Мороктоког альфа инструкция по применению цена

Рефакто АФ — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-000581

Торговое наименование препарата

Рефакто АФ

Международное непатентованное наименование

Мороктоког альфа

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав

1 флакон лиофилизата содержит:

Активное вещество:

мороктоког альфа 250 МЕ/флакон (дозировка 250 ME)

мороктоког альфа 500 МЕ/флакон (дозировка 500 ME)

мороктоког альфа 1000 МЕ/флакон (дозировка 1000 ME)

мороктоког альфа 2000 МЕ/флакон (дозировка 2000 ME)

Вспомогательные вещества:

Гистидин 6,0 мг, натрия хлорид 36,0 мг, сахароза 12,0 мг, полисорбат-80 0,4 мг, кальция хлорида дигидрат 1,0 мг.

1 шприц с растворителем (натрия хлорида раствор 0,9%) содержит:

Натрия хлорид 36,0 мг, вода для инъекций 4,0 мл.

Описание

Лиофилизат

Лиофилизат белого цвета в виде таблетки.

Растворитель

Прозрачный, бесцветный раствор.

Восстановленный раствор

Прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

гемостатическое средство

Код АТХ

B02BD02

Фармакодинамика:

Препарат Рефакто АФ содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом (мороктоког альфа), который представляет собой гликопротеин, имеющий приблизительную молекулярную массу 170000 дальтон и состоящий из 1438 аминокислотных остатков. Функциональные характеристики мороктокога альфа сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения им заместительной терапии.

После введения пациентам с гемофилией, фактор свертывания крови VIII связывается с фактором Виллебранда, имеющимся в крови пациентов. Заместительная терапия повышает активность фактора свертывания крови VIII в плазме крови, обеспечивая временную коррекцию его дефицита и геморрагического состояния.

Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII получают методом генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка.

Результаты исследований индукции иммунотолерантности были получены у пациентов с гемофилией А, в крови которых появлялись ингибиторы фактора свертывания крови VIII. В ходе исследования препарата у ранее нелеченых пациентов, были проанализированы данные индукции иммунотолерантности у 25 пациентов. У 20 пациентов было отмечено снижение титров ингибиторов до < 0,6 единиц Бетезда (BU), у 11 из 15 пациентов изначально были высокие титры ингибиторов (≥ 5 единиц Бетезда), и у 9 из 10 — низкие титры. Из 6 пациентов, у которых появились ингибиторы в низких титрах, но индукция иммунотолерантности не проводилась, у 5 было зафиксировано аналогичное уменьшение титров. Отдаленные результаты данного исследования не оценивались.

Фармакокинетика:

В проведенных исследованиях было доказано, что с фармакокинетической точки зрения, мороктоког альфа, рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с В-удаленным доменом, эквивалентен плазменному фактору свертывания крови VIII и полноцепочечному рекомбинантному фактору свертывания крови VIII.

В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры мороктокога альфа, полученные в результате перекрестного исследования рекомбинантного фактора VIII с В-удаленным доменом и плазматического фактора свертываемости крови VIII при использовании метода хромогенного анализа у 18 пациентов, получавших лечение ранее.

Таблица №1

Фармакокинетические параметры, рассчитанные для мороктокога альфа у пациентов, ранее получавших терапию по поводу гемофилии А
Параметр	Среднее значение	Стандартное отклонение	Медиана
AUCt (МЕ х ч/мл)	19,9	4,9	19,9
Период полувыведения (ч)	14,8	5,6	12,7
Клиренс (мл/ч х кг)	2,4	0,75	2,3
Среднее время удерживания (ч)	20,2	7,4	18,0
K-value (МЕ/дл/МЕ/кг)	2,4	0,38	2,5

AUC_t — площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до последней концентрации, доступной для измерения.

K-value (восстановление фактора VIII) — повышение прокоагулянтной активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) (МЕ/дл) после введения расчетной дозы Рефакто АФ (МЕ/кг), рассчитывается по формуле: пиковая концентрация фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл) — исходная концентрация фактора свертывания крови VIII (МЕ/дл) / общая доза препарата Рефакто АФ, введенного с инфузией (ME) / вес тела (кг).

У пациентов, ранее не получавших лечение, фармакокинетические параметры мороктокога альфа также оценивались с помощью хромогенного анализа. У данных пациентов (n=59, средний возраст 10 лет ± 8,3 мес) среднее значение повышения активности фактора свертывания крови VIII на первой неделе лечения было 1,5 ± 0,6 МЕ/дл на МЕ/кг (0,2-2,8 МЕ/дл на МЕ/кг), что было ниже по сравнению с результатами пациентов, ранее получавших лечение. Среднее значение повышения активности фактора свертывания крови VIII в данной группе пациентов составило 2,4 ± 0,4 МЕ/дл на МЕ/кг (1,1-3,8 МЕ/дл на МЕ/кг). У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее постепенное восстановление активности было стабильным в течение всего времени проведения исследования (5 визитов в течение двух лет) и варьировало от 1,5 до 1,8 МЕ/дл на МЕ/кг введенного препарата. Популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием результатов исследований, полученных у 44 пациентов, не получавших лечение ранее, позволило сделать вывод, что среднее время полувыведения препарата составило 8,0 ± 2,2 часа.

Показания:

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови VIII).

Препарат Рефакто АФ предназначен для применения как у взрослых, так и у детей любого возраста, в том числе новорожденных.

Примечание: Рефакто АФ не содержит фактор Виллебранда и, соответственно, не показан для применения при болезни Виллебранда.

Противопоказания:

Непереносимость любого из компонентов препарата, а также аллергическая реакция на белки хомячков в анамнезе.

Беременность и лактация:

Данные о применении препарата Рефакто АФ у беременных или в период грудного вскармливания отсутствуют. В связи с этим препарат следует назначать только при наличии строгих показаний.

Способ применения и дозы:

Рефакто АФ вводится внутривенно струйно, в течение нескольких минут после восстановления лиофилизированного порошка 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций (поставляется вместе с препаратом).

Скорость введения определяется переносимостью пациента.

Рекомендуется проведение соответствующего обучения лиц, не являющихся медицинскими работниками, принципам введения препарата.

Лечение необходимо начинать под контролем врача, обладающего опытом лечения гемофилии.

Заявленная активность препарата Рефакто АФ основана на результатах теста с использованием хромогенного субстрата, соответствующего требованиям Европейской Фармакопеи, в рамках которого была выполнена калибровка стандарта активности, предназначенного для использования в процессе производства, согласно Международному стандарту ВОЗ. Для мониторинга активности фактора свертывания крови VIII у пациентов на фоне терапии препаратом Рефакто АФ, настоятельно рекомендуется применять метод хромогенного анализа, соответствующего требованиям Европейской Фармакопеи. Результаты, полученные данным методом, обычно выше (на 20-50%), нежели наблюдаемые в процессе одноэтапного исследования свертывающей системы крови. С целью коррекции данных несоответствий, возможно использование лабораторного стандарта Рефакто АФ.

Дозы и длительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора свертывания крови VIII, локализации и выраженности кровотечения, а также общего состояния пациента. Дозы препарата должны титроваться исходя из клинической эффективности терапии. При наличии ингибиторов (см. раздел «Побочное действие» и «Особые указания») может потребоваться повышение дозы препарата или проведение соответствующей специфической терапии.

Доза фактора свертывания крови VIII выражается в Международных единицах (ME), соответствующих используемому в настоящее время стандарту ВОЗ для препаратов фактора свертывания крови VIII. Активность фактора свертывания крови VIII в плазме крови выражается в процентах (относительно нормальных значений плазмы крови человека) или в международных единицах (относительно активности Международного стандарта фактора свертывания крови VIII в плазме крови). Одна международная единица (ME) активности фактора свертывания крови VIII эквивалентна количеству фактора свертывания крови VIII, содержащегося в 1 мл плазмы крови здорового человека. Расчет необходимой дозы фактора свертывания крови VIII основывается на эмпирических данных о том, что 1 международная единица (МЕ)/кг массы тела фактора свертывания крови VIII обеспечивает повышение активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл.

В результате доза определяется по следующей формуле:

Необходимая доза = масса тела (кг) х необходимое повышение активности фактора свертывания крови VIII (% или МЕ/дл) х 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл);

где: величине 0,5 МЕ/кг на МЕ/дл соответствует обратной величине степени повышения активности фактора свертывания VIII в плазме крови, обычно наблюдаемый после инфузии фактора свертывания крови VIII.

При развитии приведенных ниже геморрагических проявлений, активность фактора свертывания крови VIII в плазме крови не должна опускаться ниже указанных значений (в % от нормы или в МЕ/дл) в течение соответствующего периода времени.

Таблица №2

Выраженность кровотечения или вид оперативного вмешательства	Необходимая активность фактора свертывания крови VIII (% или МЕ/дл)	Периодичность введения (часы)/длительность терапии (дни)
Ранняя фаза гемартроза, кровоизлияние в мышцу или кровоизлияние в слизистую оболочку полости рта	20-40	Повторять каждые 12-24 часа. По меньшей мере, в течение 1 дня, до тех пор, пока не разрешится эпизод кровотечения или не уменьшится болевой синдром.
Более обильное кровотечение в суставы, кровоизлияние в мышцу или гематома	30-60	Повторять инфузию каждые 12-24 часа в течение 3-4 дней или более, до исчезновения резкого ограничения движений в суставе и разрешения болевого синдрома.
Жизнеугрожающие кровотечения	60-100	Повторять инфузию каждые 8-24 часа до устранения угрозы жизни.
Небольшие оперативные вмешательства, в том числе удаление зуба	30-60	Повторять каждые 24 часа, в течение минимум 1 дня до заживления раневого дефекта.
Обширные оперативные вмешательства	80-100 (до и после операции)	Повторять инфузию каждые 8-24 часа до полноценного заживления ран; затем проводить терапию в течение последующих как минимум 7 дней для поддержания активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови в диапазоне от 30% до 60% (МЕ/дл).

В течение курса терапии необходимо адекватное определение активности фактора свертывания крови VIII, что позволяет корректировать дозу и кратность инфузий препарата.

При выполнении обширных оперативных вмешательств, необходим тщательный мониторинг заместительной терапии посредством выполнения исследований свертывания крови (в частности, активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови). Ответ отдельных пациентов на терапию фактором свертывания крови VIII может варьировать в зависимости от степени восстановления активности препарата и периода его полувыведения.

При применении в качестве долгосрочной профилактической терапии кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А, обычная доза фактора свертывания крови VIII составляет от 20 МЕ/кг до 40 МЕ/кг и вводится каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов более молодого возраста, может потребоваться сокращение интервалов между введениями или повышение дозы препарата.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени

Необходимость коррекции дозы у данных категорий пациентов не изучалась.

Применение у детей

Существует вероятность повышенной потребности в препарате Рефакто АФ у детей младше 6 лет, так же как у взрослых и у детей старшего возраста. В исследовании по использованию мороктокога альфа у детей младше 6 лет значения периода полувыведения и степени восстановления активности препарата были меньше, по сравнению с данными показателями у детей старшего возраста и взрослых. В ходе клинических исследований по профилактике кровотечений у детей младше 6 лет были получены следующие данные при назначении мороктокога альфа в средней дозе 50 МЕ/кг, количество эпизодов кровотечений в год в среднем было 6,1.

У детей старшего возраста и взрослых, получавших препарат с аналогичной целью, на фоне приема препарата в средней дозе 27 МЕ/кг, количество эпизодов кровотечений в год было в среднем 10. Для профилактики эпизодов кровотечений средняя доза препарата Рефакто АФ на инфузию у детей младше 6 лет была выше, по сравнению с дозой препарата, применявшейся у детей старшего возраста и взрослых (51,3 МЕ/кг и 29,3 МЕ/кг, соответственно).

Приготовление раствора и введение

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора восстанавливается во флаконе прилагаемым растворителем (0,9% раствором натрия хлорида), находящимся в предварительно наполненном шприце, с использованием стерильного адаптера для флакона.

Восстановленный раствор Рефакто АФ необходимо использовать сразу после приготовления или в течение 3 часов. Перед введением приготовленный раствор можно хранить при температуре 25°С не более 3 часов, предварительно закрыв шприц колпачком (см. подраздел «Приготовление раствора»).

В связи с отсутствием данных о совместимости Рефакто АФ с другими лекарственными препаратами, он не должен смешиваться с инфузионными растворами или другими лекарственными средствами.

Полученный в результате восстановления раствор содержит полисорбат-80, который, как известно, повышает скорость экстракции диэтилгексилфталата (DEHP) из поливинилхлорида (ПBX). Это необходимо учитывать при подготовке и введении препарата, в том числе при хранении его после восстановления в контейнерах, изготовленных из ПВХ, в течение более длительного времени, нежели указано выше. Раствор должен быть бесцветным, прозрачным или слегка опалесцирующим. При изменении цвета раствора или появлении в нем взвешенных частиц, он должен быть утилизирован.

Неиспользованный остаток препарата должен утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Приготовление раствора:

1. Дайте флакону с лиофилизированным порошком Рефакто АФ и наполненному растворителем шприцу нагреться до комнатной температуры.

2. Снимите пластиковую крышку с защелкой с флакона с Рефакто АФ, чтобы обнажить центральную часть резиновой пробки.

3. Протрите верхнюю поверхность крышки флакона прилагаемым тампоном, смоченным спиртом, или воспользуйтесь другим антисептическим раствором и дайте высохнуть. После очистки не дотрагивайтесь до резиновой пробки руками и не дотрагивайтесь ею до какой-либо поверхности.

4. Отогните крышку с прозрачной упаковки адаптера для пластикового флакона. Не вынимайте адаптер из упаковки.

5. Поставьте флакон на плоскую поверхность. Держась за упаковку адаптера, установите адаптер на флакон. Сильно нажмите на упаковку, пока адаптер не защелкнется в верхней части флакона с иглой адаптера, вошедшей в пробку флакона. Не снимайте упаковку с адаптера.

6. Присоедините стержень поршня к шприцу с растворителем, плотно прижав и повернув его.

7. Отломите защитный колпачок пластикового наконечника шприца с растворителем по месту перфорации. Делайте это, поочередно отгибая колпачок вверх и вниз до тех пор, пока колпачок не отломится по месту перфорации. Не касайтесь внутренней стороны колпачка и наконечника шприца. Поскольку может возникнуть необходимость вернуть колпачок на место (если сразу полученный раствор не будет введен), отложите его, повернув вверх ногами.

8. Удалите упаковку с адаптера и выбросьте ее.

9. Поставьте флакон на плоскую поверхность. Подсоедините шприц с раствором к адаптеру флакона, вставив наконечник шприца в отверстие в переходнике, одновременно нажимая и с усилием поворачивая шприц по часовой стрелке, пока он прочно не закрепится.

10. Медленно нажимайте на шток, чтобы ввести весь раствор во флакон с Рефакто АФ.

11. Оставив шприц присоединенным к переходнику, осторожно вращайте флакон до тех пор, пока порошок не растворится.

Полученный раствор надо проверить перед введением на наличие посторонних частиц. Раствор не должен содержать никаких видимых частиц. При изменении иве та раствора или появлении в нем взвешенных частиц, он должен быть утилизирован.

Примечание: если используете больше одного флакона Рефакто АФ для одной инъекции, то в каждом из них следует приготовить раствор по описанной выше инструкции. Шприц с раствором следует снять, оставив на месте адаптер флакона. Можно также использовать один большой люэровский шприц, для извлечения приготовленного раствора из каждого отдельного флакона.

12. Проверьте, чтобы шток поршня шприца оставался полностью нажатым, и переверните флакон. Медленно наберите весь раствор в шприц через переходник флакона.

13. Отсоедините шприц от переходника флакона, осторожно вытягивая и поворачивая шприц против часовой стрелки. Выбросьте флакон вместе с присоединенным переходником.

Примечание: если раствор сразу не используют, нужно аккуратно установить на своё место колпачок шприца. Не касайтесь наконечника шприца и внутренней стороны колпачка.

Введение (внутривенная инъекция):

Рефакто АФ следует вводить с помощью приложенного набора для микроинфузий и заполненного шприца с растворителем или одного стерильного одноразового пластикового шприца с люэровским наконечником.

1. Присоедините шприц к люэровскому наконечнику трубки комплекта для микроинфузии.

2. Наложите жгут и подготовьте место введения, хорошо протерев кожу спиртовой салфеткой, приложенной к комплекту.

3. Введите иглу трубки набора для микроинфузий в вену и снимите жгут. Удалите весь воздух из трубки комплекта для вливания, втянув обратно в шприц. Растворенный продукт необходимо вводить в вену в течение нескольких минут. Врач может изменить рекомендации по скорости введения, чтобы введение стало более удобным.

Выбросьте весь не использованный раствор, пустые флаконы и использованные иглы и шприцы в емкость для утилизации медицинских отходов.

Побочные эффекты:

Частота развития побочных реакций была рассчитана 2 способами: 1) путем использования в качестве знаменателя количества пациентов, или 2) путем использования в качестве знаменателя количества инфузий. Эти два расчета выполнялись следующим образом: расчет «по пациентам» (т. е. количество пациентов, у которых возникла данная побочная реакция/общее количество пациентов), или расчет «по инфузиям» (т.е. общее количество случаев данной побочной реакции/общее количество инфузий).

Частота развития побочных реакций «по пациентам» во всех исследованиях рассчитывалась на основании общего количества 655 пациентов, а частота развития побочных реакций «по инфузиям» во всех исследованиях рассчитывалась на основании общего числа 132 015 инфузий. Частоту случаев побочных реакций «ингибирование фактора VIII» рассчитывали отдельно для ранее получавших лечение пациентов и ранее не получавших лечение пациентов с использованием в качестве знаменателя количества пациентов.

Таблица №3. Частота развития побочных реакций из расчета на количество пациентов

Органы и системы	Очень частые ≥10%	Частые ≥1%	Нечастые ≥ 0,1% и <1%
Нарушения со стороны иммунной системы			анафилактическая реакция
Нарушения со стороны сердца			стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения
Лабораторные и инструментальные данные		увеличение антител к белкам из яичников китайских хомячков, увеличение антител к фактору свертывания крови VIII, повышение активности аспартатаминотранс феразы, аланинаминотрансферазы	повышение активности креатинфосфокиназы, повышение концентрации билирубина
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль	головокружение	периферическая нейропатия, изменение вкусового восприятия, сонливость
Нарушения питания и обмена веществ		снижение аппетита
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани	артралгия	миалгия
Нарушения со стороны сосудов		кровотечение или гематома	тромбофлебит, снижение артериального давления, «приливы»
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	кашель		одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		диарея, рвота, боль в животе, тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		кожные высыпания, кожный зуд, крапивница	гипергидроз
Общие расстройства и нарушения в месте введения	лихорадка	озноб, осложнение со стороны сосудистого доступа	астения, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее не получавших факторы свертывания крови	продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее получавших факторы свертывания крови

Таблица №4. Частота побочных реакции из расчета на количество инфузий

Органы и системы	Очень частые ≥10%	Частые ≥1 %	Редкие ≥ 0,01% и < 0,1%	Очень редкие < 0,01%
Нарушения со стороны иммунной системы				анафилактическая реакция
Нарушения со стороны сердца				стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения
Лабораторные и инструментальные данные			увеличение антител к белкам из яичников китайских хомячков, увеличение антител к фактору свертывания крови VIII	повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение концентрации билирубина
Нарушения со стороны нервной системы			головная боль, головокружение	периферическая нейропатия, изменение вкусового восприятия, сонливость
Нарушения питания и обмена веществ				снижение аппетита
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани			артралгия	миалгия
Нарушения со стороны сосудов			кровотечение или гематома	тромбофлебит, снижение артериального давления, «приливы»
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения			кашель	одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта			диарея, рвота, боль в животе, тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			кожные высыпания	гипергидроз кожный зуд, крапивница
Общие расстройства и нарушения в месте введения			лихорадка, озноб, осложнение со стороны сосудистого доступа	астения, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее не получавших факторы свертывания крови	продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее получавших факторы свертывания крови

Были зарегистрированы следующие нежелательные явления при применении у детей: 1 эпизод — развитие кисты у ребенка 11 лет и 1 эпизод спутанности сознания у ребенка 13 лет, которые возможно были связаны с лечением препаратом Рефакто АФ. Безопасность препарата Рефакто АФ оценивалась у детей, ранее получавших лечение и у подростков (n=18, возраст 12-16 лет и n=49, возраст 7-16 лет). Хотя число участников исследования было ограничено, была отмечена тенденция к более высокой частоте развития нежелательных явлений у детей в возрасте от 7 до 16 лет по сравнению со взрослыми. Клинические исследования применения препарата у детей младше 6 лет в настоящее время только проводятся. Гиперчувствительность или аллергические реакции (проявлениями которых могут являться ангионевротический отек, ощущения жжения и стягивания в месте инъекции, озноб, гиперемия, генерализованная крапивница, головная боль, крапивница, снижение артериального давления, заторможенность, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение сдавления в грудной клетке, ощущение покалывания, рвота, свистящее дыхание) отмечались на фоне терапии мороктокогом альфа нечасто. В некоторых случаях они могут прогрессировать до развития тяжелой анафилаксии, в том числе шока. Клинические данные о безопасности применения Рефакто АФ у детей, ранее не получавших лечение, отсутствуют.

Были получены сообщения также о следующих нежелательных явлениях, развившихся на фоне терапии мороктокогом альфа: парестезии, утомляемость, снижение четкости зрения, акне, гастрит, гастроэнтерит и боли.

Существует вероятность появления нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII при лечении пациентов с гемофилией А. Как и при использовании любых препаратов фактора свертывания крови VIII, следует проводить мониторинг появления ингибиторов, которые титруются в единицах Бетезда (BU), и исследуются с помощью анализа Бетезда в модификации Nijmegen.

Если у пациента отмечается появление ингибиторов, то это состояние само по себе клинически может проявляться как недостаточный клинический ответ на введение препарата. В таких случаях рекомендуется связаться со специализированным центром по лечению гемофилии.

В клиническом исследовании у 94 пациентов, ранее получавших лечение, были выявлены два бессимптомных, транзиторных случая появления ингибиторов в низких титрах, медиана экспозиции составила 76 дней (диапазон дней экспозиции (ДЭ) 1-92 дня), что соответствует 2,2% случаев у 89 пациентов со сроком экспозиции не менее 50 ДЭ. В другом исследовании с общим количеством пациентов 110 были зафиксированы один случай появления ингибиторов de novo и два случая повторного появления ингибиторов (все случаи были с низкими титрами). Медиана экспозиции составила 58 дней (ДЭ 5-140) и у 98 пациентов время экспозиции составило как минимум 50 дней. 98 пациентов из 110 продолжали получать лечение во втором исследовании с последующим увеличением медианы времени экспозиции Рефакто АФ до 169 дней (ДЭ 9-425), в ходе которого наблюдался еще один случай появления ингибиторов в низком титре de novo.

У 30 пациентов с гемофилией A (FVIII: С ≤2%), получавших лечение ранее, при выполнении больших хирургических операций, был отмечен один случай появления ингибиторов.

Также имели место сообщения о случаях появления ингибиторов в высоких титрах у пациентов, получавших лечение ранее в постмаркетинговом исследовании.

У 32 пациентов из 101 (32%), ранее не получавших лечения (FVIII:C <2%) появились ингибиторы. Из 62 пациентов с FVIII:C<1% у 19 появились ингибиторы (31%). Из 32 случаев появления ингибиторов в полной когорте пациентов (n=101) у 16 (16%) пациентов имели место высокие тигры ингибиторов (≥5 единиц Бетезда), а 16 пациентов (16%) имели низкие титры ингибиторов (<5 единиц Бетезда). Медиана дней экспозиции до развития ингибиторов у этих 32 пациентов составила 12 (диапазон от 3 до 49). Из 16 пациентов с высокими титрами ингибиторов 15 получали индукцию иммунотолерантности. Из 16 пациентов с низкими титрами ингибиторов индукция иммунотолерантности была начата у 10 пациентов.

Передозировка:

Случаи передозировки не описаны.

Взаимодействие:

Исследования лекарственного взаимодействия не проводили.

Особые указания:

Реакции гиперчувствительности

Как и при внутривенном введении любых белковых препаратов, при применении препарата Рефакто АФ возможно развитие реакций гиперчувствительности. В препарате Рефакто АФ могут присутствовать следовые количества белков хомячков. В очень редких случаях отмечалось образование антител к данным белкам, что, однако, не сопровождалось клиническими проявлениями. Пациенты должны быть проинформированы о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности (в том числе появлении генерализованной крапивницы, ощущения сдавления в грудной клетке, свистящего дыхания, снижении артериального давления) и анафилаксии. При развитии любых аллергических или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить или приостановить введение препарата Рефакто АФ (определяется состоянием пациента) и начать соответствующее лечение. При развитии анафилактического шока необходимо начать соответствующую действующим медицинским стандартам терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости прекратить применение препарата и немедленно обратиться к лечащему врачу или в службу неотложной медицинской помощи при появлении указанных симптомов, в зависимости от вида и степени тяжести реакции.

Образование нейтрализующих антител

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII является известным осложнением терапии гемофилии А. Клинически это может проявляться в виде недостаточного ответа на терапию. В случае если ожидаемый уровень активности фактора свертывания крови VIII не удается достичь или кровотечение не поддается контролю при применении обычных доз препарата, необходимо провести обследование на наличие ингибиторов. Эти ингибиторы обычно представляют собой IgG к фактору свертывания крови VIII, тигр которых выражается в единицах Бетезда (BU) на мл плазмы крови и определяется с использованием теста Бетезда в модификации Nijmegen. Как и при применении других факторов свертывания крови VIII, пациентов необходимо обследовать на наличие ингибиторов с помощью указанного теста. Риск выработки ингибиторов коррелирует со степенью экспозиции фактору свертывания крови VIII и максимален в течение первых 20 дней экспозиции. В редких случаях выработка ингибиторов может происходить после первых 100 дней экспозиции. Установлено, что у пациентов, у которых концентрация ингибиторов превышает 10 BU, терапия фактором свертывания крови VIII может быть неэффективной. В этом случае следует рассмотреть вопрос об использовании других методов терапии. Лечение таких пациентов должно производиться врачами, имеющими опыт ведения больных гемофилией.

Образование ингибиторов отмечалось на фоне терапии фактором свертывания крови VIII, в том числе Рефакто АФ, у пациентов, ранее получавших препараты факторов свертывания крови. После перевода пациентов с одного препарата рекомбинантного фактора свертывания крови VIII на другой, отмечались случаи рецидивов продукции ингибиторов (в низком титре) у пациентов, суммарная длительность экспозиции которых составляла более 100 дней, имевших в анамнезе случаи образования ингибиторов. Поэтому необходим тщательный мониторинг продукции ингибиторов у пациентов, получающих препараты рекомбинантного фактора свертывания крови VIII, предусматривающий проведение соответствующих клинических и лабораторных исследований. В таких случаях рекомендуется направить пациента в специализированный центр по лечению гемофилии.

В постмаркетинговых исследованиях мороктокога альфа отмечались случаи отсутствия эффекта, преимущественно у пациентов, получавших его с профилактической целью, что проявлялось в виде гемартрозов (как во впервые пораженные суставы, так и в суставы, в которых кровоизлияния отмечались ранее) или появления у пациента субъективных ощущений нового кровотечения. Для достижения адекватного ответа на терапию препаратом Рефакто АФ у всех пациентов важно проводить индивидуальное титрование дозы и мониторинг активности фактора свертывания крови VIII.

Рекомендуется всегда по возможности при каждом введении препарата фиксировать имя пациента и номер серии.

Катетер-ассоциированные инфекционные и тромботические осложнения

Возможны катетер-ассоциированные инфекционные и тромботические осложнения, в том числе местные воспалительные реакции и бактериемия у пациентов с установленным центральным венозным катетером.

Содержание натрия

Раствор, полученный после восстановления, содержит 1,23 ммоль (29 мг) натрия на флакон, что необходимо учитывать у пациентов, контролирующих поступление натрия с пищей.

Пациенты пожилого возраста

Исследований применения Рефакто АФ у пациентов пожилого возраста не проводилось. Дозу препарата у данной категории пациентов следует подбирать индивидуально.

Гемофилия А

Пациентам с гемофилией А целесообразно иметь достаточный запас препарата фактора свертывания крови VIII, соответствующий получаемому ими режиму терапии во время поездок. Кроме того, перед поездкой пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились. Однако, учитывая возможность развития во время терапии препаратом Рефакто АФ головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных действий.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 250 ME, 500 ME, 1000 ME и 2000 ME.

Упаковка:

Лиофилизат во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный хлорбутиловой резиновой пробкой и закатанный алюминиевым колпачком типа flip-off.

По 4 мл растворителя в одноразовый шприц из боросиликатного стекла (тип I) с бромбутиловым резиновым уплотнителем и запорным устройством типа V-OVS.

1 флакон с лиофилизатом, 1 шприц с растворителем, 1 поршень, 1 адаптер с фильтром, 1 набор для микроинфузии, 1 пластырь, 1 марлевую салфетку, 2 спиртовые салфетки, инструкцию по применению в пластиковую упаковку с крышкой.

1 пластиковую упаковку с крышкой в картонную пачку.

Условия хранения:

От 2 до 8 °С, в защищенном от света месте. Не замораживать. Допускается хранение при температуре не выше 25 °С не более трех месяцев.

Восстановленный раствор хранить в течение 3 ч после растворения при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Лиофилизат: 3 года.

Растворитель: 5 лет.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Вайет Фарма С.А., Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain, Испания

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Пфайзер Инк

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

МНН: Мороктоког альфа

Производитель: Вайет Фарма С.А.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Coagulation factor VIII

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020936

Информация о регистрации в РК:
01.10.2019 — бессрочно

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

РеФакто® АФ

Международное непатентованное название

Мороктоког альфа

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения, 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 2000 МЕ, в комплекте с растворителем, 4 мл.

Состав

Один флакон препарата содержит

активного вещества – мороктоког альфа (AF-CC) (клеточной культуры,

свободной от альбумина), 294.0 МЕ, 578.0 МЕ, 1156 МЕ, 2310 МЕ, что соответствует 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 2000 МЕ, соответственно,

вспомогательные вещества: L-гистидин, натрия хлорид, сахароза, полисорбат 80, кальция хдорид дигидрат, кислота хлороводородная, натрия гидроксид.

Растворитель — натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание

Белый порошок, свободный от видимых твердых частиц и влаги.

Растворитель – прозрачная, бесцветная жидкость, практически без механических включений.

Восстановленный раствор – практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Гемостатические препараты. Факторы свертывания крови.

Код АТХ B02BD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства РеФакто® АФ, полученные из перекрестного исследования РеФакто® АФ и концентрата фактора VIII плазмы при помощи хромогенного анализа субстрата у ранее лечившихся пациентов представлены следующим образом: AUC0-t (площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время от нуля до последней измеренной концентрации) — 19.9 ± 4.9 МЕ/ч/мл, T1/2 (период полувыведения) — 14.8± 5.6 (ч), CL (клиренс — скорость освобождения плазмы от вещества за единицу времени) — 2.4±0.75 мл/ч/кг, MRT (среднее время удержания препарата в крови) — 20.2±7.4 ч, К (коэффициент увеличения восстановления фактора свертывания VIII) — 2.4± 0.38 (увеличение концентрации фактора VIII в МЕ/дл относительно введенного фактора VIII ME/кг).

Фармакодинамика

РеФакто® АФ – оригинальный рекомбинантный антигемофильный фактор. Повышает активность фактора свертывания VIII в плазме, обладает способностью временно корректировать соответствующие нарушения свертывания.

Мороктоког альфа представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 170 kDa, состоящий из 1438 аминокислот. РеФакто® АФ имеет функциональные особенности, сопоставимые с таковыми эндогенного фактора свертывания VIII. Активность фактора VIII значительно снижена у пациентов с гемофилией A, в связи с этим требуется заместительная терапия.

Активированный фактор VIII действует как кофактор для активизации фактора IX, который в свою очередь ускоряет преобразование фактора X в активированную форму. Активированный фактор X способствует превращению протромбина в тромбин, который инициирует переход фибриногена в фибрин и затем, формирование тромба. Гемофилия A является связанным с полом наследственным заболеванием свертывания крови из-за сниженного уровня эндогенного фактора VIII, что приводит к кровотечениям в суставы, мягкие ткани, внутренние органы. Кровотечения могут быть спонтанными, либо в результате случайной или хирургической травмы. Заместительная терапия с применением РеФакто® АФ повышает уровень фактора свертывания VIII в плазме, позволяя таким образом временно восполнить его дефицит.

Показания к применению

— лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII) у взрослых и детей всех возрастов, включая новорожденных

Способ применения и дозы

Лечение должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных гемофилией А.

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от степени выраженности дефицита фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Принимаемые дозы должны титроваться согласно клиническому ответу пациента. При наличии ингибиторных антител в плазме крови у пациента могут потребоваться более высокие дозы препарата или специфическое лечение, назначенное лечащим врачом.

Число вводимых единиц фактора VIII выражается в Международных Единицах (МЕ), которые связаны с текущим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной человеческой плазмы) либо в МЕ (относительно Международного стандарта для фактора VIII в плазме). Один МЕ активности фактора VIII эквивалентен количеству фактора VIII в одном мл нормальной человеческой плазмы.

Вычисление необходимой дозы фактора VIII основано на эмпирическом положении, что 1 МЕ фактора VIII на килограмм массы тела повышает активность плазменного фактора VIII на 2 МЕ/дл. Необходимая доза определяется при помощи следующей формулы для всех возрастных групп:

Необходимое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) x необходимое повышение активности фактора VIII (% или МЕ/дл) x 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл), где величина 0.5 МЕ/кг на МЕ/дл представляет рост восстановления активности, в целом наблюдаемого после введения фактора VIII.

Вводимое количество и частота введений должны всегда быть основаны на клинической эффективности в каждом отдельном случае.

Доза, необходимая для достижения полноценного гемостаза, определяется типом и тяжестью кровотечения, согласно следующим рекомендациям:

Тяжесть кровотечения/ Тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень активности фактора свертывания крови VIII в плазме (% или МЕ/дл)	Периодичность (часы)/ продолжительность терапии (дней)
Кровотечения
Начальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мягкие ткани или кровотечения в ротовой полости	20–40	Введение повторять каждые 12–24 ч, как минимум на протяжении одних суток до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли или заживление раны
Гемартроз, кровотечение средней тяжести или гематома мягких тканей	30–60	Введение повторять каждые 12–24 ч на протяжении 3–4 суток или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей
Кровотечения, угрожающие жизни	60–100	Введение повторять каждые 8–24 ч до исчезновения угрозы жизни
Хирургическое вмешательство
Малые хирургические вмешательства, включая удаление зуба	30–60	Введение повторять каждые 24 ч, как минимум на протяжении одних суток до заживления раны или десневого кармана (после экстракции зуба)
Большие хирургические вмешательства	80–100 (до и после хирургического вмешательства)	Введение повторять каждые 8–24 ч до адекватного заживления раны, потом продолжать терапию на протяжении как минимум 7 суток для поддержания активности фактора VIII на уровне 30–60% (МЕ/дл)

Во время курса лечения рекомендуется контроль уровня активности фактора VIII для того, чтобы корректировать вводимую дозу препарата и кратность повторных вливаний. В случае больших хирургических вмешательств обязательно проводить мониторинг коагуляции (активность плазменного фактора VIII ). У отдельных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, достигая разных уровней активности, и демонстрируя различный период полувыведения.

Профилактика

Для долгосрочной профилактики кровотечений у пациентов с выраженной гемофилией A рекомендуемая доза препарата — 20 — 40 МЕ/кг массы тела с интервалом 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у более молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы дозирования или более высокие дозы.

Дети

При лечении препаратом РеФакто® АФ у детей младшего возраста (<6 лет) может возникнуть необходимость в применении более высоких доз по сравнению с применяемыми у взрослых пациентов и детей старшего возраста. Это связано с тем, что период полувыведения и восстановление активности фактора VIII в данной возрастной группе ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых. Об этом свидетельствуют клинические данные, когда средняя доза для однократного введения РеФакто® АФ у детей младше 6 лет оказалась выше средней дозы, вводимой детям старшего возраста и взрослым (51.3 МЕ/кг и 29.3 МЕ/кг, соответственно) .

Нарушение функций печени или почек

В клинических исследованиях корреляция дозы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.

Способ введения

РеФакто® АФ вводят внутривенно струйно медленно в течение нескольких минут, после приготовления раствора из лиофилизированного порошка с использованием растворителя, также находящегося в комплекте упаковки.

Примечание

Во избежание неэффективности лечения вследствие адсорбции человеческого фактора свертывания VIII на внутренних поверхностях инфузионного оборудования должен применяться только набор для микроинфузии (игла-«бабочка» и катетер), предоставляемый производителем препарата РеФакто® АФ.

Микроинфузия предполагает внутривенное струйное медленное введение препарата в течение нескольких минут.

Для минимизации риска агглютинации эритроцитов при введении приготовленного раствора РеФакто® АФ важно соблюдать рекомендуемую скорость введения. Если наблюдается агглютинация эритроцита в трубке катетера или шприце, необходимо немедленно утилизировать все составные части упаковки препарата (трубку катетера, шприц и раствор РеФакто® АФ) и начать введение препарата с применением новой упаковки.

Техника растворения

Во время процедуры приготовления раствора необходимо соблюдать стерильность.

Все компоненты для приготовления раствора должны быть применены как можно скорее после открытия стерильных контейнеров во избежание контаминации.

РеФакто® АФ вводится внутривенно после приготовления раствора путем растворения лиофилизата раствором натрия хлорида, находящемся в предварительно заполненном шприце.

1. После извлечения из холодильника флакон с лиофилизированным порошком РеФакто® АФ и предварительно заполненный шприц с растворителем необходимо довести до комнатной температуры.

2. Удалите пластмассовые колпачки с флаконов РеФакто®АФ и флаконов с растворителем, выставив центральные части резиновых пробок.

3. Протрите верхушки флаконов спиртовым тампоном или используйте другой антисептический раствор. После очистки не касайтесь резиновой пробки рукой и не позволяйте ей соприкасаться с какой-либо поверхностью.

4. Удалите защитную наклейку с широкой части пластиковой упаковки адаптера. Не вынимайте адаптер из его пластиковой прозрачной упаковки.

5. Поместите флакон на плоскую поверхность. Плотно прижмите адаптер к верхушке флакона до щелчка и прокола пробки.

6. Присоедините поршень к шприцу с растворителем проталкивая его и вращая как показано на рисунке. Избегайте контакта с корпусом поршня.

7. Отломите пластиковый защитный колпачок с наконечника шприца с растворителем по линии перфорации. Не касайтесь внутренней части колпачка или наконечника шприца. Возможно понадобится поставить колпачок на место, поэтому отложите колпачок на чистую поверхность.

8. Снимите пластиковую прозрачную крышку с адаптера и выбросьте.

9. Поместите флакон на плоскую поверхность. Соедините шприц с растворителем через адаптер флакона, вставляя наконечник в отверстие адаптера, продвигая под напором и поворачивая шприц по часовой стрелке до безопасного соединения.

10. Медленно нажмите на поршень, чтобы весь растворитель переместился во флакон с порошком.

11. Не удаляя шприц, мягко поворачивайте содержимое флакона до полного растворения порошка.

12. Перед введением визуально осмотрите приготовленный раствор на наличие частиц. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Примечание: если вы используете больше одного флакона РеФакто® АФ, растворяйте содержимое каждого флакона, следуя предыдущим инструкциям.

13. Убедившись, что поршень полностью погружен в шприц, поворачивайте флакон. Медленно наберите раствор в шприц.

14. Отделите шприц от адаптера флакона, мягко вытягивая и поворачивая шприц против часовой стрелки. Выбросьте флакон с приложенным адаптером.

Примечание: если раствор не используется немедленно, нужно осторожно поменять колпачок шприца. Не касайтесь наконечника шприца или внутренней части колпачка.

Введение

1. Приложите шприц к люэровскому наконечнику трубки катетера.

2. Затяните жгут и подготовьте место инъекции, хорошо протерев кожу спиртовой салфеткой, имеющейся в наборе.

3. Выполните венепункцию. Вставьте иглу трубки катетера в вену, и снимите жгут. Приготовленный раствор препарата РеФакто®АФ вводится струйно медленно, внутривенно в течение нескольких минут.

Приготовленный раствор РеФакто®АФ нельзя вводить с другими лекарственными препаратами.

После завершения процедуры удалите систему и положите в контейнер для медицинских отходов, вместе с неиспользованным раствором, пустым флаконом, использованными иглами и шприцами для последующего уничтожения.

Все составные части упаковки препарата РеФакто®АФ нельзя использовать повторно.

Побочные действия

Побочные реакции на основании опыта из клинических исследований представлены ниже по системно-органному классу. При оценке частоты были использованы следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до < 1/10) и нечасто (≥1/1,000 до <1/100).

В пределах каждой группы по частоте нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Очень часто.

— появление ингибиторных антител к фактору VIII (у ранее нелеченых пациентов)

— рвота

— повышение титра антител против клеток СНО (яичника китайского хомячка) в сыворотке крови

Часто

— появление ингибиторных антител к фактору VIII (у ранее леченых пациентов)

— головная боль

— тошнота

— кровотечение

— артралгия

— осложнения со стороны катетера для венозного доступа

-астения, лихорадка

Нечасто

— анафилактоидная реакция

— анорексия

— нейропатия, головокружение, сонливость, дисгевзия

— стенокардия, тахикардия, учащенное сердцебиение

— гипотония, тромбофлебит, расширение кровеносных сосудов, гиперемия

— одышка, кашель

— боль в животе, диарея

— крапивница, зуд, сыпь, гипергидроз

— миалгия

— озноб, чувство холода, боль, воспаление, жжение и ощущение стягивания в в месте введения

— повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышенный уровень билирубина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови

Противопоказания

-​ гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

— гиперчувствительность к белкам хомяков

Лекарственные взаимодействия

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

В виду отсутствия исследований совместимости данный лекарственный продукт не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами.

Особые указания

РеФакто® АФ не содержит фактора Виллебранда и, следовательно, не показан для лечения болезни Виллебранда.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности аллергического типа наблюдались при применении РеФакто® АФ. Лекарственный препарата содержит следы белков китайского хомячка. Если появляются симптомы гиперчувствительности, пациентам следует посоветовать немедленно прекратить использование лекарственного препарата и связаться с их врачом. Пациентам нужно сообщить о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая генерализованную сыпь, крапивницу, стесненность в груди, хрипы, гипотонию и анафилаксию.

В случае шока необходимо предпринять стандартное противошоковое лечение.

Нейтрализующие антитела (или ингибиторные)

Продукция ингибиторов к фактору VIII в крови является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией A. Эти ингибиторы обычно представляют собой иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагулирующей активности фактора VIII, которые измеряются в единицах Бетезда (БЕ) с использованием соответствующих лабораторных тестов. Риск развития ингибиторных антител к фактору VIII является самым высоким в первые 20 дней лечения, реже через 100 дней лечения.

В случае, когда пациент ранее применял другой препарат, содержащий фактор VIII, а затем получил назначение от лечащего врача применять РеФакто® АФ, также возможен риск развития ингибиторных антител к фактору VIII. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать уровень нейтрализующих (ингибиторных) антител в крови.

Все пациенты, лечившиеся препаратами, содержащими фактор VIII, должны тщательно проверяться на наличие ингибиторных антител, проходя лабораторные тесты в специализированных клиниках. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если кровотечения не устраняются соответствующей дозой, необходимо провести анализ на присутствие ингибиторных антител к фактору VIII. У пациентов с уровнем ингибиторных антител выше 10 БЕ терапия фактором VIII, возможно, не эффективна и следует рассмотреть другие варианты терапии. Лечение таких пациентов должно проводиться квалифицированными врачами, с опытом лечения пациентов с ингибиторными антителами к фактору VIII.

Сообщения о недостаточном эффекте препарата

Сообщения о недостаточном эффекте препарата РеФакто® АФ, особенно, при профилактическом применении, были получены в ходе клинических испытаний и при постмаркетинговом применении. Недостаточность эффекта РеФакто® АФ выражалась в повторных кровотечениях в ранее пораженные суставы, а также в виде первичных кровотечений в суставы, до этого не вовлеченные в процесс.

При назначении РеФакто® АФ важно индивидуально титровать дозу препарата и контролировать уровень фактора у каждого пациента, чтобы гарантировать соответствующий терапевтический ответ.

Настоятельно рекомендуется каждый раз при введении РеФакто® АФ пациенту, регистрировать номер серии продукта.

Осложнения , связанные с катетером

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, следует учитывать риск возникновения связанных с этим осложнений, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте применения катетера.

Содержание натрия

Приготовленный раствор препарата содержит 1.23 ммоль (29 мг) натрия в 1 флаконе, что необходимо принимать во внимание для пациентов, находящихся на безсолевой диете или с пониженным содержанием натрия.

Беременность и период лактации

Доклинические исследования влияния препарата на фертильность и репродуктивную функцию на животных не проводились. В вязи с редкой заболеваемостью женщин гемофилией A опыта применения у беременных и кормящих грудью женщин нет. Поэтому препарат РеФакто® АФ следует назначать только при четких показаниях и после оценки соотношения пользы и риска.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не влияет.

Передозировка

Не сообщалось ни об одном случае передозировки.

Форма выпуска и упаковка

Препарат помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл, укупоренные серыми резиновыми бромбутиловыми пробками, обжатые алюминиевыми уплотни-тельными кольцами с полипропиленовыми дисками крышечек типа «flip-off».

Растворитель помещают в одноразовую полипропиленовую шприц-ручку, состоящей из боросиликатного стеклянного корпуса, серого бромбутилового плунжера, серой бромбутиловой заглушки и белым полипропиленовым защитным колпачком для предотвращения протекания раствора.

По 1 флакону, 1 шприц — ручке, 1 поршню, 1 адаптеру с фильтром, 1 набору для микроинфузии, 1 пластырю, 1 марлевой салфетке, 2 спиртовой салфетки в пластиковом контейнере вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °C. Допускается однократное хранение в течение 3 месяцев при температуре не выше 25 ºС.

Восстановленный раствор хранят не более 3 ч при температуре не выше 25 ºС.

Срок хранения

3 года

Не использовать препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Вайет Фарма, С.А., Испания

Аутовиа дель Норте А-1 Км 23. Десвио Алгете,

28700 Сан Себастиан де лос Рейес Мадрид,

Испания ФЕИ 3003973260

Упаковщик

Вайет Фарма, С.А., Испания

Аутовиа дель Норте А-1 Км 23. Десвио Алгете,

28700 Сан Себастиан де лос Рейес Мадрид,

Испания ФЕИ 3003973260

Владелец регистрационного удостоверения

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, США

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство компании «Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (США) г.Алматы, пр. Абылай хана, 141

тел. (727) 272-27-01, 250-09-16

факс (727) 272-04-06

816692401477976648_ru.doc	252 кб
470467741477977809_kz.doc	294 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Действующее вещество

Мороктоког альфа

Состав

1 фл.:
— мороктоког альфа 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ или 2000 МЕ;
вспомогательные вещества: натрия хлорид 36 мг, сахароза 12 мг, гистидин 6 мг, кальция хлорида дигидрат 1 мг, полоксамер 407 0,4 мг.
1 фл. с растворителем содержит:
— натрия хлорида раствор 0,9 % для инъекций — 5 мл.

Фармакологическое действие

Фармгруппа:  Гемостатическое средство.
Фармдействие:  Активное вещество препарата Октофактор — рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным B-доменом (мороктоког альфа), представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 165 000 дальтон.
Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII продуцируется модифицированной перевиваемой линией клеток СНО 2Н5, полученной трансфекцией клеток яичников китайского хомячка, и выделяется с использованием технологий рекомбинантной ДНК. 
Рекомбинантный фактор свёртывания крови VIII, так же как и эндогенный, участвует во внутреннем механизме свёртывания крови, образуя в присутствии тромбоцитарных фосфолипидов и ионизированного кальция комплекс с фактором свёртывания крови IX. Данный комплекс активирует фактор свёртывания крови X. Последний обеспечивает преобразование протромбина в тромбин, который, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию кровяного сгустка.
Мороктоког альфа имеет сходные фармакологические свойства с одной из форм эндогенного фактора свёртывания крови VIII, поэтому может использоваться для заместительной терапии при дефиците фактора свёртывания VIII у пациентов с гемофилией А с целью уменьшения выраженности геморрагического синдрома.
Фармакокинетика:  По фармакокинетическим параметрам рекомбинантный фактор VIII с удалённым В-доменом (мороктоког альфа) эквивалентен полноцепочечному рекомбинантному фактору VIII (октокогу альфа) и плазматическому фактору VIII.
Уровень активности фактора VIII в плазме после введения Октофактора ранее леченным пациентам с гемофилией А составляет 76-112%. Активность Октофактора в плазме снижается по двухфазной экспоненте. В начальной фазе происходит распределение препарата из сосудистого русла в другие жидкости организма с периодом полувыведения из плазмы от 3 до 6 ч; примерно от 2/3 до 3/4 фактора VIII остаётся в системном кровотоке. В последующей медленной фазе (которая, вероятно, отражает потребление фактора VIII) период полувыведения составляет в среднем 12,69 ч, а среднее время удержания Октофактора в организме 17 — 38 ч. Среднее значение клиренса соответствует 2,94 дл/ч.

Показания

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённой недостаточностью фактора свёртывания крови VIII) в возрасте 18 лет и старше.
Примечание: препарат Октофактор не содержит фактор Виллебранда, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к белкам хомячков, а также непереносимость любого из компонентов, входящих в состав препарата. 
Возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

Побочные действия

По результатам доклинических исследований, в том числе токсикометрических и патоморфологических, Октофактор относится к классу малотоксичных лекарственных средств. Также было установлено отсутствие у Октофактора раздражающего действия, мутагенных и пирогенных свойств.
Применение мороктокога альфа в некоторых случаях может сопровождаться развитием ряда побочных эффектов следующих категорий: очень частые (с частотой ≥1/10), частые (с частотой от ≥1/100 до <1/10) и нечастые (с частотой от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой категории частоты побочные эффекты приведены в порядке снижения степени их серьезности.
Нарушения со стороны нервной системы:
Частые: головная боль.
Нечастые: нейропатия, головокружение, сонливость, изменение вкусового восприятия, повышение потоотделения.
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
Очень частые: рвота.
Частые: тошнота.
Нечастые: боли в животе, диарея.
Системные нарушения и осложнения в месте введения:
Частые: астения, лихорадка.
Нечастые: озноб, воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень частые: продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее не получавших факторы свертывания крови.
Частые: продукция ингибиторов фактора свертывания крови VIII у пациентов, ранее получавших факторы свертывания крови.
Нарушения питания и обмена веществ:
Нечастые: анорексия.
Кардиологические нарушения:
Нечастые: стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудистой системы:
Частые: кровотечения или гематома.
Нечастые: снижение артериального давления, тромбофлебит, вазодилатация, гиперемия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:
Нечастые: одышка, кашель.
Нарушения со стороны кожных покровов:
Нечастые: крапивница, кожный зуд, кожные высыпания, гипергидроз.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы:
Частые: артралгия
Нечастые: миалгия, мышечная слабость.
Изменения лабораторных показателей:
Нечастые: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина, повышение активности креатинфосфокиназы.
Хирургические операции и медицинские процедуры:
Частые: осложнения со стороны сосудистого доступа.
На фоне лечения мороктокогом альфа были получены также сообщения о возникновении следующих нежелательных явлений: парестезии, утомляемость, снижение четкости зрения, акне, гастрит, гастроэнтерит и боли.
Гиперчувствительность и аллергические реакции (возможными проявлениями, которых могут быть: ангионевротический отек, ощущения жжения и стягивания в месте инъекции, озноб, гиперемия, крапивница, головная боль, снижение артериального давления, заторможенность, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение сдавления в грудной клетке, ощущение покалывания, рвота, свистящее дыхание) отмечались в ходе лечения мороктокогом альфа нечасто. В некоторых случаях они могут прогрессировать до развития тяжелой анафилаксии, в том числе шока.

Взаимодействие

Исследование лекарственного взаимодействия не проводилось.

Как принимать, курс приема и дозировка

Октофактор вводится внутривенно струйно медленно в течение 5-10 минут после разведения лиофилизата прилагаемым растворителем. 
Доза фактора свёртывания крови VIII измеряется в международных единицах (МЕ). 1 МЕ активности фактора свертывания VIII эквивалентна количеству фактора свертывания VIII в 1 мл плазмы крови здорового человека. Активность фактора свёртывания VIII в плазме крови выражается в процентах (относительно нормальных значений плазмы крови человека) или в МЕ на единицу объёма (МЕ/дл). 
Расчёт дозы фактора свёртывания крови VIII основывается на эмпирически полученных данных о том, что 1 МЕ фактора VIII/кг массы тела повышает активность данного фактора в плазме крови в среднем на 2 МЕ/дл, что составляет приблизительно 2 % от нормальной активности.

Передозировка

Случаи передозировки не описаны.

Специальные указания

У пациентов, получающих лечение препаратами фактора свёртывания крови VIII, иногда возможно образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов), относящихся к иммуноглобулинам G. Клинически это может проявляться в виде недостаточного ответа на терапию. Титр ингибиторов измеряется в единицах Бетезда (БЕ) на мл плазмы крови. Анализ на наличие ингибиторов к фактору свёртывания крови VIII проводится при невозможности достичь ожидаемого уровня активности фактора свёртывания крови VIII или остановить кровотечение при введении адекватно рассчитанной дозы. При наличии высоких концентраций ингибиторов к фактору свёртывания крови VIII (>10 БЕ) терапия Октофактором может оказаться неэффективной. В этом случае может потребоваться повышение дозы препарата или проведение соответствующей специфической терапии. Риск продукции ингибиторов максимален в течение первых 20 дней экспозиции препарата.
Внутривенное введение белковых препаратов, в том числе и Октофактора, может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности. При развитии любых аллергических или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить введение Октофактора и начать соответствующее лечение.
Исследования у лиц пожилого возраста не проводились. Дозу препарата у пациентов старше 55 лет следует подбирать индивидуально.
Влияние на способность управлять транспортными средствами:
Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились.

Форма выпуска

Лиофилизат: Аморфная масса от белого до белого со слегка желтоватым оттенком цвета
Растворитель: Прозрачная бесцветная жидкость
Восстановленный раствор: Прозрачный или слабоопалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор

Условия отпуска из аптек

По рецепту