Навельбин инструкция по применению химиотерапии

Дата последней актуализации: 11.04.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы

Механизм действия

Полусинтетический алкалоид барвинка, который препятствует сборке микротрубочек. Алкалоиды барвинка представляют собой структурно сходные соединения, состоящие из двух полициклических фрагментов, виндолина и катарантина. В отличие от других алкалоидов барвинка, в винорелбине модифицирован катарантиновый фрагмент. Считается, что противоопухолевая активность винорелбина обусловлена главным образом ингибированием митоза в метафазе посредством его взаимодействия с тубулином.

Винорелбин также может влиять на метаболизм аминокислот, цАМФ и глутатиона, активность кальмодулинзависимой Ca²⁺-транспортной АТФазы, клеточное дыхание и биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.

Винорелбин ингибирует образование митотических микротрубочек в тектальных пластинах интактных эмбрионов мыши в концентрации 2 мкмоль, индуцируя блокаду клеток в метафазе, но вызывает деполимеризацию аксональных микротрубочек в концентрации 40 мкМ, что предполагает его умеренную избирательность в отношении митотических микротрубочек.

Фармакокинетика

Парентеральное введение

Фармакокинетические параметры винорелбина в виде раствора для инъекций оценивали у 49 пациентов, получавших его в дозе 30 мг/м² в виде инфузии продолжительностью 15–20 мин. Концентрация винорелбина в плазме крови снижается трехфазным образом.

Распределение

Значения V_ss варьируют от 25,4 до 40,1 л/кг. Винорелбин продемонстрировал высокое связывание с тромбоцитами и лимфоцитами человека. Свободная фракция составляла приблизительно 0,11 в плазме крови человека в диапазоне концентраций от 234 до 1169 нг/мл. Связывание с компонентами плазмы крови у онкологических больных варьировало от 79,6 до 91,2%. Связывание винорелбина не изменялось в присутствии цисплатина, фторурацила или доксорубицина.

Элиминация

T_1/2 в терминальной фазе составляет в среднем от 27,7 до 43,6 ч, а средний плазменный клиренс колеблется от 0,97 до 1,26 л/ч/кг.

Метаболизм

Винорелбин подвергается значительной печеночной элиминации у человека, при этом большое количество его выводится с калом. В крови, плазме и моче человека были обнаружены два метаболита винорелбина: N-оксид винорелбина и деацетилвинорелбин. Было показано, что деацетилвинорелбин является основным метаболитом винорелбина в организме человека и обладает противоопухолевой активностью, аналогичной винорелбину. Терапевтические дозы винорелбина (30 мг/м²) дают очень небольшие, поддающиеся количественному определению уровни обоих метаболитов в крови или моче. Метаболизм винорелбина опосредован печеночным CYP3A.

Выведение

После в/в введения радиоактивно меченного винорелбина примерно 18 и 46% введенной радиоактивности выводилось с мочой и калом соответственно. В другом исследовании (10,9±0,7)% в/в дозы 30 мг/м² выводилось с мочой в виде неизмененного винорелбина.

Особые группы пациентов

Возраст не влияет на фармакокинетику (клиренс, V_ss и T_1/2) винорелбина.

Пероральное введение

После перорального приема винорелбин быстро всасывается, T_max составляет 1,5–3 ч, а C_max в крови, приблизительно равна 130 нг/мл, после приема в дозе 80 мг/м². Абсолютная биодоступность составляет около 40%, одновременный прием пищи с низким содержанием жира не изменяет AUC. Влияние жирной пищи на абсорбцию не изучалось.

При пероральном приеме винорелбина в дозах 60 и 80 мг/м² величина AUC сопоставима с таковой при в/в введении в дозах от 25 и 30 мг/м² соответственно. Межиндивидуальная вариабельность AUC сходна после в/в введения и перорального приема. Наблюдается пропорциональное увеличение AUC от дозы. Средние фармакокинетические параметры оценивали в крови. После в/в введения конечный T_1/2 составляет в среднем 38 ч. Клиренс очищения плазмы крови был высоким, приближался к скорости печеночного кровотока и составлял в среднем 0,72 л/ч/кг (диапазон 0,32–1,26 л/ч/кг), а V_ss — в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг) и указывал на обширное распределение в тканях.

Винорелбин интенсивно связывается с клетками крови и особенно тромбоцитами (70–80%), менее интенсивно (около 15%) — с белками плазмы крови. Наблюдается значительное накопление винорелбина в легких, что подтверждается результатами легочной хирургической биопсии, показывающей концентрацию, в 300 раз превышающую таковую в сыворотке крови. Винорелбин не обнаружен в ЦНС.

Винорелбин в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Все метаболиты были идентифицированы, и ни один из них не является активным, за исключением 4-O-деацетилвинорелбина, который является основным метаболитом в крови. Сульфо- или глюкуроновые конъюгаты не определяются. Почечная элиминация низкая (<20% от дозы) и происходит в основном в виде неизмененного винорелбина. Билиарная экскреция является преобладающим путем выведения как метаболитов, так и неизмененного винорелбина. Влияние нарушения функции почек на выведение винорелбина не оценивалось, однако снижение дозы винорелбина при почечной недостаточности не требуется из-за его низкой почечной элиминации.

Винорелбин выводится из кровотока в основном печенью, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью можно ожидать повышения концентрации винорелбина в крови. В фармакокинетическом исследовании I фазы 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью получали винорелбин в/в в дозе 20 мг/м². Плазменная концентрация у них была выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Винорелбин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения винорелбина у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью ограничен, однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать гематологическую токсичность.

Была продемонстрирована сильная связь между AUC и снижением количества лейкоцитов или полиморфонуклеарных нейтрофилов.

Мутагенность, канцерогенность, влияние на фертильность

Винорелбин влияет на количество и, возможно, структуру хромосом in vivo (полиплоидия в клетках костного мозга китайских хомячков и положительный микроядерный тест у мышей). Винорелбин не продемонстрировал признаков мутагенности или цитотоксичности в тесте обратной гистидиновой мутации (тест Эймса), но показал мутагенный потенциал в тесте прямой мутации (локус тимидинкиназы) на мышах.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили онкогенной активности при дозах до 2,4 мг/м², вводимых в/в каждые 2 нед в течение 18 мес или 2 лет соответственно. Однако положительные результаты анализов на генотоксичность позволяют предположить, что винорелбин может обладать канцерогенным потенциалом при более высоких дозах, применяемых у человека.

Винорелбин не влиял на фертильность в статистически значимой степени при введении самцам и самкам крыс до и во время спаривания, однако дозы, применявшиеся в этом исследовании (9 мг/м² 1 раз в неделю или до 4,2 мг/м² с 3-дневным интервалом) были ниже, чем применяющиеся у человека.

Неблагоприятное воздействие на мужскую репродуктивную систему наблюдалось в исследованиях токсичности с введением многократных доз у животных, включая снижение сперматогенеза у крыс, получавших дозу 2,1–7,2 мг/м² 2 раза в неделю в течение 13 нед, снижение секреции предстательной железы/семенных пузырьков у крыс, получавших дозу 3 мг/м² 2 раза в неделю в течение 26 нед, снижение массы яичек у мышей, получавших дозу 19 мг/м²/сут в течение 3- и 5-дневных циклов, и снижение массы придатков яичек у собак, получавших дозу 5 мг/м² в течение 26 нед.

Клинические исследования

Парентеральное введение

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Монотерапия. Активность винорелбина оценивали в серии исследований II фазы. Общая частота ответов на однократное введение винорелбина у пациентов с НМРЛ варьировала от 8 до 33% у пациентов, ранее не получавших лечение. В двух крупных исследованиях II фазы с участием более 60 пациентов, поддающихся оценке, общая частота ответа составила более 30% у пациентов, не получавших химиотерапию. Высокая активность винорелбина, применяемого в качестве монотерапии при НМРЛ, отмеченная в неконтролируемых исследованиях II фазы, была также подтверждена в трех рандомизированных исследованиях III фазы.

Безопасность и эффективность применения винорелбина оценивали также в одном рандомизированном мультицентровом открытом клиническом исследовании. В этом исследовании сравнивали применение винорелбина и комбинации фторурацил + кальция фолинат у пациентов с IV стадией НМРЛ, ранее не получавших химиотерапию. Всего 211 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения винорелбина в дозе 30 мг/м²/нед в течение 8-недельного цикла (n=143) или фторурацила в дозе 425 мг/м² в/в болюсно в комбинации с кальция фолинатом в дозе 20 мг/м² в/в болюсно ежедневно в течение 5 дней 4-недельного цикла (n=68).

Демографические показатели пациентов и характеристики заболевания в целом были схожи между группами. В общей популяции средний возраст составил 61 год (диапазон 32–83), 74% — составляли мужчины, 88% — представители европеоидной расы, 46% пациентов имели гистологию аденокарциномы. В группе получавших винорелбин 50% пациентов имели значение общего состояния по шкале Карновского ≥90 по сравнению с 38% получавших комбинацию фторурацила и кальция фолината.

Первичным показателем эффективности исследования была общая выживаемость. Медиана выживаемости пациентов, получавших винорелбин, составила 30 нед по сравнению с 22 нед у пациентов, получавших 5-фторурацил и кальция фолинат (p=0,06). Частичный объективный ответ наблюдался у 11,1% (95% ДИ: 6,2; 17,9%) пациентов, получавших винорелбин, и 3,5% (95% ДИ: 0,4; 11,9%) пациентов, получавших фторурацил и кальция фолинат.

Комбинация с цисплатином. Безопасность и эффективность применения винорелбина в комбинации с цисплатином оценивали в двух рандомизированных многоцентровых исследованиях III фазы с участием 782 пациентов. В двух группах лечения сравнивали действие винорелбина в виде монотерапии и комбинации винорелбин + цисплатин. Общая частота ответа на лечение винорелбином в качестве монотерапии составила 16%, а на комбинацию винорелбин + цисплатин — 43%. Медиана выживаемости пациентов, получавших винорелбин в качестве монотерапии, была аналогична таковой при применении винорелбина в комбинации с цисплатином.

Цисплатин в дозе 100 мг/м². В рандомизированном многоцентровом открытом исследовании 1 оценивали применение винорелбина в комбинации с цисплатином и цисплатина в качестве монотерапии при лечении НМРЛ IV или IIIB стадии у пациентов со злокачественным плевральным выпотом или множественными поражениями более чем одной доли ипсилатерального легкого, не получавших ранее химиотерапию. В общей сложности 432 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо винорелбина в дозе 25 мг/м² в 1-й день, затем каждую неделю каждого 28-дневного цикла в комбинации с введением цисплатина в дозе 100 мг/м² в 1-й день каждого 28-дневного цикла (n=214), либо монотерапии цисплатином в дозе 100 мг/м² в 1-й день каждого 28-дневного цикла (n=218).

Демографические данные пациентов и характеристики заболевания были сходными в разных группах. Средний возраст всех участников исследования составил 64 года (диапазон 33–84), 66% составляли мужчины, 80% — представители европеоидной расы, 92% пациентов имели IV стадию заболевания и 8% — IIIB стадию, у 53% пациентов была аденокарцинома, у 21% — плоскоклеточный рак, у 14% — крупноклеточная гистология. Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость. Результаты изучения эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели эффективности (исследование 1)

Цисплатин в дозе 120 мг/м². Исследование 2, проведенное в Европе, представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое исследование с 3 группами пациентов, получавшими комбинации винорелбин + цисплатин, виндезин + цисплатин и винорелбин в качестве монотерапии для лечения НМРЛ III или IV стадии и ранее не получавшими химиотерапию. В общей сложности 612 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения винорелбина в дозе 30 мг/м²/нед в течение 6-недельного цикла в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м² в 1-й и 29-й день, затем каждые 6 нед (n=206), виндезина в дозе 3 мг/м² в течение 6 нед, затем каждые 2 нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м² в 1-й и 29-й день, затем каждые 6 нед (n=200) или винорелбина в качестве монотерапии в дозе 30 мг/м²/нед в течение 6-недельного цикл (n=206). Основным показателем эффективности было сравнение общей выживаемости между комбинациями винорелбин + цисплатин и виндезин + цисплатин. Другим показателем эффективности было сравнение общей выживаемости при лучшем из двух комбинированных режимов с таковой при применении винорелбина в качестве монотерапии.

Демографические данные пациентов были в целом сходными между группами: средний возраст всех участников исследования составлял 60 лет (от 30 до 75 лет), 90% — составляли мужчины, 78% имели показатель общего состояния по шкале ВОЗ 0 или 1. Характеристики опухоли были в целом сходными, за исключением гистологического подтипа НМРЛ. Аденокарцинома являлась гистологическим подтипом у 32% пациентов в группе получавших винорелбин + цисплатином, у 40% пациентов в группе получавших виндезин + цисплатином и у 28% пациентов в группе монотерапии винорелбином. Стадию заболевания IIIA имели 10% пациентов, 28% имели стадию IIIB и 50% — стадию IV. 12% пациентов ранее подвергались хирургическому вмешательству или получали лучевую терапию.

Результаты изучения эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели эффективности (исследование 2)

Распространенный рак молочной железы — терапия второй линии

Проведено 20 исследований II фазы по изучению монотерапии винорелбином для в/в введения в качестве терапии второй линии или дальнейшего лечения у пациентов с распространенным раком молочной железы. Частота и продолжительность ответа на химиотерапию снижалась по мере того, как пациенты проходили первую, вторую и третью линии химиотерапии. 13 из этих исследований II фазы с участием 494 пациентов были проведены в смешанных популяциях, получавших и не получавших антрациклины, частота общего ответа в этих исследованиях составила 14–45% (средневзвешенное значение 29,2%), а медиана выживаемости — 58–69 нед.

Остальные 7 исследований II фазы проводились с участием 339 пациентов, предварительно получавших антрациклин, частота ответа в этих исследованиях составила 16–64% (средневзвешенное значение 30,9%), а медиана выживаемости — 24–82 нед.

В рандомизированном исследовании III фазы, проведенном с целью изучения эффективности при распространенном раке молочной железы, рефрактерном к антрациклину, 115 пациентов получали винорелбин в/в в качестве монотерапии по сравнению с 64 пациентами, получавшими мелфалан в/в. Средняя доза, количество доз и продолжительность лечения винорелбином составили 27,5 мг/м², 9 доз и 12 нед соответственно, а мелфаланом — 25 мг/м², 2 дозы и 8 нед соответственно. Целевого ответа достигли 13 из 84 (15,5%) пациентов, получавших винорелбин, с измеримыми проявлениями заболевания по сравнению с 4 из 46 (8,7%) пациентов, получавших мелфалан. Общая выживаемость составила 35 нед для пациентов, получавших винорелбин, по сравнению с 31 нед для пациентов, получавших мелфалан (логранговое значение p=0,023). Ни один из методов лечения не оказывал негативного влияния на качество жизни.

Применение винорелбина для в/в введения также оценивали в комбинации с другими ЛС в качестве терапии второй линии распространенного рака молочной железы. Обобщенные результаты исследований приведены в таблице 3.

Таблица 3

Обобщенные результаты исследований эффективности винорелбина для в/в введения в комбинации с другими ЛС для терапии второй линии у пациентов с распространенным раком молочной железы

Пероральное введение

Винорелбин для перорального применения был разработан для расширения линейки лекарственных форм. Поэтому основной целью клинической программы было продемонстрировать биоэквивалентность лекарственных форм для перорального приема и в/в введения на основе фармакокинетических исследований. Было показано, что пероральная доза винорелбина 80 мг/м² соответствует в/в дозе 30 мг/м², а пероральная доза 60 мг/м² — в/в дозе 25 мг/м². Последующие исследования II фазы были проведены для изучения эффективности и переносимости винорелбина для перорального приема.

НМРЛ

Было проведено рандомизированное исследование II фазы (97 CA 205) с рекомендованным режимом перорального приема, в котором сравнивалси винорелбин для перорального приема и в/в введения у пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ, ранее не получавших цитотоксическую химиотерапию. Результаты обобщены в таблице 4.

Таблица 4

Обобщенные результаты эффективности, полученные в рандомизированном исследовании II фазы у пациентов с НМРЛ (97 CA 205)

В многоцентровом исследовании II фазы с участием 56 пациентов, получавших комбинацию цисплатина в дозе 100 мг/м² (1-й день каждые 4 нед) с еженедельным применением винорелбина (в/в доза винорелбина 25 мг/м² в 1-й день, пероральная доза винорелбина 60 мг/м² в 8-й, 15-й и 22-й дни), была получена частота ответов 30% для всех зарегистрированных пациентов и 33% — для поддающихся оценке пациентов в терапии первой линии нерезектабельного, локализованного или метастатического НМРЛ. Медиана общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания составила 8,9 и 5,5 мес соответственно.

Распространенный рак молочной железы

Монотерапия. Проведены два несравнительных многоцентровых исследования II фазы (96 CA 201 и 97 CA 206) терапии первой линии при распространенном раке молочной железы, в которых оценивали монотерапию винорелбином для перорального приема в дозе 60 мг/м²/нед в течение первых 3 нед, а затем увеличенной до 80 мг/м². В общей сложности в исследование было включено 184 пациента.

На момент включения в исследования большинство пациентов имели метастатическое заболевание, висцеральные очаговые поражения и ранее получали гормонотерапию. Доля пациентов, ранее получавших неоадъювантную химиотерапию, составляла 49,2% (96 CA 201) и 26,5% (97 CA 206). Ни одна пациентка не получала химиотерапию по поводу прогрессирующего/метастатического заболевания.

Результаты изучения эффективности обобщены в таблице 5.

Таблица 5

Обобщенные результаты эффективности монотерапии винорелбином для перорального приема при распространенном раке молочной железы (исследования 96 CA 201 и 97 CA 206)

Частота ответа составила 30% в исследовании 97 CA 206 и 21% в исследовании 96 CA 201. Более низкая частота ответа, наблюдаемая в последнем исследовании, может быть объяснена очень плохим прогнозом у пациентов, ранее не получавших адъювантную химиотерапию: 57% пациентов имели IIIB–IV стадию заболевания, 67% имели период без признаков заболевания менее 2 лет, а 62% имели поражения не менее 3 органов. В этой подгруппе пациентов частота ответов составила всего 14%.

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости были сходны в обоих исследованиях: 4,6 и 4,2 мес соответственно и 19,3 и 23,9 мес соответственно.

В рандомизированном исследовании II фазы (CA 221) параллельно оценивали эффективность и безопасность винорелбина для перорального приема в дозе 60 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в течение 1-го цикла, затем увеличенной до 80 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в последующих циклах, и винорелбина для в/в введения в дозе 25 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в течение 1-го цикла, затем увеличенной до 30 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в последующих циклах. Исследование было закрыто через 2,5 года после его начала из-за низкого включения в исследование (85 пациентов из 230 запланированных). Преждевременное закрытие исследования не позволило точно оценить эффективность винорелбина для перорального приема. Были получены следующие результаты: частота ответов составила 7% и уровень контроля заболевания — 47,4% в группе винорелбина для перорального приема и 22 и 51,9% соответственно в группе винорелбина для в/в введения. Медиана общей выживаемости была сходна в обеих группах исследования — 9,4 и 10,2 мес соответственно.

Винорелбин в комбинации с другими ЛС. Было проведено рандомизированное исследование фазы II (CA 222) с участием 139 пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших терапию антрациклинами, в котором сравнивали применение комбинации винорелбина для перорального приема и капецитабина с последовательной схемой перорального приема винорелбина и капецитабина и комбинацией доцетаксел + капецитабин.

В комбинации с капецитабином винорелбин для перорального приема назначался в 1-й и 8-й дни 3-недельных циклов в дозе 60 мг/м² в течение 1-го цикла, а затем в дозе 80 мг/м². В последовательной схеме приема, пациенты получали винорелбин перорально в дозе 60 мг/м²/нед, затем 80 мг/м²/нед в течение трех 3-недельных циклов, а затем капецитамбин в течение 3 циклов. В контрольной группе применяли стандартную схему с приемом доцетаксела в дозе 75 мг/м² в 1-й день и капецитабина каждые 3 нед. Во всех трех группах лечения доза капецитабина, вводимого с 1-го по 14-й день каждые 3 нед, составляла 2000 мг/м²/сут.

Результаты этого исследования обобщены в таблице 6.

Таблица 6

Обобщенные результаты изучения эффективности в рандомизированном исследовании II фазы CA 222

¹ По данным независимой экспертной оценки.

² По оценке исследователя.

Две комбинированные схемы, винорелбин для перорального приема + капецитабин и доцетаксел + капецитабин, продемонстрировали сходные показатели контроля заболевания (70,5% против 70,8% в популяции рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы), частоты ответов (31,8% против 35,4%), сходную выживаемость без прогрессирования заболевания (7,2 мес против 8,9 мес) и сходное время до констатации отсутствия эффекта терапии (5,6 мес против 4,3 мес). Для сравнения, последовательная схема приема перорального винорелбина с последующим применением капецитабина уступала комбинированным схемам по всем рассматриваемым параметрам эффективности.

Применение винорелбина для перорального приема в комбинации с другими цитотоксическими ЛС оценивали в трех исследованиях I/II фазы: с эпирубицином (исследование CA 205), доцетакселом (CA 101) и паклитакселом (CA 102).

Результаты этих исследований приведены в таблице 7.

Таблица 7

Обобщенные результаты эффективности в популяции рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы в исследованиях CA 205, CA 101 и CA 102

¹ Не рассчитано из-за слишком большого количества выбывших из исследования пациентов.

Две схемы с чередованием перорального приема и в/в введения винорелбина в комбинации с эпирубицином или доцетакселом давали примерно 50% ответов. Медиана продолжительности общей выживаемости, как правило, была выше для комбинаций таксанов, чем для комбинации с эпирубицином.

Парентеральное введение

В комбинации с цисплатином для терапии первой линии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого; в качестве монотерапии для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Пероральное введение

В качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС для терапии первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого; в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС для лечения прогрессирующего рака молочной железы после неэффективности стандартной терапии.

Категория действия на плод по FDA — D.

Исследования с участием беременных женщин не проводились. Винорелбин может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременной женщине. Имеющиеся данные о применении у человека недостаточны для того, чтобы определить связанный с введением винорелбина риск основных врожденных пороков развития, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Имеющиеся данные исследваний на животных указывают на возможность его тератогенного действия у человека. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии винорелбином.

Нет данных о проникновении винорелбина в молоко женщины, его воздействии на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. В связи с возможностью развития серьезных побочных реакций, вызванных винорелбином у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, получающим винорелбин, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время терапии и в течение 9 дней после введения последней дозы винорелбина.

Поскольку клинические исследования проводятся с разным дизайном и при участии различных популяций пациентов, частоту побочных реакций, зарегистрированную в одном клиническом исследовании, не следует сопоставлять с частотой, полученной в другом клиническом исследовании, и она может не отражать частоту, фактически наблюдаемую в клинической практике.

Опыт клинических исследований

Парентеральное введение

Монотерапия

Ниже приведены данные, полученные от 365 участников 3 контролируемых исследований лечения метастатического НМРЛ и распространенного рака молочной железы с применением винорелбина для в/в введения в виде монтерапии в дозе 30 мг/м²/нед. В популяцию вошли 143 пациента с ранее нелеченым метастатическим НМРЛ (исследование 3), которые получили в среднем 8 доз винорелбина. Возраст пациентов составлял от 32 до 79 лет (медиана 61 год), 71% — составляли мужчины, 91% — представители европеоидной расы, 48% пациентов имели гистологию аденокарциномы. Данные также отражают воздействие винорелбина на 222 пациентов с ранее леченым распространенным раком молочной железы, которые получили в среднем 10 доз винорелбина. Винорелбин для в/в введения не показан для лечения рака молочной железы.

Отдельные побочные реакции, о которых сообщалось в ходе данных исследований, представлены в таблицах 8 и 9. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении винорелбина в качестве монотерапии были лейкопения, нейтропения, анемия, повышение уровня АСТ, тошнота, рвота, запор, астения, реакция в месте введения (инъекции) и периферическая нейропатия. Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями 3-й или 4-й степени были нейтропения, лейкопения, анемия, повышение уровня общего билирубина, повышение уровня АСТ, реакция в месте введения (инъекции) и астения.

Приблизительно у 49% пациентов с НМРЛ, получавших винорелбин, снижение дозы производилось по крайней мере 1 раз из-за возникновения побочных реакций.

Терапию винорелбином для в/в введения из-за возникновения нежелательных реакций прекратили у 13% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к прекращению терапии винорелбином, были астения, одышка, тошнота, запор, анорексия, миастения и лихорадка.

Таблица 8

Гематологические побочные реакции, наблюдавшиеся у >5% пациентов, получавших винорелбин в/в^1,2

¹ Оценка по модифицированным критериям Национального института рака, версия 1.

² Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Большинство остальных пациентов ранее получали химиотерапию.

Таблица 9

Негематологические побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших винорелбин в/в^1,2

¹ Оценка по модифицированным критериям Национального института рака, версия 1.

² Пациенты с НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию. Большинство остальных пациентов ранее получали химиотерапию.

³ Случаи парестезии и гипестезии.

Миелосупрессия. В клинических исследованиях нейтропения 3–4-й степени, анемия и тромбоцитопения наблюдались у 69; 9 и 1% пациентов соответственно, получавших винорелбин в качестве монотерапии. Нейтропения является основной дозолимитирующей побочной реакцией.

Нейротоксичность. Нейротоксичность чаще всего проявлялась в виде запора, парестезии, гиперестезии и гипорефлексии. Нейропатия 3-й и 4-й степени наблюдалась у 1% пациентов, получавших винорелбин в качестве монотерапии.

Реакции в месте введения (инъекции). Реакции в месте введения (инъекции), включая эритему, боль в месте введения (инъекции) и изменение цвета вен, наблюдались примерно у 1/3 пациентов, у 5% они были тяжелыми. Флебит (химический флебит) по ходу вены проксимальный к месту инъекции был отмечен у 10% пациентов.

Со стороны ССС. Боль в груди возникла у 5% пациентов, инфаркт миокарда развивался у <0,1% пациентов.

Легочная токсичность и дыхательная недостаточность. Одышка (затрудненное дыхание) отмечалась у 3% пациентов, у 2% она была тяжелой. Были зафиксированы интерстициальные изменения в легких.

Прочие. Геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ были зарегистрированы у <1% пациентов.

В комбинации с цисплатином

В таблице 10 приведены данные по частоте развития отдельных побочных реакций, возникавших у ≥10% пациентов, получавших винорелбин в/в, о которых сообщалось в рандомизированном исследовании применения комбинации винорелбина в дозе 25 мг/м², вводимого каждую нед каждого 28-дневного цикла, и цисплатина в дозе 100 мг/м², вводимого в 1-й день каждого 28-дневного цикла, по сравнению с применением цисплатина в той же дозе и по той же схеме у пациентов с ранее нелеченым НМРЛ (исследование 1).

Пациенты, рандомизированные на получение винорелбина в комбинации с цисплатином, получили в среднем 3 цикла лечения, а пациенты, рандомизированные на прием цисплатина, получили в среднем 2 цикла лечения. Частота развития нейтропении 3-й и 4-й степени была значительно выше в группе получавших винорелбин + цисплатин (82%) по сравнению с получавшими только цисплатин (5%).

Прекращение лечения из-за развития побочных реакций потребовалось у 35% пациентов, получавших винорелбин + цисплатин, по сравнению с 19% в группе получавших только цисплатин.

Четыре пациента в группе получавших винорелбин и цисплатин умерли от нейтропенического сепсиса. В этой группе было зарегистрировано еще 7 случаев с летальным исходом: 2 — от сердечной ишемии, 1 — вследствие нарушения мозгового кровообращения, 1 — от полиорганной недостаточности вследствие передозировки винорелбина и 3 — от фебрильной нейтропении.

Таблица 10

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших винорелбин в комбинации с цисплатином, по сравнению с монотерапией цисплатином¹

¹ Оценка в соответствии со стандартными критериями SWOG (SouthWest Oncology Group), версия 1.

² Категориальная степень токсичности не определена.

В таблице 11 представлены данные по частоте развития отдельных побочных реакций, отмеченных у ≥10% пациентов, получавших винорелбин в/в в рандомизированном исследовании с применением комбинаций винорелбин + цисплатин, виндезин + цисплатин и винорелбина в качестве монотерапии у пациентов с III или IV стадией НМРЛ, ранее не получавших химиотерапию. В общей сложности 604 пациента получали либо винорелбин в дозе 30 мг/м²/нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м² в 1-й и 29-й день, затем каждые 6 нед (n=207), либо виндезин в дозе 3 мг/м² в течение 6 нед, затем каждую 2-ю нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м² в 1-й и 29-й день, затем каждые 6 нед (n=193), либо винорелбин в дозе 30 мг/м²/нед (n=204).

Пациенты, рандомизированные на получение комбинации винорелбин + цисплатин, получили в среднем 15 нед лечения, комбинации виндезин + цисплатин — 12 нед, а винорелбина в качестве монотерапии — 13 нед. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась значительно чаще у получавших винорелбин + цисплатин (78%) по сравнению с получавшими виндезин + цисплатин (48%) или монотерапию винорелбином (53%). Нейротоксичность, включая периферическую нейропатию и запоры, была зарегистрирована у 44% (степень 3–4, 7%) пациентов, получавших комбинацию винорелбин + цисплатин, у 58% (степень 3–4, 17%) получавших комбинацию виндезин + цисплатин и у 44% (степень 3–4, 8,5%) у получавших винорелбин в качестве монотерапии.

Прекращение исследования из-за развития побочных реакций потребовалось у 27, 22 и 10% пациентов, рандомизированных в группы винорелбин + цисплатин, виндезин + цисплатин и монотерапии винорелбином соответственно.

Таблица 11

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов в сравнительном исследовании комбинации винорелбин + цисплатином с комбинацией виндезин + цисплатин и монотерапией винорелбином¹

¹ Оценка в соответствии с критериями ВОЗ.

² n=194–207, все пациенты, получавшие винорелбин + цисплатин, с лабораторными и нелабораторными данными.

³ n=173–192, все пациенты, получавшие виндезин + цисплатин, с лабораторными и нелабораторными данными.

⁴ n=165–201, все пациенты, получавшие винорелбин, с лабораторными и нелабораторными данными.

⁵ Категориальная степень токсичности не определена.

⁶ Нейротоксичность включает периферическую нейропатию и запор.

Пероральной введение

Общая зарегистрированная частота возникновения побочных реакций была определена по результатам клинических исследований с участием 316 пациентов (132 пациента с НМРЛ и 184 пациента с раком молочной железы), получавших рекомендованную схему дозирования винорелбина для перорального приема (первые 3 приема по 60 мг/м²/нед, затем 80 мг/м²/нед).

Побочные реакции, о которых сообщалось, перечислены ниже в таблице 12 по классам систем и органов и по частоте возникновения. Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период, были добавлены в соответствии с классификацией MedDRA как «частота неизвестна».

Частота побочных реакций определяется как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (сообщения пострегистрационного периода применения).

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как угнетение функции костного мозга с нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, рвотой, диареей, стоматитом и запорами. Желудочно-кишечные нежелательные реакции чаще возникают при пероральном приеме винорелбина, чем при в/в введении. Также очень часто сообщалось о повышенной утомляемости и лихорадке.

Таблица 12

Побочные реакциии, отмечавшиеся при пероральном применении винорелбина

Данные пострегистрационных наблюдений

Парентеральное введение

В ходе пострегистрационного применения винорелбина для в/в введения наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступали из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием винорелбина.

Инфекции: пневмония.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: потеря глубоких сухожильных рефлексов, мышечная слабость, нарушение походки, головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вестибулярные нарушения, нарушение слуха.

Со стороны сердца: тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких.

Со стороны сосудов: эмболия легочной артерии, ТГВ, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, гиперемия, вазодилатация.

Со стороны ЖКТ: воспаление слизистой оболочки, дисфагия, панкреатит.

Со стороны кожи: генерализованные кожные реакции (сыпь), ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в челюсти, миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: сыпь в месте введения (инъекции), крапивница, образование волдырей, шелушение кожи.

Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: анамнестический радиационный феномен, дерматит, эзофагит.

Отклонения лабораторных показателей: электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию.

Прочие: боль в опухоли, боль в спине, абдоминальная боль.

Пероральное введение

Винорелбин для перорального приема применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС. Наиболее часто в пострегистрационном периоде сообщалось о побочных реакциях со стороны крови и лимфатической системы, ЖКТ, инфекциях и инвазиях и общих расстройствах и нарушениях в месте введения. Эта информация согласуется с дорегистрационными наблюдениями.

Кроме того, при применении винорелбина для в/в введения в до- и пострегистрационный периоды наблюдались некоторые побочные реакции, о которых не сообщалось при применении винорелбина для перорального приема. Нельзя исключать, что данные реакции могут возникать как при пероральном применении винорелбина, так и при применении других алкалоидов барвинка.

Инфекции и инвазии: нечасто — септицемия (очень редко с летальным исходом).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — системные аллергические реакции в виде анафилаксии, анафилактического шока или реакций анафилактоидного типа.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны сердца: редко — ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда); очень редко — сердечная недостаточность и отек легких, однако причинно-следственная связь не установлена.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы крови и похолодание конечностей; редко — тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — бронхоспазм, как и при применении других алкалоидов барвинка; редко — интерстициальная пневмопатия, особенно у пациентов, получавших винорелбин в комбинации с митомицином.

Со стороны ЖКТ: редко — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: редко — генерализованные кожные реакции.

Сообщалось об острых легочных реакциях при пероральном применении винорелбина и других алкалоидов барвинка в сочетании с митомицином. Винорелбин для перорального приема следует с осторожностью назначать в комбинации с митомицином.

Комбинация винорелбина для перорального приема и других ЛС с известной токсичностью для функции костного мозга, вероятно, усугубит миелосупрессивные нежелательные реакции.

В отсутствие специальных исследований, оценивающих взаимодействие с варфарином, следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, при назначении винорелбина в сочетании с варфарином.

Хотя одновременное применение цисплатина не влияет на фармакокинетику винорелбина, частота побочных реакций, в частности гранулоцитопении, при совместном применении винорелбина и цисплатина значительно выше, чем при применении винорелбина в качестве монотерапии.

В исследованиях на крысах антикоагулянтный эффект фениндиона усиливался при применении в сочетании с высокой дозой винорелбина (30 мг/м²/сут в течение 4 дней подряд или 15 мг/м²/сут в течение 5 дней подряд), совместное применение с вальпроатом натрия не вызывало усиления противосудорожной активности.

Винорелбин метаболизируется с участием CYP3A4. Хотя исследования взаимодействия не проводились, ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, приведут к повышению концентрации винорелбина в крови. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин и фенитоин, могут снижать концентрацию винорелбина. Поскольку величина индуцирующих или ингибирующих эффектов неизвестна, следует избегать таких сочетаний ЛС.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих ЛС, ингибирующие CYP3A, т.к. это может вызвать более раннее начало и/или усиление тяжести побочных реакций.

Симптомы: о случаях передозировки винорелбина для перорального приема не сообщалось, однако основными предполагаемыми осложнениями при передозировке являются угнетение функции костного мозга и периферическая нейротоксичность.

Сообщалось о передозировках при введении винорелбина в дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемую дозу (30 мг/м²). Описанные побочные реакции соответствовали приведенным в разделе «Побочные действия», включая паралитическую кишечную непроходимость, стоматит и эзофагит. Также сообщалось об аплазии костного мозга, сепсисе и парезе. При передозировке винорелбина для в/в введения зарегистрированы случаи с летальным исходом.

Лечение: в случае передозировки следует принять общие поддерживающие меры, провести соответствующие переливания крови и назначить антибиотики, если необходимо. Антидот неизвестен.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

В/в, перорально. Режим дозирования зависит от схемы химиотерапии и определяется врачом. Парентерально в виде в/в инъекции или инфузии в течение 6–10 мин.

Внутрь рекомендуется принимать во время еды.

Общие меры

Большинство побочных реакций, связанных с применением винорелбина, являются обратимыми. При возникновении тяжелых побочных реакций следует снизить дозу или прекратить применение винорелбина и принять соответствующие корректирующие меры. Возобновление терапии винорелбином должно проводиться с осторожностью и под тщательным контролем в отношении возможного рецидива токсичности.

Пациенты с ИБС должны находиться под тщательным наблюдением.

Нечасто сообщалось об острой одышке и тяжелом бронхоспазме наряду с редкими случаями интерстициальной пневмопатии после перорального приема винорелбина и других алкалоидов барвинка, чаще всего при их применении в комбинации с митомицином. Данные побочные реакции могут потребовать дополнительной кислородотерапии, терапии бронхолитиками (бронходилататорами) и/или ГКС, особенно при уже существующей легочной дисфункции.

Винорелбин внутрь следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств против рака. При случайном разжевывании или рассасывании пероральной формы следует прополоскать рот водой или, что предпочтительнее, физиологическим раствором.

Если в течение нескольких часов после приема винорелбина возникла рвота, повторную дозу принимать не следует. Профилактическое лечение метоклопрамидом или пероральными противорвотными средствами может снизить частоту случаев рвоты. Рекомендуется принимать винорелбин внутрь с пищей.

Одновременный прием пищи с низким содержанием жира не влияет на экспозицию винорелбина.

Готовый раствор винорелбина следует вводить только в/в в течение 6–10 мин. Чрезвычайно важно правильно расположить в/в иглу или катетер перед введением винорелбина.

Миелосупрессия

Нейтропения является дозолимитирующей побочной реакцией применения винорелбина.

Миелосупрессия, проявляющаяся нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией, возникает у пациентов, получающих винорелбин в/в в качестве монотерапии и в комбинации с цисплатином (см. «Побочные действия»). Нейтропения 3–4-й степени возникла у 53% пациентов, получавших винорелбин в/в в дозе 30 мг/м²/нед. Коррекция дозы в связи с миелосупрессией понадобилась 51% пациентов (исследование 2). В клинических исследованиях винорелбина в дозе 30 мг/м²/нед нейтропения привела к госпитализации по поводу пирексии и/или сепсиса у 8% пациентов. Смерть от сепсиса наступила у 1% пациентов. Максимальное снижение уровня нейтрофилов наблюдается в период с 7-го по 10-й день после введения винорелбина, а восстановление количества нейтрофилов обычно происходит в течение последующих 7–14 дней.

Перед каждым введением дозы винорелбина необходимо проводить полный анализ крови. Не следует назначать винорелбин в/в пациентам с количеством нейтрофилов <1000 клеток/мм³. Коррекция дозы винорелбина должна основываться на данных о количестве нейтрофилов, полученных в день проведения терапии.

Перед пероральным приемом каждой дозы винорелбина необходимо провести определение лейкоцитарной формулы и проанализировать результаты. Пациенты, получающие винорелбин перорально, должны тщательно наблюдаться на предмет развития миелосупрессии как во время, так и после терапии. Винорелбин перорально не следует назначать пациентам с количеством нейтрофилов <1500 клеток/мм³. Если количество нейтрофилов менее 1500/мм³ и/или количество тромбоцитов от 75000 до менее 100000/мм³, лечение следует отложить до восстановления показателей. Пациенты, у которых развивается тяжелая нейтропения, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия признаков инфекции и/или лихорадки. Если у пациентов появляются признаки или симптомы, указывающие на инфекцию, необходимо провести оперативное обследование.

Винорелбин перорально следует назначать с особой осторожностью пациентам, у которых резерв костного мозга может быть нарушен в результате предшествующей лучевой или химиотерапии, или пациентам, у которых функция костного мозга восстанавливается после воздействия предыдущей химиотерапии.

В ходе клинических исследований фебрильная нейтропения, в некоторых случаях с летальным исходом, наблюдалась примерно у 15% пациентов при начальной пероральной дозе 80 мг/м² (соответствует в/в дозе 30 мг/м² с точки зрения системного воздействия). Поэтому рекомендуется, начинать лечение с дозы 60 мг/м² и увеличивать ее до 80 мг/м² только при условии переносимости дозы.

Гепатотоксичность

Лекарственно-индуцированные повреждения печени, проявляющиеся повышением уровня АСТ и билирубина, возникают у пациентов, получающих винорелбин в/в в качестве монотерапии и в комбинации с цитотоксическими средствами. Следует контролировать функцию печени до начала и периодически во время терапии винорелбином. Пациентам, у которых общий уровень билирубин в 2 раза превышает ВГН, требуется снижение дозы.

Винорелбин для перорального приема противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения винорелбина у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью ограничен, однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать гематологическую токсичность. Винорелбин для перорального приема не следует назначать одновременно с лучевой терапией, если область лечения включает печень.

Из-за низкого уровня почечной экскреции пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Тяжелые запоры и непроходимость кишечника

Тяжелая и жизнеугрожающая паралитическая кишечная непроходимость, запоры, кишечная непроходимость, некроз и перфорация наблюдаются у пациентов, получающих винорелбин в/в. Для облегчения возможных запоров, кишечной непроходимости и/или паралитической кишечной непроходимости следует поддерживать профилактический режим работы кишечника, учитывая достаточное потребление пищевых волокон, гидратацию и регулярное использование средств, размягчающих стул.

Экстравазация и повреждение тканей

Экстравазация винорелбина может привести к сильному раздражению, местному некрозу тканей и/или тромбофлебиту. При появлении признаков или симптомов экстравазации следует немедленно прекратить введение винорелбина и назначить симптоматическую терапию.

Неврологическая токсичность

Сенсорные и моторные невропатии, включая тяжелые, возникают у пациентов, получающих винорелбин в/в. Следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления новых или ухудшения имеющихся признаков и симптомов невропатии, таких как парестезия, гиперестезия, гипорефлексия и мышечная слабость, во время введения винорелбина. При наличии нейропатии 2-й степени или выше по классификации CTCAE терапию винорелбином следует прекратить.

Легочная токсичность и дыхательная недостаточность

Легочная токсичность, включая тяжелый острый бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, встречаются у пациентов, получающих винорелбин в/в. Интерстициальный пневмонит и острый респираторный дистресс-синдром приводили к летальному исходу. Среднее время до начала развития интерстициального пневмонита и острого респираторного дистресс-синдрома после введения винорелбина составляло 1 нед (диапазон 3–8 дней). Следует прервать применение винорелбина, если у пациента развивается необъяснимая одышка или имеются какие-либо признаки легочной токсичности. При подтвержденном интерстициальном пневмоните или остром респираторном дистресс-синдроме терапию винорелбином следует окончательно отменить.

Эмбриофетальная токсичность

Основываясь на результатах исследований на животных и механизме действия, винорелбин может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременной женщине. В исследованиях репродуктивной функции, проведенных на мышах и кроликах, токсичность для эмбриона и плода наблюдалась при применении винорелбина в дозах, составляющих примерно 0,33 и 0,18 терапевтической дозы для человека соответственно.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Тест на беременность. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует проводить тест на наличие беременности до начала терапии винорелбином.

Контрацепция (женщины).Терапия винорелбином может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременной женщине. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы (эффективные средства) контрацепции во время терапии винорелбином и в течение 6 мес после введения последней дозы.

Контрацепция (мужчины). Терапия винорелбином может оказывать негативное влияние на сперматозоиды. Мужчинам, имеющим половых партнеров женского пола с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии винорелбином и в течение 3 мес после введения последней дозы.

Бесплодие (мужчины). По результатам исследований на животных, терапия винорелбином может нарушать фертильность у мужчин.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не установлены.

Пожилой возраст. Клинический опыт не выявил различий в реакции у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов, однако нельзя исключить более высокую чувствительность у пациентов пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику винорелбина для в/в введения не оценивалось, но печень играет важную роль в метаболизме винорелбина. Повышение уровня АСТ наблюдается у >60% пациентов, получающих винорелбин в качестве монотерапии (6% 3–4-й степени). Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью. Для пациентов с повышенной концентрацией общего билирубина в сыворотке крови дозу винорелбина следует снизить.

Состав
В 1 мл концентрата содержится:
активное вещество:
винорелбина тартрат — 13,85 мг
в пересчете на винорелбин основание — 10,0 мг
вспомогательные вещества:

вода для инъекций — до 1 мл
азот (инертный газ) — ск. требуется

Капсулы 20 мг
Мягкие желатиновые капсулы (овальные, размер 3), светло-коричневого цвета, с надписью «N20» красного цвета.
Капсулы 30 мг
Мягкие желатиновые капсулы (продолговатые, размер 4), розового цвета, с надписью «N30» красного цвета.
Содержимое капсул – вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета, практически свободный от видимых частиц.

противоопухолевое средство, алкалоид

Код АТХ: L01CA04

Фармакодинамика
Винорелбин (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем) — противоопухолевое средство из группы алкалоидов барвинка.
Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь винорелбин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация достигается через 1,5-3 часа и составляет около 130 нг/мл после приема препарата в дозе 80 мг/м2. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%, прием пищи не влияет на степень всасывания.

Распределение
Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (при диапазоне 7,5-39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.
Связывание с белками плазмы незначительное – 13,5%, винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%).
Винорелбин хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Высокие концентрации определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные – в сердце и мышцах, минимальные – в жировой ткани и костном мозге.
В значительной степени поглощается легкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в плазме крови. Не обнаруживается в центральной нервной системе.

Метаболизм
Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP 3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-0-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение
Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7-43,6 ч). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается  к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг).
Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде, а также в виде метаболитов. Менее 20% дозы выводится почками в неизмененном виде.

• немелкоклеточный рак легкого;
• распространенный рак молочной железы;
• гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

• повышенная чувствительность к алкалоидам барвинка или другим компонентам препарата;
• исходное абсолютное число нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови;
• исходное число тромбоцитов <100000 клеток/мкл крови;
• заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания в желудочно-кишечном тракте;
• значимая резекция желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
• инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
• выраженная недостаточность функции печени, не связанная с опухолевым процессом;
• потребность в постоянной оксигенотерапии – у больных с опухолью легкого;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

С осторожностью следует применять препарат Навельбин у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, при дыхательной недостаточности, угнетении       костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Навельбин противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. При возникновении беременности в период применения препарата пациентка должна быть предупреждена о существовании риска для плода, таких пациенток необходимо более тщательно наблюдать. Рекомендована консультация специалиста по генетике.
Препарат Навельбин противопоказан в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала лечения препаратом Навельбин.

Способ применения и дозировка

Препарат предназначен исключительно для приема внутрь.
Капсулы принимают внутрь целиком, запивая водой, не разжевывая и не рассасывая их во рту. Рекомендуется прием во время еды.
Препарат Навельбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Режим дозирования, частота введения и длительность терапии препаратом Навельбин определяется лечащим врачом.

В режиме монотерапии:

• Первые три введения

Рекомендованная доза препарата составляет 60 мг/м2 один раз в неделю.

• Последующие введения

В случае отсутствия гематологической токсичности, после третьего введения рекомендованная доза увеличивается до 80 мг/м2 один раз в неделю.

Рекомендованные дозы Навельбина в капсулах в зависимости от площади поверхности тела пациента (ВSA):

Для пациентов с площадью поверхности тела ?2м2 общая разовая доза Навельбина, принимаемого внутрь, никогда не должна превышать 120 мг в неделю при назначении препарата в дозе 60мг/м2 и 160 мг в неделю при дозе 80мг/м2

Применение Навельбина внутрь в дозах 60 мг/м2  и 80 мг/м2 соответствует внутривенному введению Навельбина в дозах 25 мг/м2  и 30 мг/м2 соответственно.

В режиме полихимиотерапии:

доза и частота введения препарата Навельбин зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

Коррекция режима дозирования при гематологической токсичности

При снижении абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл однократно или более чем однократно до уровня от 500 до 1 000 клеток/мкл в течение первых трех циклов приема препарата в дозе 60 мг/м2 следует отложить введение препарата до восстановления исходного значения, и снизить дозу до 60 мг/м2 в неделю для трех последующих введений.

Повторное увеличение дозы с 60 до 80 мг/м2 в неделю возможно в случае, если в течение трех недель введения препарата в дозе 60 мг/м2 абсолютное число нейтрофилов ни разу не уменьшалось ниже 500 клеток/мкл, либо уменьшалось до уровня 500 – 1000 клеток/мкл не более одного раза.
Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3-х еженедельных приемов препарата, применение Навельбина рекомендуется прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательный контроль гематологических показателей.
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная экскреция винорелбина незначительна, поэтому не требуется снижать дозу препарата Навельбин пациентам с почечной недостаточностью.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения:
очень частые – 1/10 назначений (?10%);
частые – 1/100 назначений (?1% но <10%);
нечастые – 1/1000 назначений (?0,1% но < 1%);
редкие – 1/10000 назначений (?0,01% но <0,1%);
очень редкие – менее 1/10000 назначений (< 0,01%).

Инфекции и инвазии
Очень часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции без нейтропении, различных локализаций.
Часто: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, являющиеся результатом миелосупрессии и/или иммуносупрессии (нейтропеническе инфекции) обычно обратимые при соответствующем лечении.
Очень редко – осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу.
Со стороны органов кроветворения:
очень часто — миелосупрессия, приводящая к нейтропении (наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней, кумулирования гематотоксичности не отмечено), анемия;
часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения;
нечасто – сепсис, септицемия.
Со стороны кожных покровов:
очень часто – алопеция;
часто – кожные высыпания, эритема.
Со стороны  нервной системы:
очень часто – нейросенсорные нарушения, включая снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов; слабость в ногах;
часто – нейромоторные нарушения, парестезии, гиперестезии, тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера; головная боль; головокружение; бессонница; расстройство вкусового восприятия;
нечасто – атаксия.
Со стороны органа зрения:
нарушения зрительного восприятия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия;
нечасто – сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма;
Со стороны дыхательной системы:  
часто – одышка, кашель.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто – тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит, боль в животе, запор;
часто – эзофагит, дисфагия;
нечасто – динамическая кишечная непроходимость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто – дизурия, другие мочеполовые нарушения.
Со стороны обмена веществ:
редко – гипонатриемия.
Прочие:
очень часто – слабость, плохое самочувствие, повышенная утомляемость, снижение массы тела;
часто — миалгия, артралгия, лихорадка, озноб, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке, в нижней челюсти, в области опухолевых образований, увеличение массы тела.

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжелой инфекции.
Специфический антидот неизвестен.
В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется тщательное мониторирование функции печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Нежелательные комбинации:

ингибиторы изофермента CYP 3A4 (например, итраконазол, кетоконазол): усиление нейротоксичности винорелбина вследствие увеличения концентрации винорелбина в плазме в результате снижения его  метаболизма в печени;
индукторы изофермента CYP 3A4 (например, рифампицин, фенитоин): уменьшение концентрации винорелбина вследствие увеличения его  метаболизма в печени;
индукторы и ингибиторы цитохрома Р450: возможно изменение фармакокинетики винорелбина;
митомицин С: усиление пульмонологической токсичности митомицина (риск развития бронхоспазма, острой дыхательной недостаточности, наблюдались редкие случаи развития интерстициальной пневмонии);
паклитаксел: увеличение риска нейротоксичности;
пероральные антикоагулянты: обязательный систематический контроль МНО (международного нормализованного отношения), а также тщательный контроль общего состояния пациента, поскольку  возможно взаимное усугубление побочных эффектов;
фенитоин: возможно снижение противосудорожного действия фенитоина,  снижение эффективности и увеличение токсичности винорелбина;
циклоспорин, такролимус:чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
цисплатин: частота случаев гранулоцитопении при использовании комбинации винорелбина с цисплатином выше, чем в случае монотерапии винорелбином;
цитостатики: возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь – миелосупрессия;

Другие виды взаимодействия

• Препарат Навельбин не применяют одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.
• Применение препарата Навельбин на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации;
• Применение препарата Навельбин после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.
• В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется в период проведения химиотерапии осуществлять вакцинацию живыми (ослабленными) вакцинами.

• Лечение препаратом Навельбин следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
• Лечение препаратом Навельбин проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждым очередным приемом препарата.
• При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.
• Прием препарата Навельбин капсулы связан с риском развития тошноты/рвоты. Рекомендована первичная профилактика с использованием противорвотных средств. В случае возникновения рвоты в течение нескольких первых часов после приема препарата, никогда не следует повторять прием повторной дозы препарата.
• Если пациент по ошибке разжевал или рассосал капсулу, необходимо учесть то, что содержимое капсулы обладает раздражающим действием. Необходимо промыть полость рта водой или, предпочтительно, 0,9% раствором натрия хлорида. В случае повреждения капсулы, контакт с жидким содержимым может привести к ожогу кожи, слизистых оболочек или глаз. Если это произошло, глаза следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида. Поврежденные капсулы не следует проглатывать, их нужно вернуть в аптеку или врачу с целью уничтожения должным образом.
• Из-за содержания сорбитола, капсулы не следует принимать пациентам, страдающим непереносимостью фруктозы.

Влияние на фертильность

• Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период лечения препаратом Навельбин, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.
• Пациентам, планирующим рождение детей после завершения терапии препаратом Навельбин, рекомендуется генетическая консультация.
• Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения винорелбином, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Навельбин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

С учетом профиля побочных эффектов, в период лечения препаратом Навельбин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

Капсулы 20 мг, 30 мг.
По 1 капсуле в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги.
По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению помещено в картонную пачку.

В защищенном от света месте при температуре от 2° С до 8° С.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Пьер Фабр Медикамент Продакшн
45, площадь Абель Ганс, 92100 Булонь, Франция

Наименование и адрес производителя лекарственного препарата

Пьер Фабр Медикамент Продакшн
45, площадь Абель Ганс, 92100 Булонь, Франция

Наименование и адрес организации для приема претензий

ООО «Пьер Фабр»
Москва 119435, Саввинская наб., 11