.K., Nickel C., Kettler C., Lahmann C., Pedrosa Gil F., Leiberich P.K., Rother N., Bachler E., Fartacek R., Kaplan P., Tritt K., Mitterlehner F., Anvar J., Rother W.K., Loew T.H., Egger C. Mirtazapine treatment of social phobia in women: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (англ.) // Journal of Clinical Psychopharmacology  (англ.) (рус. : journal. — 2005. — December (vol. 25, no. 6). — P. 580—583. — doi:10.1097/01.jcp.0000186871.04984.8d. — PMID 16282842.
7. ↑ Koran L.M., Quirk T., Lorberbaum J.P., Elliott M. Mirtazapine treatment of obsessive-compulsive disorder (англ.) // Journal of Clinical Psychopharmacology  (англ.) (рус. : journal. — 2011. — October (vol. 21, no. 5). — P. 537—539. — doi:10.1097/00004714-200110000-00016. — PMID 11593084.
8. ↑ Carpenter L.L., Leon Z., Yasmin S., Price L.H. Clinical experience with mirtazapine in the treatment of panic disorder (англ.) // Annals of Clinical Psychiatry  (англ.) (рус. : journal. — 2011. — October (vol. 11, no. 2). — P. 81—6. — doi:10.3109/10401239909147053. — PMID 10440525.
9. ↑ Carli V., Sarchiapone M., Camardese G., Romano L., DeRisio S. Mirtazapine in the treatment of panic disorder (англ.) // Archives of General Psychiatry  (англ.) (рус. : journal. — 2011. — October (vol. 59, no. 7). — P. 661—662. — doi:10.1001/archpsyc.59.7.661. — PMID 12090820.
10. ↑ Landowski J. [Mirtazapine—an antidepressant] (польск.) // Psychiatria Polska. — 2002. — Т. 36, № 6 Suppl. — С. 125—130. — PMID 12647431.
11. ↑ Chinuck R.S., Fortnum H., Baldwin D.R. Appetite stimulants in cystic fibrosis: a systematic review (англ.) // Journal of Human Nutrition and Dietetics : journal. — 2007. — December (vol. 20, no. 6). — P. 526—537. — doi:10.1111/j.1365-277X.2007.00824.x. — PMID 18001374.
12. ↑ Davis M.P., Khawam E., Pozuelo L., Lagman R. Management of symptoms associated with advanced cancer: olanzapine and mirtazapine. A World Health Organization project (англ.) // Expert Review of Anticancer Therapy  (англ.) (рус. : journal. — 2002. — August (vol. 2, no. 4). — P. 365—376. — doi:10.1586/14737140.2.4.365. — PMID 12647979.
13. ↑ Hartmann P.M. Mirtazapine: a newer antidepressant (англ.) // American Family Physician  (англ.) (рус. : journal. — 1999. — January (vol. 59, no. 1). — P. 159—161. — PMID 9917581.
14. ↑ Jindal R.D. Insomnia in patients with depression: some pathophysiological and treatment considerations (англ.) // Drugs  (англ.) (рус. : journal. — Adis International, 2009. — Vol. 23, no. 4. — P. 309—329. — doi:10.2165/00023210-200923040-00004. — PMID 19374460. Архивировано 9 февраля 2013 года.
15. ↑ Nutt D.J. Tolerability and safety aspects of mirtazapine (неопр.) // Human Psychopharmacology. — 2002. — June (т. 17 Suppl 1). — С. S37—41. — doi:10.1002/hup.388. — PMID 12404669.
16. ↑ ^{1 2} Li T.C., Shiah I.S., Sun C.J., Tzang R.F., Huang K.C., Lee W.K. Mirtazapine relieves post-electroconvulsive therapy headaches and nausea: a case series and review of the literature (англ.) // The Journal of ECT : journal. — 2011. — June (vol. 27, no. 2). — P. 165—167. — doi:10.1097/YCT.0b013e3181e63346. — PMID 21602639.
17. ↑ Kast R.E., Foley K.F. Cancer chemotherapy and cachexia: mirtazapine and olanzapine are 5-HT₃ antagonists with good antinausea effects (англ.) // European Journal of Cancer Care  (англ.) (рус. : journal. — 2007. — July (vol. 16, no. 4). — P. 351—354. — doi:10.1111/j.1365-2354.2006.00760.x. — PMID 17587360.
18. ↑ Twycross R., Greaves M.W., Handwerker H., Jones E.A., Libretto S.E., Szepietowski J.C., Zylicz Z. Itch: scratching more than the surface (англ.) // Qjm  (англ.) (рус. : journal. — 2003. — January (vol. 96, no. 1). — P. 7—26. — doi:10.1093/qjmed/hcg002. — PMID 12509645.
19. ↑ Greaves M.W. Itch in systemic disease: therapeutic options (неопр.) // Dermatologic Therapy. — 2005. — Т. 18, № 4. — С. 323—327. — doi:10.1111/j.1529-8019.2005.00036.x. — PMID 16297004.
20. ↑ Colombo B., Annovazzi P.O., Comi G. Therapy of primary headaches: the role of antidepressants (англ.) // Neurological Sciences : journal. — 2004. — October (vol. 25 Suppl 3). — P. S171—5. — doi:10.1007/s10072-004-0280-x. — PMID 15549531.
21. ↑ Tajti J., Almási J. [Effects of mirtazapine in patients with chronic tension-type headache. Literature review] (венг.) // Neuropsychopharmacologia Hungarica. — 2006. — Июнь (т. 8, № 2). — С. 67—72. — PMID 17073214.
22. ↑ Миртазапин. Дата обращения: 13 августа 2014. Архивировано из оригинала 13 августа 2014 года.
23. ↑ http://www.medsovet.info/herb/22449. Дата обращения: 13 августа 2014. Архивировано 14 августа 2014 года.
24. ↑ Blier P., Ward H. E., Tremblay P., Laberge L., Hébert C., Bergeron R. Combination of antidepressant medications from treatment initiation for major depressive disorder: a double-blind randomized study. (англ.) // The American Journal Of Psychiatry. — 2010. — March (vol. 167, no. 3). — P. 281—288. — doi:10.1176/appi.ajp.2009.09020186. — PMID 20008946. [исправить]
25. ↑ Kessler D. S., MacNeill S. J., Tallon D., Lewis G., Peters T. J., Hollingworth W., Round J., Burns A., Chew-Graham C. A., Anderson I. M., Shepherd T., Campbell J., Dickens C. M., Carter M., Jenkinson C., Macleod U., Gibson H., Davies S., Wiles N. J. Mirtazapine added to SSRIs or SNRIs for treatment resistant depression in primary care: phase III randomised placebo controlled trial (MIR). (англ.) // BMJ (Clinical Research Ed.). — 2018. — 31 October (vol. 363). — P. 4218—4218. — doi:10.1136/bmj.k4218. — PMID 30381374. [исправить]
26. ↑ ^{1 2} Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е. В. Шуванова, И. А. Зупанец, В. Н. Хоменко; под ред. проф. И. М. Перцева. — Харьков: Издательство «Мегаполис», 2001. — 784 с. — 5000 экз. — ISBN 996-96421-0-X.
27. ↑ Руководство по рациональному использованию лекарственных средств (формуляр) / Под ред. А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, Р. У. Хабриева, Л. Е. Зиганшиной. — ГЭОТАР-Медиа. — М., 2006. — 768 с. — ISBN 5-9704-0220-6.
28. ↑ Волков В.П. Ятрогенные психонейросоматические синдромы. — Тверь: Триада, 2014. — 320 с.
29. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб., испр. и доп. — Москва: Новая волна, 2012. — 1216 с. — 5000 экз. — ISBN 978-5-7864-0218-7.
30. ↑ ^{1 2 3} Щекина Е. Г. Побочные эффекты современных антидепрессантов // Провизор. — 2007. — Вып. 23.
31. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессии. Современная терапия. — Харьков: Торнадо, 2003. — 352 с. — ISBN 966-635-495-0.
32. ↑ Montejo A. L., Llorca G., Izquierdo J. A., Rico-Villademoros F. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. (англ.) // The Journal of clinical psychiatry. — 2001. — Vol. 62 Suppl 3. — P. 10—21. — PMID 11229449. [исправить]
33. ↑ Coupland C., Hill T., Morriss R., Moore M., Arthur A., Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in people aged 20-64 years: cohort study using a primary care database. (англ.) // BMC Medicine. — 2018. — 8 March (vol. 16, no. 1). — P. 36—36. — doi:10.1186/s12916-018-1022-x. — PMID 29514662. [исправить]