Натализумаб инструкция по применению цена отзывы

Содержание

Русское название

Натализумаб

Английское название

Natalizumab

Латинское название

Natalizumabum (род. Natalizumabi)

Фармакологическая группа вещества Натализумаб

Нозологическая классификация

Код CAS

189261-10-7

Фармакология

Применение вещества Натализумаб

Противопоказания

Гиперчувствительность к натализумабу; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в т.ч. иммунодефицитные состояния (например больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид, см. «Меры предосторожности»); одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата; злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи; дети и подростки.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Натализумаб

Взаимодействие

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузии 300 мг один раз в 4 нед. Терапия натализумабом должна назначаться и находиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждениях, имеющих возможности проведения МРТ.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2010-2016.

Торговые названия с действующим веществом Натализумаб

Тизабри — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛСР-008582/10

Торговое название:

Тизабри

Международное непатентованное название (МНН):

Натализумаб

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл концентрата содержит: Активное вещество: Натализумаб 20,0 мг/мл Вспомогательные компоненты: Натрия дигидрофосфата моногидрат 1,13 мг/мл, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,48 мг/мл, натрия хлорид 8,20 мг/мл, полисорбат 80 (Е433) 0,20 мг/мл, вода для инъекций 983,00 мг/мл.

Описание:

Бесцветный прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

антитела моноклональные.

Код ATХ:

L04AA23

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Препарат Тизабри содержит натализумаб – селективный ингибитор молекул адгезии. Тизабри связывается с ά4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с ά4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие ά4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия ά4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.
Повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (РС) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между ά4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, регулируется по механизму положительной обратной связи. В условиях воспаления ЦНС при РС взаимодействие ά4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий ά4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при РС и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при РС.
Данные доклинического изучения безопасности

Многократно проведенные доклинические исследования по безопасности не показали каких-либо особых факторов риска для человека и генотоксичности.
В большинстве исследований in vivo было обнаружено изменение миграции лимфоцитов, что согласуется с фармакологической активностью натализумаба; отмечено повышение количества лейкоцитов и массы селезенки. Эти изменения были обратимы и не имели каких-либо видимых токсикологических последствий.
В исследованиях на мышах при введении натализумаба не отмечено ускорения деления клеток меланомы и лимфобластного лейкоза.
При исследовании методом Эймса или анализе на хромосомные аберрации, мутагенного эффекта при применении натализумаба у человека не выявлено. При исследовании пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих ά4-интегрин, in vitro, не выявлено признаков цитотоксичности.
В исследовании на морских свинках с применением доз, превышающих рекомендованные для человека, не было выявлено влияния натализумаба на репродуктивную способность самцов.
Для оценки влияния натализумаба на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований, 3 из них на морских свинках и 2 на обезьянах Cynomolgus. Эти исследования не показали тератогенных эффектов или влияния на рост потомства. В одном исследовании на морских свинках было отмечено незначительное снижение выживаемости детенышей. В исследовании на обезьянах в группе, получившей 30 мг/кг натализумаба, частота самопроизвольных абортов увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой. Это явилось результатом высокой частоты самопроизвольных абортов в первой группе, что не наблюдалось во второй группе. В другом исследовании не было выявлено влияния на частоту самопроизвольных абортов. Исследование на беременных самках обезьян Cynomolgus показало влияние натализумаба на плод, включавшее полную анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Эти изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени. Снижение концентрации тромбоцитов отмечено также у потомства самок, получавших натализумаб до родов, однако, признаков анемии у них не отмечено. Все изменения наблюдались при дозах, превышающих рекомендованную для человека и приходили в норму после прекращения приема натализумаба.
У некоторых самок обезьян Cynomolgus, получавших натализумаб до родов, отмечена незначительная концентрация натализумаба в молоке, что указывает на возможность выделения натализумаба с грудным молоком у женщин.

Фармакокинетика:

Средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного внутривенного введения в дозе 300 мг больным РС была 110±52 мкг/мл. Средняя стационарная концентрация натализумаба в период введения варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 36 недель.
Выборка для фармакокинетического анализа включала более 1100 больных РС, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. Из них 581 получали фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Среднее ± SD (стандартное отклонение) время клиренса при стационарном состоянии составляло 13,1±5,0 мл/ч со средним ± SD временем полувыведения 16±4 дня. При анализе было исследовано влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Было показано, что на распределение препарата влияют только масса тела и антитела к натализумабу. Обнаружено, что масса тела влияет на клиренс натализумаба, причем это влияние меньше пропорционального; например 43% изменения массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34%. Изменения клиренса не имеют клинического значения. Циркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами.
Фармакокинетика натализумаба у детей с РС или у больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.
Исследования фармакодинамики и эффективности плазмафереза для снижения концентрации натализумаба в крови, проводились с участием 12 пациентов с РС. Результаты выведения препарата после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8 дневным интервалом) составляли примерно 70-80%. Это сопоставимо с 40% выявленных в предыдущем исследовании после отмены препарата за аналогичный период времени. Влияние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.

Показания к применению:

Тизабри показан для монотерапии ремиттирующей формы рассеянного склероза следующим группам больных:

• Пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном бета. Данная группа пациентов, может быть определена как группа пациентов не поддающихся лечению полным и адекватным курсом (по крайней мере в течение одного года) интерферона бета. У них должно быть не менее одного рецидива в течение предыдущего года терапии и не менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) или не менее одного очага, видимого при применении контрастных средств для МРТ, содержащих гадолиний. Под пациентами «без ответа» на проводимую терапию следует понимать пациентов с неизменной или увеличенной частотой обострений по сравнению с предыдущим годом, либо текущими тяжелыми обострениями даже при лечении продолжительностью менее года.
• Пациентам с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом (т.е. перенесшим 2 или большее число обострений в течение года и имеющим 1 и более очагов на МРТ головного мозга, накапливающих контрастные средства для МРТ, содержащих гадолиний, либо значительное увеличение объема поражения в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей МРТ).

Противопоказания:

• гиперчувствительность к натализумабу или любому из вспомогательных веществ;
• прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в том числе иммунодефицитные состояния (например, больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид, см. также раздел «Особые указания»);
• одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата;
• злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи;
• дети и подростки.

Беременность и период грудного вскармливания:

Данных о введении натализумаба беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Возможный риск для людей неизвестен. Не следует назначать натализумаб во время беременности без крайней необходимости. Если пациентка забеременеет во время приема Тизабри, терапию следует прекратить.
Тизабри выделяется с грудным молоком. Пациентки, получающие Тизабри, должны прекратить кормление грудью.

Способ применения и дозы:

Терапия Тизабри должна назначаться и находиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждениях, имеющих возможности проведения МРТ.
Пациентам, получающим Тизабри, необходимо выдать специальную карточку пациента и информировать о рисках данного препарата. Через 2 года лечения пациентов следует повторно проинформировать о рисках применения Тизабри, особенно о повышении риска ПМЛ. О ранних признаках и симптомах ПМЛ следует также информировать лиц, осуществляющих уход за пациентами.
В лечебных учреждениях должно быть все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности и оборудование для проведения МРТ.
После разведения раствор вводится в форме инфузии примерно в течение часа; во время инфузии и в течение часа после нее больные должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности.
Болюсное введение Тизабри не допускается.
При отсутствии нарушений, связанных с лечением, например, нейтропении, больных, получавших интерферон бета или глатирамера ацетат, можно непосредственно перевести на натализумаб. При наличии нарушений терапию натализумабом можно начинать только после того, как показатели вернуться в норму.
Некоторые больные могли ранее получать иммунодепрессанты (например, митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызывать продолжительное иммунодепрессивное состояние, сохраняющееся даже после их отмены. Следовательно, перед назначением Тизабри необходимо убедиться в отсутствии иммунодефицита у больного.
При отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.
Данные о безопасности и эффективности применения натализумаба за 2 года были получены из контролируемых, двойных слепых исследований. Решение о продлении терапии дольше этого срока должно приниматься только после оценки соотношения возможного риска и пользы.
Взрослые

Тизабри 300 мг вводится внутривенно в виде инфузии один раз в 4 недели.
Лица пожилого возраста

Применение Тизабри у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных.
Дети и подростки

Тизабри противопоказан детям и подросткам.
Больные с нарушением функции почек и печени

Исследований по оценке эффектов препарата при нарушенной функции печени и почек не проводилось.
Механизм выведения и результаты изучения фармакокинетики позволяют предположить, что препарат можно назначать больным с нарушенной функцией почек и печени без изменения дозы.
Повторное введение

Эффективность и безопасность препарата при повторном введении не определяли.

Правила приготовления, введения, хранения и утилизации препарата

1. Перед разведением и введением осмотрите препарат на наличие твердых примесей. Не используйте препарат, содержащий твердые частицы или не соответствующий описанию «бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор».
2. Готовьте раствор для внутреннего введения в асептических условиях. Снимите верхнюю крышку с флакона. Проколите пробку в центре иглой шприца и отберите 15 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения.
3. Добавьте 15 мл концентрата к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Не встряхивайте.
4. Не смешивайте Тизабри с другими растворителями и препаратами.
5. Перед введением осмотрите разведенный раствор на наличие твердых частиц или изменение цвета. Раствор с инородными примесями или изменением цвета непригоден для использования.
6. Разведенный препарат необходимо использовать как можно скорее и не позднее чем через 8 часов после разведения. Если раствор хранился при температуре 2-8 °С (не был заморожен!), перед инфузией дайте ему нагреться до комнатной температуры.
7. Разведенный раствор вводится в виде инфузии в течение приблизительно часа со скоростью около 2 мл/мин.
8. После завершения введения препарата промойте систему 0,9% раствором натрия хлорида.
9. Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.
10. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие:

Во время плацебоконтролируемого исследования на 1617 больных РС, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению участия, наблюдались у 5,8% больных, получавших натализумаб (и 4,8% получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43,5% больных, получавших натализумаб, и у 39,6% (нежелательные явления расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5% выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей:
Частые (>1/100, <1/10), редкие (>1/1000, <1/100).
В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте.

Инфекции и инвазии
Частые	Инфекции мочевыводящих путей
Назофарингит
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые	Крапивница
Редкие	Гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы
Частые	Головная боль
Головокружение
Желудочно-кишечные нарушения
Частые	Рвота
Тошнота
Костно-мышечные нарушения и поражения соединительной ткани
Частые	Боль в суставах
Общие нарушения и реакции в месте введения
Частые	Озноб
Лихорадка
Утомляемость

Реакции на инфузию

По данным 2-летнего контролируемого клинического исследования на больных РС, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1 часа после ее завершения. Они наблюдались у 23,1% больных РС, получавших натализумаб (и у 18,7%, получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. ниже раздел «Реакции гиперчувствительности»).
Реакции гиперчувствительности

По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных РС, частота случаев гиперчувствительности достигла 4%. Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1% больных, получающих Тизабри. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.
Иммуногенность

Во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10% больных РС. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6% больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4% больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность Тизабри и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и «приливы» крови.
При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.
Инфекции, включая ПМЛ и инфекции условно-патогенными микроорганизмами

По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных РС частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного большая частота герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.
Большая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом и при соответствующем лечении наступало выздоровление.
Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи ПМЛ. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных РС с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании ПМЛ развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер.
Развитие ПМЛ отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших Тизабри в виде монотерапии.
Реакции со стороны печени

За период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности «печеночных ферментов» и гипербилирубинемии.
Злокачественные новообразования

На протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.
Влияние на лабораторные показатели

Лечение Тизабри сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140% по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии Тизабри отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2%) и эритроцитов (среднее снижение 0,1 х 106 /л). Обычно в течение 16 недель после последней дозы Тизабри все гематологические показатели возвращались к исходному значению и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.

Передозировка:

О случаях передозировки не сообщалось.

Взаимодействие с лекарствами и другие формы взаимодействия:

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.
У пациентов, ранее получавших терапию иммунодепрессантами, повышен риск развития ПМЛ. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо подождать восстановления функции иммунной системы.
Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.
По результатам 3-ей фазы клинических исследований на больных РС, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.
Несовместимость

Не следует смешивать Тизабри с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Иммунизация

В рандомизированных открытых исследованиях, проведенных с участием 60 пациентов с рассеянным склерозом, не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе пациентов на введенный антиген. Сравнение проводилось в группах пациентов, проходивших лечение препаратом Тизабри в течение 6 месяцев и контрольной группой, не получавшей лечение препаратом Тизабри.

Особые указания:

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Применение Тизабри может повысить риск развития ПМЛ. Инфекция, вызванная условно-патогенным JC ДНК полиомавирусом, может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
В связи с наличием риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом Тизабри.
Пациенты, а также лица, осуществляющие уход, должны быть проинструктированы относительно ранних признаков и симптомов ПМЛ.
Каждый из описанных ниже независимых факторов риска связан с высоким риском развития ПМЛ:
• Наличие антител к JC вирусу
• Длительное лечение, особенно более 2 лет.
В силу ограниченного опыта применения Тизабри, в течение более 4 лет, риск развития ПМЛ у таких пациентов в настоящее время невозможно оценить.
• Применение иммуносупрессоров до лечения Тизабри.
В зависимости от наличия антител к JC вирусу определяется уровень риска развития ПМЛ у пациентов, получающих лечение препаратом Тизабри. У пациентов с наличием антител к JC вирусу имеется повышенный риск развития ПМЛ. При отсутствии антител к JC вирусу риск ПМЛ значительно ниже.
Пациенты имеют значительный риск развития ПМЛ, если присутствуют все три фактора риска: наличие антител к JC вирусу, продолжительность терапии препаратом более 2-х лет, а также применение иммуносупрессоров до начала лечения.
Риск и преимущество продолжения лечения Тизабри должны быть тщательно пересмотрены у пациентов, имеющих все перечисленные факторы риска.
В связи с этим, исследование на антитела следует проводить в начале лечения препаратом Тизабри или у пациентов, уже получающих Тизабри, с неизвестным статусом антител к JC вирусу.
Для определения риска ПМЛ в разных подгруппах пациентов, необходимо обратиться к врачебной информации и рекомендациям по лечению.
Определение антител к JC вирусу не должно использоваться для диагностики ПМЛ.
Определение антител к JC вирусу не должно проводиться в то время, или, по крайней мере, в течение 2-х недель после проведения плазмофереза, т.к. после данной процедуры антитела удалены из сыворотки крови.
По истечении 2 лет от начала лечения пациент должен быть повторно информирован о риске развития ПМЛ на фоне приема Тизабри.
Начинать терапию Тизабри следует только при наличии результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ), проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой. Каждое следующее исследование (МРТ) должно проводиться не реже 1 раза в год.
Необходимо организовать регулярное наблюдение за пациентом на всем протяжении лечения с целью своевременного обнаружения появления новых неврологических симптомов, характерных для ПМЛ или ухудшения существующих.
При появлении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключения ПМЛ.

Лечащий врач должен продолжать наблюдение за пациентом, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и, при их наличии, определить, типичны ли они для РС и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК полиомавируса (JC-вирус) и повторное неврологическое обследование.
Если ПМЛ не подтверждается, терапию натализумабом можно возобновить.
Лечащему врачу следует быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ, которые могут остаться незамеченными самим больным (например, симптомы когнитивных или психических нарушений). Следует дать совет пациенту предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о том, что он проходит лечение; возможно, они смогут заметить симптомы, оставшиеся незамеченными пациентом.
При развитии ПМЛ необходимо полностью прекратить терапию Тизабри.
У больных с ПМЛ на фоне иммуносупрессии после восстановления иммунитета отмечается улучшение клинических исходов.
ПМЛ и Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)

Практически у всех пациентов, получавших лечение Тизабри, с развитием ПМЛ и последующей отменой Тизабри, был отмечен ВСВИ. Для ускоренного снижения концентрации натализумаба при обнаружении ПМЛ используют плазмаферез.
ВСВИ является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ, который может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу.
Следует проводить тщательный мониторинг синдрома ВСВИ, который обычно развивается в течение нескольких дней или недель после плазмафереза у пациентов с ПМЛ, получавших Тизабри, а также соответствующее противовоспалительное лечение во время восстановления от ПМЛ.
Прочие инфекции условно-патогенными микроорганизмами

Описаны и другие инфекции условно-патогенными микроорганизмами при применении Тизабри, в основном при болезни Крона, иммунодефицитных состояниях и сопутствующих заболеваниях, однако такие инфекции могут развиться и в отсутствие сопутствующих заболеваний.
Инфекции условно-патогенными микроорганизмами описаны также у больных РС, получавших монотерапию Тизабри. При назначении препарата необходимо помнить о возможности развития инфекции условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциальных диагнозов. При подозрении на инфекцию условно-патогенными микроорганизмами следует приостановить терапию Тизабри до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.
При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует полностью прекратить терапию Тизабри.
Обучающие руководства

Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии Тизабри с пациентом и предоставить ему специальную карточку, содержащую важную информацию о безопасности. Следует проинструктировать больных, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении Тизабри.
Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно, в первые месяцы лечения.
Гиперчувствительность

Тизабри может вызывать реакции гиперчувствительности, в том числе серьезные общие реакции. Эти реакции обычно развиваются во время инфузии или в течение часа после нее. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале инфузии, а также при повторном введении Тизабри после долгого перерыва (три месяца или более), последовавшего за первым кратковременным курсом (одна или две инфузии).
Однако риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузии. Больные должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности.
При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение Тизабри и немедленно начать лечебные мероприятия.
Больные, у которых развились реакции гиперчувствительности, должны немедленно прекратить терапию Тизабри.
Сопутствующие или предыдущее лечение иммуносупрессорами

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммуносупрессорами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.
У больных, получавших иммуносупрессоры, повышен риск развития ПМЛ. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммуносупрессоры, следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.
По результатам 3-ей фазы клинических исследований на больных РС, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.
Иммуногенность

Ухудшение симптомов заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом 6 недель; если результат остается положительным через 6 недель, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител снижает эффективность Тизабри и повышает вероятность реакций гиперчувствительности.
Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса Тизабри повышается риск реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела, и, если результат подтверждающего исследования через 6 недель остается положительным, возобновлять терапию не следует.
Реакции со стороны печени

За период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные явления со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения первой дозы. В некоторых случаях реакция возникла снова при возобновлении терапии Тизабри.
У некоторых больных с заболеваниями печени в анамнезе отмечено ухудшение печеночных показателей во время терапии Тизабри. Необходимо тщательно наблюдать за больными, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например, желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию Тизабри.
Отмена терапии Тизабри

Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введения последней дозы. При назначении других лекарственных средств в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение таких препаратов, как интерферон бета и глатирамера ацетат, представляет угрозу безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения Тизабри и иммуносупрессоров больным РС нет. Применение этих препаратов вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммуносупрессорному эффекту.
Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный период ≪вымывания≫. По данным клинических исследований, кратковременные курсы глюкокортикостероидов для лечения рецидивов РС не повышают риск развития инфекций.
Содержание натрия в препарате Тизабри

В одном флаконе препарата Тизабри содержится 2,3 ммоль (или 52 мг) натрия.
После разведения препарата в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, готовый к введению препарат содержит 17,7 ммоль (или 406 мг) натрия на дозу.
Пациенты, придерживающиеся диеты, контролирующей содержание натрия, должны принять во внимание данную информацию.

Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Исходя из механизма действия натализумаба, вероятность его влияния на данные способности незначительна.

Форма выпуска:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.
По 15 мл препарата во флакон из стекла (тип I) укупоренный бромбутиловой пробкой и алюминиевым колпачком под обкатку, сверху закрытый крышкой, обеспечивающей контроль первого вскрытия.
1 флакон с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с внутренними разделителями. C целью контроля первого вскрытия предусматривается перфорация, нанесенная с наружной фронтальной стороны, или защитная наклейка с одной или нескольких сторон картонной пачки.

Условия хранения:

Концентрат и готовый к применению раствор:

При температуре 2-8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Концентрат: 4 года.
Готовый к применению раствор: 8 часов.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту.

Производитель

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ
Мосвизен 2, 88214 Равенсбург, Германия

Фасовщик (первичная упаковка)

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ
Мосвизен 2, 88214 Равенсбург, Германия

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

Биоген (Денмарк) Манюфекчуринг АпС
Биоген Алле 1, 3400 Хиллерод, Дания
или
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Выпускающий контроль качества

Биоген (Денмарк) Манюфекчуринг АпС
Биоген Алле 1, 3400 Хиллерод, Дания
или
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инструкция по применению Тизабри

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Лекарственное взаимодействие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество: натализумаб 20 мг

Показания к применению Тизабри

Тизабри показан в качестве монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для снижения риска прогрессирования болезни и снижения частоты рецидивов:

• пациенты, у которых активность прогрессирования болезни не снижается проведением терапии с применением интерферона бета;
• пациенты с быстрым развитием тяжелой формы рецидивирующего рассеянного склероза.

Противопоказания к применению Тизабри

• повышенная чувствительность к натализумабу или компонентам препарата;
• прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• наличие у пациента оппортунистических инфекций, пациенты с ослабленным иммунитетом (в том числе пациенты, которые применяют или применяли средства иммуносупрессивного действия, например митоксантрон или циклофосфамид);
• проведение сочетанной терапии с интерфероном бета или глатирамера ацетатом;
• наличие активных злокачественных новообразований, за исключением базально-клеточных карцином кожи;
• детский и подростковый возраст;
• период беременности и кормления грудью.

Рекомендации по применению

Терапию препаратом Тизабри следует проводить только под наблюдением врача, специализирующегося на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в медицинских учереждениях с возможностью своевременного проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) и реанимации в случае развития реакции гиперчувствительности.
Пациентам, применяющим препарат Тизабри, необходимо выдать предупредительную карточку с информацией о безопасности.
После разведения концентрата введение р-ра для инфузий следует проводить в течение часа. Во время инфузии и в течение часа после нее необходимо тщательное наблюдение пациента для своевременного выявления симптомов реакции гиперчувствительности.
Не допускается болюсное введение препарата.
Пациентов, применявших терапию интерфероном бета или глатирамера ацетатом, можно переводить на терапию Тизабри в случае отсутствия осложнений, связанных с лечением, например, нейтропении. При наличии нарушений терапию препаратом Тизабри начинают только после их устранения.
Некоторым пациентам можно проводить терапию иммуносупрессорами (например митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызвать продолжительное угнетение иммунной системы, даже после окончания их применения. В связи с этим перед началом проведения терапии препаратом Тизабри врач должен убедиться в отсутствии иммунодефицита у пациента.
При отсутствии положительного эффекта после 6-месячного курса лечения необходимо тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.
Данные относительно безопасности и эффективности препарата при применении Тизабри >2 лет отсутствуют. Решение о дальнейшей терапии препаратом принимается после тщательной оценки польза/риск.
Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 300 мг (1 флакон) в виде в/в инфузии с интервалом в 4 нед.
Пациенты пожилого возраста. Не рекомендуется применять препарат пациентам в возрасте старше 65 лет в связи с отсутствием данных о применении препарата у этой возрастной группы.
Пациенты с нарушением функции почек и печени. Исследований относительно оценки эффективности препарата при нарушении функции почек или печени не проводили. Механизм выведения препарата и результаты фармакокинетических исследований позволяют применять препарат у этой группы пациентов без коррекции дозы.

Фармакологическое действие

Натализумаб — селективный ингибитор адгезивных молекул. Он связывается с α4-субъединицей человеческого интегрина, в основном экспрессируется на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. В значительной степени натализумаб связывается с интегрином α4β1, блокируя взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтином, доменом фибронектина, который образовался вследствие альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (СS-1). Натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1).

Вследствие нарушения этих молекулярных связей препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления в паренхиме ЦНС. Дополнительный механизм действия натализумаба может быть обусловлен его способностью подавлять воспалительные реакции в тканях вследствие угнетения взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. За счет подобного механизма действия натализумаб способен подавлять очаговые воспалительные реакции и ингибировать дальнейшее поступление иммунных клеток к воспаленным тканям.

Очаги поражения при рассеянном склерозе возникают при проникновении активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ. После миграции через ГЭБ лейкоциты вступают во взаимодействие с молекулами адгезии на поверхности воспалительных и эндотелиальных клеток на стенках кровеносных сосудов. Взаимодействие между α4β1 и мишенями является важной составляющей патологического воспаления тканей мозга, нарушение этих взаимодействий снижает воспаление. У здорового человека молекулы VCAM-1 не экспрессируются в паренхиме мозга. Однако при наличии провоспалительных цитокинов молекулы VCAM-1 появляются на поверхности эндотелиальных клеток и, возможно, на поверхности глиоцитов возле очага воспаления.

В условиях воспаления тканей ЦНС при рассеянном склерозе взаимодействие α4β1 с молекулами VCAM-1, СS-1 и остеопонтина обусловливает крепкую адгезию и миграцию лейкоцитов в паренхиму мозга, запуская тем самым воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокирование молекулярных взаимодействий α4β1 с его мишенями при рассеянном склерозе снижает уровень воспалительных процессов в тканях мозга и ингибирует дальнейшее поступление иммунных клеток в очаг воспаления, сокращая тем самым образование новых очагов поражения и ограничивая скорость распространения поражений при рассеянном склерозе.

Побочные действия Тизабри

во время поведения плацебо-контролируемых исследований с участием 1617 пациентов с рассеянным склерозом на протяжении 2 лет (плацебо-группа — 1135 пациентов), побочные явления, которые привели к досрочной отмене терапии препаратом, наблюдались у 5,8% пациентов, принимающих натализумаб (плацебо-группа — 4,8%). За 2 года исследований побочные явления отмечали у 43,5% пациентов, применяющих натализумаб (плацебо-группа — 39,6%, побочные явления расценены как обусловленные врачебными назначениями). Частота побочных явлений, наблюдавшихся на фоне приема натализумаба, на 0,5% выше, чем в плацебо-группе, приведена ниже.
Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: часто (>1/100, 1/1000, Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, головокружение.
Со стороны ЖКТ
Часто: тошнота, рвота.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: артралгия.
Инфекции и инвазии
Часто: инфекции мочеполовых путей, назофарингит.
Системные проявления и реакции в месте введения
Часто: озноб, лихорадка, утомляемость.
Со стороны иммунной системы
Часто: крапивница; иногда: реакции повышенной чувствительности.
Реакции на инфузию. По данным 2-летнего контролируемого исследования с участием пациентов с рассеянным склерозом, реакции во время введения препарата расценивались как побочное явление, если они возникали во время инфузии или на протяжении 1 ч после ее завершения. Данные реакции отмечали у 23,1% пациентов, принимавших натализумаб (плацебо-группа — 18,7%). Наиболее распространенные побочные реакции у пациентов, применяющих натализумаб, — головокружение, тошнота, крапивница, озноб.
Реакции гиперчувствительности. По данным 2-летнего контролируемого исследования с участием пациентов с рассеянным склерозом, реакции повышенной чувствительности наблюдались у 4% пациентов, анафилактические/анафилактоидные реакции — у менее 1% пациентов, применяющих препарат Тизабри. Реакции повышенной чувствительности в основном отмечали во время проведения инфузии или на протяжении 1 ч после ее завершения. Симптомы: гипотензия, АГ, боль за грудиной, ощущение дискомфорта за грудиной, одышка, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.
Иммуногенность. По данным 2-летнего контролируемого исследования, антитела к натализумабу были выявлены у 10% пациентов с рассеянным склерозом. Персистирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат, подтвержденный результатами проверочного анализа, проведенного не меньше, чем через 6 нед после первого) выявлены приблизительно у 6% пациентов. Однократный положительный результат — у 4% пациентов. Наличие персистирующих антител обусловливает значительное снижение эффективности препарата Тизабри и повышает частоту реакций гиперчувствительности. Наиболее частые побочные реакции во время инфузии, обусловленные наличием перситирующих антител, сопровождались такими симптомами: озноб, тошнота, рвота, приливы крови.
При подозрении на наличие персистирующих антител приблизительно через 6 мес после начала терапии препаратом или при снижении его эффективности, или возникновении побочных реакций на инфузию необходимо провести второй анализ через 6 нед после первого положительного результата. Учитывая, что при наличии персистирующих антител у пациентов эффективность лечения снижается и повышается частота побочных реакций, необходимо прекратить прием препарата.
Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции. По данным 2-летнего контролируемого исследования с участием пациентов с рассеянным склерозом, частота инфекций — около 1,5 пациенто-лет как в группе принимающих натализумаб, так и в плацебо-группе. Есть случаи возникновения диареи, вызванной криптоспоридиями. При проведении других клинических исследований, получены данные о возникновении заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, некоторые из них приводили к летальному исходу. При проведении клинических исследований герпетические инфекции (вирусы Varicella zoster, Herpes simplex) отмечали чаще в группе, получающих натализумаб по сравнению с плацебо-группой. В период постмаркетингового наблюдения зарегистрирован 1 случай с летальным исходом вследствие герпетического энцефалита.
Большинство пациентов не прекращали терапию натализумабом в период развития инфекций и при соответствующей терапии достигалось излечение.
Во время клинических исследований зарегистрированы случаи ПМЛ, которые приводили к инвалидности или смерти. Зарегистрировано два случая, из них один смертельный, у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующей инфекцией, которым проводили сочетанную терапию с применением интерферона бета-1а на протяжении >2 лет. В другом исследовании у пациента с болезнью Крона после продолжительной терапии иммунодепрессантами и сопутствующей лимфопенией, зарегистрировано развитие ПМЛ и смерть.
В постмаркетинговых исследованиях зарегистрированы случаи развития ПМЛ у пациентов, применявших препарат Тизабри.
Побочные реакции со стороны печени. При проведении постмаркетинговых исследований были зафиксированы спонтанные сообщения о тяжелых нарушениях функций печени, повышении уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии.
Злокачественные новообразования. На протяжении >2 лет не выявлено расхождений относительно частоты возникновения злокачественных новообразований в группе, применявшей натализумаб, и плацебо-группе. Для полного исключения влияния натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований необходимы более продолжительные исследования.
Изменения лабораторных показателей. Во время терапии препаратом Тизабри увеличивается количество лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в крови. Это повышение уровня отдельных клеток достигает 35–140% по сравнению с исходным уровнем, но общее количество клеток остается в пределах нормы. Повышения уровня нейтрофилов не отмечали. На фоне терапии препаратом Тизабри наблюдали незначительное снижение гемоглобина (среднее снижение — 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение — 2%), эритроцитов (среднее снижение — 0,1·106/л). В основном через 16 нед после последнего приема Тизабри все гематологические показатели возвращались к исходным и не сопровождались клиническими симптомами.

Особые указания

ПМЛ. Терапия с применением препарата Тизабри повышает риск развития ПМЛ. Перед началом лечения необходимо оценить результаты МРТ (проведенной не более 3 мес назад). Пациентам следует находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления новых симптомов или повышения тяжести существующих неврологических симптомов, которые свидетельствуют о возможности развития ПМЛ.
В случае подозрения на ПМЛ необходимо отменить дальнейшее проведение терапии препаратом, лечение продолжают только после исключения данного диагноза.
Врач должен наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных симптомов неврологических нарушений и при их наличии — определить относятся ли симптомы к проявлениям рассеянного склероза или являются признаками развития ПМЛ. В сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, МРТ с введением контрастного вещества (для сравнения с результатами предыдущего МРТ-исследования), исследование цереброспинальной жидкости на наличие вирусной ДНК и повторное неврологическое обследование. При неподтверждении ПМЛ терапию препаратом Тизабри можно продолжать.
Врачу необходимо быть особенно внимательным к симптомам, которые могут свидетельствовать о развитии ПМЛ. Симптомы могут быть незаметными для самого пациента (например симптомы когнитивных и психических нарушений). Рекомендуется информировать близких пациента о лечении для проведения наблюдения больного.
В случае развития у пациента ПМЛ применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
После восстановления функции иммунной системы у пациентов с ее ослаблением вследствие ПМЛ отмечаются стабилизация и улучшение состояния. Не установлена возможность подобной стабилизации или улучшения состояния в случае диагностики ПМЛ на раннем этапе развития заболевания или отмене терапии препаратом Тизабри.
Оппортунистические инфекции. На фоне терапии с применением Тизабри наблюдалось развитие других оппортунистических инфекций в основном у пациентов с болезнью Крона, ослабленной иммунной системой и при наличии других тяжелых заболеваний. Не исключается риск развития оппортунистических инфекций на фоне приема препарата Тизабри у пациентов с подобными тяжелыми заболеваниями. Развитие заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, также наблюдалось у пациентов с рассеянным склерозом при монотерапии препаратом Тизабри.
При проведении дифференциальной диагностики инфекционных заболеваний на фоне терапии Тизабри врачу необходимо учитывать возможность развития оппортунистических инфекций.
При подозрении на наличие оппортунистических инфекций лечение препаратом необходимо отменить до исключения диагноза по результатам тщательного исследования.
В случае развития у пациента заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, проведение терапии препаратом Тизабри следует отменить.
Методические рекомендации для врачей. Врачу необходимо сообщить пациенту о пользе и вероятном риске, связанном с терапией препаратом Тизабри, выдать пациенту специальную предупредительную карточку с информацией о безопасности. Необходимо предупредить пациентов, что в случае развития инфекционных заболеваний им следует предупредить врача относительно применения препарата Тизабри.
Врач должен сообщить пациенту о важности непрерывного проведения курса терапии Тизабри, особенно на протяжении первых месяцев лечения.
Реакции повышенной чувствительности. На фоне терапии препаратом могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, включая серьезные системные реакции. Обычно подобные реакции возникают во время инфузионного введения препарата или на протяжении первого часа после окончания инфузии. Наиболее высокий риск развития реакций повышенной чувствительности в начале терапии препаратом и при восстановлении терапии у пациентов, у которых прерывался курс лечения после 1–2 введений препарата на продолжительный срок (≥3 мес).
Однако риск развития реакций гиперчувствительности необходимо учитывать при проведении каждой инфузии и тщательно наблюдать пациента во время проведения инфузии и в течение 1 ч после ее завершения. В распоряжении медицинского персонала должны быть средства для оказания неотложной помощи пациенту в случае развития побочных реакций.
При наличии у пациента реакций повышенной чувствительности к препарату дальнейшее проведение терапии препаратом Тизабри необходимо отменить.
Сочетанная и проведенная ранее терапия с применением препаратов иммунодепрессантного действия. Безопасность и эффективность применения иммунодепрессантов с препаратом Тизабри не установлены. Применение такой сочетанной терапии повышает риск развития инфекционных заболеваний, поэтому подобная комбинация противопоказана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
По результатам клинического исследования (III фаза) установлено, что сочетанная терапия Тизабри с ГКС, которые применяли короткими курсами для лечения рецидивов, не повышала риск развития инфекционных заболеваний. Таким образом, можно проводить кратковременную сочетанную терапию Тизабри с ГКС.
Иммуногенность. Повышение тяжести течения заболевания или реакций в месте введения препарата могут свидетельствовать о наличии антител к натализумабу. Необходимо провести соответствующие исследования и при наличии персистирующих антител отменить терапию препаратом, поскольку в таких случаях значительно снижается эффективность Тизабри и повышается частота возникновения реакций гиперчувствительности.
Реакции со стороны печени. При проведении постмаркетинговых исследований были зафиксированы спонтанные сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны печени. Поражение печени может наблюдаться в любой период проведения терапии препаратом. В некоторых случаях данные реакции отмечали после восстановления курса терапии с применением Тизабри. У некоторых пациентов с нарушением функции печени в анамнезе отмечали ухудшение печеночных показателей на фоне терапии препаратом.
Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с нарушением функции печени. При появлении первых симптомов, свидетельствующих о поражении печени (например иктеричность кожи или рвота), необходимо немедленно обращаться к врачу. В случаях значительного нарушения функции печени терапию препаратом необходимо прекратить.
Отмена терапии препаратом Тизабри. В случае решения врача о прекращении терапии препаратом следует учитывать, что препарат сохраняется в крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например может привести к лимфоцитозу) в течение около 12 нед после последнего введения препарата. Назначение других препаратов в этот период следует рассматривать как сочетанную терапию с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение с такими препаратами, как интерферон или глатирамера ацетат, не является безопасным. Данные о сочетанной терапии с иммунодепрессантами в таком случае отсутствуют. Применение иммунодепрессантов после отмены терапии препаратом Тизабри может усилить иммунодепрессивное состояние пациента. Эта возможность должна оцениваться в каждом случае индивидуально, с выбором периода для выведения препарата Тизабри из организма.
Кратковременный курс применения стероидов для лечения рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом, по данным клинических исследований, не приводит к повышению риска развития инфекционных заболеваний.
Период беременности и кормления грудью. Данные о применении препарата у женщин в период беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата. Вероятный риск для организма человека не установлен. В случае наступления беременности в период курса терапии с применением Тизабри необходимо отменить дальнейшую терапию препаратом.
Нет данных относительно выведения препарата Тизабри с грудным молоком. В связи с этим не следует применять препарат в период кормления грудью.
Дети. В педиатрической практике не применяют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводили. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами необходимо оценивать индивидуальную реакцию человека.

Лекарственное взаимодействие

препарат Тизабри противопоказано применять сочетанно с иммуносупрессорами (например митоксантрон, циклофосфамид).

Условия хранения

в защищенном от света месте при температуре 2–8 °С.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Достаточно приличный ассортимент новых и эффективных препаратов, модифицирующих течение рассеянного склероза, определяет сложность в выборе подходящей терапии заболевания. В ходе принятия решения обычно исходят из комплекса факторов, таких, к примеру, как степень активности рассеянного склероза, профиль соотношения риска к пользе, предпочтения врачей и самих пациентов. Очевидно, в подборе должного медикамента могут пригодиться данные, сравнивающие эффективность лекарственных средств. К сожалению, такие аналитические работы встречаются относительно редко.

Мы собрали ряд ретроспективных исследований, которые сравнили исходы лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) при помощи «Тизабри» (Tysabri, натализумаб) или «Гилениа» (Gilenya, финголимод), продвигаемых соответственно «Байоджен» (Biogen) и «Новартис» (Novartis).

Механизм действия указанных лекарственных соединений в корне разнится. Так, моноклональное антитело натализумаб (natalizumab), работающее против α4-интегрина, молекулы клеточной адгезии, подавляет возможность миграции всех лейкоцитов (кроме нейтрофилов) через эндотелий в воспаленную паренхиматозную ткань, в том числе головного мозга.

https://www.youtube.com/watch?v=mCgL5g85CEw

Низкомолекулярный финголимод (fingolimod), будучи модулятором сфингозин-1-фосфата (S1P), неспецифически связывается с его рецепторами 1, 3, 4 и 5 (S1PR₁, S1PR₃, S1PR₄ и S1PR₅), препятствуя миграции лимфоцитов из лимфатических узлов в периферическую кровь, откуда они могли бы проникнуть в головной мозг.

https://www.youtube.com/watch?v=_GKjsKYqwXM

Клинические испытания охватили 314 пациентов, на протяжении не менее одного года получавших «Тизабри» (n=130) или «Гилениа» (n=184) ввиду неэффективности предшествовавшей терапии. Характеристики популяции следующие:

• пол: 69,4% женщин;
• средний возраст: 38,4 и 37,8 лет (p=0,4650) [соответственно в группах натализумаба и финголимода, здесь и далее];
• медиана балла инвалидизации по расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS): 3,0 и 2,5 (p=0,0022);
• среднегодовая частота рецидивов (ARR) в предшествовавшем лечению году: 1,57 и 1,63 (p=0,6218);
• число предыдущих терапевтических курсов: 1,48 и 1,53 (p=0,4035).

Результаты таковы, что после первого года лечения в группе «Тизабри» ARR снизилась на 92,3% (до 0,12), тогда как в группе «Гилениа» — на 81,8% (до 0,28) (p=0,0320). На втором и третьем годах дальнейшее расхождение между препаратами оказалось статистически несущественным.

Не отмечено никакой статистически значимой разницы между натализумабом и финголимодом в том, что касается изменения показателя EDSS и подтвержденного в течение 12 и 24 месяцев прогрессирования инвалидизации.

По истечении 12 месяцев клиническая активность заболевания не выявлена у 82,4% пациентов, принимавших натализумаб, и у 73,1% — финголимод (p=0,1140). Радиологическая активность на МРТ-изображениях (T1-взвешенных с контрастированием гадолинием и T2-взвешенных) не обнаружена у 96,0% и 63,5% больных соответственно (p<0,0001). К ремиссии вышли 73,9% и 55,1% участников (p=0,0099). По прошествии двух и трех лет разница между указанными показателями в двух группах продолжала сокращаться.

Итак, оба препарата примечательно справились с ведением рассеянного склероза, хотя прием «Тизабри» обеспечил существенно большее уменьшение частоты рецидивов рассеянного склероза в течение первого года, нежели это сделал «Гилениа». Впоследствии, после двух и трех лет терапии, указанное различие нивелировалось. Такая же динамика разницы справедлива для сдерживающего воздействия натализумаба на активность рассеянного склероза с точки зрения радиологических признаков.

В весьма сходных по профилю пациентов клинических испытаниях, вовлекших 224 человека с активным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, 111 участников принимали «Тизабри» и 113 — «Гилениа». После года терапии продемонстрировано, что натализумаб работает эффективнее финголимода, если рассматривать МРТ-изображения. Да, разницы между группами по числу новых T2-поражений нет, однако в группе «Тизабри» выявлено значительно меньшее число T1-поражений с контрастированием гадолинием (0,06 против 0,18; p<0,05).

Еще один анализ изучил влияние натализумаба и финголимода на предотвращение потери региональных объемов серого вещества (GM) и белого вещества (WM) головного мозга после двух лет лечения 55 пациентов: 30 получали «Тизабри», 25 — «Гилениа». Было выполнено МРТ-сканирование головного мозга: до начала терапии (T0), по прошествии шести месяцев (M6), одного года (Y1) и двух лет (Y2).

T0: не выявлено различий по объемам GM и WM между группами пациентов.

Результаты для объемов серого вещества:

• T0 → M6: в группе финголимода обозначено уменьшение объемов билатеральной коры мозжечка и гиппокампа, правого таламуса и правой передней поясной коры;
• M6 → Y1, Y1 → Y2: в группе финголимода наблюдалась продолжающаяся атрофия билатеральной коры мозжечка, левого таламуса, некоторых лобно-височно-затылочно-теменных регионов, а также передней поясной коры;

В группе натализумаба только в период Y1 → Y2 отмечена существенная атрофия левой передней поясной коры, таламуса и лобно-височно-затылочных регионов.

Результаты для объемов белого вещества:

• T0 → M6: среди лечившихся «Тизабри» и «Гилениа» показана значительная атрофия некоторых супратенториальных кластеров, притом что потеря билатерального мозжечкового объема зафиксирована лишь в группе финголимода.
• M6 → Y1, Y1 → Y2: с последующей супратенториальной атрофией столкнулись как принимавшие натализумаб, так и финголимод, при этом в группе последнего прогрессировала мозжечковая атрофия.

Пациенты в группе финголимода, если сравнить с группой натализумаба, обнаружили существенную атрофию коры и белого вещества мозжечка только в период T0 → M6. Ни в какой из групп не прослеживалось увеличение региональных объемов GM и WM.

Таким образом, противовоспалительные эффекты «Тизабри» и плейотропные эффекты «Гилениа», оказываемые на периферическую иммунную систему и центральную нервную систему, по-разному модифицируют прогрессирование атрофии серого и белого вещества среди пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Между тем «Тизабри» серьезнее повлиял на предотвращение потери региональных тканей головного мозга.

Наконец, была поставлена задача сравнить эффективность переключения с препаратов первой линии, которые не помогли сдержать рецидивы высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, на «Тизабри» или «Гилениа», дабы выяснить исходы по критерию среднегодовой частоты рецидивов (ARR) как первичной конечной точки. Среди вторичных конечных точек: время до рецидива, время до подтвержденного шестимесячного прогрессирования инвалидизации (CDP6M), время до подтвержденного шестимесячного регрессирования инвалидизации (CDR6M).

К перволинейным медикаментам для ведения рассеянного склероза относят: любой интерферон бета-1a/1b — «Бетасерон» (Betaseron), «Авонекс» (Avonex), «Ребиф» (Rebif), «Плегриди» (Plegridy), — а также «Копаксон» (Copaxone, глатирамера ацетат), «Текфидера» (Tecfidera, диметилфумарат), «Гилениа» (Gilenya, финголимод), «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид). Коллективно их именуют BRACETD.

По результатам сравнения данных 897 пациентов вскрылось существенное снижение ARR (на 36%) среди перешедших с BRACETD на натализумаб, если сравнивать с теми, кто переключился на применение других препаратов из группы BRACETD (относительный риск 0,64 [95% ДИ: 0,57‒0,72]; p<0,001). Статистически значимой разницы в случае перехода на финголимод не выявлено (ОР 0,91 [95% ДИ: 0,81‒1,03]; p=0,133).

Во время испытаний с рецидивами столкнулись 32,6%; 37,9% и 39,8% пациентов, перешедших соответственно на натализумаб, финголимод и другой препарат BRACETD.

Время до первого рецидива значительно сократилось при выборе «Тизабри» или «Гилениа» в качестве терапии второй линии: соответственно на 35% (отношение риска 0,65 [95% ДИ: 0,56‒0,76]; p<0,001) и 14% (ОР 0,86 [95% ДИ: 0,74‒0,99]; p=0,040) — в сравнении с пациентами, остановившимися на ином BRACETD-медикаменте.

Не получено доказательств, что натализумаб, финголимод или какой-либо BRACETD-препарат оказывает более явное сдерживающее влияние на прогрессирование инвалидизации. В ходе исследований CDP6M отмечено у 11,0%; 9,8% и 9,1% участников соответственно.

Пациенты, выбравшие «Тизабри» в качестве препарата второй линии, с большей на 67% вероятностью, чем в BRACETD-группе, могут рассчитывать на выход к регрессии инвалидизации (отношение риска 1,67 [95% ДИ: 1,30‒2,15]; p<0,001). К «Гилениа» это относится в меньшей степени (ОР 1,30 [95% ДИ: 0,99‒1,72]; p=0,058). В период испытаний показатель CDR6M зафиксирован для 20,6%; 14,9% и 11,7% больных.

Подводя итоги, пациенты с диагнозом высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза располагают повышенными шансами на лучшие клинические исходы в случае отказа от препаратов первой линии в пользу «Тизабри». Подобные преимущества справедливы и для «Гилениа», но с куда более скромной выраженностью.