Нефазодон инструкция по применению цена

НИТРЕМЕД — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003289

Торговое наименование препарата

Нитремед

Международное непатентованное наименование

Нитрендипин

Лекарственная форма

таблетки

Состав

На одну таблетку:

Действующее вещество:

Нитрендипин 10,00 мг или 20,00 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон-25 тыс., магния стеарат, докузат натрия.

Описание

Для таблеток с дозировкой 10 мг

Таблетки желтого цвета, круглые, плоские, с фасками, с риской на одной стороне и гравировкой «10» на другой.

Для таблеток с дозировкой 20 мг

Таблетки желтого цвета, круглые, плоские, с фасками, с риской на одной стороне и гравировкой «20» на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Блокатор «медленных» кальциевых каналов

Код АТХ

C08CA08

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь нитрендипин быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень абсорбции составляет приблизительно 88%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТС_mах) 1-3 ч, максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигает 9-40 нг/мл. Эффект «первичного прохождения» через печень составляет 70-80%.

Распределение

Связь с белками плазмы крови (альбумином) — 96-98%, поэтому гемодиализ и плазмаферез неэффективны.

Объем распределения в равновесном состоянии составляет 5-9 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в результате окислительных процессов в печени. В метаболизме участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Метаболиты фармакологически неактивны. Обладает эффектом «первичного прохождения» через печень.

Период полувыведения (Т_1/2) нитрендипина после приема внутрь составляет 8-12 ч. Ни нитрендипин, ни его метаболиты в организме не кумулируют. У пожилых пациентов увеличивается Т_1/2, при циррозе печени площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови увеличиваются.

Выведение

Нитрендипин выводится в виде четырех полярных метаболитов преимущественно через почки (около 77% принятой дозы), остальная часть выводится с желчью через кишечник (30%). Менее 0,1% принятой дозы выводится в неизменном виде с мочой. Общий плазменный клиренс — 1,3 л/мин.

Показания:

Артериальная гипертензия.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к нитрендипину и/или к любому из вспомогательных веществ препарата, к другим производным 1,4-дигидропиридина;

— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) ниже 90 мм рт.ст.);

— кардиогенный шок;

— гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз: скорость кровотока более 4,0 м/с, средний градиент более 40 мм рт.ст, площадь отверстия менее 1,0 см², индекс площади отверстия менее 0,6 см²/м²);

— острый период инфаркта миокарда (в течение первых 4-х недель);

— нестабильная стенокардия;

— одновременный прием с рифампицином;

— редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— беременность и период грудного вскармливания;

— возраст до 18 лет.

С осторожностью:

— Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

— синдром слабости синусового узла;

— аортальный стеноз или митральный стеноз;

— хроническая сердечная недостаточность;

— артериальная гипотензия;

— печеночная, почечная недостаточность;

— при увеличении дозы у пациентов пожилого возраста;

— одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Беременность и лактация:

Нитремед противопоказан к применению во время беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

В исследованиях, проведенных на лабораторных животных, было показано, что тестированные дозы нитрендипина были токсичными как для матери, так и для потомства, что проявлялось в ряде легких пороков развития у детенышей. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Грудное вскармливание

В экспериментах на лабораторных крысах было показано, что нитрендипин выделяется в молоко лактирующих крыс. Концентрация нитрендипина в молоке соответствовала его концентрации в плазме крови. Специальных клинических исследований на людях не проводилось. В связи с недостаточностью данных по проявлению эффекта нитрендипина при кормлении ребенка грудью рекомендуется прервать кормление.

Способ применения и дозы:

Нитремед применяют внутрь, после еды, проглатывая таблетку целиком и запивая достаточным количеством воды. Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на части по риске, которая не предназначена для деления таблетки на дозы!

Не рекомендуется запивать таблетки грейпфрутовым соком (см. раздел «Особые указания»)!

Нитрендипин чувствителен к свету, поэтому таблетки должны извлекаться из блистера непосредственно перед употреблением!

Лечение назначают строго индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и на длительный срок.

Нитремед в дозировке 10 мг назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером (20 мг нитрендипина в сутки). В случае недостаточного снижения артериального давления суточная доза может быть увеличена до 2 таблеток по 10 мг 2 раза в сутки (40 мг нитрендипина в сутки).

Нитремед в дозировке 20 мг назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки утром (20 мг нитрендипина в сутки). В случае недостаточного снижения артериального давления суточная доза может быть увеличена до 1 таблетки по 20 мг 2 раза в сутки (40 мг нитрендипина в сутки).

Максимальная суточная доза составляет 40 мг нитрендипина.

Не следует принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу: при последующем приеме необходимо следовать предписанному режиму приема препарата.

Препарат применяют в монотерапии или в комбинированной терапии в сочетании с диуретиком, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистом рецепторов ангиотензина II или β-адреноблокатором.

Пациентам пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с половины начальной дозы; при увеличении дозы следует соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек в специальной коррекции дозы не нуждаются.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм нитрендипина может быть замедлен. Поскольку терапевтический эффект препарата у таких пациентов может быть усилен и/или пролонгирован, лечение начинают с низких доз (10 мг в сутки) при тщательном наблюдении за состоянием пациента. При выраженном снижении АД даже при низких дозах необходимо лечение прекратить.

Побочные эффекты:

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота не известна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (особенно в начале лечения, проходящая); нечасто — парестезия, головокружение, повышенная утомляемость, обморок, нервозность.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — головокружение.

Нарушения со стороны сердца: часто — стенокардия и далее возможно утяжеление приступов стенокардии, ощущение сердцебиения, тахикардия; очень редко — инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — периферические отеки (особенно в начале лечения, проходящие); нечасто — выраженное снижение АД; редкие — лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — тошнота рвота, боль в животе, диарея, запор; очень редко — гиперплазия десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышение активности ферментов печени, особенно трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — приливы крови к коже лица (особенно в начале лечения, проходящие); нечасто — кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, фотосенсибилизация; очень редко — эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащенные позывы к мочеиспусканию, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — эректильная дисфункция, гинекомастия, меноррагия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — увеличение веса, повышенное потоотделение; очень редко — лихорадка.

Передозировка:

Симптомы: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД (вплоть до развития коллапса), подавление функции синусового узла, брадикардия, тахикардия.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь. Антидотом являются препараты кальция: показано медленное внутривенное введение 10% растворов кальция хлорида или кальция глюконата с последующим переключением на длительную инфузию.

При выраженном снижении АД — внутривенное введение допамина или добутамина. При нарушениях проводимости — атропин, изопреналин или электрокардиостимулятор. Гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие:

При одновременном применении нитрендипин повышает концентрацию в плазме крови: хинидина, теофиллина и дигоксина (почти в два раза).

При одновременном приеме нитрендипина и дигоксина следует контролировать появление симптомов передозировки дигоксина или проводить контроль концентрации дигоксина в плазме крови и, при необходимости, снижать дозу дигоксина.

Миорелаксанты (панкурония бромид, векуроний): длительность и выраженность эффектов миорелаксантов повышена у пациентов, принимающих нитрендипин.

Грейпфрутовый сок подавляет окислительный метаболизм нитрендипина. Прием последнего с грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации нитрендипина в плазме крови, что сопровождается усилением антигипертензивного эффекта. При регулярном приеме грейпфрутового сока подобный эффект может проявляться даже на протяжении 3 дней с момента его последнего приема.

Нитрендипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, который находится в печени и в слизистой оболочке кишечника. Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие этот изофермент, могут влиять на эффект «первичного прохождения» через печень или плазменный клиренс нитрендипина.

Антигипертензивный эффект нитрендипина ослабляют:

— нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — задерживают натрий (Na⁺) и блокируют синтез простагландина (Pg) почками;

— препараты Са²⁺;

— эстрогены — задерживают Na⁺;

— симпатомиметики, индукторы микросомальных ферментов печени, в т.ч. рифампицин, рифампин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал — значительно снижают биодоступность нитрендипина.

Если доза нитрендипина в связи с его одновременным применением с фенитоином, фенобарбиталом и карбамазепином была увеличена, то после прекращения приема противосудорожных препаратов она вновь должна быть уменьшена.

Рифампицин сильно индуцирует ферментативную систему цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение рифампицина и нитрендипина приводит к значительному уменьшению биодоступности нитрендипина (а также других дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов), и к ослаблению его антигипертензивного эффекта. Одновременное применение нитрендипина с рифампицином противопоказано.

Антигипертензивный эффект нитрендипина усиливают :

— α- и β-адреноблокаторы и/или другие гипотензивные средства: уменьшая печеночный кровоток, повышают концентрацию нитрендипина в плазме крови;

— ингаляционные анестетики;

— диуретики: могут привести к увеличению экскреции натрия почками;

— циметидин и ранитидин (хотя и в меньшей степени) могут вызывать увеличение плазменных концентраций нитрендипина и, таким образом, усиливать его эффект;

— трициклические антидепрессанты, противовирусные препараты (ампренавир, атазанавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, флуконазол), противоэпилептические средства (вальпроевая кислота), противомикробные препараты (квинупристин, дальфопристин), антибиотики (эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин, рокситромицин): являясь сильными ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A4, увеличивают биодоступность нитрендипина в результате снижения его метаболизма в печени, приводя к увеличению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении нитрендипина с кетоконазолом, итраконазолом или флуконазолом пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача при постоянном контроле артериального давления; в случае необходимости, врач может принять решение о снижении дозы нитрендипина.

Нефазодон, являясь мощным ингибитором цитохрома Р450 3А4, может приводить к увеличению концентрации нитрендипина в плазме крови.

Нитраты, препараты лития (Li⁺) усиливают токсические эффекты нитрендипина (тошноту, рвоту, диарею, атаксию, тремор, шум в ушах).

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT, усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.

Особые указания:

Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на части по риске, которая не предназначена для деления таблетки на дозы!

Прием дигидропиридинов требует строгой стандартизации в отношении приема пищи и напитков.

Грейпфрутовый сок снижает метаболизм нитрендипина. способствует усилению его всасываемости в желудочно-кишечном тракте, приводя к увеличению концентрации нитрендипина в плазме крови, что сопровождается усилением антигипертензивного эффекта. При регулярном приеме грейпфрутового сока подобный эффект может проявляться даже на протяжении 3 дней с момента его последнего приема.

Во время лечения следует воздерживаться от одновременного применения препарата с приемом алкоголя.

Несмотря на отсутствие у препаратов — блокаторов «медленных» кальциевых каналов синдрома «отмены», перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.

Препарат следует с осторожность применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью; не рекомендуется применять препарат при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности.

Возможно возникновение незначительно или умеренно выраженных периферических отеков при применении препаратов нитрендипина, особенно в начале лечения, отеки проходящие. При этом необходимо тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением нитрендипина, от симптомов прогрессирования дисфункции левого желудочка у пациентов с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью.

В случаях декомпенсированной сердечной недостаточности, а также при синдроме слабости синусового узла при отсутствии электрокардиостимулятора, требуется особое внимание к состоянию пациента и регулярный контроль сердечной деятельности.

В редких случаях у пациентов с ишемической болезнью сердца (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии, а также — в единичных случаях — развитие инфаркта миокарда после начала применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов или после увеличения их дозировки. Механизм развития данного явления не изучен.

Пациентам пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с половины начальной дозы; при увеличении дозы следует соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в специальной коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени нуждаются в наблюдении и возможной коррекции дозы препарата: им назначают минимально возможную дозу.

Детям и подросткам (менее 18 лет) препарат не назначают в связи с отсутствием достаточного опыта относительно последствий приема препарата в этой возрастной группе.

Препарат содержит в качестве вспомогательного вещества лактозы моногидрат. Пациентам с редким наследственным заболеванием непереносимости лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы препарат принимать не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В период лечения (особенно вначале, при коррекции доз в связи с переходом на другую терапию) необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, 10 мг и 20 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из оранжевой пленки ПВХ/алюминиевой фольги.

По 2, 3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о., Telcska 1, 140 00 Praha 4, Czech Republic, Чешская Республика

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

From Wikipedia, the free encyclopedia

Clinical data
Trade names	Serzone, Dutonin, Nefadar, others
Other names	BMY-13754-1; MJ-13754-1; MJ-13754; MS-13754
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a695005
Pregnancy category	C
Routes of administration	By mouth
ATC code	N06AX06 (WHO)
Legal status
Legal status	AU: S4 (Prescription only) BR: Class C1 (Other controlled substances)[1] US: ℞-only In general: ℞ (Prescription only)
Pharmacokinetic data
Bioavailability	20% (variable)[2]
Protein binding	99% (loosely)[2]
Metabolism	Liver (CYP3A4, CYP2D6)[3]
Metabolites	• Hydroxynefazodone[2] • mCPP[2] • p-Hydroxynefazodone[3] • Triazoledione[2]
Elimination half-life	• Nefazodone: 2–4 hours[2] • Hydroxynefazodone: 1.5–4 hours[2] • Triazoledione: 18 hours[2] • mCPP: 4–8 hours[2]
Excretion	Urine: 55% Feces: 20–30%
Identifiers
IUPAC name 1-(3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl)-3-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-one
CAS Number	83366-66-9  82752-99-6 (hydrochloride)
PubChem CID	4449
IUPHAR/BPS	7247
DrugBank	DB01149
ChemSpider	4294
UNII	59H4FCV1TF
KEGG	D08257
ChEBI	CHEBI:7494
ChEMBL	ChEMBL623
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID2023357
Chemical and physical data
Formula	C25H32ClN5O2
Molar mass	470.01 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES Clc4cccc(N3CCN(CCCN1/N=C(N(C1=O)CCOc2ccccc2)CC)CC3)c4
InChI InChI=1S/C25H32ClN5O2/c1-2-24-27-31(25(32)30(24)18-19-33-23-10-4-3-5-11-23)13-7-12-28-14-16-29(17-15-28)22-9-6-8-21(26)20-22/h3-6,8-11,20H,2,7,12-19H2,1H3  Key:VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N
(verify)

Nefazodone, sold formerly under the brand names Serzone, Dutonin, and Nefadar among others, is an atypical antidepressant medication which is used in the treatment of depression and for other uses.^[4][5][6][7] Nefazodone is still available in the United States,^[8] but was withdrawn from other countries due to rare liver toxicity. The medication is taken by mouth.^[9]

Side effects of nefazodone include dry mouth, sleepiness, nausea, dizziness, blurred vision, weakness, lightheadedness, confusion, and postural low blood pressure, among others.^[9] Rarely, nefazodone can cause serious liver damage, with an incidence of death or liver transplantation of about 1 in every 250,000 to 300,000 patient years.^[9] Nefazodone is a phenylpiperazine compound and is related to trazodone. It has been described as a serotonin antagonist and reuptake inhibitor (SARI) due to its combined actions as a potent antagonist of the serotonin 5-HT_2A and 5-HT_2C receptors and weak serotonin–norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor (SNDRI).

Nefazodone was introduced for medical use in 1994.^[7][10][11] Generic versions were introduced in 2003.^[12] Serious liver toxicity was first reported with nefazodone in 1998, and it was withdrawn from most markets by 2004.^[11][13] However, as of 2023, it continues to be available in the United States in generic from one manufacturer, Teva Pharmaceuticals.^[14]

Medical uses[edit]

Nefazodone is used to treat major depressive disorder, aggressive behavior, anxiety,^[15] and panic disorder.^[16]

Available forms[edit]

Nefazodone is available as 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, and 250 mg tablets for oral ingestion.^[17]

Contraindications[edit]

Contraindications include the coadministration of terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, or carbamazepine. Nefazodone is contraindicated in patients who were withdrawn from nefazodone because of evident liver injury as well as those that have shown hypersensitivity to the drug, its inactive ingredients, or other phenylpiperazine antidepressants. Furthermore, the coadministration of triazolam and nefazodone should be avoided for all patients, including the elderly, since it causes a significant increase in the plasma level of triazolam and not all commercially available dosage forms of triazolam permit a sufficient dosage reduction. If coadministrated, a 75% reduction in the initial dosage of triazolam is recommended.^[17]

Side effects[edit]

Common and mild side effects of nefazodone reported in clinical trials more often than placebo include dry mouth (25%), sleepiness (25%), nausea (22%), dizziness (17%), blurred vision (16%), weakness (11%), lightheadedness (10%), confusion (7%), and orthostatic hypotension (5%). Rare and serious adverse reactions may include allergic reactions, fainting, painful/prolonged erection, and jaundice.^[9] Nefazodone is not especially associated with increased appetite and weight gain.^[18] It is also known for having low levels of sexual side effects in comparisons to SSRIs.^[19][20]

Nefazodone can cause severe liver damage, leading to a need for liver transplant, and death. The incidence of severe liver damage is approximately 1 in every 250,000 to 300,000 patient-years.^[7][9] By the time that it started to be withdrawn from the market in 2003, nefazodone had been associated with at least 53 cases of liver injury, with 11 deaths, in the United States,^[21] and 51 cases of liver toxicity, with 2 cases of liver transplantation, in Canada.^[22][23] In a Canadian study which found 32 cases in 2002, it was noted that databases like that used in the study tended to include only a small proportion of suspected drug reactions.^[23]

Protocols are that nefazodone should not be used in patients who have a pre-existing liver condition. Prior to treatment liver enzymes should be tested to make sure there is not an underlying liver condition. If serum AST or serum ALT levels are more than 3 times the upper limit of normal (ULN) should be permanently withdrawn from the drug. Regular enzyme labs should be done every 6 months. Due to liver issues nefazodone should not be a first line treatment.^[24]

Interactions[edit]

Nefazodone is a potent inhibitor of CYP3A4, and may interact adversely with many commonly used medications that are metabolized by CYP3A4.^[25][26][27]

Pharmacology[edit]

Pharmacodynamics[edit]

Nefazodone acts primarily as a potent antagonist of the serotonin 5-HT_2A receptor and to a lesser extent of the serotonin 5-HT_2C receptor.^[31] It also has high affinity for the α₁-adrenergic receptor and serotonin 5-HT_1A receptor, and relatively lower affinity for the α₂-adrenergic receptor and dopamine D₂ receptor.^[31] Nefazodone has low but significant affinity for the serotonin, norepinephrine, and dopamine transporters as well, and therefore acts as a weak serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (SNDRI).^[29] It has low but potentially significant affinity for the histamine H₁ receptor, where it is an antagonist, and hence may have some antihistamine activity.^[31][32] Nefazodone has negligible activity at muscarinic acetylcholine receptors, and accordingly, has no anticholinergic effects.^[29]

Pharmacokinetics[edit]

The bioavailability of nefazodone is low and variable, about 20%.^[2] Its plasma protein binding is approximately 99%, but it is bound loosely.^[2]

Nefazodone is metabolized in the liver, with the main enzyme involved thought to be CYP3A4.^[3] The drug has at least four active metabolites, which include hydroxynefazodone, para-hydroxynefazodone, triazoledione, and meta-chlorophenylpiperazine.^[2] Nefazodone has a short elimination half-life of about 2 to 4 hours.^[2] Its metabolite hydroxynefazodone similarly has an elimination half-life of about 1.5 to 4 hours, whereas the elimination half-lives of triazoledione and mCPP are longer at around 18 hours and 4 to 8 hours, respectively.^[2] Due to its long elimination half-life, triazole is the major metabolite and predominates in the circulation during nefazodone treatment, with plasma levels that are 4 to 10 times higher than those of nefazodone itself.^[2][34] Conversely, hydroxynefazodone levels are about 40% of those of nefazodone at steady state.^[2] Plasma levels of mCPP are very low at about 7% of those of nefazodone; hence, mCPP is only a minor metabolite.^[2][34] mCPP is thought to be formed from nefazodone specifically by CYP2D6.^[3][34]

The ratios of brain-to-plasma concentrations of mCPP to nefazodone are 47:1 in mice and 10:1 in rats, suggesting that brain exposure to mCPP may be much higher than plasma exposure.^[2] Conversely, hydroxynefazodone levels in the brain are 10% of those in plasma in rats.^[2] As such, in spite of its relatively low plasma concentrations, brain exposure to mCPP may be substantial, whereas that of hydroxynefazodone may be minimal.^[2]

Chemistry[edit]

Nefazodone is a phenylpiperazine;^[35] it is an alpha-phenoxyl derivative of etoperidone which in turn was a derivative of trazodone.^[36]

History[edit]

Nefazodone was discovered by scientists at Bristol-Myers Squibb (BMS) who were seeking to improve on trazodone by reducing its sedating qualities.^[36]

BMS obtained marketing approvals for nefazodone worldwide, including in the United States and Europe, in 1994.^[7][10][11] It was marketed in the United States under the brand name Serzone^[37] and in Europe under the brand name Dutonin.^[38]

The first reports of serious liver toxicity with nefazodone were published in 1998 and 1999.^[39][40] These instances were quickly followed by many additional cases.^{[41][21][22][23]}

In 2002 the FDA obligated BMS to add a black box warning about potential fatal liver toxicity to the drug label.^[42][13] Worldwide sales in 2002 were $409 million.^[38]

In 2003 Public Citizen filed a citizen petition asking the FDA to withdraw the marketing authorization in the United States, and in early 2004 the organization sued the FDA to attempt to force withdrawal of the drug.^[42][43] The FDA issued a response to the petition in June 2004 and filed a motion to dismiss, and Public Citizen withdrew the suit.^[43]

Sales of nefazodone were about $100 million in 2003.^[44] By that time, it was also being marketed under the additional brand names Serzonil, Nefadar, and Rulivan.^[7]

In April 2004, BMS announced that it was going to discontinue the sale of Serzone in the United States in June 2004 and said that this was due to declining sales and generic versions were available in the United States.^[12][13][44] By that time, BMS had already withdrawn the drug from the market in Europe, Australia, New Zealand, and Canada.^[13]

In August 2020, Teva Pharmaceuticals placed nefazodone in shortage due to a shortage of a raw ingredient. On December 20, 2021, nefazodone was again made available in all strengths.^[8][45]

Society and culture[edit]

Generic names[edit]

Nefazodone is the generic name of the drug and its INN and BAN, while néfazodone is its DCF and nefazodone hydrochloride is its USAN and USP.^{[4][5][46][6]}

Brand names[edit]

Nefazodone has been marketed under a number of brand names including Dutonin (AT, ES, IE, UK), Menfazona (ES), Nefadar (CH, DE, NO, SE), Nefazodone BMS (AT), Nefazodone Hydrochloride Teva (US), Reseril (IT), Rulivan (ES), and Serzone (AU, CA, US).^[5][6]

Research[edit]

Nefazodone was under development for the treatment of panic disorder, and reached phase 3 clinical trials for this indication, but development was discontinued in 2004.^[47]

The use of nefazodone to prevent migraine has been studied, due to its antagonism of the serotonin 5-HT_2A and 5-HT_2C receptors.^[48][49][50]

References[edit]

External links[edit]

• Media related to Nefazodone at Wikimedia Commons

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение препарата Инвираза в неусиленном режиме. Информация по применению препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению препарата Инвираза в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром. В данном разделе представлена полная информация о взаимодействии лекарственных препаратов, включая данные исследований, проводимых с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах, ранее представленного на рынке.

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина.

Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром.

Учитывая результаты, полученные при применении препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QTи РR (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Фармакотерапевтическая группа»), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QTи РR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже ). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа «пируэт» (torsade des pointes). Таким образом, следует избегать совместного приема препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать препарат Инвираза и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QTи PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Саквинавир/ритонавир (усиленный режим): однократный прием диданозина в дозе 400 мг приводил к уменьшению AUCи С_maxсаквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель) здоровыми добровольцами, примерно на 30% и 25%, соответственно, однако не оказывал влияния на минимальную концентрацию (С_min) саквинавира. Эти изменения, вероятно, не имеют определенной клинической значимости.

Монотерапия саквинавиром (неусиленный режим): взаимодействие между саквинавиром и диданозином не изучалось.

Тенофовир

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира. Прием тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг один раз в день приводил к уменьшению AUCи С_maxсаквинавира (Инвираза в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг два раза в день) на 1% и 7% соответственно. Однако эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

залцитабин и/или зидовудин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием залцитабина и/или зидовудина с саквинавиром не оказывает влияния на фармакокинетические параметры этих препаратов.

Саквинавир/ритонавир: в настоящее время нет завершенных исследований, изучающих изменения фармакокинетических параметров при одновременном назначении данных лекарственных препаратов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием приводит к повышению AUCcаквинавира на 348%, что в некоторых случаях может сопровождаться увеличением «печеночных» трансаминаз. В настоящее время информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена, а данные по эффективности отсутствуют. При комбинированной терапии с делавирдином рекомендуется контроль функции печени.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и делавирдином не изучалось.

Эфавиренз

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) уменьшал AUC саквинавира на 62%, а С_maxсаквинавира на 50%. Концентрации эфавиренза также снижались на 10%, однако это снижение не является клинически значимым. В связи с данными результатами, саквинавир следует применять в комбинации с эфавирензом, только если концентрация саквинавира в крови повышается при приеме других антиретровирусных препаратов, например, ритонавира.

Саквинавир/ритонавир:клинически значимых отклонений в концентрациях саквинавира или эфавиренза не отмечено.

Невирапин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием невирапина и препарата Инвираза уменьшал AUC саквинавира на 24%, но не оказывал влияния на AUC невирапина. Эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и невирапином не изучалось.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Фосампренавир

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием фосампренавира и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг) не вызывал клинически значимых изменений экспозиции саквинавира (AUC и С_max саквинавира уменьшались соответственно на 15% и 9%, а С_min саквинавира уменьшалась на 24%, но тем не менее оставалась выше порога терапевтической эффективности). Коррекция дозы не требуется.

Индинавир

Монотерапия саквинавиром: одновременное применение индинавира (800 мг 3 раза в день) и однократной дозы препарата Инвираза или саквинавира (600-1200 мг) привело к увеличению AUC_0-24 саквинавира в плазме в 4.6-7.2 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлены.

Саквинавир/ритонавир: прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира, что может привести к развитию нефролитиаза.

Лопинавир/ритонавир

Саквинавир/ритонавир: прием лопинавира в дозе 400 мг не приводил к изменению фармакокинетических параметров саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (равновесные значения AUC_0-12 саквинавира – 15130 и 16977 нг х ч/мл, С_max2410 и 2300 нг/мл и С_min427 и 543 нг/мл соответственно в комбинации с лопинавиром и без него), но значительно уменьшал экспозицию ритонавира. Тем не менее, эффективность ритонавира в этом случае оставалась прежней. Концентрации лопинавира в плазме не изменялись (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир). Коррекция дозы не требуется.

Лопинавир/ритонавир следует использовать с осторожностью из-за возможного аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Нелфинавир

Неусиленный саквинавир: схема терапии, включающая саквинавир (1200 мг 3 раза в сутки) и нелфинавир (750 мг 3 раза в сутки) дополнительно к 2 нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, приводила к более длительному ответу (пролонгирование времени до вирусологического рецидива). Наблюдалось 392% и 179% увеличение AUC и C_maxс аквинавира, соответственно. AUC нелфинавира увеличивалась на 18%, C_max не изменялась. При одновременном применении нелфинавира и саквинавира умеренно увеличивалась частота возникновения диареи.

Саквинавир/ритонавир: среднее геометрическое отношение AUC_0-12 и С_max нелфинавира (1250 мг 2 раза в сутки) в присутствии или отсутствии саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) составили 0.94 (90% ДИ: 0.72-1.22) и 0.95 (90% ДИ: 0.77-1.16), соответственно. В присутствии саквинавира в комбинации с ритонавиром, AUC_0-12 и С_max метаболита нелфинавира М8 снижались в 2.25 раза (90% ДИ: 1.47-3.44) и в 1.74 раза (90% ДИ: 1.25-2.4), соответственно. Однако профиль безопасности нелфинавира не изменялся.

Среднее геометрическое отношение AUC_0-12 и С_max саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) в присутствии или отсутствии нелфинавира (1250 мг 2 раза в сутки) составили 1.13 (90% ДИ: 0.73-1.74) и 1.09 (90% ДИ: 0.73-1.61), соответственно. У пациентов отмечалась хорошая переносимость данной комбинации препаратов.

Ритонавир

Саквинавир не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира после однократного или многократного приема у здоровых добровольцев.

Ритонавир значительно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к более высоким концентрациям саквинавира в плазме. Равновесные значения AUC_0-24 и С_max саквинавира у пациентов после приема препарата Инвираза в дозе 600 мг 3 раза в день составляли 2598 нг х ч/мл и 197 нг/мл, соответственно.

При приеме 1000 мг препарата Инвираза в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки равновесные значения AUC_0-24,С_maxи С_minравны 29214 нг х ч/мл, 2623 нг/мл и 371 нг/мл, соответственно.

При приеме саквинавира или препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в день системная экспозиция саквинавира на протяжении 24-часового периода была сходна или превышала его экспозицию при приеме саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в день.

Типранавир

Саквинавир/ритонавир: не рекомендуется комбинированная терапия, так как типранавир, усиленный небольшими дозами ритонавира, снижает С_min саквинавира на 78% (клиническая значимость этого снижения не установлена). Если, тем не менее, принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов, настоятельно рекомендуется проводить мониторирование концентраций саквинавира в плазме.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение энфувиртида и саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетики данных препаратов.

Монотерапия саквинавиром: взаимодействие между саквинавиром и энфувиртидом не изучалось.

Другие лекарственные препараты

Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин, хинидин)

Саквинавир/ритонавир: концентрации бепридила, лидокаина, хинидина могут увеличиться. Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизне-угрожающих сердечных аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Антикоагулянт (варфарин)

Саквинавир/ритонавир: концентрации варфарина могут изменяться, необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Противоэпилептические средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)

Монотерапия саквинавиром: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин- индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию саквинавира в плазме.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и этими препаратами не изучалось.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин)

Саквинавир/ритонавир: ритонавир может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов, рекомендуется контроль концентрации трициклических антидепрессантов в крови при совместном применении.

Нефазодон

Нефазодон, как ингибитор изофермента CYP3А4, может увеличивать концентрацию саквинавира. При одновременном применении Нефазодона и препарата Инвираза рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.

Тразодон

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием тразодона и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром может приводить к увеличению концентраций тразодона в плазме. При одновременном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные реакции как тошнота, головокружение, снижение артериального давления и обморок. Тразодон противопоказан для применения с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Антигистаминные средства (терфенадин, астемизол)

Одновременный прием терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме, что ассоциируется с удлинением интервала QTc. Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром.

Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом.

Препараты для профилактики и лечения инфекций

Кларитромицин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) отмечалось увеличение AUC и С_max саквинавира на 177% и 187%, соответственно. Значения AUC и С_max кларитромицина увеличились примерно на 40% по сравнению с монотерапией кларитромицином. При одновременном применении этих препаратов в изученных дозах на протяжении ограниченного времени коррекции доз не требуется.

Саквинавир/ритонавир:взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином не изучалось.

Эритромицин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении эритромицина (250 мг 4 раза в день) и саквинавира (1200 мг 3 раза в день) отмечалось увеличение AUC и С_max саквинавира на 99% и 106%. При одновременном применении этих препаратов коррекции доз не требуется.

Саквинавир/ритонавир:взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и эритромицином не изучалось. Следует с осторожностью применять эритромицин из-за возможного аддитивного эффекта в отношении удлинения интервалов QTи/или PR при применении с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Стрептограмины (хинупристин/дальфопристин)

Саквинавир/ритонавир: ингибируют изофермент CYP3А4, могут увеличивать концентрацию саквинавира. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичностисаквинавира.

Противогрибковые средства

Кетоконазол

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кетоконазола (200 мг в сутки) и препарата Инвираза отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 1.5 раза. Увеличение периода полувыведения или изменение скорости абсорбции не отмечалось. Прием саквинавира в дозе 600 мг три раза в день не влияет на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозы при одновременном применении этих двух препаратов в изученных дозах не требуется.

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение кетоконазола (200 мг в сутки) и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к изменению равновесных значений AUC_0-12 и С_max саквинавира и ритонавира. При одновременном применении этих препаратов с кетоконазолом в дозе меньшей или равной 200 мг коррекции доз не требуется. Однако подобное применение (кетоконазол 200 мг в сутки и Инвираза в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений С_max и AUC_0-24 кетоконазола на 45% (90% ДИ: 32-59%) и 168% (90% ДИ:146-193%), соответственно. Эти данные необходимо учитывать при принятии решения о дозе кетоконазола в данной комбинации препаратов. Не рекомендуется назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день.

Итраконазол

Монотерапия саквинавиром: итраконазол, подобно кетоконазолу, является относительно мощным ингибитором изофермента CYP3А4, в связи с чем может наблюдаться схожее взаимодействие. При одновременном приеме итраконазола и саквинавира рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза, усиленном ритонавиром, и итраконазолом не изучалось.

Флуконазол/миконазол

Флуконазол и миконазол являются ингибиторами изофермента CYP3А4 и могут увеличивать плазменные концентрации саквинавира. Специальные исследования данной комбинации препаратов не проводились.

Антимикобактериальные препараты

Рифабутин

Монотерапия саквинавиром: рифабутин снижает концентрацию саквинавира в плазме на 40%. Монотерапию саквинавиром не следует применять одновременно с рифабутином.

Саквинавир/ритонавир: при многократном режиме дозирования рифабутин (150 мг один раз в 3 дня) в комбинации с препаратом Инвиразаи ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) несколько уменьшал значения AUC_0-12 и С_max саквинавира на 13% (90% ДИ: -31% – 9%) и на 15% (90% ДИ: -32% – 7%), соответственно, у здоровых добровольцев. Однако рифабутин не оказывал влияния на AUC_0-12 (90% ДИ: -10% – 9%) и С_max (90% ДИ: -8% – 7%) ритонавира. Коррекция дозы не требуется.

Проводилась оценка влияния многократного режима дозирования препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) на фармакокинетику рифабутина при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или в дозе 150 мг один раз в 4 дня по сравнению с монотерапией рифабутином 150 мг ежедневно. При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 3 дня в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром, значения AUC_0-72 и С_max активного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 134% (90% ДИ: 109% – 162%) и на 130% (90% ДИ: 98% – 167%), соответственно. Экспозиция рифабутина увеличилась на 53% (90% ДИ: 36% – 73%) для AUC_0-72 и на 86% (90% ДИ: 57% – 119%) для С_max. При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 4 дня в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром, значения AUC_0-96 и С_maxактивного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 60% (90% ДИ: 43% – 79%) и на 111% (90% ДИ: 75% – 153%), соответственно. При данном режиме дозирования экспозиция рифабутина не изменилась для AUC_0-96 (90% ДИ: -10% – 13%) и увеличилась на 68% (90% ДИ: 38% – 105%) для С_max.

Рекомендованная доза рифабутина при применении в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) составляет 150 мг один раз в 4 дня. При данном режиме дозирования этих препаратов рекомендуется мониторирование активности печеночных ферментов, а также числа нейтрофилов (для выявления нейтропении) в крови.

На основании имеющихся данных при применении рифабутина в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) не рекомендуется применять рифабутин 2 раза в неделю. Данный режим дозирования может привести к увеличению экспозиции рифабутина и его метаболитов до значений, достигаемых при ежедневном приеме препарата в дозе 300 мг, что может привести к увеличению частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом рифабутина (см. раздел «Меры предосторожности»).

Рифампицин

Монотерапия саквинавиром: одновременный прием рифампицина (600 мг один раз в день) уменьшает концентрацию саквинавира в плазме на 80%. Одновременный прием рифампицина и саквинавира не рекомендуется, так как это может привести к снижению концентрации саквинавира ниже терапевтической.

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием рифампицина у пациентов с туберкулезом, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг в день), уменьшал AUC саквинавира на 50%, однако концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической. Также концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической у пациентов с туберкулезом, принимающих препарат Инвираза, усиленный ритонавиром, 1000/100 мг 2 раза в день, и 450 мг рифампицина ежедневно, или препарат Инвираза в комбинации с ритонавиром, 400/400 мг два раза в день, и рифампицин 600 мг ежедневно. При приеме подобной комбинации препаратов возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности, следовательно, рифампицин не следует применять у пациентов, принимающих препарат Инвираза в комбинации с ритонавиром в рамках антиретровирусной терапии.

Бензодиазепины

Мидазолам

Монотерапия саквинавиром: при одновременном пероральном приеме мидазолама (7.5 мг) саквинавир (1200 мг 3 раза в день) увеличивал С_max и AUC мидазолама на 235% и 514% соответственно. Саквинавир увеличивал период полувыведения мидазолама с 4.3 до 10.9 ч и абсолютную биодоступность мидазолама с 41 до 90%, что сопровождалось нарушением психомоторной активности и усилением седативного эффекта. При одновременном применении мидазолама и саквинавира дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. При в/в введении мидазолама (0.05 мг/кг) и приеме саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56%, а период полувыведения увеличился с 4.1 до 9.5 ч, при этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама.

Саквинавир/ритонавир: при одновременном однократном приеме внутрь мидазолама (7.5 мг) через 2 недели приема препарата Инвираза/ритонавира (1000/100 мг два раза в день) наблюдалось увеличение С_max мидазолама в 4.3 раза и AUC мидазолама в 12.4 раза. Инвираза/ритонавир увеличивали период полувыведения мидазолама с 4.7 до 14.9 ч. Пероральный прием мидазолама противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при парентеральном введении мидазолама пациентам, принимающим препарат Инвираза. Данные по одновременному приему саквинавира в комбинации с ритонавиром и внутривенному введению мидазолама отсутствуют. На основании данных исследований по совместному применению модуляторов изофермента CYP3А4 и мидазолама при внутривенном пути введения можно предположить возможное увеличение плазменных концентраций мидазолама в 3-4 раза. Одновременное применение препарата Инвираза и в/в введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в отделениях с возможностью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Необходима коррекция дозы, особенно в случаях неоднократного введения мидазолама.

Алпразолам, дикалия клоразепат, диазепам и флуразепам

Саквинавир/ритонавир:возможно увеличение концентрации бензодиазепинов и риск усиления их седативного эффекта. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью, при необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, амлодипин, низолдипин, исрадипин

Саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации этих препаратов. Данные препараты в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром следует применять с осторожностью, рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон

Является индуктором изофермента CYP3А4 и может уменьшать концентрации саквинавира. При одновременном приеме эффективность саквинавира может снижаться. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью.

Взаимодействие между препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и дексаметазоном не изучалось.

Флутиказон, будесонид

Описаны несколько случаев синдрома Иценко-Кушинга при одновременном применении этих глюкокортикостероидов (ингаляционный или интраназальный путь введения) и небольшой дозы ритонавира. При необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции бекламетазона.

Сердечные гликозиды

Дигоксин

Одновременный прием однократной дозы дигоксина (0.5 мг) после двух недель приема препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привел к увеличению С_max и AUC_0-12 дигоксина на 27% и 49%, соответственно. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме.

Алкалоиды спорыньи и их производные

Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин

Одновременное применение этих препаратов с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром противопоказано, вследствие возможности развития острой токсичности.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов

Ранитидин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном приеме препарата Инвираза, ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (AUC на 67%) по сравнению с приемом только препарата Инвираза и пищи. Данные изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы не требуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и ранитидином не изучалось.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, такролимус, сиролимус

Саквинавир/ритонавир: может увеличиваться концентрация иммунодепрессантов. Рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций циклоспорина, такролимуса, сиролимуса при одновременном приеме.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Саквинавир/ритонавир: наблюдается значительное увеличение концентрации симвастатина и ловастатина, что приводит к рабдомиолизу. Симвастатин и ловастатин не следует применять в комбинации с саквинавиром/ритонавиром.

Метаболизм аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активности изофермента CYP3A4, в комбинации их следует использовать в меньших дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, увеличение активности КФК).

Правастатин и флувастатин не метаболизируются изоферментом CYP3A4. Если показано применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Наркотические анальгетики

Метадон

Саквинавир/ритонавир: одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) и метадона (60-120 мг один раз в день) привел к уменьшению AUC метадона на 19%. Коррекция дозы не требуется. Однако следует применять с осторожностью из-за возможного аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол)

Саквинавир/ритонавир: снижает концентрацию этинилэстрадиола. Следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5)

Силденафил

Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (однократный прием 100 мг), являющегося субстратом изофермента CYP3A4, привело к увеличению С_max и AUC силденафила на 140% и 210% соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Дозу силденафила следует уменьшить (не более 25 мг каждые 48 ч). При одновременном приеме с препаратом Инвиразав комбинации с ритонавиром, необходимо рекомендовать пациенту тщательно следить за своим состоянием на предмет развития нежелательных явлений.

Тадалафил

Саквинавир/ритонавир: при одновременном приеме возможно увеличение концентраций тадалафила. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Дозу тадалафила следует уменьшить (не более 10 мг каждые 72 ч). При одновременном приеме с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром, необходимо рекомендовать пациенту тщательно следить за своим состоянием на предмет развития нежелательных явлений.

Варденафил

Саквинавир/ритонавир: при одновременном приеме возможно увеличение концентраций варденафила. Данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. Дозу варденафила следует уменьшить (не более 2.5 мг каждые 72 ч). При одновременном приеме с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром, необходимо рекомендовать пациенту тщательно следить за своим состоянием на предмет развития нежелательных явлений.

Препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта

Цизаприд

Саквинавир/ритонавир: увеличение экспозиции цизаприда (AUC) и удлинение интервала QTc. Цизаприд противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, из-за возможного возникновения жизне-угрожающих аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Антипсихотические средства (нейролептики)

Пимозид

Саквинавир/ритонавир: увеличение экспозиции пимозида (AUC), ассоциирующееся с аддитивным эффектом на удлинение интервала QTи/или PR(см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Пимозид противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы протонного насоса (омепразол)

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение омепразола (40 мг ежедневно) и препарата Инвираза^®в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений AUC и С_maxсаквинавира на 82% (90% ДИ: 44% – 131%) и 75% (90% ДИ: 38% – 123%), соответственно. Концентрации ритонавира в плазме значительно не изменились. Данные об одновременном применении препарата Инвираза^®в комбинации с ритонавиром и других ингибиторов протонного насоса отсутствуют. В комбинации с омепразолом или другими ингибиторами протонного насоса рекомендуется применять с осторожностью, контролируя состояние пациента на предмет возможности развития токсичности саквинавира.

Грейпфрутовый сок

Монотерапия саквинавиром: увеличение экспозиции саквинавира у здоровых добровольцев при однократном приеме грейпфрутового сока на 50% и на 100% при употреблении сока двойной концентрации, что не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.

Саквинавир/ритонавир:взаимодействие не изучалось.

Фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Монотерапия саквинавиром: некоторые фитопрепараты могут содержать компоненты, являющиеся ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, и приводить к изменению фармакокинетики саквинавира. Возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), не следует применять у пациентов, принимающих препарат Инвираза.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

Лекарственные препараты и биологически активные добавки (БАД), содержащие экстракт чеснока

Монотерапия саквинавиром: возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. При одновременном приеме лекарственных препаратов или БАД, содержащих экстракт чеснока (доза, примерно равная двум 4-х граммовым зубчикам чеснока) и саквинавира (1200 мг три раза в день), у здоровых добровольцев наблюдалось уменьшение AUCсаквинавира на 51%, уменьшение средней минимальной концентрации саквинавира (8 ч после принятия дозы) на 49% и уменьшение С_max на 54%. Лекарственные препараты и БАД, содержащие экстракт чеснока, не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

Другие возможные взаимодействия

Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил) может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому такие комбинации следует использовать с осторожностью (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Одновременный прием препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, азитромицин) может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В таком случае, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

Одновременный прием с препаратами, являющимисяиндукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме.

Информация об уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приеме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту (например, метоклопрамид), отсутствует.

Состав

Буспирон Сандоз содержит буспирона гидрохлорид в качестве активного вещества.

Дополнительные компоненты: крахмал кукурузный, лактоза, кальция гидрофосфат дигидрат, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, МКЦ.

Форма выпуска

Продается в таблетках.

Фармакологическое действие

Анксиолитик.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат обладает анксиолитическими свойствами. Он используется для терапии тревожных состояний различного генеза. Точный принцип действия лекарства не установлен. Оно характеризуется высоким сродством к пресинаптическим 5-НТ 1А рецепторам и представляет собой избирательный агонист постсинаптических 5-НТ 1А рецепторов в нервной системе.

Препарат действует постепенно. Его эффект начинает проявляться в течение 1-2 недель. Максимальное терапевтическое действие достигается спустя месяц.

Буспирон Сандоз в таблетках быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Равновесная плазменная концентрация – через 1-1,5 часа. Связь с белками плазмы на 95%. Время полувыведения – 2-3 часа.

Около 29-63% активного вещества и его метаболитов экскретируется с мочой в течение суток, от 18 до 38% выводятся с калом. В случае проблем с функциями почек и печени их элиминация немного снижена.

Показания к применению

Лекарство применяется при наличии тревожных состояний с такими симптомами, как тревога, состояние напряжения и повышенное беспокойство.

Противопоказания

Нельзя применять препарат при гиперчувствительности к его компонентам, злокачественной миастении, тяжелой почечной недостаточности, лактации, острой застойной глаукоме, выраженной дисфункции печени, эпилепсии, детском возрасте.

Побочные действия

Применение лекарства может привести к появлению следующих побочных эффектов:

• ССС: временная потеря сознания, неспецифические боли в груди, тахикардия, артериальная гипотензия/гипертензия, сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, брадикардия, кардиомиопатия;
• нервная система: беспокойство, ночные кошмары, бессонница, нервозность, эмоциональное возбуждение, враждебность, депрессия, сонливость, головокружение, снижение внимания, раздражительность, спутанность сознания, деперсонализация, чувствительность к звукам, гиперкинезия, апатия, галлюцинации, эпилептические припадки, дискомфорт, эйфория, нарушение ассоциативного восприятия, суицидальные мысли, перепады настроения, ступор, психоз, серотониновый синдром, клаустрофобия, неразборчивая речь, нарушения памяти, онемение, нарушение координации, парестезии, тремор, спонтанные движения, экстрапирамидные нарушения, нарушение тонуса, паркинсонизм, заторможенность, лихорадка, акатизия;
• органы зрения: помутнение зрения, покраснение и зуд, конъюнктивит, фотофобия, болезненные ощущения, ощущение давления, суженное поле зрения;
• органы дыхания: заложенность носа, воспаление горла, учащенное дыхание, сжатие в области сердца, одышка, носовое кровотечение;
• мочевыделительная система: задержка мочеиспускания, частое мочеиспускание, энурез, ночное мочеиспускание;
• костно-мышечная система: спазм и ригидность мышц, артралгия, миалгия, миастения;
• общие нарушения: астения, головная боль, увеличение/уменьшение веса, ощущение звона в голове, недомогание, нарушение обоняния и вкуса, приливы, утомляемость, гипергидроз, холодовая гиперестезия, склонность к чрезмерному употреблению спиртного, потеря голоса, глоссалгия, нарушение свертывания крови, икота;
• половая система: снижение/повышение либидо, нарушения менструального цикла, аменорея, снижение эякуляции, воспаление мочеполовых органов, импотенция;
• кровеносная система: изменения показателей крови;
• органы слуха: шум в ушах;
• ЖКТ и печень: синдром раздраженной толстой кишки, тошнота, боли в эпигастральной области, ксеростомия, диарея, метеоризм, повышенное/пониженное чувство голода, запор, гиперсаливация, выделения крови из прямой кишки, рвота, повышение ферментов печени;
• кожные покровы: отек, гиперемия, алопеция, экзема, пузырчатка, крапивница, гематомы, сухость, аллергические проявления, акне, экхимоз, истончение ногтей;
• эндокринная система: нарушение функций щитовидной железы, галакторея, гинекомастия.

Инструкция по применению Буспирон Сандоз (Способ и дозировка)

Инструкция на Буспирон Сандоз сообщает, что точные дозировки подбираются специалистом индивидуально. Как правило, для начала лечения подходят дозы в 5 мг, которые принимаются 2-3 раза каждый день. Постепенно дозировки увеличивают до 15-30 мг, которые также распределены на несколько приемов.

Инструкция по применению Буспирон Сандоз указывает, что максимальная разовая дозировка не должна быть больше 30 мг, а суточная доза – не больше 45 мг.

Желательно принимать лекарство в одно и то же время каждый день. Таблетки не разжевывать, запивать некоторым количеством воды.

Пациенты с нарушением функций печени/почек должны принимать наименьшую дозировку.

Продолжительность курса также определяется индивидуально для каждого случая. Нельзя принимать средство длительное время без контроля специалиста. Рекомендуется параллельно проводить психотерапевтические и социотерапевтические мероприятия.

Передозировка

Известны следующие проявления передозировки: тошнота, головокружение, миоз, рвота, повышенная утомляемость, нарушения работы желудка.

При передозировке проводят промывание желудка, мониторинг пульса, дыхания и артериального давления. Лечение симптоматическое. Специального антидота нет.

Взаимодействие

При сочетании с антигипертензивными препаратами, антидепрессантами, антикоагулянтами, сердечными гликозидами, нейролептическими и гипогликемическими лекарствами и пероральными контрацептивами необходим строгий медицинский контроль. Взаимодействие с бензодиазепинами и прочими седативными запрещено.

Не желательно принимать Буспирон Сандоз совместно с ингибиторами МАО, так как может возникнуть гипертонический криз.

Мощные ингибиторы цитохрома Р450 могут увеличивать биодоступность буспирона.

Лекарства, повышающие максимальную концентрацию и AUC препарата Буспирон Сандоз:

• Эритромицин – максимальная концентрация увеличивается в 5 раз, AUC – в 6 раз;
• Нефазодон – максимальная концентрация увеличивается в 20 раз, AUC – в 50 раз;
• Дилтиазем – максимальная концентрация увеличивается в 4 раза, AUC – в 5,3 раз;
• Итраконазол – максимальная концентрация увеличивается в 13 раз, AUC – в 19 раз;
• Верапамил – максимальная концентрация и AUC увеличиваются в 3,4 раз.

Циметидин при приеме одновременно с Буспироном Сандоз повышает его максимальную концентрацию на 40%, но AUC не изменяется.

При совместном применении с лекарствами, влияющими на максимальную концентрацию и AUC препарата, желательно корректировать дозировки буспирона.

Рифампицин способен снижать максимальную концентрацию и AUC Буспирона Сандоз на 83,9% и 89,6%, соответственно.

Кетоконазол или Ритонавир способны блокировать биотрансформацию буспирона и повышать его плазменную концентрацию. При совместном применении с ингибиторами CYРЗА4 дозировку препарата желательно снизить. Индукторы CYРЗА4 повышают скорость метаболизма буспирона. Тогда в большинстве случае необходимо, наоборот, увеличивать дозировку Буспирона Сандоз.

Взаимодействие с Галоперидолом может вызывать повышение его уровня в сыворотке крови.

При сочетании с Диазепамом его содержание в плазме может в некоторой степени увеличиваться, кроме того, могут появиться такие побочные реакции, как головокружение, тошнота и головная боль.

Необходимо воздерживаться от приема спиртного во время лечения таблетками Буспирон Сандоз.

Условия продажи

Лекарство продается по рецепту врача.

Условия хранения

Беречь от детей.

Срок годности

Три года.

Отзывы о Буспироне Сандоз

Отзывы о Буспироне Сандоз встречаются преимущественно положительные. Пациенты отмечают эффективность препарата. О побочных действиях сообщается редко. В большинстве своем отзывы о Буспирон Сандоз указывают на то, что негативные реакции могут присутствовать в легкой форме и быстро проходят. Однако это средство считается относительно новым, так что врачи редко назначают его своим пациентам.

Цена Буспирона Сандоз, где купить

Данное средство продается преимущественно в украинских аптеках. Цена Буспирона Сандоз в таблетках по 5 мг – около 90 гривен. Кроме того, лекарство продается в таблетках по 10 мг. В данном случае цена Буспирон Сандоз составляет порядка 140 гривен.