Митикайд цена инструкция по применению

Митикайд — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005927

Торговое наименование:

Митикайд

Международное непатентованное или группировочное наименование:

мидостаурин

Лекарственная форма:

капсулы

Состав

1 капсула содержит:
действующее вещество: мидостаурин 25 мг;
вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогол 400, этанол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, альфа-токоферол; оболочка капсулы: желатин, глицерол 85%, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), вода; состав чернил красных: кармин красный (Е120), гипромеллоза 2910, пропиленгликоль.

Описание

Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, светло-оранжевого цвета, с надписью «РКС NVR» красного цвета.
Содержимое капсулы: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от желтого до зеленовато-желтого или до очень темно-желтого, или до очень темно-зеленовато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.

Код ATX:

L01XE39

Фармакологические свойства

Механизм действия

Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурином и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ – протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация мидостаурина со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Фармакодинамика

Мидостаурин является ингибитором с высокой степенью сродства к рецепторной тирозинкиназе FLT3 (Kd 11 нМ) и в равной степени активен в отношении ITD- и TKD- мутантного FLT3.
Константа аффинности мидостаурина к рецепторной тирозинкиназе дикого типа KIT была определена как 220 нМ, а к D816V мутантному гену – 7,7 нМ.
На моделях мыши и человека идентифицированы два основных метаболита. В исследованиях пролиферации с экспрессирующими FLT3-ITD клетками. CGP62221 показал сходную эффективность по сравнению с исходным соединением, тогда как CGP52421 был примерно в 10 раз менее активным.
Кардиоэлектрофизиология

В исследовании с участием 192 здоровых добровольцев, принимающих препарат Митикайд в дозе 75 мг дважды в день, не было обнаружено клинически значимого удлинения интервала QT, обусловленного мидостаурином и CGP62221, вместе с тем, продолжительность исследования не была достаточной для оценки удлинения корригированного интервала QT (QTc), вызванной метаболитом CGP5242.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция мидостаурина после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции мидостаурина (площадь под кривой «концентрация – время» (AUC)) была увеличена в среднем на 22% при приеме мидостаурина совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация мидостаурина (Сmax) снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% – с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Тmax 2,5-3 часа). В клинических исследованиях мидостаурин принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется принимать мидостаурин совместно с пищей.
Распределение

Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) – 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом, с альфа-1-кислотным гликопротеином.
Биотрансформация/метаболизм

Мидостаурин в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27,7±2,7% и 37,97±6,6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови.
О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование – основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.
Элиминация

Период полувыведения (Т1/2) составляет 20,9 часов для мидостаурина, 32,3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421.
Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% – в виде неизменного мидостаурина. Только 4% от дозы было обнаружено в моче.
16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26,7%), в моче – Р6В (гиппуриновая кислота).
Линейность / нелинейность

Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное.
После приема внутрь нескольких доз мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик Cmin), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина не ясен, возможно, это связано с индукцией изофермента CYP3A4. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину. Концентрация метаболита CGP52421 увеличились до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после месяца лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты <18 лет

Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной категории не установлена.
Пациенты ≥65 лет

На основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого влияния возраста на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. У пациентов данной возрастной категории с ОМЛ коррекция дозы мидостаурина не требуется.
Пол

На основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого результата влияния пола на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. Коррекция дозы мидостаурина в зависимости от пола не требуется.
Расовая /Этническая принадлежность

Фармакокинетический профиль представителей европеоидной и негроидной расы не различается. Основываясь на исследовании I фазы у здоровых японских добровольцев, фармакокинетические профили мидостаурина и его метаболитов (CGP62221 и CGP52421) сходны по сравнению с наблюдавшимися в других исследованиях популяционной фармакокинетики, проведенных у представителей европеоидной и негроидной расы. Коррекция дозы мидостаурина по этническому признаку не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом исследовании, оценивающем системное воздействие мидостаурина у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени, не выявлено клинически значимого увеличения экспозиции (AUC) у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы мидостаурина у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется.
Фармакокинетика мидостаурина не оценивалась у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

Показания к применению

Впервые выявленный положительный по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией.

Противопоказания

Гиперчувствительность к мидостаурину или к любому из вспомогательных веществ.
Детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, Зверобой продырявленный).

Меры предосторожности при применении

Нейтропения /Инфекции

Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших препарат Митикайд в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения.
При развитие тяжелой необъяснимой нейтропении у пациентов с ОМЛ, лечение препаратом Митикайд следует прекратить до тех пор, пока АЧН не будет ≥1,0×109 клеток/л. Прием препарата следует прекратить в случае развития рецидивирующей или продолжительной тяжелой нейтропении, которая, предположительно, связана с приемом препарата Митикайд.
Пациенты с тяжелыми инфекционными заболеваниями должны находиться под контролем до начала монотерапии препаратом Митикайд. Пациентам следует следить за проявлениями и симптомами заболевания, и. при постановке диагноза инфекционного заболевания, врач должен немедленно назначить соответствующее лечение, в том числе, при необходимости прекратить применение препарата Митикайд.
Нарушения работы сердца

В рандомизированном исследовании острого миелоидного лейкоза у пациентов, получавших терапию препаратом Митикайд и химиотерапию, не было различий в возникновении хронической сердечной недостаточности и транзиторного снижения фракции выброса левого желудочка по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо и химиотерапию. Пациенты из группы риска должны находиться под тщательным наблюдением (до начала и в течение терапии).
Нарушения функции легких

У пациентов, получавших монотерапию препаратом Митикайд или в сочетании с химиотерапией, были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и пневмонита. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. У пациентов следует контролировать симптомы ИБЛ/ пневмонита. В случае появления симптомов нарушения функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов (≥3 степени по шкале NCI СТСАЕ) прием препарата Митикайд следует прекратить.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Применение препарата Митикайд у беременных женщин может приводить к повреждению плода. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.
Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют.
Лактация

Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко человека, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют.
Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко.
Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.
Фертильность

На основании результатов, полученных на животных, мидостаурин может ухудшать фертильность. Обратимость нарушения фертильности неизвестна.
Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность за 7 дней до начала лечения препаратом Митикайд.
Контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят к менее 1% вероятности возникновения беременности) во время лечения препаратом Митикайд и в течение 4 месяцев после окончания терапии.
Данных о влиянии препарата Митикайд на снижение эффективности пероральных контрацептивов нет, тем не менее, женщинам, принимающим пероральные противозачаточные средства, следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.
Мужчины, принимающие препарат Митикайд, должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами, и в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом Митикайд, для избежания возникновения беременности или развития эмбриональных повреждений плода.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Митикайд должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии.
Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза препарата Митикайд составляет 50 мг (2 капсулы) два раза в день с интервалом 12 часов. Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует открывать, раздавливать или жевать. При пропуске приема препарата необходимо принять только следующую дозу и не принимать пропущенную. Препарат следует принимать с едой во избежание тошноты. Профилактическую противорвотную терапию следует назначать в соответствии с локальными медицинскими рекомендациями с учетом переносимости терапии пациентом. В случае возникновения рвоты, не следует принимать дополнительную дозу препарата, только следующую по схеме дозу.
Митикайд назначают на 8-21 день стандартной индукционной и консолидационной химиотерапии и далее два раза в день в качестве поддерживающей монотерапии в течение 12 месяцев.
Коррекция дозы

Рекомендации по коррекции режима дозирования препарата Митикайд у пациентов с острым миелоидным лейкозом приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции режима дозирования и прекращения лечения

Критерий Дозировка препарата Митикайд
Нейтропения 4 степени (АЧН1 <0,5×109 клеток/л) Следует прекратить применение препарата Митикайд до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не увеличится до ≥1,0×109 клеток/л, затем возобновить применение в дозе 50 мг два раза в день (2 капсулы). Если нейтропения (АЧН <1×109 клеток/л) сохраняется более 2 недель, и, как предполагается, связана с применением препарата Митикайд, прием препарата необходимо прекратить.

1 – АЧН – Абсолютное число нейтрофилов в крови.


Особые группы пациентов


Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.
Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.
Данные по применению препарата Митикайд у пациентов с терминальной стадией заболевания почек отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.
Клинические исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не завершены.
Пациенты <18 лет

Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной группы (от 0 до <18 лет) не установлена.
Пациенты ≥65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Побочное действие

Оценка безопасности препарата Митикайд у пациентов с впервые выявленным положительным по FLT3-мутации ОМЛ основана на результатах рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) у пациентов, получающих препарат Митикайд и курс стандартной химиотерапии, были фебрильная нейтропения, тошнота, эксфолиативный дерматит, рвота, головная боль, петехия и пирексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3/4 степени тяжести (≥10%) были фебрильная нейтропения, лимфопения, катетер-ассоциированная инфекция, эксфолиативный дерматит и тошнота.
Зарегистрированы случаи смерти у пациентов, принимающих препарат Митикайд и курс стандартной химиотерапии. Наиболее частая причина смерти – сепсис.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Митикайд.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения их частоты.
Инфекционные и паразитарные заболевания:

очень часто – катетер-ассоциированная инфекция; часто – инфекция верхних дыхательных путей; нечасто – нейтропенический сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто – фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:

очень часто – гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто – гиперурикемия.
Нарушения психики:

очень часто – бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль; часто – обморок, тремор.
Нарушения со стороны органов зрения:

часто – отек век.
Нарушения со стороны сердца:

очень часто – снижение артериального давления; часто – синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто – кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто – экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто – неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто – эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто – сухость кожи, кератит.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто – боль в спине, артралгия; часто – боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто – пирексия; часто – катетер-ассоциированный тромбоз.
Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто – гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипокалиемия, гипернатриемия; часто – увеличение массы тела, гиперкальциемия.

Профиль безопасности препарата Митикайд во время поддерживающей терапии

Нежелательные реакции во время поддерживающей терапии между группами, получающими препарат Митикайд и плацебо, были: тошнота (46,4% по сравнению с 17,9%), гипергликемия (20,2% по сравнению с 12,5%), рвота (19% по сравнению с 5,4%) и лимфопения (16,7% по сравнению с 8,9%).
Наиболее частые гематологические отклонения от нормы 3/4 степени тяжести у пациентов на этапе поддерживающей терапии препаратом Митикайд и плацебо были: уменьшение абсолютного числа нейтрофилов (20,8% по сравнению с 18,9%) и лейкопения (7,5% по сравнению с 5,9%).
В целом, нежелательные реакции на этапе поддерживающей терапии имели легкую или среднюю степени тяжести и очень редко приводили к выбыванию пациентов из клинического исследования (1,2% в группе препарата Митикайд по сравнению с 0% в группе плацебо).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов с ОМЛ во время поддерживающей терапии наблюдались слабо выраженные тошнота и рвота. У большинства пациентов данные симптомы хорошо купировались поддерживающими профилактическими препаратами. Однако 2 пациента прекратили клиническое исследование из-за данных симптомов, по одному в каждой группе лечения. ПЕРЕДОЗИРОВКА

Клинический опыт передозировки мидостаурина у человека ограничен.
Прием однократной дозы мидостаурина до 600 мг показал приемлемый уровень переносимости. В случае передозировки необходимо начать общие поддерживающие лечебные мероприятия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с мидостаурином и/или его метаболитами возможны вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP. Мидостаурин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4. Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию мидостаурина в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут увеличить концентрацию мидостаурина в крови. По данным исследования совместное применение мощного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола и однократной дозы мидостаурина привело к значительному увеличению концентрации последнего (увеличение Сmax в 1,8 раза и площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) в 10 раз), в то время как пиковые концентрации активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 уменьшились вдвое.
В другом исследовании оценивали одновременное применение многократной дозы мидостаурина, 50 мг два раза в день, с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 итраконазолом. Данные показали, что итраконазол увеличивал равновесную концентрацию мидостаурина (Cmin) только в 2,09 раза. В клиническом исследовании ОМЛ во время фазы индукции до 62% пациентов применяли мидостаурин одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 наблюдалось 1,44-кратное увеличение концентрации мидостаурина (Cmin). Для активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 воздействия не выявлены.
Клиническая значимость взаимодействия мощных ингибиторов CYP3A4 на экспозицию мидостаурина представляется ограниченной. В связи с чем, следует проявлять осторожность при одновременном применении с мидостаурином лекарственных препаратов, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин) и нефазодон. Следует рассмотреть альтернативную терапию, не проявляющую мощное ингибирование активности изофермента CYP3A4. Если такая терапия невозможна, пациентам рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.
Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. В исследовании при совместном введении мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) и однократной дозы мидостаурина отмечалось снижение концентрации мидостаурина Сmax на 73% и AUCinf на 96% соответственно. Оба метаболита, CGP62221 и CGP52421, показали аналогичное взаимодействие. Не рекомендуется применение мидостаурина с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин, Зверобой продырявленный).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не выявлено изменения фармакокинетики мидазолама при одновременном применении с мидостаурином в течение 4 дней. Хотя период дозирования охватывал только максимальную концентрацию мидостаурина, данные свидетельствуют о том, что мидостаурин не является мощным индуктором изофермента CYP3A4.
По данным in vitro, мидостаурин и его метаболиты потенциально могут ингибировать Р-гликопротеин (P-gp), BCRP и ОАТР1В1. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-gp (например, паклитаксел), BCRP (например, аторвастатин) или ОАТР1В1 (например, дигоксин), следует применять с мидостаурином с осторожностью. Также может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной концентрации препарата. Мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 потенциально могут индуцировать следующие изоферменты CYP: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4/5, и ингибировать следующие: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5. В отсутствие клинических данных, лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами этих изоферментов, следует использовать с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином и, возможно, может потребоваться корректировка дозы для поддержания оптимального воздействия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Митикайд оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. У пациентов, получающих препарат Митикайд, отмечались случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо учитывать для оценки способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Форма выпуска

По 4 капсулы в блистер из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. По 2 или 4 картонные пачки в мультиупаковку. Допускается наличие контроля первичного вскрытия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке производителя (блистер в упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производство готовой лекарственной формы

Каталент Германия Эбербах ГмбХ, Гаммельсбахер Штрассе 2, 69412 Эбербах, Германия / Catalent Germany Eberbach GmbH, Gammelsbacher Str.2, 69412 Eberbach, Germany

Первичная упаковка/Вторичная (потребительская) упаковка/ Выпускающий контроль качества

Каталент Германия Шорндорф ГмбХ, Штайнбайсштрассе 1 и 2, г. Шорндорф, 73614,
Германия/ Catalent Germany Schorndorf GmbH, Steinbeisstr. 1 and 2, 73614 Schomdorf, Germany

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Организация, принимающая претензии потребителя:

ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, кор. 3

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Митикайд (Mitikayd)

💊 Состав препарата Митикайд

✅ Применение препарата Митикайд

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

Возможно применение при нарушениях функции печени

Возможно применение при нарушениях функции почек

Противопоказан для детей

Возможно применение пожилыми пациентами

Описание активных компонентов препарата

Митикайд
(Mitikayd)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.06.28

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L01EX10

(Мидостаурин)

Лекарственная форма

Митикайд

Капс. 25 мг: 56 или 112 шт.

рег. №: ЛП-(000432)-(РГ-RU)
от 17.11.21
— Действующее

Предыдущий рег. №: ЛП-005927

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Митикайд

Капсулы мягкие желатиновые, светло-оранжевого цвета, продолговатой формы, с надписью «PKC NVR» красного цвета; содержимое капсулы: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от желтого до зеленовато-желтого или до очень темно-желтого, или до очень темно-зеленовато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогол 400, этанол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, альфа-токоферол.

Состав оболочки капсулы: желатин, глицерол 85%, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), вода очищенная.
Состав чернил красных: кармин красный (Е120), гипромеллоза 2910, пропиленгликоль.

4 шт. — блистеры (7) — пачки картонные (2) — мультиупаковки.
4 шт. — блистеры (7) — пачки картонные (4) — мультиупаковки.

Фармакологическое действие

Лекарственное средство ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы, ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой, также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ – протеинкиназы С (РКС). Лекарственное средство связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста. Комбинация со многими химиотерапевтическими лекарственными препаратами (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза.

Фармакокинетика

Абсорбция после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения Cmax в плазме крови общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции была увеличена в среднем на 22% при приеме совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Cmax снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% – с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Tmax — 2.5-3 часа). В клинических исследованиях принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты.

Имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) – 95.2 л. Лекарственное средство и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом, с альфа-1-кислотным гликопротеином.

В основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27.7±2.7% и 37.97±6.6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование – основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

T1/2 составляет 20.9 часов, 32.3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% – в виде неизменного вещества. Только 4% от дозы было обнаружено в моче. 16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26.7%), в моче – Р6В (гиппуриновая кислота).

Лекарственное средство и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное. После приема внутрь нескольких доз продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели, после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину.

Показания активных веществ препарата

Митикайд

Впервые выявленный положительный по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз у взрослых в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Побочное действие

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, петехия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто – гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперурикемия.

Со стороны ЦНС: очень часто – головная боль; часто – обморок, тремор, бессонница.

Со стороны органа зрения: часто – отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – снижение артериального давления; часто – синусовая тахикардия, повышение артериального давления, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кровотечение из носа, боль в гортани, одышка; часто – экссудативный плеврит, ринофарингит, синдром острой дыхательной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой; часто – неприятные ощущения в аноректальной области, неприятные ощущения в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, повышенное потоотделение; часто – сухость кожи, кератит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине, артралгия; часто – боль в костях, боль в конечностях, боль в шее.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – гипергликемия, пролонгированное время образования и активности тромбопластина, уменьшение абсолютного числа нейтрофилов, снижение гемоглобина, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – увеличение массы тела, гиперкальциемия.

Прочие: очень часто – пирексия, катетер-ассоциированная инфекция; часто – катетер-ассоциированный тромбоз, инфекция верхних дыхательных путей, нечасто – нейтропенический сепсис.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к мидостаурину, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4.

С осторожностью

Нейтропения, инфекции, нарушения функции легких.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат разрешен для применения при нарушении функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применение у пожилых пациентов

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Особые указания

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Препараты или вещества, которые влияют на активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию лекарственного средства в плазме крови и, следовательно, на безопасность и/или его эффективность.

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортеров P-гликопротеина (паклитаксел), BCRP (аторвастатин) или ОАТР1В1 (дигоксин), следует применять с осторожностью.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

1 капсула содержит:

Действующее вещество: мидостаурин 25 мг;

Вспомогательные вещества: макрогола
глицерилгидроксистеарат, макрогол 400, этанол, моно-, ди- и триглицериды
кукурузного масла, альфа-токоферол;

Оболочка капсулы: желатин, глицерол 85%, титана
диоксид (EI71), краситель железа оксид желтый
(Е172), краситель железа оксид красный (Е172), вода очищенная;

Состав чернил красных: кармин красный (Е120),
гипромеллоза 2910, пропиленгликоль.

Мягкие желатиновые капсулы
продолговатой формы, светло-оранжевого цвета, с надписью «РКС NVR» красного
цвета.

Содержимое капсулы: раствор от
прозрачного до слегка опалесцирующего, от желтого до зеленовато-желтого или до
очень темно-желтого, или до очень темного зеленовато- желтого цвета.

Противоопухолевое средство. Ингибитор
протеинкиназы.

Код ATX: L01XE39.

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Мидостаурин ингибирует множество
рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы. Мидостаурин
ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного
цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или
сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурицом и
дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит
к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также
ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.
Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства
серинтреониновых киназ — протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с
каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов
роста в клетках, что приводит к остановке их роста.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Абсорбция мидостаурина после приема
внутрь происходит быстро, при этом время достижения максимальной концентрации в
плазме крови (Тmах) общей радиоактивности наблюдается
через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых: пациентов степень абсорбции
мидостаурина (площадь под кривой «концентрация — время» (AUC)) была увеличена в среднем на 22% при приеме мидостаурина
совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при приеме с пищей с
высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация мидостаурина (Cmax) снижалась на 20% при приеме
со стандартной пищей и на 27% — с пищей с высоким содержанием жиров или
натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии
стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Tmax 2,5-3 часа). В клинических исследованиях
мидостаурин принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений
тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется, принимать мидостаурин совместно с
пищей.

Распределение

Мидостаурин имеет высокое среднее
геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) — 98,9 л. Мидостаурин и его
метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных
in vitro мидостаурин связывается с белками
плазмы крови (более 98%).

Метаболизм

Мидостаурин в основном
метаболизируется путём окисления, с участием изофермента CYP3A4. Основные компоненты плазмы включали мидостаурин и два
основных активных метаболита CGP62221 и CGP52421 составляют 27,7 ± 2,7% и
37,97 ± 6,6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови.

О-деметилирование, окисление
в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной
связи и N-деметилирование — основные
пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов.
Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421, при
этом CYP3A4 вносит основной вклад в клиренс этих
активных метаболитов.

Выведение

На основании исследования
однократной дозы средний конечный период полувыведения мидостаурина, CGP62221 и CGP52421 в плазме
составляет приблизительно 20,3, 33,4 и 495 часов. Результаты исследования
баланса массы человека показывают, что выведение с калом является основным
путем выведения (78% дозы) и в основном в виде метаболитов (73% дозы), тогда
как неизмененный мидостаурин составляет 3% дозы.

Только 4% дозы выводится с
мочой. По крайней мере, 16 радиоактивно меченных метаболитов были
охарактеризованы и количественно определены в выделениях. В кале преобладающим
метаболитом был: Р29.6В (26,7%). В моче преобладающим метаболитом был Р6В
(гиппуровая кислота).

Линейность / нелинейность

Мидостаурин и его метаболиты
не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема
однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема
нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано
меньшее увеличение концентраций, чем дозопропорциональное.

После приема внутрь
нескольких доз, мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от
времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой
недели (пик Cmin), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния,
примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина
не ясен, возможно, это связано с индукцией изофермента CYP3A4. Фармокинентика метаболита CGP52421 увеличивалась до 9 раз
у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после месяца лечения.

— Впервые
выявленный положительный, по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз
(ОМЛ) у взрослых в сочетании со стандартной индукционной химиотерапией
антрациклинами и консолидирующей химиотерапией цитарабином с последующей
поддерживающей монотерапией.

— Лечение
агрессивного системного мастоцитоза, системного мастоцитоза, ассоциированного с
гематологическим неопластическим заболеванием, или тучноклеточного лейкоза у
взрослых пациентов.

Лечение препаратом Митикайд
должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой
терапии.

Митикайд следует принимать
внутрь, два раза в день с интервалом 12 часов. Препарат следует принимать с
пищей во избежание тошноты (см. раздел «Фармакологические свойства»/
Фармакокинетические свойства).

Следует назначать
профилактическую противорвотную терапию в соответствии с локальными
медицинскими рекомендациями с учетом переносимости терапии пациентом.

Капсулы необходимо
проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует открывать, раздавливать
или жевать.

При пропуске приема препарата
необходимо принять только следующую дозу и не принимать пропущенную.

В случае возникновения рвоты,
на следует принимать дополнительную дозу препарата, только следующую по схеме
дозу.

Рассмотрите возможность интервальной
оценки интервала QT с помощью ЭКГ, в случае, если Митикайд принимается
одновременно с лекарственными препаратами, которые могут удлинять интервал QT.

Общие рекомендации по приему
препарата

Пациенты с острым миелоидным
лейкозом (ОМЛ)

Рекомендуемая доза препарата
Митикайд составляет 50 мг два раза в день.

Митикайд назначают на 8-21
день стандартной индукционной и консолидационной химиотерапии и далее для
пациентов, у которых достигнут полный ответ, ежедневно два раза в день в
качестве поддерживающей монотерапии до возникновения рецидива, до 12 циклов по
28 дней каждый. Мидостаурин не должен применяться в качестве монопрепарата при
индукционной и консолидационной химиотерапии. У пациентов, которым проводится
трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТСК), препарат Митикайд
следует отменить за 48 часов до начала кондиционирования перед ТСК.

Пациенты с распространенным системным мастоитозом
(СМ)

Рекомендуемая доза препарата Митикайд
составляет 100 мг два раза в день.

Лечение следует продолжать до тех
пор, пока наблюдается клиническая польза или пока не возникнет неприемлемая
токсичность.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при остром миелоидном лейкозе (ОМИ)

Рекомендации по коррекции режима дозирования препарата
Митикайд у пациентов с острым миелоидным лейкозом приведены в Таблице 1.

Таблица 1: Рекомендации по коррекции режима дозирования и
прекращению лечения лекарственным препаратом Митикайд у пациентов с ОМЛ

Критерии

Дозирование
лекарственного препарата Митикайд
Легочные инфильтраты 3/4 степени Прервать прием
лекарственного препарата Митикайд до конца цикла.

Возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в той
же дозе, когда инфильтрат уменьшится до степени ≤1.
Другие виды негематологической токсичности 3/4 степени Прервать прием лекарственного препарата Митикайд до тех
пор, пока токсичность, которая считается возможно связанной с лекарственным
препаратом Митикайд, не перейдет в степень ≤2, затем возобновить прием
лекарственного препарата Митикайд.
На этапе
поддержания:
нейтропения 4-ой степени (АЧН <0,5 х 109/л)
Прервать прием лекарственного
препарата Митикайд до тех пор, пока показатель АЧН не будет составлять ≥1,0 х
109/л, затем возобновить прием Лекарственного препарата Митикайд в
дозе 50 мг два раза в день.

Если нейтропения (АЧН <1,0 х 109/л) сохраняется в
течение >2 недель, и есть подозрение, что она связана с лекарственным
препаратом Митикайд, прекратить прием лекарственного препарата Митикайд.
АЧН: абсолютное число нейтрофилов

Изменения дозы при распространенном
СМ

Рекомендаций по изменению дозы
лекарственного препарата Митикайд у пациентов с распространённым СМ
представлены в таблице 2.

Таблица 2: Рекомендации по прерыванию приема, уменьшению и
прекращению приема доз лекарственного препарата Митикайд у пациентов с
распространённым СМ

Критерии

Дозирование лекарственного
препарата Митикайд
АЧН <1,0 х 109/л у пациентов, у
которых на исходном уровне не было нейтропении тяжелой степени
Прервать прием
лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока АЧН не будет составлять ≥1,5
х 109/л, затем
возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в
день и, если переносится пациентом, постепенно увеличить дозу до 100 мг два
раза в день.

В случае
рецидива АЧН <1,0 х 109/л, который предположительно связан с лекарственным
препаратом Митикайд, прекратить прием лекарственного препарата Митикайд.
Гемоглобин менее
8 г/дл, связанный с лекарственным препаратом Митикайд, у пациентов без MCL, или угрожающая
жизни анемия, связанная с лекарственным препаратом Митикайд, у пациентов с
исходным значением гемоглобина 8-10 г/дл
Прервать прием
лекарственного препарата Митикайд тех пор, пока уровень гемоглобина не станет
больше или равен 8 г/дл, затем возобновить прием лекарственного препарата
Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если переносится пациентом,
увеличить дозу до 100 мг два раза в день.

Прекратить
прием, если низкий гемоглобин сохраняется более 21 дня, и есть подозрение,
что он связан с лекарственным препаратом Митикайд.
Тошнота и/или
рвота 3/4 степени, несмотря на оптимальную противорвотную терапию
Прервать прием
лекарственного препарата Митикайд на 3 дня (6 доз), затем возобновить прием
лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если
переносится пациентом, постепенно увеличить дозу до 100 мг два раза в день.
Другие виды
негематологической токсичности степени 3/4
Прервать прием
лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока событие не разрешится до
степени ≤2, затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе
50 мг два раза в день и, если переносится пациентом, увеличить дозу до 100 мг
два раза в день.
АЧН: абсолютное число нейтрофилов

Степень тяжести СТСАЕ: 1 степень = легкие
симптомы; 2 = умеренные, 3 = тяжелые симптомы; 4 = угрожающие жизни симптомы

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции, почек легкой или средней
степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.

Клинические данные по применению препарата, у пациентов с
тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.

Данные по применению препарата Митикайд у пациентов с терминальной
стадией заболевания почек отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции
Печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью)
коррекция дозы препарата не требуется.

Клинические исследования у пациентов
с тяжелыми: нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не
завершены.

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см.
раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности»).

Пациенты детского возраста

Митикайд не следует использовать в комбинации с интенсивными
режимами комбинированной химиотерапии у детей с ОМЛ, включая антрациклины,
флударабин и цитарабин (см. раздел «Особые предупреждения и меры
предосторожности».

Гиперчувствительность к мидостаурину
или к любому из вспомогательных веществ.

Нейтропения /Инфекции

Нейтропения наблюдалась у
пациентов, получавших препарат Митикайд в качестве монотерапии и в сочетании с
химиотерапией (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелая нейтропения (АЧН
менее 0,5 х 109/л), как правило, была обратима при прерывании приема
лекарственного препарата Митикайд до выздоровления или прекращения приема в
расширенных исследованиях системного мастоцитоза. Необходимо регулярно
контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения.

У пациентов, у которых развивается
необъяснимая тяжелая нейтропения, лечение лекарственным препаратом Митикайд
следует прервать до тех пор, пока показатель АЧН не станет больше или равен 1,0
х 109/л у пациентов с ОМЛ или 1,5 х 109/л у пациентов с
распространённым СМ. Митикайд следует отменить у пациентов, у которых
развивается рецидивирующая или длительная тяжелая нейтропения, которая
предположительно связана с лекарственным препаратом Митикайд (см. раздел
«Дозировка и способ применения»).

Пациенты с тяжелыми инфекционными
заболеваниями должны находиться под контролем до начала монотерапии препаратом
Митикайд. Пациентам следует следить за проявлениями и симптомами заболевания,
и, при постановке диагноза инфекционного заболевания, врач должен немедленно
назначить соответствующее лечение, в том числе, при необходимости прекратить
применение препарата Митикайд,

Нарушения работы сердца

В исследованиях распространённого СМ
с использованием лекарственного препарата Митикайд наблюдалась кардиальная
дисфункция, такая как застойная сердечная недостаточность (ЗСН), некоторые
случаи привели к летальному исходу и временному снижению фракции выброса левого
желудочка (LVEF). В рандомизированном
исследовании ОМЛ не наблюдалось различий в ЗСН между группами, получавшими
Митикайд + химиотерапия и плацебо + химиотерапия. У пациентов из группы риска
Митикайд следует использовать с осторожностью, а за пациентами следует
тщательно наблюдать (на исходном уровне и во время лечения).

Нарушения функции легких

У пациентов, получавших
монотерапию препаратом Митикайд или в сочетании с химиотерапией, были
зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и
пневмонита. У пациентов следует контролировать симптомы ИБЛ/ пневмонита. В
случае появления симптомов нарушения функции легких или ухудшения уже имеющихся
симптомов (≥3 степени по шкале NCI СТСАЕ) прием препарата Митикайд
следует прекратить.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции
режима дозирования не требуется. Имеется ограниченный опыт применения
мидостаурина у пациентов с ОМЛ в возрасте 60-70 лет (46 пациентов в
поддерживающем исследовании) и нет опыта применения у пациентов с ОМЛ в
возрасте старше 70 лет.

В основное исследование не были включены пациенты в
возрасте ≥60 лет. Среди пациентов в возрасте ≥60 лет Митикайд следует
использовать только у пациентов, которым назначена интенсивная индукционная
химиотерапия, имеющих адекватный функциональный статус и не имеющих
значительных сопутствующих заболеваний.

Применение у детей

Митикайд не следует применять в
комбинации с интенсивными режимами комбинированной химиотерапии у детей с ОМЛ,
включая антрациклины, флударабин и цитарабин, из-за риска длительного
гематологического восстановления (например, длительная тяжелая нейтропения и
тромбоцитопения).

Влияние на результаты лабораторных испытаний

Нет данных.

Мидостаурин подвергается активному печеночному
метаболизму через ферменты CYP3A4, которые либо индуцируются, либо ингибируются
рядом сопутствующих лекарственных препаратов. Основываясь на данных in vitro, мидостаурин и/или его
метаболиты обладают потенциалом ингибировать и индуцировать ферменты CYP и ингибировать транспортеры. Следовательно,
Митикайд может быть «жертвой» или «виновником» лекарственного взаимодействия in vivo.

Воздействие других лекарственных
препаратов на Митикайд

Лекарственные препараты или
вещества, которые, как известно, влияют на активность CYP3A4, могут
влиять на концентрацию мидостаурина в плазме и, следовательно, на безопасность
и/или эффективность лекарственного препарата Митикайд.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Молодые ингибиторы изофермента CYP3A4 могут увеличить концентрацию мидостаурина в крови. По данным
исследования с участием 36 здоровых добровольцев, совместное применение мощного
ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола и однократной
дозы мидостаурина привело к значительному увеличению концентрации последнего (увеличение
Сmах в 1,8 раза и AUCinf в 10 раз), в то время как
пиковые концентрации активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 уменьшились вдвое.

В другом исследовании (N=7), оценивали одновременное применение
многократной дозы мидостаурина, 50 мг два раза в день, с мощным ингибитором
изофермента CYP3A4 итраконазолом. Данные показали, что
итраконазол увеличивал равновесную концентрацию мидостаурина (Cmin) только в 2,09 раза. В
клиническом исследовании ОМЛ во время фазы индукции до 62 % пациентов применяли
мидостаурин одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 наблюдалось 1,44-кратное увеличение концентрации мидостаурина
min). Для активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 воздействия не выявлены.

Следует проявлять осторожность при
одновременном применении с мидостаурином лекарственных препаратов, которые
являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими
как противогрибковые средства (например, кетоконазол), некоторые
противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды
(например, кларитромицин). Следует рассмотреть альтернативную терапию, не
проявляющую мощное ингибирование активности изофермента CYP3A4. Если такая альтернативная терапия невозможна, пациентам
рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. В
исследовании при совместном введении мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (600 мг в
день) и однократной дозы мидостаурина отмечалось снижение концентрации
мидостаурина Сmax на 73% и AUCinf на 96% соответственно. Оба
метаболита, CGP62221 и CGP52421, показали аналогичное
взаимодействие. Противопоказано
одновременное применение мидостаурина с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин. Зверобой
Продырявленный).

Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами

Фармакокинетика мидазолама
(чувствительный образец CYP3A4) после четырех дней приема
мидостаурина у здоровых субъектов не изменилась. Клиническая значимость этого
неизвестна, так как Митикайд принимался всего 4 дня.

Основываясь на данных in vitro, мидостаурин и/или два его метаболита, CGP62221 и CGP52421, обладают
потенциалом ингибировать CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, P-gp, ОАТР1В1 и транспортеры BCRP и индуцировать CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Чистое воздействие in vivo неизвестно, поэтому на основании
результатов in vitro, упомянутых выше,
лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются
субстратами данных ферментов и/или систем транспортеров, следует использовать с
осторожностью при совместном введении с мидостаурином. Для достижения
оптимального воздействия может потребоваться коррекция.

Использование при беременности,
(категория D)

Основываясь на механизме
действия и результатах исследований репродукции у животных, Митикайд может
нанести вред плоду при приеме беременной женщиной. Достаточных и хорошо
контролируемых исследований у беременных женщин нет. Беременным женщинам
следует сообщать о потенциальном риске для плода. Мидостаурин не рекомендуется
во время беременности или женщинам детородного возраста, не использующим
противозачаточные средства.

В исследованиях развития
эмбриона и плода у крыс и кроликов беременные животные получали пероральные
дозы мидостаурина 3, 10 и 30 мг/кг/день и 2, 10 и 20 мг/кг/день,
соответственно, в период органогенеза. Увеличение числа поздних резорбций и
частоты развития расширенных боковых желудочков головного мозга у плодов с
низкой массой наблюдалось при всех уровнях доз, а снижение массы плода,
связанное для некоторых из них с увеличением частоты возникновения кавитации
почечных лоханок, и замедленное окостенение скелета наблюдалось у крыс при
высокой дозе 30 мг/кг/день; материнская токсичность не наблюдалась. У кроликов
материнская токсичность наблюдалась при всех уровнях доз. Смертность у самок,
снижение веса плода и замедленное окостенение наблюдались при дозах 10 и 20
мг/кг/день, а выкидыши, вторичные по отношению к материнской токсичности, наблюдались
при всех дозах. Концентрации мидостаурина в плазме при самой низкой дозе
эмбриофетальной токсичности у обоих видов в 200-300 раз ниже терапевтического
воздействия на человека при рекомендуемых дозах 50 и 100 мг два раза в день на
основе сравнения AUC у разных видов.

В исследовании пре- и
постнатального развития крысам вводили пероральные дозы 5, 15 и 30 мг/кг/день
во время беременности, па протяжении лактации и до отлучения.

Материнская токсичность,
включая чрезмерное слюноотделение, признаки дистоции и уменьшение размеров
помета, наблюдались при дозе 30 мг/кг/день. У детенышей крыс (поколение F1) при дозе 30 мк/кг/день
отмечались меньшая масса тела, ускоренное полное открытие глаз и задержка
онтогенеза трепетания предсердий. Системное воздействие на мать при дозе 30
мг/кг (на основании AUC) было в 10 раз ниже терапевтического воздействия на человека
при дозах 50 и 100 мг два раза в день.

Применение при кормлении грудью

Неизвестно, выделяется ли мидостаурин
или его активные метаболиты с грудным молоком. Нет данных о воздействиях
лекарственного препарата Митикайд на ребенка, находящегося на грудном
вскармливании, или о влиянии лекарственного препарата Митикайд на выработку
молока. Исследования показывают, что перорально введенный мидостаурин и его
активные метаболиты попадают в молоко кормящих крыс (соотношение AUC мидостаурина
«молокоплазма» ~ 7). Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с
грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей
из-за лекарственного препарата Митикайд, кормящую женщину необходимо
проинформировать о потенциальных рисках для ребенка, а кормление грудью следует
прекратить во время лечения лекарственным препаратом Митикайд и выждать не
менее 4 месяцев после прекращения лечения.

Влияние на фертильность

Митикайд может снижать фертильность у
людей. Пероральное введение мидостаурина в дозах 10, 30 и 60 мг/кг/день было
связано с репродуктивной токсичностью у самцов и самок крыс, У самцов
дегенерация яичек и атрофия наблюдались при всех дозах, а изменения в придатках
яичек (аспермия, эпидидимальный застой сперматидов, эпидидимальная
олигоспермия) и подвижности, сперматозоидов, снижение количества сперматозоидов
и уменьшение веса репродуктивных органов наблюдались при дозе 60 мг/кг/день. У
самок наблюдались усиление резорбции, снижение частоты беременностей,
количества имплантатов и живых эмбрионов при дозе 60 мг/кг/день. Подавление
сперматогенеза также наблюдалось у собак при дозах ≥3 мг/кг/день. Концентрации
мидостаурина в плазме у крыс при дозе 60 мг/кг/день и у собак при дозе 3
мг/кг/день примерно в 8 и 100 раз ниже терапевтического воздействия у людей при
рекомендуемых дозах 50 или 100; мг два раза в день на основании AUC.

Женщины детородного возраста и
сексуально активные мужчины

Сексуально активным женщинам
с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность в
течение семи дней до начала лечения лекарственным препаратом Митикайд.

Женщинам с репродуктивным
потенциалом следует сообщить, что исследования на животных показывают, что
Митикайд вреден для развивающегося плода. Сексуально активные женщины с
репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепций
(методы, которые приводят к менее 1% беременностей) при использовании
лекарственного препарата Митикайд и в течение не менее 4 месяцев после
прекращения лечения лекарственным препаратом Митикайд. Женщинам, использующим
гормональные противозачаточные средства, следует добавить барьерный метод
контрацепции.

При применении лекарственного
препарата Митикайд, а также в течение не менее 4 месяцев после прекращения
лечения препаратом Митикайд, мужчины должны использовать презерватив при
половом акте с женщинами с репродуктивным потенциалом или беременными
женщинами, чтобы избежать зачатия или нанесения вреда эмбриону или плоду.

Препарат Митикайд оказывает
незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и
работу с механизмами. У пациентов, получающих препарат Митикайд, отмечались
случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо
учитывать для оценки способности управлять транспортными средствами или
работать с механизмами.

Сообщение о подозреваемых неблагоприятных эффектах

Информирование о подозрениях на побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное
значение. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск
препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых
случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему сбора
информации.

При возникновении нежелательных явлении и/или
наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17)
3600365 (для Республики Беларусь) или по электронной почте на адрес drugsafety.cis@novartis.com.

ОМЛ — резюме профиля
безопасности

Оценка безопасности лекарственного
препарата Митикайд (50 мг два раза в день) у пациентов с впервые
диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3 основана на рандомизированном,
двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы III. В общей сложности 717
пациентов были рандомизированы (1:1) для последовательного получения
лекарственного препарата Митикайд или плацебо (в дни 8-21) в комбинации со
стандартной индукцией даунорубицином (60 мг/м2 в дни
1-3)/цитарабином (200 мг/м2 в дни 1-7) и консолидацией высокими
дозами цитарабина (3 г/м2 в дни 1, 3, 5) с последующей
поддерживающей терапией в форме непрерывного лечения с использованием
лекарственного препарата Митикайд или плацебо в соответствий с первоначальным
назначением на протяжении до 12 циклов (28 дней/цикл). Общая средняя
продолжительность воздействия составила 42 дня (диапазон от 2 до 576 дней) для
пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд плюс стандартная
химиотерапия по сравнению с 34 днями (диапазон от 1 до 465 дней) для пациентов
в группе плацебо плюс стандартная химиотерапия. Для 205 пациентов (120 в группе
лекарственного препарата Митикайд и 85 в группе плацебо), которые вошли в фазу
поддерживающей терапии, средняя, продолжительность воздействия в рамках
поддерживающей терапии составила 11 месяцев для обеих групп (от 16 до 520 дней
для пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд и от 22 до 381 дней в
группе плацебо).

Наиболее частыми (частота
возникновения ≥30%) нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в группе лекарственного
препарата Митикайд и стандартной химиотерапии были фебрильная нейтропения,
тошнота, эксфолиативный дерматит, рвота, головная боль, петехия и гипертермия.
Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (частота возникновения ≥10%) были фебрильная
нейтропения, лимфопения, инфекция, связанная с медицинским изделием в
организме, эксфолиативный дерматит и тошнота. Серьезные НЛР наблюдались у 46,3%
пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд и стандартной химиотерапии
по сравнению с 51,8% в группе плацебо и стандартной химиотерапии. Наиболее
частой серьезной НЛР у пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд и
стандартной химиотерапии была фебрильная нейтропения (15,7%), и также она
наблюдалась со схожей частотой в группе плацебо (15,8%).

Прекращение лечения из-за каких-либо
явлений было зарегистрировано у 9,2% пациентов в группе лекарственного
препарата Митикайд по сравнению с 6,2% в группе плацебо. Наиболее частым
нежелательным явлением 3/4 степени, приводившим к прекращению приема
лекарственного препарата Митикайд, был эксфолиативный дерматит (1,2%).

Случаи смерти были зарегистрированы у
4,3% пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд и стандартной
химиотерапии по сравнению с 6.3% в группе плацебо и стандартной химиотерапии.
Наиболее частой причиной смерти в группе лекарственного препарата Митикайд и
стандартной химиотерапии был сепсис (1,2%), и частота его возникновения была
схожей в группе плацебо (1,8%).

Сводная таблица нежелательных
лекарственных реакций в ходе клинических исследований при ОМЛ

В таблице 3 представлена категория
частоты возникновения НЛР, о которых сообщалось в исследовании фазы III у
пациентов с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3. НЛР перечислены в
соответствии с классом системы органов MedDRA, Внутри каждого класса системы
органов НЛР ранжируются по частоте возникновения, причем в первую очередь
указаны наиболее частые реакции. Кроме того, для каждой НЛР предоставляется
соответствующая категория частоты возникновения согласно следующему условию (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от
≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до
<1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по
имеющимся данным). В таблице 4 представлены ключевые отклонения лабораторных
показателей из того же исследования фазы III у пациентов с впервые
диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3.

Таблица 3: Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные
в клиническом исследовании ОМЛ

Нежелательные лекарственные реакции Все степени 3 /4 степени Категория частоты возникновения
Митикайд+ химиотерапия

n= 2291

%
Плацебо+ химиотерапия

n= 2261

%
Митикайд+ химиотерапия

n= 3451

%
Плацебо+ химиотерапия

n= 2261

%
Инфекции
и паразитарные инвазии
Инфекция, связанная с медицинским изделием в организме 24 17,3 15,7 9,9 Очень часто
Инфекция верхних дыхательных путей 5,2 3,1 0,6 0,9 Часто
Нейтропенический сепсис 0,9 0,4 3,5 0,3 Нечасто
Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы
Фебрильная нейропения 83,4 80,5 83,5 83,0 Очень часто
Петехия 35,8 27 1,2 0,6 Очень часто
Лимфопения1 16,6 18,6 20 22,7 Очень часто
Нарушения
со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность 15,7 14,2 0,6 1,2 Очень часто
Нарушения
со стороны метаболизма и питания
Гиперурикемия 8,3 6,2 0,6 0,6 Часто
Психиатрические
нарушения
Бессонница 12,2 8 0 0,3 Очень часто
Нарушения
со стороны нервной системы
Головная боль 45,9 38,1 2,6 3 Очень часто
Обморок 5,2 4,9 4,6 3 Часто
Тремор 3,9 1,8 0 0 Часто
Нарушения
со стороны глаз
Отек века 3,1 0,4 0 0 Часто
Нарушения
со стороны сердца
Гипотензия 14,4 15 5,5 3 Очень часто
Синусовая тахикардия 9,6 8 1,2 0 Часто
Гипертензия 7,9 5,8 2,3 0,9 Часто
Перикардиальный выпот 3,5 1,3 0,6 0 Часто
Нарушения
со стороны дыхания, грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение 27,5 23,5 2,6 0,6 Очень часто
Боль в гортани 11,8 9,7 0,6 0,9 Очень часто
Диаспноэ 10,9 12,4 5,5 3,9 Очень часто
Плевральный выпот 5,7 3,5 0,9 0,9 Часто
Назофарингит 8,7 6,6 0 0 Часто
Острый респираторный дистресс-синдром 2,2 0,4 2,3 0,9 Часто
Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота 83,4 70,4 5,8 10,1 Очень часто
Рвота 60,7 52,7 2,9 4,5 Очень часто
Стоматит 21,8 14,2 3,5 2,7 Очень часто
Боль в верхней части живота 16,6 14,6 0 0,3 Очень часто
Геморрой 15,3 10,6 1,4 0 Очень часто
Аноректальный дискомфорт 7 4 0,9 0 Часто
Дискомфорт в животе 3,5 0,9 0 0 Часто
Нарушения
со стороны кожи и подкожной ткани
Эксфолиантный дерматит 61,6 60,6 13,6 7,5 Очень часто
Гипергидроз 14,4 8 0 0 Очень часто
Сухая кожа 7 5,3 0 0 Часто
Кератит 6,6 4,9 0,3 0,6 Часто
Нарушения
со стороны мышц и скелета и соединительной ткани
Боль в спине 21,8 15,5 1,4 0,6 Очень часто
Артралгия 14 8 0,3 0,3 Очень часто
Боль в костях 9,6 9,7 1,4 0,3 Часто
Боль в конечностях 9,6 8,8 1,4 0,3 Часто
Боль в шее 7,9 4 0,6 0 Часто
Общие
нарушения и состояния в месте введения
Гипертермия 34,5 35,4 3,2 2,7 Очень часто
Тромбоз, связанный с катетером 3,5 1,3 2 1,8 Часто
Обследования
Гиперкликимия 20,1 16,8 7 5,4 Очень часто
Удлиненное АЧТВ 12,7 8,4 2,6 1,8 Очень часто
Повышенная масса тела 6,6 3,1 0,6 0,3 Часто

1 Для исследовательских центров в Северной
Америке собирались данных о всех степенях тяжести для 13 заранее определенных
нежелательных явлений, По всем остальным нежелательным явлениям собирались
данные только о 3 и 4 степени тяжести. Таким образом, НЯ всех степеней тяжести
обобщаются только для пациентов, находящихся за пределами Северной Америки, в
то время как НЯ 3 и 4 степени обобщаются для пациентов во всех
исследовательских центрах.

2
Более высокая частота возникновения при использовании лекарственного препарата
Митикайд наблюдалась на этапе поддерживающей терапии, см. пункт ниже «Профиль
безопасности на этапе поддерживающей терапии».

Таблица 4: Процентная доля пациентов, у которых в
лабораторных показателях наблюдались ключевые отклонения 3 и 4 степени тяжести

Ключевое отклонение лабораторного показателя

Митикайд 50 мг два раза в день (N= 345)

Степень 3/4

%

Плацебо

(N= 335) Степень 3/4

%

Категория частоты возникновения (на основании всех
степеней)
Пониженное абсолютное число нейтрофилов 85,8 86,9 Очень часто
Пониженный гемоглобин 78,6 77,6 Очень часто
Повышенная аспартатаминотрансфераза (ACT) 6,4 6,0 Очень часто
Повышенная аланинаминотрансфераза (АЛТ) 19,4 14,9 Очень часто
Гиперкальциемия 0,6 0,3 Часто
Гипокалиемия 13,9 14,3 Очень часто
Гипернатриемия 1,2 1,8 Очень часто

Профиль безопасности на этапе поддерживающей терапии

Принимая во внимание, что в таблице 3
представлена частота возникновения НЛР на протяжении всего исследования, хотя
поддерживающая фаза (лекарственный препарат Митикайд отдельно или плацебо)
оценивалась отдельно, наблюдалась разница в типе и степени тяжести НЛР. Общая
частота возникновения НЛР на этапе поддерживающей терапии также в целом была
ниже. Нежелательные лекарственные реакции во время поддерживающей фазы с
разницей не менее ≥5% между группами лекарственного препарата Митикайд и
плацебо были: тошнота (46,4% по сравнению с 17,9%), гипергликемия (20,2% по
сравнению с 12,5%), рвота (19% по сравнению с 5,4%) и лимфопения (16,7% по
сравнению с 8,9%).

Большинство зарегистрированных
гематологических отклонений наблюдались во время фазы индукции и консолидации,
когда пациенты получали Митикайд или плацебо в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частыми гематологическими отклонениями 3/4 степени,
зарегистрированными у пациентов во время поддерживающей фазы с использованием
лекарственного препарата Митикайд, были снижение абсолютного числа нейтрофилов
(20,8% по сравнению с 18,9%) и лейкопения (7,5% по сравнению с 5,9%).

В целом, НЛР, о которых сообщалось во
время поддерживающей фазы, имели степень интенсивности от легкой до умеренной и
приводили к очень небольшому количеству прекращений приема (1,2% в группе
лекарственного препарата Митикайд по сравнению с 0% в группе плацебо).

Описание избранных нежелательных
лекарственных реакций

Нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта

У пациентов с ОМЛ во время поддерживающей
фазы наблюдались тошнота и рвота легкой степени. Они хорошо регулировались
поддерживающими профилактическими лекарственными препаратами и привели к
прекращению лечения у 2 пациентов, по одному в каждой группе лечения.

Распространённый СМ — резюме профиля безопасности

Безопасность лекарственного препарата
Митикайд (100 мг два раза в день) в качестве единственного агента у пациентов с
запущенным СМ была оценена у 142 пациентов в двух открытых, многоцентровых
исследованиях с одной группой. Средняя продолжительность воздействия
лекарственного препарата Митикайд составляла 11,4 месяцев (диапазон: от 0 до 81
месяца).

Наиболее частыми НЛР (частота
возникновения ≥30%) были тошнота, рвота, диарея, периферические отеки и
утомляемость. Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (частота возникновения ≥6%) были
утомляемость, сепсис, пневмония, фебрильная нейтропения и диарея. Наиболее
частыми негематологическими лабораторными отклонениями (частота возникновения ≥30%)
были повышение уровня глюкозы, повышение общего билирубина, повышение уровня
липазы, повышение уровня ACT и повышение уровня АЛТ, в то время
как наиболее частыми гематологическими лабораторными отклонениями (частота
возникновения ≥25%) были снижение абсолютного числа лимфоцитов и нейтрофилов.
Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей степени 3/4 (частота
возникновения ≥10%) были снижение абсолютного числа лимфоцитов, снижение
абсолютного числа нейтрофилов, повышение уровня глюкозы и повышение уровня
липазы.

Изменения дозы (прерывание или
коррекция) из-за НЛР были зафиксированы у 31% пациентов. Наиболее частыми НЛР,
которые привели к изменению дозы (частота возникновения ≥5%), были тошнота, и
рвота.

Нежелательные явления, которые
привели к прекращению лечения, наблюдались у 23,9% пациентов. Наиболее частыми
НЯ, приведшими к прекращению лечения, были события, связанные с ЖКТ (5,6%).

Смерть наступила у 18,3% пациентов.
Наиболее частыми причинами смерти были прогрессирование болезни и сепсис.

Сводная таблица нежелательных реакций из
клинических исследований при распространённом СМ

В таблице 5 представлена категория частоты
возникновения НЛР на основе объединенных данных из двух исследований у
пациентов с распространённым СМ. НЛР перечислены в соответствии с классом системы
органов MedDRA. Внутри каждого класса системы органов
нежелательные реакции ранжируются по частоте возникновения, причем в первую
очередь указаны наиболее частые реакции. Кроме того, для каждой НЛР
предоставляется соответствующая категория частоты возникновения согласно
следующему условию (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до
<1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до
<1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по
имеющимся данным). В таблице 6 представлены ключевые отклонения лабораторных
показателей, основанные на объединенных данных из двух исследований у пациентов
с распространенным СМ.

Таблица 5: Нежелательные лекарственные реакции,
сообщаемые в исследованиях при распространённом СМ

Нежелательная лекарственная реакция

Митикайд (100 мг два раза в день)

N= 142

Категории частоты возникновения
Все степени

%

Степень 3

%

Степень 4

%
Инфекции и паразитарные инвазии
Инфекция мочевыводящих путей 13 2,1 0,7 Очень часто
Инфекция верхних дыхательных путей 11 1,4 0 Очень часто
Пневмония 8,5 7,0 0 Часто
Сепсис 7,7 2,1 5,6 Часто
Бронхит 5,6 0 0 Часто
Герпес ротовой полости 4,9 0 0 Часто
Цистит 4,2 0 0 Часто
Синусит 4,2 0,7 0 Часто
Рожистое воспаление 3,5 1,4 0 Часто
Опоясывающий герпес 3,5 0,7 0 Часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Фебрильная нейропения 7,7 6,3 0,7 Часто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность 2,1 0 0 Часто
Анафилактический шок 0,7 0 0,7 Очень часто
Нарушения со стороны нервной системы
Нарушения со стороны нервной системы 26 1,4 0 Очень часто
Головная боль 13 0 0 Очень часто
Головокружение 7 0 0 Часто
Нарушение внимания 6,3 0 0 Часто
Нарушения со стороны ушей и лабиринта
Вертиго 4,9 0 0 Часто
Нарушения со стороны сосудов
Гипотензия 9,2 2,1 0 Часто
Гематома 6,3 0,7 0 Часто
Нарушения со стороны дыхания, грудной клетки и
средостения
Диспноэ 18 4,2 1,4 Очень часто
Кашель 16 0,7 0 Очень часто
Плевральный выпот 13 4,2 0 Очень часто
Носовое кровотечение 12 2,1 0,7 Очень часто
Боль в ротоглотке 4,2 0 0 Часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота 82 4,9 0,7 Очень часто
Рвота 68 4,9 0,7 Очень часто
Диарея 51 6,3 0 Очень часто
Запор 29 0,7 0 Очень часто
Диспепсия 5,6 0 0 Часто
Желудочно-кишечное кровоизлияние 4,2 2,8 0,7 Часто
Общие нарушения и состояния в месте введения
Периферический отек 35 3,5 0 Очень часто
Утомляемость 31 7,0 1,4 Очень часто
Гипертермия 27 4,2 0 Очень часто
Астения 4,9 0 0,7 Часто
Зябкость 4,9 0 0 Часто
Отек 4,2 0,7 0 Часто
Обследования
Повышенная масса тела 5,6 2,8 0 Часто
Травма, отравление и осложнения, вызванные
проведением исследовательских процедур
Контузия 6,3 0 0 Часто
Падение 4,2 0,7 0 Часто

В таблице 6 представлена частота отклонений
лабораторных показателей, о которых сообщалось в исследованиях при
распространённом СМ.

Таблица 6: Процентная доля пациентов с ключевыми отклонениями
лабораторных показателей в исследования запущенного СМ

  Митикайд (100 мг два раза в день)

N= 142

Ключевое отклонение лабораторного
показателя


Степень 3

%

Степень 4

%

Категория частоты возникновения (на
основании всех степеней)
Повышенный уровень глюкозы  ⃰ 18,3 0,7 Очень часто
Пониженное абсолютное число нейтрофилов 15,5 11,3 Очень часто
Пониженное абсолютное число
лимфоцитов
38,7 7,0 Очень часто
Повышенная аспартатаминотрансфераза
(АСТ)
2,1 0,7 Очень часто
Повышенная аланинаминотрансфераза 3,5 0 Очень часто
Повышенный общий билирубин 4,9 0 Очень часто
Повышенный уровень амилазы 4,2 2,8 Очень часто
Повышенный уровень липазы 14,8 2,8 Очень часто
 ⃰ после еды

Описание избранных нежелательных
лекарственных реакций

Нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта

В популяции пациентов с запущенным СМ
17 (12%) пациентам скорректировали дозу, или они прервали ее прием из-за
тошноты, 13 (9,2%) из-за рвоты и 7 (4,9%) из-за диарей. Частота прекращения
лечения была низкой: 3 (2,1%) пациента прекратили лечение из-за тошноты, 2
(1,4%) пациента прекратили лечение из-за рвоты и 1 (0,7%) пациент прекратил
лечение из-за диареи. Большинство событий наблюдались в течение первых 6
месяцев лечения и хорошо регулировались поддерживающими профилактическими лекарственными
препаратами.

Клинический опыт передозировки
мидостаурина у человека очень ограничен.

Прием однократной дозы мидостаурина до 600 мг показал приемлемый
уровень переносимости. В случае передозировки необходимо начать общие
поддерживающие лечебные мероприятия.

Капсулы 25 мг.

По 4 капсулы в блистер из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По
7 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.
По 2 картонные пачки в мультиупаковку.

Хранить при температуре не выше 30°С
в оригинальной упаковке производителя (блистер в упаковке).

Хранить в недоступном для детей
месте.

По рецепту врача.

Производитель:

Производство готовой лекарственной формы:

Catalent Germany Eberbach GmbH, Gammelsbacher Str.2, 69412 Eberbach, Germany/ Каталент Германия Эбербах ГмбХ,
Гаммельсбахер Штрассе 2, 69412 Эбербах, Германия

Первичная упаковка, вторичная
упаковка, выпускающий контроль качества:

Catalent Germany Schorndorf GmbH, Stembeisstrasse 1 and 2, 73614 Schorndorf, Germany/ Каталент Германия Шорндорф ГмбХ,
Штайнбайсштрассе 1 и 2, Шорндорф, 73614, Германия

Держатель регистрационного удостоверения:

Novartis Overseas Investments AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland/

Новартис Оверсиз Инвестментс АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель,
Швейцария.

Цены в аптеках на Митикайд 25 мг, капсулы, 56 шт.

АСНА

История стоимости Митикайд 25 мг, капсулы, 56 шт.

07.08-13.08
162  143  ₽ (-32  429  ₽)

21.08-27.08
129  715  ₽ (-32  428  ₽)

04.09-05.09
227  000  ₽ (+97  285  ₽)

Указана средняя стоимость товара в аптеках региона Москва и МО за период и разница по сравнению с предыдущим периодом

Перед приемом препарата Митикайд проконсультируйтесь с лечащим врачом:
— если у Вас есть инфекции;
— если у Вас есть заболевания сердца;
— если у Вас есть болезни легких или затрудненного дыхания;
— если у Вас есть заболевания почек и печени.
Если что-либо из перечисленного ниже относится к Вам во время применения препарата Митикайд, сообщите об этом лечащему врачу:
— Вы испытываете лихорадку, боль в горле или язвы во рту, так как это могут быть признаки низкого уровня лейкоцитов;
— у Вас возникли новые или ухудшение уже имеющихся симптомов, такие как лихорадка, сухой или влажный кашель, боль в груди, затрудненное дыхание или одышка, так как это могут быть признаки инфекции или проблем с легкими;
— Вы испытываете боль в груди или дискомфорт, головокружение, слабость, потеря сознания, посинение губ или конечностей, одышку, отек нижних конечностей или кожи, так как это могут быть признаки проблем с сердцем.
Вашему врачу, возможно, потребуется скорректировать, временно остановить или полностью прекратить лечение с помощью препарата Митикайд.
Ваш врач будет регулярно контролировать количество клеток крови (лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов) и электролитов (например, кальция, калия, магния), функции сердца и легких во время лечения препаратом Митикайд.

Дети и подростки
Не давайте препарат Митикайд детям и подросткам младше 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Беременность и период грудного вскармливания
Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Препарат Митикайд может навредить будущему ребенку, и противопоказан к применению во время беременности.
Препарат Митикайд может нанести ребенку вред при грудном вскармливании. Вы не должны кормить грудью в период лечения препаратом Митикайд и не менее 4 месяцев после его окончания.
Контрацепция у женщин и мужчин
Если Вы забеременеете во время приема препарата Митикайд, это может нанести вред Вашему ребенку. Перед началом лечения препаратом Митикайд врач попросит Вас пройти тест на беременность, чтобы убедиться в ее отсутствии. Во время применения препарата Митикайд и не менее 4 месяцев после окончания лечения необходимо пользоваться эффективными методами контрацепции. Если Вы используете гормональные противозачаточные средства, Вы также должны использовать барьерный метод, например, презерватив или диафрагму. Врач поможет Вам подобрать наиболее подходящий метод контрацепции.
В случае беременности или подозрении на беременность необходимо немедленно проинформировать об этом врача.
Мужчины, принимающие препарат Митикайд, должны использовать презерватив во время полового акта с женщинами репродуктивного возраста или беременными женщинами, или в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом Митикайд, для избежания возникновения беременности или развития эмбриональных повреждений плода.
Фертильность
Препарат Митикайд может снижать как мужскую, так и женскую фертильность. До начала лечения необходимо обсудить этот вопрос с врачом.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами
Соблюдайте особую осторожность при управлении транспортным средством и работе с механизмами, так как у Вас может развиться головокружение, пока Вы принимаете препарат Митикайд.

Митикайд содержит этанол (спирт)
Препарат Митикайд в дозе 100 мг содержит около 14 об.% этанола безводного, что соответствует 333 мг спирта. Это эквивалентно 8,4 мл пива или 3,5 мл вина. Алкоголь может быть вреден, если у Вас есть проблемы, связанные с алкоголем, эпилепсия или проблемы с печенью, а также, если Вы беременны или кормите грудью.
Митикайд содержит макрогола глицерилгидроксистеарат (касторовое масло)
Препарат Митикайд содержит макрогола глицерилгидроксистеарат, который может вызывать дискомфорт в животе и развитие диареи.

Не применяйте препарат, если Вы заметили, что упаковка повреждена или что на ней имеются признаки вскрытия.
Не выбрасывайте препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Мистраль концентрат инструкция по применению в стоматологии
  • Митеравел витамины для беременных инструкция по применению
  • Мистраль инструкция по применению дезинфицирующего средства для маникюра
  • Митек пикник люкс 3х6 инструкция
  • Мистраль инструкция по применению дезинфицирующего средства в стоматологии