Нусинерсен инструкция по применению цена

Спинраза — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005730

Торговое наименование:

Спинраза

Международное непатентованное наименование:

нусинерсен

Лекарственная форма:

раствор для интратекального введения

Состав

1 мл раствора содержит:
Действующее вещество: нусинерсен натрия 2,53 мг, в пересчете на нусинерсен (свободная кислота) 2,4 мг.
Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат, динатрия гидрофосфат безводный, натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорида дигидрат, магния хлорида гексагидрат, 1 М раствор натрия гидроксида, 1 М раствор хлористоводородной кислоты, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор, свободный от легко обнаруживаемых нерастворенных частиц.

Фармакотерапевтическая группа:

Прочие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы

Код ATX:

М09АХ07

Фармакологические свойства

Механизм действия

Препарат Спинраза представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО), структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной развития которого являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q). Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (survival motor neuron 1 – гена 1, отвечающего за выживание двигательных нейронов), следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. СМА представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2.
Препарат Спинраза увеличивает долю транскриптов матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site – ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить её трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохранённой функциональной активностью.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена. Образцы тканей спинного мозга в грудных отделах, полученные при вскрытии младенцев, получавших терапию, содержали более высокие уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SMN2 с экзоном 7, по сравнению с младенцами с СМА, не получавшими такую терапию.

Фармакокинетика

Фармакокинетика нусинерсена после однократных и многократных интратекальных инъекций определялась у педиатрических пациентов с диагнозом СМА.
Абсорбция

Интратекальные инъекции нусинерсена в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей ЦСЖ в ткани центральной нервной системы (ЦНС), являющиеся мишенями его терапевтического действия.
Средние минимальные остаточные концентрации нусинерсена в ЦСЖ увеличивались примерно в 1,4-3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 месяцев. При дополнительных введениях препарата после достижения равновесного состояния дальнейшего накопления в ЦСЖ или в тканях ЦНС не ожидается.
После интратекального введения нусинерсена минимальные остаточные концентрации в плазме крови были относительно низки, по сравнению с остаточными концентрациями в ЦСЖ. Медиана значений Т_max в плазме крови составляла от 1,7 до 6,0 часа. Наблюдалось дозопропорциональное увеличение средних значений С_max и площади под кривой концентрация-время (AUC) в плазме в пределах изученного диапазона доз. После многократных введений не наблюдалось признаков кумуляции со стороны показателей, отражающих системные уровни в плазме (С_max и AUC).
Распределение

Согласно материалам вскрытия пациентов (n=3), отмечается широкое распределение нусинерсена, введённого интратекально, в ЦНС, с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности, в скелетных мышцах, печени и в почках.
Биотрансформация

Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3’ и 5’); он не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450.
Выведение

Средний расчётный терминальный период полувыведения из ЦСЖ составляет 135-177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения – экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.
Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Фармакокинетика нусинерсена у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучена.
Половая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ говорит об отсутствии влияния пола на фармакокинетику нусинерсена.

Показания к применению

Препарат Спинраза показан для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ.

Меры предосторожности при применении

Процедура люмбальной пункции

Процедура люмбальной пункции сопровождается риском возникновения нежелательных реакций, таких как, головная боль, боль в спине, рвота. Потенциальные сложности могут возникнуть при введении препарата пациентам в ранней возрастной группе и пациентам со сколиозом. По решению врача может быть использованы ультразвуковой или иные визуализационные техники для облегчения интратекального введения препарата Спинраза.
Тромбоцитопения и нарушения свертываемости крови

Тромбоцитопения и случаи нарушения свертываемости крови, включая острую тяжёлую тромбоцитопению, наблюдались после подкожного или внутривенного введения других АСО. При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять лабораторные тесты для определения количества тромбоцитов и показателей свертываемости крови перед введением препарата Спинраза.
Нефротоксичность

Нефротоксичность наблюдалась после подкожного или внутривенного введения других АСО. При наличии клинических показаний, рекомендовано выполнять количественное определение белка в моче (предпочтительно в первой утренней порции мочи). В случае стабильного повышения содержания белка в моче рекомендуется дальнейшее обследование.
Гидроцефалия

Сообщалось о гидроцефалии, не связанной с менингитом и кровотечением, у пациентов, получающих нусинерсен. Некоторым пациентам был имплантирован вентрикулоперитонеальный шунт. Следует провести оценку развития гидроцефалии у пациентов со сниженным сознанием. Преимущества и риски лечения нусинерсеном пациентов с вентрикулоперитонеальным шунтом в настоящее время неизвестны, и необходимо тщательно оценить необходимость в продолжении лечения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении препарата Спинраза у женщин во время беременности отсутствуют. Должна быть проведена оценка соотношения пользы и риска лечения у женщин детородного возраста или женщин во время беременности.
Период грудного вскармливания

Данные о применении препарата Спинраза у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют.
Фертильность

В токсикологических исследованиях на животных не обнаружено влияния на репродуктивные органы, фертильность мужских или женских особей, развитие эмбриона и плода.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться медицинскими работниками, обладающими опытом выполнения люмбальных пункций.
Препарат Спинраза предназначен для интратекального введения посредством люмбальной пункции.
Режим дозирования

Рекомендованная доза составляет 12 мг (5 мл). Следует начинать терапию препаратом Спинраза как можно раньше после постановки диагноза.
Режим введения препарата Спинраза:
• в первый день лечения (день 0)
• в 14, 28, 63 день лечения
В случае задержки или пропуска введения дозы препарат Спинраза следует ввести как можно ранее, при этом интервал между дозами должен быть не менее 14 дней; далее следует продолжить введения с назначенной частотой.
• Далее дозу следует вводить 1 раз в 4 месяца.
В случае задержки или пропуска введения дозы препарат Спинраза следует ввести как можно ранее, и далее продолжить введения с назначенной частотой.
Препарат Спинраза должен применяться постоянно и длительно. Необходимость в продолжении терапии должна оцениваться лечащим врачом на основании клинического состояния пациента.

Инструкции по приготовлению и введению дозы

1. Необходимо визуально оценить состояние раствора до использования. Использовать можно только прозрачные и бесцветные растворы, не содержащие никаких частиц. Использовать внешние фильтры не требуется.
2. Приготовление и введение препарата Спинраза должны осуществляться в асептических условиях.
3. Перед введением флакон следует достать из холодильника и согреть до комнатной температуры, не прибегая к внешним источникам тепла.
4. Если флакон не был открыт и раствор не использовался, флакон может быть возвращен в холодильник. После извлечения из холодильника и картонной пачки флакон может храниться при температуре не выше 25 °С в течение не более 30 ч.
5. Непосредственно перед введением, центр пробки флакона протыкают иглой шприца и извлекают требуемый объем раствора. Раствор не следует разводить. В случае, если раствор не использовался в течение 6 ч после его набора в шприц, раствор следует утилизировать.
6. Для введения препарата Спинраза может потребоваться седация, если это показано на основании клинического состояния пациента.
7. Можно рассмотреть вопрос о применении ультразвукового (или иного визуализационного) контроля при интратекальном введении препарата Спинраза, в особенности в более ранних возрастных группах и у пациентов со сколиозом.
8. Перед введением препарата Спинраза рекомендуется извлечь объём ЦСЖ, эквивалентный вводимому объёму препарата Спинраза.
9. Препарат Спинраза вводится интратекально болюсно на протяжении 1-3 минут с помощью иглы для спинальной анестезии. Не допускается проводить инъекцию в тех участках кожи, где имеются признаки инфекционного или воспалительного процесса.
10. Любое неиспользованное содержимое флакона следует утилизировать.

Дети (до 18 лет)

Эффективность и безопасность применения Спинраза изучалась у детей в возрасте от 0 до 17 лет.
Взрослые пациенты

Опыт применения у пациентов старше 18 лет ограничен.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Опыт применения у пожилых пациентов старше 65 лет отсутствует.
Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Спинраза у пациентов с нарушением функции почек не изучено.
Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Спинраза у пациентов с нарушением функции печени не изучено. Препарат Спинраза не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450, в связи с чем маловероятно, чтобы при нарушении функции печени потребовалась коррекция дозы.

Побочное действие

Оценка безопасности препарата Спинраза основывалась на результатах двух клинических исследованиях 3 фазы с участием младенцев (CS3B) и детей (CS4) с СМА, а также на результатах открытых исследований с участием младенцев с генетически диагностированной СМА до появления симптомов, а также младенцев и детей с СМА. Из 260 пациентов, получавших препарат Спинраза на протяжении максимум 4 лет, 154 пациента получали его в течение как минимум 1 года.
Нежелательные явления изложены по классам систем органов и согласно категориям частоты, основываясь на следующих определениях: очень часто (≥1/10); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

Таблица 1: Нежелательные реакции, связанные с люмбальной пункцией, зарегистрированные в исследовании CS4 (поздняя манифестация СМА), наблюдавшиеся с частотой как минимум на 5% выше у пациентов, получавших препарат Спинраза, по сравнению с пациентами из контрольной группы, получавшими плацебо

* Нежелательные явления, которые расценивались как связанные с процедурой люмбальной пункции. Эти нежелательные явления могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома.

Пострегистрационное применение

В пострегистрационном периоде применения препарата Спинраза выявлен ряд нежелательных реакций. У пациентов, которым препарат Спинраза вводился посредством люмбальной пункции, наблюдались серьезные инфекции, например, менингит. Также имелись сообщения о случаях гидроцефалии. Частота возникновения подобных реакций неизвестна, поскольку все они наблюдались в пострегистрационном периоде.
Описание серьезных нежелательных реакций

При введении препарата Спинраза посредством люмбальной пункции наблюдались нежелательные реакции. Большинство подобных реакций зарегистрировано в течение 72 часов после процедуры. Частота возникновения и степень тяжести подобных явлений соответствует прогнозируемой частоте нежелательных явлений, возникающих при выполнении люмбальной пункции. Серьезные осложнения люмбальной пункции, например, серьезные инфекции, в клинических исследованиях препарата Спинраза не наблюдались.
Некоторые нежелательные явления, часто сопровождающие люмбальную пункцию (например, головная боль и боль в спине), невозможно оценить в популяции младенцев, которым вводится препарат Спинраза ввиду ограниченных коммуникативных возможностей данной возрастной группы.
Иммуногенность

Иммуногенные реакции на нусинерсен изучались на 229 пациентах, у которых проводилась оценка образцов плазмы, взятых до и после начала введения препарата, на содержание антилекарственных антител (АЛА). В целом, частота формирования АЛА была низкой, лишь у 13 (6%) появились АЛА на фоне лечения, из них у 2 пациентов они были транзиторными, у 5 были охарактеризованы как персистирующие, а у 6 не были подтверждены. При этом не выявлено достоверное влияние формирования АЛА на клинический ответ, нежелательные явления или фармакокинетический профиль нусинерсена.

Передозировка

Случаев передозировки, связанных с нежелательными реакциями, в клинических исследованиях не было.
В случае передозировки препаратом Спинраза пациенту следует дать указания обратиться за медицинской помощью при появлении любых признаков или симптомов, свидетельствующих о развитии нежелательных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия

Клинических исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Нусинерсен метаболизируется нуклеазами, а не ферментами цитохрома Р450.
Результаты исследований in vitro говорят о том, что нусинерсен не является индуктором или ингибитором метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450.
Результаты исследований in vitro говорят о низкой вероятности взаимодействия нусинерсена с другими препаратами на уровне конкуренции за связывание с белками плазмы крови или за использование транспортных систем, либо в связи с ингибированием активности транспортных систем.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Исследований влияния терапии препаратом Спинраза на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводилось.

Форма выпуска

Раствор для интратекального введения, 2,4 мг/мл.
По 5 мл раствора во флаконе из стекла типа I, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной. Пачка картонная может дополнительно иметь контроль первого вскрытия в виде стикера.

Условия хранения

При температуре 2-8 °С в оригинальной упаковке (флакон в пачке) для защиты от света. Не замораживать.
Допускается хранение в оригинальной упаковке (флакон в пачке) при температуре не выше 30 °С в течение не более 14 дней. В случае неиспользования в течение этих 14 дней повторное хранение при температуре 2-8 °С не допускается.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

Биоген Айдек Лимитед, Великобритания
Biogen Idee Limited, United Kingdom
Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire SL6 4A Y, United Kingdom

Производитель, фасовщик (первичная упаковка)

Патеон Италия С.п.А., Италия
2. Трав. СКС Виа Мороленсе, 5, 03013 Ферентино (Фрозиноне), Италия
Patheon Italia S.p.A., Italy
2° Trav. SX Via Morolense, 5, 03013 Ferentino (FR), Italy

или
Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ, Германия
Айзенбанштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Германия
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Germany
Eisenbahnstr. 2-4, 88085 Langenargen, Germany

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества

Биоген (Денмарк) Манюфекчуринг АпС, Дания
Биоген Алле 1, 3400 Хиллерод, Дания
Biogen (Denmark) Manufacturing ApS, Denmark
Biogen Alle I, 3400 Hillerpd, Denmark

Организация, уполномоченная держателем (владельцем) РУ принимать сведения о рекламациях, нежелательных лекарственных реакциях и предоставлять потребителям дополнительные данные о препарате:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17 корп. 2

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Нусинерсен
Химическое соединение
Брутто-формула	C234H340N61O128P17S
CAS	1258984-36-9
PubChem	124037382
DrugBank	DB13161
Состав
Классификация
АТХ	M09AX07
Способы введения
интратекальное введение препаратов[d]
Другие названия
Spinraza
Медиафайлы на Викискладе

Нусинерсен — первый лекарственный препарат для лечения спинальной мышечной атрофии. Препарат разработан компанией Biogen. Торговое наименование «Спинраза». Одобрен для применения: США (2016)^[1][2], Европа (2017)^[3], Россия (2019)^[4].

Механизм действия[править | править код]

Антисмысловой олигонуклеотид, воздействующий на ген выживаемости мотонейронов-2 (SMN2). В антисмысловом олигонуклеотиде 2’-гидрокси группы в кольцах рибофуранозила заменены группами 2’-O-2-метоксиэтил, а фосфатные связи заменены фосфоротиоатными связями. Нусинерсен связывается со специфической интронной последовательностью в экзоне 7 транскрипта SMN2.

Показания[править | править код]

Спинальная мышечная атрофия^[5]. Без ограничений по возрасту, полу и типу. Препарат принимают пожизненно. Лечение начинается с 4 насыщающих доз; первые три насыщающие дозы вводятся с интервалом 14 дней; 4я насыщающая доза вводится через 30 дней после 3ей дозы; далее вводятся поддерживающие дозы по одной каждые 4 месяца.^[6]

Состав[править | править код]

В 1 мл раствора содержится 2,4 мг нусинерсена, кальций хлористый двуводный (0,21 мг), гексагидрат хлорида магния (0,16 мг), хлористый калий (0,22 мг), хлористый натрий (8,77мг), натрия фосфат двузамещенный безводный (0,10 мг), натрия фосфат однозамещенный безводный (0,05 мг), а также вода для инъекций. Препарат может содержать соляную кислоту или гидроксид натрия для выравнивания уровня pH. Уровень pH составляет ~7,2. Молекулярная формула Спинразы: C234H323N61O128P17S17Na17. Молекулярный вес – 7501,0 дальтонов.^[7]

Способ применения[править | править код]

Интратекальная инъекция (непосредственно в спинномозговую жидкость).

Побочные эффекты[править | править код]

Наиболее распространенные побочные эффекты Спинразы включают тошноту, головные боли и боли в спине, что является последствием интратекального введения.

Примечания[править | править код]

DOI: 10.24412/2226-0757-2023-12840 Актуальные ВОПрОСЫ НеВрОЛОГИИ

Эффективность и безопасность нусинерсена при спинальной мышечной атрофии у взрослых

С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин

Обзорная статья посвящена одному из наиболее распространенных наследственных нервно-мышечных заболеваний человека — спинальной мышечной атрофии (СМА). Освещены молекулярный патогенез СМА, клиническая классификация, методы ДНК-диагностики этого клинически полиморфного заболевания. Представлена детальная информация о первом препарате для патогенетической нозомодифицирующей терапии СМА — нусинерсене, его механизме действия, режиме дозирования и интратекального введения, а также приведены краткие результаты клинических исследований его эффективности и безопасности при СМА у детей. Основная часть обзора посвящена сведениям об эффективности и безопасности нусинерсена у взрослых пациентов, страдающих СМА, по данным клинической практики. Представлены как результаты отдельных исследований, посвященных применению нусинерсена у взрослых и позволивших получить достоверную информацию об основных клинических эффектах препарата и его безопасности у взрослых с СМА II и III типов, так и результаты метаанализа применения нусинерсена в данной возрастной группе пациентов.

Ключевые слова: спинальная мышечная атрофия, белок выживаемости мотонейронов, патогенетическая терапия, нусинерсен, эффективность и безопасность, клинические исследования, взрослые пациенты, клиническая практика.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) является одним из наиболее распространенных тяжелых прогрессирующих наследственных нервно-мышечных заболеваний человека, которое передается аутосомно-рецессивным путем с частотой 1 : 7000-11 000 живых новорожденных, при этом частота гетерозиготного носительства составляет 1/40-1/50 в популяции в целом [1-4]. Частота рождения ребенка с СМА в России ориентировочно составляет 1 на 5184 новорожденных [5]. Развитие заболевания связано с наличием мутаций в гене SMN1, кодирующем синтез белка выживаемости мотонейронов SMN (survival motor neuron) [6, 7]. Этот белок состоит из 294 аминокислот, локализован в ядре и цитоплазме a-мотонейронов. Установлено, что он является фактором транскрипции и регулятором генной экспрессии, а также обеспечивает аксональный транспорт РНК, играя важную роль в жизнедеятельности мотонейронов [8]. Локус гена SMN расположен на 5-й хромосоме в позиции 5q12.2-q13.3, в связи с чем данную форму проксимальной СМА нередко именуют «СМА 5q», и имеет теломерную копию (собственно ген SMN1, ответственный за синтез белка SMN) и центромерные копии (одну или несколько) пара-логичного гена SMN2, отличающегося от гена SMN1 последовательностью 5 нуклеотидов [9]. При этом ключевым отличием является замена цитозина на тимин (c. 840C>T)

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва. Сергей Анатольевич Клюшников — канд. мед. наук, вед. науч. сотр. 5-го неврологического отделения. Сергей Николаевич Иллариошкин — докт. мед. наук, акад. РАН, зам. директора по научной работе, директор Института мозга.

Контактная информация: Клюшников Сергей Анатольевич, sergeklyush@gmail.com

в 7-м экзоне гена SMN2, которая формирует сайт связывания для супрессора сплайсинга, что приводит к потере 7-го экзона в 90% транскриптов гена и синтезу быстро разрушающейся изоформы белка SMN (SMNД7); лишь 10% транскриптов участвуют в синтезе полноценного функционального белка [10]. Основными мутациями гена SMN1, ответственными за развитие фенотипа СМА, являются гомозиготные делеции 7-го и 8-го экзонов гена, что обнаруживается примерно у 96% пациентов, и лишь 4% больных являются носителями компаунд-гетерозиготных мутаций гена SMN1 (делеция 7-8-го экзона + точковая мутация или 2 точковые мутации на разных аллелях гена) [11]. Потеря функционального белка SMN а-мотонейронами спинного мозга является ключевым звеном патогенеза СМА, при которой прогрессирующие вялые парезы и мышечные атрофии развиваются вследствие дегенерации и гибели спинальных мотонейронов. На сегодняшний день количество копий гена SMN2 рассматривают в качестве одного из факторов, модифицирующих клиническое течение СМА, так как небольшое количество функционально полноценного белка SMN, синтез которого происходит с центромер-ных копий гена, может частично компенсировать потерю основного пула этого белка в а-мотонейронах вследствие мутаций гена SMN1 [12, 13]. Краткая схема молекулярного патогенеза СМА представлена на рисунке.

Клиническая классификация СМА 5q основана на возрасте дебюта заболевания и возрасте, в котором был достигнут максимальный уровень развития двигательных функций. Выделяют 5 типов СМА — от СМА 0 типа (СМА 0), наиболее тяжелой и фатальной формы с наличием малоподвижности у плода и быстрой смертью от асфиксии вскоре после рождения, до СМА IV с дебютом легких наруше-

Норма

SMN1 SMN2

i i—-, ! *

SMN1 pre-mRNA

SMN1 mRNA

СМА

SMN1 SMN2

SMN2Д7 mRNA

<

Нормальный белок

Укороченный, нестабильный белок

Молекулярный патогенез СМА. mRNA — матричная РНК, рге-т^А — предшественник матричной РНК.

ний моторных функций, наступающим после 30 лет [11, 14, 15]. Наиболее распространенной является СМА I (болезнь Верднига-Гоффмана). Заболевание развивается у младенцев на 1-м году жизни до наступления возраста 6 мес, характерны развитие выраженной мышечной гипотонии и остановка моторного развития, ребенок не способен самостоятельно переворачиваться, сидеть, держать голову, испытывает трудности при сосании и глотании, что приводит к развитию аспирации, возникают мышечные контрактуры. Быстро развивается и прогрессирует дыхательная недостаточность, требующая проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Часто выявляется сопутствующая кардиомиопатия. Обычно без соответствующего лечения и ухода дети с СМА I погибают до наступления возраста 2 лет. Более поздний дебют заболевания наблюдается при СМА II (болезнь Дубовица) — первые симптомы мышечной слабости появляются в возрасте 6-18 мес, ребенок до этого момента приобретает способность сидеть без поддержки и удерживать голову. Однако дети с СМА II никогда не начинают ходить. Прогрессирование заболевания приводит к развитию проксимальных, а затем и дистальных мышечных атрофий и парезов с выпадением сухожильных рефлексов, часто наблюдаются фасцикулярные подергивания мышц проксимальных отделов рук и ног, языка, поражение бульбарных мышц. Характерен тремор пальцев вытянутых рук, генез которого обусловлен гиперсинхронизацией гибнущих мотонейронов шейного утолщения спинного мозга. Потеря аксиального мышечного корсета приводит к формированию грубых сколиотических деформаций позвоночника, возникают контрактуры крупных суставов. Для СМА II также характерно развитие слабости дыхательной мускулатуры с апноэ сна, ночной гиповентиляцией, превалированием диафрагмального дыхания и прогрессирующей дыхательной недостаточностью, нередко требующей ИВЛ, может развиваться кардиальная патология (аритмии,

кардиомиопатия). Юношеская форма CMA (CMA III, или болезнь Кугельберга-Веландер) отличается более поздним дебютом и менее инвалидизирующим течением: симптомы слабости проксимальных мышц поясов конечностей могут возникать в возрасте старше 1,5 года вплоть до юношеского возраста. У детей формируется навык ходьбы и иногда сохраняется способность к самостоятельному передвижению на протяжении жизни, однако часто прогрессирование заболевания лишает пациентов мобильности. При сохранении способности к самостоятельному передвижению больные обычно испытывают трудности при подъеме и спуске по лестнице, поворотах, вставании из положения сидя, не могут подняться из положения «сидя на корточках». При потере мобильности также развивается ограничение подвижности суставов, могут присоединяться деформации позвоночника. У некоторых пациентов с CMA III может развиться слабость дыхательной мускулатуры.

Aбсолютным «золотым стандартом» диагностики CMA является количественный анализ числа копий генов SMN1 и SMN2, который проводится методами полимеразной цепной реакции в реальном времени или количественного MLPA-анализа (MLPA — multiplex ligation-dependent probe amplification (мультиплексная амплификация лигаз-но-связанных проб)) [16]. Диагноз считается подтвержденным при обнаружении делеции 7-го или 7-8-го экзона гена SMN1 в гомозиготном состоянии. При выявлении делеции 7-го или 7-8-го экзона гена SMN1 в гетерозиготном состоянии с целью установления молекулярного диагноза рекомендуется выполнять поиск точковых мутаций в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования по Cэнгеру [16, 17].

До недавнего времени CMA была полностью некура-бельным наследственным заболеванием. ^туация кардинально изменилась с внедрением в клиническую практику первого препарата для патогенетической терапии CMA -нусинерсена, разработанного компанией Biogen (CHIA). В 2016 г. FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств CHIA) и в 2017 г. EMA (European Medicines Agency — Европейское медицинское агентство) одобрили применение нусинерсена для лечения CMA во всех возрастных группах. В России нусинерсен зарегистрирован в 2019 г., а с 2021 г. этот препарат, предназначенный для лечения CMA 5q у детей и взрослых, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный распоряжением Правительства РФ от 23 ноября 2020 г. № 3073-р. Препарат представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, вводимый интратекально (эндолюмбально), минуя гематоэнцефалический барьер, что обеспечивает таргетную доставку препарата непосредственно к a-мотонейронам спинного мозга и ограничивает его биораспределение — масса тела не влияет на фармакологические свойства препарата. У всех пациентов нусинер-

сен вводится в дозе 12 мг (5 мл) интратекально в 1-й, 14-й, 28-й, 63-й дни (нагрузочный период) и затем 1 раз в 4 мес (поддерживающий период) в соответствии с инструкцией [18]. Нусинерсен, являясь антисмысловым олигонуклео-тидом, модифицирует сплайсинг предшественника матричной РНК (мРНК) гена SMN2, связываясь с ней по типу комплементарности через высокоспецифическую последовательность нуклеотидов в 7-м интроне, что приводит к увеличению количества полноразмерной мРНК гена SMN2 и, соответственно, к повышению уровня функционально полноценного белка SMN в a-мотонейронах, а также потенциально ограничивает побочные эффекты и связанную с ними токсичность [19-21]. В рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых клинических исследованиях и открытых исследованиях убедительно и достоверно установлено, что нусинерсен улучшает моторную функцию у младенцев и детей более старшего возраста, обладая способностью оказывать реальное нозомодифицирующее действие (исследования ENDEAR, CHERISH, CS2/CS12), вызывает кардинальное развитие моторных навыков и предотвращает возникновение дыхательной недостаточности у детей, которым лечение было начато на пресимп-томатической стадии заболевания (открытое исследование NURTURE) [22-25]. В то же время при проведении клинических исследований практически не выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов препарата. Исходя из результатов клинических исследований по эффективности и безопасности нусинерсена в детской возрастной группе, было предположено, что он эффективен и у больных СМА старше 18 лет, это способствовало одобрению регуляторами разных стран применения нусинерсена для лечения СМА всех типов и во всех возрастных группах. В связи с этим проведение рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований действия нусинерсена у взрослых стало неэтичным, а получение достоверной научно-практической информации об эффективности и безопасности нусинерсена у взрослых во многом стало зависеть от данных из клинической практики и из открытых исследований. К маю 2022 г свыше 13 000 пациентов разного возраста (от 3 дней жизни до 80 лет) во всем мире получали лечение нусинерсеном, из них свыше 4600 взрослых [26, 27].

Одним из первых исследований эффективности и безопасности нусинерсена в клинической практике у взрослых явилась работа M.C. Walter et al. [28]. Впервые была оценена эффективность препарата в группе взрослых пациентов с СМА III. Мониторинг пациентов проводился в рамках исследования SMArtCARE — проспективного открытого исследования по изучению прогрессирования СМА, эффективности лечения и побочных эффектов. Клиническое исследование включало оценку мышечной силы по шкале MRC (Medical Research Council — Совет по медицинским исследованиям Великобритании), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в положении сидя, пиковой скоро-

сти кашля, а также оценку показателей по функциональной шкале бокового амиотрофического склероза (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale, ALS-FRS), данных теста 6-минутной ходьбы (6-Minute-Walk-Test, 6MWT), пересмотренного модуля оценки моторной функции верхних конечностей (Revised Upper Limb Module, RULM) и расширенной шкалы оценки моторных функций больницы Хам-мерсмит (Hammersmith Functional Rating Scale, HFMSE) [29-33]. Последние 3 теста традиционно широко применяются при оценке степени выраженности и динамики моторных нарушений при СМА у детей и взрослых [34-36]. Тест 6MWT позволяет оценить расстояние, которое может пройти испытуемый в течение 6 мин. По шкале RULM оцениваются 20 показателей моторной функции рук с максимально возможным баллом 37 (больше — лучше). По шкале HFMSE интегрально оценивается моторика у пациентов с СМА, способных и не способных к самостоятельному передвижению. Шкала состоит из 33 моторных показателей, каждый из них ранжируется от 0 до 2 баллов (больше — лучше) с максимумом 66 баллов. Клинически значимыми считаются изменение по крайней мере на 30 м расстояния, которое может пройти пациент при выполнении теста 6MWT, изменение оценки на >2 балла по шкале RULM и как минимум на 3 балла по шкале HFMSE. Также в исследовании изучались биомаркеры в цереброспинальной жидкости — pNFH (фос-форилированные тяжелые цепи нейрофиламентов), NSE (нейронспецифическая енолаза), белки, ß-амилоиды 1-40 и 1-42, тау-белки и фосфо-тау-белки, которые рассматривались как специфические биомаркеры нейроаксональ-ного повреждения, а также креатинфосфокиназа. Оценки проводились на базовом визите, на 63-й день (визит 4), на 180-й день (визит 5) и на 300-й день (визит 6). Под наблюдением находилось 19 взрослых пациентов с СМА III, из них 17 пациентов завершили исследование на протяжении 10 мес. У всех пациентов диагноз СМА был подтвержден генетическим анализом, включая число копий гена SMN2. Возраст пациентов составил от 18 до 59 лет (средний возраст 35 лет), продолжительность заболевания — от 6 до 53 лет (в среднем 24,3 года). У 3 пациентов имелась сколиотическая деформация позвоночника, однако ни у одного из них не было в анамнезе корригирующих ортопедических операций. Семь пациентов (37%) были «колясочниками», 12 пациентов (63%) сохраняли способность передвигаться. Количество копий гена SMN2 составило 3 у 4 больных и 4 — у 15 больных. Кроме показателя должной ФЖЕЛ, количество копий паралогичного гена не коррелировало с возрастом начала СМА, статусом сохранности способности к самостоятельному передвижению, данными моторных тестов, пиковой скоростью кашля, показателями лабораторных биомаркеров. По результатам базового обследования, большая продолжительность заболевания оказывала негативный эффект на показатели моторных тестов. При динамическом обследовании выявлены отчет-

ливые положительные изменения показателей в 6MWT, по шкале RULM и пиковой скорости кашля. Отмечалось также улучшение показателей по HFMSE у 41% пациентов и стабильность показателей — у 24%, хотя указанные изменения не были статистически достоверными. Также не выявлено негативного влияния на эффект терапии возраста пациентов на момент начала лечения и продолжительности заболевания, что явилось важной находкой. По данным 6MWT было выявлено статистически значимое увеличение пройденного расстояния на визитах 5 и 6. При этом у большей части способных ходить пациентов пройденное в тесте расстояние увеличилось на >31 м спустя 10 мес от начала терапии. Показатель по шкале RULM значительно улучшился к визиту 6, а скорость кашлевого потока — к визиту 5. По результатам исследования биомаркеров было выявлено существенное снижение уровней NSE и фосфо-тау-бел-ка, а также небольшое повышение уровня других белков. В целом пациенты хорошо переносили лечение, 11 больных доложили о побочных эффектах, которые были связаны непосредственно с процедурой: боль в спине отметили 7 пациентов и постпункционную головную боль — 4 пациента; всего о подобных явлениях было сообщено 11 раз (11%) на 108 процедур. При этом побочные явления уменьшались по мере дальнейшего проведения лечения. Серьезных побочных эффектов не было выявлено. Таким образом, в этом проспективном наблюдательном исследовании впервые был продемонстрирован мягкий положительный эффект лечения нусинерсеном у взрослых с длительно протекающей СМА III через 10 мес от начала терапии.

Группа американских исследователей в конце 2019 г опубликовала свой опыт лечения подростков и взрослых пациентов [37]. В исследовании приняли участие 12 пациентов с СМА в возрасте от 12 до 52 лет (средний возраст 22 года). У всех больных были выявлены гомозиготные де-леции 7-8-го экзона гена SMN1, у части пациентов была известна информация о копийности гена SMN2. Сколиоз, контрактуры суставов имели место у всех 12 пациентов, 10 из них подверглись операции спондилодеза. Было проведено ретроспективное кросс-секционное исследование с функциональным обследованием больных по шкале RULM, проведением теста с определением времени прохождения расстояния 30 футов, 6MWT. Всего было выполнено 30 цер-викальных и 57 люмбальных пункций у 4 и 8 пациентов соответственно, из них 23 под контролем флюороскопии, все процедуры были успешными. Средний период наблюдения пациентов составил 17,4 мес (от 4 до 26 мес). При функциональном обследовании по шкале RULM у 6 из 9 пациентов наблюдалась стабилизация состояния и у 3 — значимое улучшение (>2 баллов). У одного из пациентов, способных ходить, отмечалось увеличение расстояния, пройденного в 6MWT, с 18 м на базовом визите до 75 м через 25 мес. Пациенты также сообщали субъективные данные: на возрастание выносливости и улучшение тонких движений и силы

в кистях указали 8 из 12 пациентов; 5 из 12 пациентов отметили, что речь стала более громкой и четкой. Также пациенты сообщали об улучшении показателей пульса, уменьшении частоты запоров, повышении силы в туловище и конечностях, увеличении диапазона движений, появлении возможности дольше сидеть без поддержки, самостоятельно снимать и надевать одежду, улучшении способности откашляться, возможности дольше ходить и стоять, уменьшении частоты респираторных заболеваний и госпитализаций по этому поводу. При оценке профиля безопасности постпункционная головная боль отмечалась у

5 пациентов в 9% всех случаев инъекций, 1 пациенту потребовалась госпитализация для наложения эпидурального кровяного патча. О наличии боли в спине после проведения процедуры сообщили 4 пациента в 5,7% случаев интрате-кальных инъекций посредством люмбальных пункций. При выполнении цервикальных пункций никаких осложнений не зарегистрировано. У 1 пациента случился генерализованный тонико-клонический приступ, было выяснено, что у него имеется сопутствующая эпилепсия. В исследовании был отмечен эффект патогенетической терапии СМА у подростков и взрослых и продемонстрирована безопасность цервикального доступа при проведении интратекальных инъекций.

Еще одно небольшое исследование было опубликовано в 2020 г. авторами из Германии [38]. Специалисты наблюдали 7 пациентов с СМА II (n = 4) и СМА III (n = 3) в возрасте 20-68 лет (средний возраст 42 ± 18 лет), которые получали интратекальные инъекции нусинерсена посредством люмбальных пункций на протяжении 10 мес, из них

6 пациентов получили 6 доз препарата, 1 пациент прекратил исследование по причине формирования сакральной кисты. У 3 пациентов с СМА III пункция была выполнена в положении сидя без анестезии или седации, у 4 — в положении лежа с помощью компьютерно-томографической навигации. Функциональный статус пациентов оценивался сразу после 1-й инъекции и спустя 2, 6 и 10 мес от начала лечения, при оценке использовались шкалы и тесты ALS-FRS, HFMSE, RULM и 6MWT. Также оценивалась дыхательная функция, проводились лабораторные исследования крови и мочи, использовались шкалы оценки качества жизни. После 40 инъекций не было выявлено серьезных побочных эффектов: у 2 пациентов отмечалась головная боль, у 1 больного была небольшая протеинурия. Результаты исследования дыхательной функции, показатели по ALS-FRS и шкале оценки качества жизни не претерпели значимых изменений. В то же время наблюдались клинически значимые улучшения показателей по шкале RULM у 3 пациентов спустя 2 мес после начала лечения. К 10-му месяцу оценка по RULM возросла на 15,7 балла, среднее повышение оценки по RULM у всех пациентов составило 7,7 балла. По шкале HFMSE у тех же 3 пациентов отмечалось повышение показателя на 9,3 балла, для всех 6 пациентов прирост со-

ставил 5 баллов. У единственного пациента из этой группы, который мог ходить, расстояние, пройденное в 6MWT, увеличилось с 275 м во время базового обследования до 327 м спустя 6 мес лечения и до 343 м через 14 мес (на 25%). Кроме того, 3 пациента с СМА II с дисфагией сообщили о субъективном улучшении глотания в течение 10 мес. Надо отметить, что вследствие малой выборки полученные данные не могли быть оценены по критериям статистической значимости. До исследования пациенты имели историю про-грессирования заболевания в среднем в течение 36 лет. Авторы считают, что повышение силы преимущественно в руках объясняется сохранностью мышечной массы верхних конечностей у этих пациентов, при этом прирост баллов по шкале HFMSE наблюдается позднее. Интересно, что в этом исследовании не было выявлено связи с возрастом, типом СМА и количеством копий гена SMN2, как и в исследовании M.C. Walter et al. [28]. В то же время у детей установлена четкая корреляция между ответом на терапию и продолжительностью болезни [23, 24]. Таким образом, нет указаний на то, что длительное течение заболевания или более старший возраст делают терапию нусинерсеном у взрослых неэффективной.

Большой интерес представляет неинтервенционное многоцентровое наблюдательное когортное исследование, проведенное в Германии, в котором участвовали 10 неврологических центров во всей стране [39]. Критериями включения в исследование являлись генетически подтвержденная СМА 5q с гомозиготной делецией 7-го и/или 8-го экзонов или с компаунд-гетерозиготной мутацией, а также лечение нусинерсеном в течение как минимум 6 мес. У всех пациентов нусинерсен вводился в дозе 12 мг ин-тратекально по стандартной схеме: в 1-й, 14-й, 28-й, 63-й дни и затем 1 раз в 4 мес в соответствии с инструкцией. Инъекция выполнялась путем обычной люмбальной пункции без визуализации либо с помощью флюороскопии или компьютерно-томографической визуализации. Пациентов наблюдали в течение 3 ч и в тот же день проводили оценочные исследования с использованием функциональных тестов и шкал. Первичной конечной точкой были изменения показателей от базового уровня по шкале HFMSE через 6, 10 и 14 мес. Вторичными точками были изменения показателей от базового уровня по шкале RULM и в тесте 6MWT. Также регистрировались все возможные побочные явления. В течение почти 2 лет (с 13 июля 2017 г. по 1 мая 2019 г.) 173 пациента были обследованы на предмет включения в исследование, из них у 139 пациентов (80%) была проведена 6-месячная оценка, у 105 (61%) — 10-месячная и у 61 (35%) — 14-месячная. По различным причинам (отказ или невозможность проведения тестирования, общее состояние и др.) часть пациентов были исключены из исследования, в результате анализ по первичной конечной точке проведен у 124 пациентов (89%) с периодом лечения как

Таблица 1. Базовые клинические, генетические, демографические и функциональные характеристики обследованных пациентов с СМА (по [39], с изменениями)

Характеристика Включенные в 6-месячный анализ (n = 124) Включенные в 10-месячный анализ (n = 92) Включенные в 14-месячный анализ (n = 57)

Пол, абс. (%)

женский 57 (46) 39 (42) 20 (35)

мужской 67 (54) 53 (58) 37 (65)

Средний возраст на момент начала лечения, годы 36 (16-65) 37 (16-65) 33 (16-59)

Количество копий гена SMN2, абс. (%)

2 7 (6) 7 (8) 4 (7)

3 48(39) 33 (36) 21 (37)

4 41 (33) 31(34) 21 (37)

5 2 (2) 1 (1) 0

6 2 (2) 0 0

неизвестно 24 (19) 20 (22) 11 (19)

Тип СМА, абс. (%)

I 2 (2) 1 (1) 0

II 45(36) 30 (33) 20 (35)

III 77 (62) 60 (65) 37 (65)

IV 0 1 (1) 0

Ходячие пациенты, абс. (%) 46 (37) 35 (38) 23 (40)

Спондилодез в анамнезе, абс. (%) 28(23) 18(20) 14 (25)

Базовая оценка по шкале HFMSE (максимально 66 баллов), абс. (%)

высокая (>35 баллов) 39(31) 33(36) 22 (39)

низкая (<35 баллов) 85 (69) 59(64) 35 (61)

Базовая оценка (средняя) по шкале RULM (максимально 37 баллов), баллы 20,87 ± ± 13,27 23,00 ± ± 12,80 23,85 ± ± 12,16

Базовая оценка (средняя) по 6MWT, м 321,76 ± ± 217,66 353,03 ± ± 218,46 371,43 ± ± 210,34

минимум 6 мес, у 92 пациентов (66%) с периодом лечения 10 мес и у 57 пациентов (41%) с периодом лечения 14 мес.

Характеристика обследованных, включая демографические данные, тип СМА, копийность гена SMN2, выделенные подгруппы, оценку по шкалам HFMSE, RULM и результаты 6MWT на базовом визите, представлена в табл. 1. Общая когорта больных была разделена на следующие подгруппы: пациенты с базовой оценкой по шкале HFMSE >35 и <35 баллов, пациенты со спондилодезом и без такового, ходячие и неходячие пациенты. Статистический

анализ проводился как по группе пациентов в целом, так и в выделенных подгруппах, также сравнивались больные с СМА II и СМА III.

По результатам исследования, средняя оценка по шкале HFMSE увеличилась по сравнению с базовой через 6 мес на 1,73 балла (95% доверительный интервал (ДИ) 1,05-2,41), через 10 мес — на 2,58 балла (95% ДИ 1,76-3,39) и через 14 мес — на 3,12 балла (95% ДИ 2,06-4,19). При этом клинически значимое улучшение (>3 баллов) по шкале HFMSE отмечалось у 35 (28%) из 124 пациентов через 6 мес, у 33 (35%) из 92 пациентов через 10 мес и у 23 (40%) из 57 пациентов через 14 мес. Практически у всех пациентов, у которых имелось клинически значимое улучшение к 10-му месяцу, оно сохранялось и к 14-му месяцу терапии, при этом у 5 пациентов с СМА III в возрасте 48-59 лет оценка по шкале HFMSE увеличилась на >10 баллов. У 14 пациентов показатели на фоне лечения ухудшились. При корреляционном анализе не было выявлено зависимости показателей по шкале HFMSE от возраста пациентов.

Моторные функции рук также улучшились: через 6 мес у 28 (23%) из 120 пациентов отмечалось клинически значимое увеличение показателя по шкале RULM — как минимум на 2 балла. При этом у 28 пациентов (23%) сохранялась полная функциональность (37 баллов) спустя 6 мес после инициации лечения. Средняя оценка по RULM также значимо повысилась спустя 10 и 14 мес от начала терапии. У 21 (75%) из 28 пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое изменение оценки по RULM через 6 мес, показатели оставались стабильными спустя 14 мес терапии. Также не выявлено корреляции между оценкой по шкале RULM через 6 и 14 мес и возрастом пациентов, однако отмечалась определенная корреляция между этими показателями во временной точке 10 мес.

Среднее расстояние, проходимое в 6MWT, также значимо увеличилось спустя 6, 10 и 14 мес наблюдения, составив к 14-му месяцу 46,0 м (95% ДИ 25,4-66,6).

Обобщены результаты сравнительного анализа данных подгрупп. Более существенно оценка по шкале HFMSE повысилась в группах СМА II и СМА III, при этом клинически более значимое повышение (>3 баллов) отмечалось у пациентов с СМА III. По шкале RULM отмечалось существенное повышение балльной оценки во всех 3 временных точках в группе СМА II и к 14-му месяцу в группе СМА III. При анализе различий между ходячими и неходячими пациентами было выявлено, что оценка по шкале HFMSE существенно повысилась через 6, 10 и 14 мес в обеих подгруппах, однако в большей степени у ходячих пациентов во всех 3 временных точках. Также при сравнении подгрупп пациентов с базовой оценкой по HFMSE <35 и >35 баллов более выраженным оказалось повышение оценки у пациентов с изначально большим баллом (>35), при этом установлена положительная корреляция между базовой оценкой и увеличением количества баллов через 6 мес наблюдения. Не отмечалось

существенной разницы в показателях по шкале HFMSE между пациентами со спондилодезом и без такового, хотя эффект действия препарата у больных со спондилодезом был менее выраженным, что отражало общую большую тяжесть заболевания у данной категории больных.

За период исследования у 5 пациентов (2 мужчины, 3 женщины) в возрасте от 48 до 59 лет отмечалось увеличение показателя по шкале HFMSE на >10 баллов, 2 из них не передвигались. Все эти пациенты страдали СМА III и были носителями 3-4 копий гена SMN2. Из 14 пациентов, у которых наблюдалось ухудшение моторных функций на фоне лечения, 2 пациента были сибсами с СМА III, потерявшими способность передвигаться.

В процессе проведения исследования получены важные данные о частоте побочных эффектов при применении нусинерсена или осложнений от проведения процедуры для всех 173 пациентов. Нежелательные явления наблюдались у 82 пациентов (47%) на протяжении 14-месячного периода, наиболее часто пациентов беспокоили постпунк-ционная головная боль, боль в спине после люмбальной пункции и тошнота. Значительно реже встречались другие побочные явления. Суммарные данные по побочным реакциям представлены в табл. 2.

В целом по результатам исследования продемонстрирована эффективность и безопасность нусинерсена при лечении взрослых пациентов с СМА со статистически значимым улучшением моторной функции во всех временных точках. Большее улучшение моторной функции коррелировало с меньшей тяжестью болезни на момент базового обследования. Это подтверждается анализом подгрупп, по данным которого количество пациентов с клинически значимым улучшением по шкале HFMSE было выше в группе СМА III, чем в группе СМА II. Не было выявлено корреляции между возрастом пациентов и улучшением моторной функции. Также не было получено каких-либо новых сведений по профилю безопасности применения препарата. После люмбальной пункции у каждого 5-го пациента отмечалась боль в спине и постпункционная головная боль, что соответствует частоте подобных нежелательных явлений при люмбальной пункции в целом (8-25%) и совпадает с данными других авторов [40-42]. В проспективном наблюдательном исследовании M.C. Walter et al. было продемонстрировано статистически значимое улучшение моторной функции по данным RULM и 6MWT [28]. В исследовании T. Hagenacker et al. были получены схожие результаты, но также отмечено существенное улучшение балльной оценки по шкале HFMSE [39].

Хотя данные по естественному течению СМА у взрослых скудны, в доступных исследованиях наблюдалось ухудшение моторной функции у взрослых со временем примерно на 0,5-1 балл в год по HFMSE, также ухудшение отмечалось и по другим шкалам и тестам [43, 44]. Однако бывают индивидуальные особенности клинического течения заболева-

Таблица 2. Нежелательные явления при применении нусинерсена и осложнения, связанные с процедурой введения препарата, наблюдавшиеся при проведении исследования (абс. (%)) [39]

Нежелательные явления, осложнения 1-й день (инъекция 1; n = 173) 14-й день (инъекция 2; n = 170) 28-й день (инъекция 3; n = 165) 63-й день (инъекция 4; n = 158) 6-й месяц (инъекция 5; n = 139) 10-й месяц (инъекция 6; n = 105) 14-й месяц (инъекция 7; n = 61)

Всего нежелательных явлений 68 58 31 23 20 14 8

Всего пациентов с нежелательными явлениями 52 (30) 40 (24) 26 (16) 20 (13) 17 (12) 13 (12) 6 (10)

Головная боль 35 (20) 27 (16) 19 (12) 12 (8) 7 (5) 4 (4) 4 (7)

Боль в спине 16 (9) 16 (9) 7 (4) 5 (3) 7 (5) 3 (3) 2 (3)

Тошнота 12 (7) 6 (4) 3 (2) 2 (1) 3 (2) 1 (1) 1 (2)

Головокружение 3 (2) 5 (3) 2 (1) 0 1 (1) 2 (2) 0

Инфекция верхних дыхательных путей 1 (1) 0 0 2 (1) 0 2 (2) 0

Запор 1 (1) 2 (1) 0 1 (1) 2 (1) 0 1 (2)

Диффузная боль 0 0 0 0 0 1 (1) 0

Неуточненное нарушение функции мочевого пузыря 0 0 0 1 (1) 0 0 0

Шум в ушах 0 0 0 0 0 1 (1) 0

Инфекция 0 1 (1) 0 0 0 0 0

Асептический менингит 0 1 (1) 0 0 0 0 0

ния с периодами клинического ухудшения, сменяющимися периодами стабилизации. Т. Надепаскег et а1. считают, что плацебо-эффект терапии имеет минимальное значение для объяснения улучшения балльной оценки по моторным тестам [39]. Что касается пациентов, у которых не наблюдалось каких-либо значимых изменений клинического статуса на фоне терапии нусинерсеном, то здесь требуется обсуждение, оказывает ли нусинерсен эффект по предотвращению прогрессирования и стабилизации заболевания, либо просто нужен более продолжительный период наблюдения. Другие белки-модификаторы белка SMN могут иметь отношение как к феномену ухудшения состояния, так и к хорошему эффекту препарата [45]. Также данные исследования немецких авторов подтверждают высокую эффективность нусинерсена у пациентов, имевших базовую оценку по шкале HFMSE >35 баллов. Это также подтверждается анализом данных подгрупп: у пациентов с СМА III имел место лучший эффект препарата по шкале HFMSE, чем у пациентов с СМА II, так как у первых изначально были менее выраженные симптомы. В исследовании не отмечено воздействия нусинерсена на глотание и дыхательную функцию, что требует проведения дополнительных исследований.

Подводя итог описанию исследования Т. Надепаскег et а1., можно отметить следующие важные результаты: более высокая исходная оценка по HFMSE (>35 баллов) ассоциировалась с более выраженным ответом на терапию нусинерсеном; отсутствие операции спондилодеза в анамнезе ассоциировалось с лучшим эффектом препарата; способность ходить самостоятельно также была связана с

более выраженным эффектом нусинерсена; возраст пациентов не влиял на выраженность терапевтического ответа, следовательно, начинать терапию целесообразно в любом возрасте. Несомненно, раннее выявление СМА у взрослых критически важно для достижения более благоприятных исходов лечения.

Еще одним крупным ретроспективным исследованием по эффективности и безопасности нусинерсена у взрослых явилась работа итальянских авторов L. Maggi et al. [46]. Исследование было проведено в большой когорте взрослых пациентов с СМА II и СМА III, наблюдавшихся в 18 медицинских центрах Италии. Критериями включения были: 1) клинически и молекулярно установленный диагноз СМА II или СМА III; 2) терапия нусинерсеном, начатая в возрасте старше 18 лет; 3) клинические данные, доступные на базовом исследовании и по крайней мере спустя 6 мес. Всего скрининг прошли 149 пациентов, в исследование было включено 116 больных (68 мужчин, 48 женщин), из них 13 больных СМА II и 103 больных СМА III. Больные СМА III были разделены на подгруппы мобильных (n = 52) и неходячих (n = 51). Все пациенты являлись носителями гомозиготной делеции 7-го экзона, за исключением 3 человек с нонсенс- и мис-сенс-мутациями в другом алллеле гена SMN1. Период наблюдения составил 6 мес для 116 пациентов, 10 мес — для 84 пациентов и 14 мес — для 54 пациентов. Средний возраст пациентов в общей когорте составил 34 года (от 18 до 72 лет), больных СМА II — 24 года (от 19 до 41 года), больных СМА III — 40 лет (от 18 до 72 лет) для неходячих и 33 года (от 18 до 68 лет) для сохранивших мобильность. Средний воз-

раст дебюта заболевания составил 3 года (от 0,5 до 17 лет), при этом длительность заболевания в общей когорте на момент базового осмотра составляла в среднем 29 лет (от 3 до 63 лет). У большинства пациентов имелись 3 или 4 копии гена SMN2 (у 31,0 и 46,6% соответственно). На момент включения в исследование дыхательная поддержка требовалась 21 больному (18,1%), в том числе 10 пациентам с СМА II и 11 пациентам с СМА III. Хирургическому лечению сколиоза подверглись 16 пациентов (13,8%), из них 8 больных СМА II.

Нусинерсен вводился по стандартной схеме: 12 мг в 0-й, 14-й, 28-й, 63-й дни и затем 1 раз в 4 мес. В исследовании применялись оценочные шкалы HFMSE, RULM и 6MWT, а также вторичные функциональные тесты, представлявшие собой измеряемые временем задания, такие как ходьба на расстояние 10 м, подъем с пола, с кресла, подъем на 4 стандартные ступеньки; вычислялись проценты ФЖЕЛ и форсированного объема выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Также пациенты опрашивались на предмет своего субъективного самочувствия. Исследование безопасности введения препарата включало оценку витальных функций, клинических и лабораторных данных, а также оценку побочных явлений, сообщаемых пациентами, которые ранжировали по тяжести и возможному отношению к применению нусинерсена.

Пациентами, которые отвечали на терапию нусинерсе-ном, считали больных, набравших дополнительно по меньшей мере 3 балла по шкале HFMSE, 2 балла по RULM или прибавивших к своему базовому результату 30 м в тесте 6MWT.

Результаты воздействия нусинерсена на моторные функции были следующими. Показатель по шкале HFMSE у пациентов с СМА III увеличился в среднем на 1 балл к 6-му месяцу наблюдения, на 2 балла — к 10-му месяцу и на 3 балла — к 14-му месяцу, причем к 14-му месяцу +3 балла было у сидячих пациентов и +2 балла — у ходячих. У пациентов с СМА II не было обнаружено значимой разницы результатов по сравнению с исходными. По шкале RULM при СМА III не выявлено изменений показателей через 0-6 и 6-10 мес, однако отмечено их повышение в среднем на 0,5 балла к 14-му месяцу. У сидячих больных СМА III наблюдалось значимое изменение оценки — +1 балл к 10-му месяцу и +2 балла к 14-му месяцу, в то время как у ходячих пациентов изменений по этой шкале не было. При СМА II средний балл по RULM значимо не изменился, однако отмечался некоторый позитивный тренд. По результатам 6MWT к 6-му месяцу наблюдалось статистически значимое изменение — + 11 м, к 10-му месяцу — +25 м. По данным тай-минговых тестов, подъем с кресла незначимо ускорился к 6-му и 10-му месяцам и значимо — к 14-му месяцу. Результат при ходьбе на расстояние 10 м улучшился только на 6-м месяце с номинальной значимостью.

Дыхательные тесты: отмечено номинальное повышение на 7% показателя ФЖЕЛ только в группе ходячих пациентов с СМА III; в меньшей степени изменился показатель

ОФВ1 во всей группе больных СМА III. При СМА II малая выборка не позволила провести полноценную статистическую обработку данных.

В целом количество пациентов, ответивших на терапию, составило 53% к 6-му месяцу, 63% — к 10-му месяцу и 69% — к 14-му месяцу, причем наиболее выраженным ответ был у пациентов с СМА III, у которых наблюдался больший прирост баллов по шкале HFMSE, чем по RULM. В то же время изменение количества баллов по шкале RULM было более значимым у пациентов с СМА II и у сидячих больных СМА III. В целом у ходячих пациентов результаты по шкале HFMSE и в тесте 6MWT были схожими. При мультивариа-тивном анализе не было установлено влияния возраста, пола и количества копий гена SMN2 на наличие или отсутствие клинически выраженного ответа.

Субъективное клиническое улучшение отмечали большинство пациентов. При СМА II улучшение по RULM положительно коррелировало с более высоким функциональным статусом пациентов на момент базового обследования. Соответственно, улучшение по RULM было более выраженным у сидячих пациентов с СМА III, чем у ходячих. К 14-му месяцу у 12 ходячих пациентов с СМА III и 4 копиями гена SMN2 расстояние, пройденное в 6MWT, увеличилось на 34,7 ± 48,8 м. Для результатов по шкале HFMSE не выявлено значимой корреляции с возрастом, полом и количеством копий гена SMN2 либо базовой функциональной оценкой.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Исследование по безопасности. У 2 пациентов с СМА III (1,7%) лечение нусинерсеном было остановлено через 6 мес из-за отсутствия субъективного улучшения и плохой переносимости повторных люмбальных пункций. В целом побочные явления были зарегистрированы у 48 пациентов (41,4%) (у 6 больных СМА II и у 42 больных СМА III). Наиболее частым побочным явлением была постпункционная головная боль, которая наблюдалась у 43 (37,1%) из 116 пациентов. Боль носила ортостатический характер, по интенсивности колебалась от слабой до умеренной и спонтанно разрешалась в течение нескольких дней у большинства пациентов, кроме 5 больных (4 больных СМА III и 1 больной СМА II), которым потребовалась госпитализация. Боль была ассоциирована у 34 пациентов (79%) со стандартной процедурой люмбальной пункции и у 9 (20,9%) — с применением визуализации. Боль в спине отмечалась у 10 (8,6%) из 116 пациентов, 7 из них перенесли люмбальную пункцию с дополнительной визуализацией. Два пациента с СМА III сообщили о преходящем (1-2 мес) нарастании имевшегося ранее тремора рук, один — после 1-й инфузии, другой -спустя 14 мес. Еще у 1 пациента с СМА II случился приступ почечной колики на следующий день после временной точки 10 мес, потребовавший госпитализации. Никаких изменений лабораторных показателей, связанных с введением нусинерсена, у пациентов не наблюдалось, включая креатинин плазмы крови. Таким образом, кроме случаев, потребовавших госпитализации, побочные явления были

мягкими или умеренными и были расценены как связанные непосредственно с процедурой интратекального введения нусинерсена, а не с действием самого препарата.

Особенностью этого исследования было гораздо большее количество наблюдавшихся пациентов с СМА III, чем в работе T. Hagenacker et al. [39]. Это наибольшая когорта данной категории взрослых пациентов, которая когда-либо исследовалась. Главной находкой в процессе проведения исследования и анализа данных явилось отчетливое улучшение балльной оценки по шкале HFMSE при СМА III. Этот феномен был более выраженным у сидячих пациентов, чем у ходячих. При этом результаты по шкале RULM существенно улучшились только у сидячих пациентов, что авторы объясняют «эффектом потолка» у мобильных пациентов в этом тесте. Клиническое улучшение у пациентов с СМА III, зафиксированное через 6 мес наблюдения, сохранялось и в дальнейшем возрастало по данным обеих шкал, подтверждая тот факт, что эффект нусинерсена может быть кумулятивным, по крайней мере в первые 14 мес лечения. При этом имелись отличия от результатов исследования T. Hagenacker et al. [39] по когорте пациентов с СМА III: так, средние изменения показателей по шкале HFMSE были меньше на 6-м, 10-м и 14-м месяцах, что авторы связывают с большей пропорцией пациентов с СМА III (89 против 62%), у которых была меньшая функциональная оценка на базовом обследовании. У пациентов с СМА II количество баллов по шкалам HFMSE и RULM не возросло существенно, несмотря на позитивный тренд на 14-м месяце. Тем не менее наличие пациентов с СМА II, положительно отреагировавших на терапию, позволяет предположить, что пациенты даже с грубыми нарушениями моторных функций могут отвечать на терапию нусинерсеном. По шкале HFMSE количество «ответчиков» было даже выше по сравнению с немецкой выборкой (52 против 41%). Малая выборка пациентов с СМА II не позволила провести полноценный статистический анализ, однако авторы констатировали, что положительный эффект нусинерсена в данной группе больных может заключаться в стабилизации клинической картины заболевания. Также выявлено увеличение ФЖЕЛ у мобильных пациентов с СМА III, что предполагает мягкое, но безусловно полезное действие нусинерсена на дыхательную функцию, в отличие от результатов исследования M.C. Walter et al. [28]. В исследовании не получилось идентифицировать предикторы клинически выраженного улучшения по шкале HFMSE у пациентов с СМА III, за исключением негативного эффекта возраста у немобильных пациентов. Балльная оценка по шкале RULM, напротив, повысилась у пациентов с низкими функциональными базовыми показателями, за исключением пациентов с очень низкими показателями («эффект пола»). Безусловно, требуются более чувствительные функциональные тесты, тем не менее результаты исследования подтверждают терапевтический эффект нусинерсена у взрослых с СМА III, потеряв-

ших мобильность, но сохраняющих остаточную моторную функцию верхних конечностей. Подобно оценке по RULM, по результатам тестирования в 6MWT также отмечалось существенное улучшение у пациентов с более плохими показателями на базовом визите (<200 м). Интересно, что на 14-м месяце у пациентов с 4 копиями гена SMN2 наблюдалось более выраженное клиническое улучшение, чем у пациентов с 3 копиями. По-видимому, большее количество копий гена SMN2 на фоне длительной терапии нусинерсеном может способствовать уменьшению чувства усталости у пациентов при выполнении такого теста на выносливость, как 6МЖ

Данное исследование продемонстрировало, что в отличие от детской популяции у взрослых эффект нусинерсена не коррелирует с длительностью заболевания, как было показано и в исследовании Т. Надепаскег et а1. [39]. Дополнительно отмечено, что у пациентов с меньшей выраженностью симптоматики при базовом обследовании в дальнейшем наблюдается большая положительная динамика моторных функций по шкале RULM, чем по шкале HFMSE. Результаты исследования также подчеркивают значимость остаточной двигательной функции на исходном уровне для прогнозирования реакции на терапию нусинерсеном. Не было обнаружено существенной ассоциации между частотой клинически значимых ответов, оцененных по объективным тестам и шкалам, и субъективным улучшением, о котором сообщали пациенты. Тем не менее опросники качества жизни могут быть ценными инструментами для использования в дальнейших исследованиях [47, 48]. Данные исследования L. Maggi et а1. подтвердили безопасность интратекального введения нусинерсена, побочные эффекты не были связаны с препаратом и обусловлены лишь интратекальным путем его введения [46]. Подводя итоги, можно отметить, что это исследование подтвердило эффективность и безопасность терапевтического применения нусинерсена у взрослых пациентов с СМА III. Малый размер выборки взрослых с СМА II не позволил сформулировать четкие выводы по этой категории пациентов, хотя в процессе исследования выявлены позитивные тренды относительно клинического течения и для больных, страдающих данной формой СМА.

Помимо вышеописанных исследований и наблюдений из клинической практики в последние 2 года вышли в свет и другие работы, в которых положительно оцениваются терапевтический потенциал нусинерсена, его переносимость и безопасность при интратекальных инъекциях у взрослых пациентов с СМА [49-54]. Всё возрастающее количество публикаций, освещающих различные аспекты применения нусинерсена у взрослых больных СМА, позволило в 2021 г. выполнить первый метаанализ работ по применению нусинерсена у пациентов разного возраста с СМА II и СМА III [55]. В метаанализ были включены материалы 30 публикаций по итогам исследований, посвященных проблеме эффективности и безопасности применения

нусинерсена у пациентов разного возраста, которые были проведены в специализированных центрах 10 стран мира. Общее количество пациентов, участвовавших в этих исследованиях, составило более 2600, возраст больных варьировал от детского до 78 лет. Из 30 публикаций, включенных в метаанализ, в 19 излагались результаты хорошо структурированных исследований по клинической эффективности нусинерсена, причем большая часть исследований была посвящена изучению действия препарата у взрослых. По данным метаанализа, эффективность лечения в основном оценивалась по показателям моторных функций (шкалы HFMSE и RULM, тест 6MWT, реже — другие функциональные метрические оценки). Полученные результаты анализировались в различных подгруппах (дети и взрослые, пациенты с СМА II и СМА III, ходячие и неходячие пациенты и др.). Средняя продолжительность периода наблюдения пациентов составила 10-14 мес. Результаты метаанализа позволили констатировать, что эффективность терапевтического нозомодифицирующего действия нусинерсена у взрослых в целом была подтверждена положительными изменениями по всем показателям двигательных функций, изученным в различных исследованиях. Улучшение общего самочувствия и объективного состояния взрослых пациентов на фоне лечения нусинерсеном позволяло им быть активными, сохранять высокий уровень самостоятельности и независимости, лучше передвигаться, совершать больший объем движений руками. Данный метаанализ представляет большой интерес и предлагается для изучения в открытом доступе как «open access»-публикация (https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8515709/pdf/13023_2021_ Article_2065.pdf). Большой интерес клиницистов и исследователей к изучению и обобщению применения нусинерсена у взрослых в клинической практике способствует выходу в свет всё новых научных публикаций [56-59].

Имеющиеся в настоящее время данные открытых исследований и наблюдений из клинической практики дают основания для констатации доступности для взрослых пациентов, страдающих СМА, эффективного и безопасного патогенетического лечения — интратекальных инъекций нусинерсена. Лечение должно начинаться как можно раньше, осуществляться в специализированных центрах, быть длительным и непрерывным. Несомненно, впереди еще много работы по обобщению клинического материала в процессе длительных проспективных наблюдений, поиску надежных и валидных биомаркеров клинического течения заболевания и эффективности терапии. Однако накопление и обобщение большого массива клинических данных об эффективности и безопасности нусинерсена при СМА у взрослых позволят в итоге сделать рутинной и доступной практику применения препарата у этой категории пациентов.

Список литературы

1. Vill K, Kölbel H, Schwartz O, Blaschek A, Olgemöller B, Harms E,

Burggraf S, Röschinger W, Durner J, Gläser D, Nennstiel U, Wirth B,

Schara U, Jensen B, Becker M, Hohenfellner K, Müller-Felber W. One year of newborn screening for SMA — results of a German pilot project. Journal of Neuromuscular Diseases 2019;6(4):503-15.

2. Neuromuscular disorders of infancy, childhood, and adolescence: a clinician approach. Darras BT, Jones HR Jr, Ryan MM, De Vivo DC, editors. San Diego: Academic Press; 2014. 1160 p.

3. Ogino S, Leonard DG, Rennert H, Ewens WJ, Wilson RB. Genetic risk assessment in carrier testing for spinal muscular atrophy. American Journal of Medical Genetics 2002 Jul;110(4):301-7.

4. Prior TW, Snyder PJ, Rink BD, Pearl DK, Pyatt RE, Mihal DC, Con-lan T, Schmalz B, Montgomery L, Ziegler K, Noonan C, Hashimoto S, Garner S. Newborn and carrier screening for spinal muscular atrophy. American Journal of Medical Genetics. Part A 2010 Jul;152A(7):1608-16.

5. Zabnenkova VV, Dadali EL, Spiridonova MG, Zinchenko R, Polyak-ov AV. Spinal muscular atrophy carrier frequency in Russian Federation. In: Proceedings of American Society of Human Genetics (ASHG) 2016 Annual Meeting: 2476W.

6. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M, Le Paslier D, Frezal J, Cohen D, Weissenbach J, Munnich A, Melki J. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995 Jan;80(1):155-65.

7. Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, Dreyfuss G, Melki J. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nature Genetics 1997 Jul;16(3):265-9.

8. Tizzano E, Bastus M. Molecular bases of spinal muscular atrophy: the survival motor neuron gene. Contributions to Science 2001;2:35-42.

9. Bürglen L, Lefebvre S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Cruaud C, Munnich A, Melki J. Structure and organization of the human survival motor neuron (SMN) gene. Genomics 1996 Mar;32(3):479-82.

10. Lorson CL, Hahnen E, Androphy EJ, Wirth B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1999 May;96(11):6307-11.

11. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Maz-zone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Qian Y, Sejersen T; SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscular Disorders 2018 Feb;28(2):103-15.

12. Feldkötter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time LightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. American Journal of Human Genetics 2002 Feb;70(2):358-68.

13. Prior TW. Spinal muscular atrophy: a time for screening. Current Opinion in Pediatrics 2010 Dec;22(6):696-702.

14. Faravelli I, Nizzardo M, Comi GP, Corti S. Spinal muscular atrophy -recent therapeutic advances for an old challenge. Nature Reviews. Neurology 2015 Jun;11(6):351-9.

15. Farrar MA, Park SB, Vucic S, Carey KA, Turner BJ, Gillingwa-ter TH, Swoboda KJ, Kiernan MC. Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy. Annals of Neurology 2017 Mar;81(3):355-68.

16. Министерство здравоохранения РФ; Ассоциация медицинских генетиков; Российская ассоциация педиатрических центров; Всероссийское общество неврологов; Ассоциация профессиональных участников хосписной помощи. Клинические рекомендации. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. Нервно-мышечные болезни 2020;10(4):53-104.

17. Yang L, Cao YY Qu YJ, Bai JL, Wang H, Jin YW, Han YL, Song F. [Sanger sequencing for the diagnosis of spinal muscular atrophy patients with survival motor neuron gene 1 compound heterozygous mutation.] Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2017 Feb;97(6):418-23.

18. Министерство здравоохранения РФ. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Спинраза.

Доступно по: https://f-sma.ru/wp-content/uploads/2021/05/ spinraza2022.pdf Ссылка активна на 16.03.2023.

19. Hua Y Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krain-er AR. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes & Development 2010 Aug;24(15):1634-44.

20. Passini MA, Bu J, Richards AM, Kinnecom C, Sardi SP, Stanek LM, Hua Y, Rigo F, Matson J, Hung G, Kaye EM, Shihabuddin LS, Krain-er AR, Bennett CF, Cheng SH. Antisense oligonucleotides delivered to the mouse CNS ameliorate symptoms of severe spinal muscular atrophy. Science Translational Medicine 2011 Mar;3(72):72ra18.

21. Khorkova O, Wahlestedt C. Oligonucleotide therapies for disorders of the nervous system. Nature Biotechnology 2017 Mar;35(3):249-63.

22. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, Chiriboga CA, Saito K, Servais L, Tizzano E, Topaloglu H, Tu-linius M, Montes J, Glanzman AM, Bishop K, Zhong ZJ, Gheuens S, Bennett CF, Schneider E, Farwell W, De Vivo DC; ENDEAR Study Group. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. The New England Journal of Medicine 2017 Nov;377(18):1723-32.

23. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, Day JW, Campbell C, Connolly AM, Iannaccone ST, Kirschner J, Kuntz NL, Saito K, Shieh PB, Tulinius M, Mazzone ES, Montes J, Bishop KM, Yang Q, Foster R, Gheuens S, Bennett CF, Farwell W, Schneider E, De Vivo DC, Finkel RS; CHERISH Study Group. Nusinersen versus sham control in later-onset spinal muscular atrophy. The New England Journal of Medicine 2018 Feb;378(7):625-35.

24. Darras BT, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Swoboda KJ, Montes J, Mignon L, Xia S, Bennett CF, Bishop KM, Shefner JM, Green AM, Sun P, Bhan I, Gheuens S, Schneider E, Farwell W, De Vivo DC; ISIS-396443-CS2/ISIS-396443-CS12 Study Groups. Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy: long-term results from the phase 1/2 studies. Neurology 2019 May;92(21):e2492-506.

25. De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ, Hwu WL, Crawford TO, Finkel RS, Kirschner J, Kuntz NL, Parsons JA, Ryan MM, Butter-field RJ, Topaloglu H, Ben-Omran T, Sansone VA, Jong YJ, Shu F, Staropoli JF, Kerr D, Sandrock AW, Stebbins C, Petrillo M, Braley G, Johnson K, Foster R, Gheuens S, Bhan I, Reyna SP, Fradette S, Farwell W; NURTURE Study Group. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: interim efficacy and safety results from the phase 2 NURTURE study. Neuromuscular Disorders 2019 Nov;29(11):842-56.

26. SPINRAZA. Prescribing Information. Biogen; 2020.

27. Biogen Data on File [as of 05/22].

28. Walter MC, Wenninger S, Thiele S, Stauber J, Hiebeler M, Greckl E, Stahl K, Pechmann A, Lochmüller H, Kirschner J, Schoser B. Safety and treatment effects of nusinersen in longstanding adult 5q-SMA type 3 — a prospective observational study. Journal of Neuromuscular Diseases 2019;6(4):453-65.

29. Compston A. Aids to the investigation of peripheral nerve injuries. Medical Research Council: Nerve Injuries Research Committee. His Majesty’s Stationery Office: 1942, pp. 48 (iii) and 74 figures and 7 diagrams; with aids to the examination of the peripheral nervous system. By Michael O’Brien for the Guarantors of Brain. Saunders Elsevier: 2010; pp. [8] 64 and 94 Figures. Brain 2010 Oct;133(10):2838-44.

30. Bakker LA, Schröder CD, van Es MA, Westers P, Visser-Meily JMA, van den Berg LH. Assessment of the factorial validity and reliability of the ALSFRS-R: a revision of its measurement model. Journal of Neurology 2017 Jul;264(7):1413-20.

31. Dunaway S, Montes J, McDermott MP, Martens W, Neisen A, Glanzman AM, Pasternak A, Riley S, Sproule D, Chiriboga C, Finkel R, Tennekoon G, Darras B, De Vivo D, Pandya S. Physical therapy services received by individuals with spinal muscular atrophy (SMA). Journal of Pediatric Rehabilitation Medicine 2016;9(1):35-44.

32. Mazzone ES, Mayhew A, Montes J, Ramsey D, Fanelli L, Young SD, Salazar R, De Sanctis R, Pasternak A, Glanzman A, Coratti G, Civi-tello M, Forcina N, Gee R, Duong T, Pane M, Scoto M, Pera MC, Messina S, Tennekoon G, Day JW, Darras BT, De Vivo DC, Finkel R, Muntoni F, Mercuri E. Revised upper limb module for spinal muscu-

lar atrophy: development of a new module. Muscle & Nerve 2017 Jun;55(6):869-74.

33. O’Hagen JM, Glanzman AM, McDermott MP, Ryan PA, Flickinger J, Quigley J, Riley S, Sanborn E, Irvine C, Martens WB, Annis C, Taw-il R, Oskoui M, Darras BT, Finkel RS, De Vivo DC. An expanded version of the Hammersmith Functional Motor Scale for SMA II and III patients. Neuromuscular Disorders 2007 Oct;17(9-10):693-7.

34. Dunaway Young S, Montes J, Kramer SS, Marra J, Salazar R, Cruz R, Chiriboga CA, Garber CE, De Vivo DC. Six-minute walk test is reliable and valid in spinal muscular atrophy. Muscle & Nerve 2016 Nov;54(5):836-42.

35. Pera MC, Coratti G, Forcina N, Mazzone ES, Scoto M, Montes J, Pasternak A, Mayhew A, Messina S, Sframeli M, Main M, Lofra RM, Duong T, Ramsey D, Dunaway S, Salazar R, Fanelli L, Civitello M, de Sanctis R, Antonaci L, Lapenta L, Lucibello S, Pane M, Day J, Darras BT, De Vivo DC, Muntoni F, Finkel R, Mercuri E. Content validity and clinical meaningfulness of the HFMSE in spinal muscular atrophy. BMC Neurology 2017 Feb;17(1):39.

36. Pera MC, Coratti G, Mazzone ES, Montes J, Scoto M, De Sanctis R, Main M, Mayhew A, Muni Lofra R, Dunaway Young S, Glanzman AM, Duong T, Pasternak A, Ramsey D, Darras B, Day JW, Finkel RS, De Vivo DC, Sormani MP, Bovis F, Straub V, Muntoni F, Pane M, Mercuri E; iSMAC Consortium Group. Revised upper limb module for spinal muscular atrophy: 12 month changes. Muscle & Nerve 2019 Apr;59(4):426-30.

37. Veerapandiyan A, Eichinger K, Guntrum D, Kwon J, Baker L, Collins E, Ciafaloni E. Nusinersen for older patients with spinal muscular atrophy: a real-world clinical setting experience. Muscle & Nerve 2020 Feb;61(2):222-6.

38. Jochmann E, Steinbach R, Jochmann T, Chung HY Rödiger A, Neumann R, Mayer TE, Kirchhof K, Loudovici-Krug D, Smo-lenski UC, Witte OW, Grosskreutz J. Experiences from treating seven adult 5q spinal muscular atrophy patients with nusin-ersen. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2020 Mar;13:1756286420907803.

39. Hagenacker T, Wurster CD, Günther R, Schreiber-Katz O, Osmano-vic A, Petri S, Weiler M, Ziegler A, Kuttler J, Koch JC, Schneider I, Wunderlich G, Schloss N, Lehmann HC, Cordts I, Deschauer M, Lingor P, Kamm C, Stolte B, Pietruck L, Totzeck A, Kizina K, Mön-ninghoff C, von Velsen O, Ose C, Reichmann H, Forsting M, Pechmann A, Kirschner J, Ludolph AC, Hermann A, Kleinschnitz C. Nusinersen in adults with 5q spinal muscular atrophy: a non-in-terventional, multicentre, observational cohort study. The Lancet. Neurology 2020 Apr;19(4):317-25.

40. Stolte B, Totzeck A, Kizina K, Bolz S, Pietruck L, Mönninghoff C, Guberina N, Oldenburg D, Forsting M, Kleinschnitz C, Hagenacker T. Feasibility and safety of intrathecal treatment with nusinersen in adult patients with spinal muscular atrophy. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2018 0ct;11:1756286418803246.

41. Wurster CD, Winter B, Wollinsky K, Ludolph AC, Uzelac Z, Witzel S, Schocke M, Schneider R, Kocak T. Intrathecal administration of nusinersen in adolescent and adult SMA type 2 and 3 patients. Journal of Neurology 2019 Jan:266(1):83-94.

42. Arevalo-Rodriguez I, Muñoz L, Godoy-Casasbuenas N, Ciap-poni A, Arevalo JJ, Boogaard S, Roqué I, Figuls M. Needle gauge and tip designs for preventing post-dural puncture headache (PDPH). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2017 Apr 7;4(4):CD010807.

43. Kaufmann P, McDermott MP, Darras BT, Finkel RS, Sproule DM, Kang PB, Oskoui M, Constantinescu A, Gooch CL, Foley AR, Yang ML, Tawil R, Chung WK, Martens WB, Montes J, Battista V, O’Hagen J, Dunaway S, Flickinger J, Quigley J, Riley S, Glanz-man AM, Benton M, Ryan PA, Punyanitya M, Montgomery MJ, Marra J, Koo B, De Vivo DC; Muscle Study Group (MSG); Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network for Spinal Muscular Atrophy (PNCR). Prospective cohort study of spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology 2012 Oct;79(18):1889-97.

44. Wadman RI, Wijngaarde CA, Stam M, Bartels B, Otto LAM, Lem-mink HH, Schoenmakers MAGC, Cuppen I, van den Berg LH, van der Pol WL. Muscle strength and motor function throughout life in a cross-sectional cohort of 180 patients with spinal mus-

cular atrophy types 1c-4. European Journal of Neurology 2018 Mar;25(3):512-18.

45. Hosseinibarkooie S, Peters M, Torres-Benito L, Rastetter RH, Hupperich K, Hoffmann A, Mendoza-Ferreira N, Kaczmarek A, Janzen E, Milbradt J, Lamkemeyer T, Rigo F, Bennett CF, Guschl-baue C, Büschges A, Hammerschmidt M, Riessland M, Kye MJ, Clemen CS, Wirth B. The power of human protective modifiers: PLS3 and CORO1C unravel impaired endocytosis in spinal muscular atrophy and rescue SMA phenotype. American Journal of Human Genetics 2016 Sep;99(3):647-65.

46. Maggi L, Bello L, Bonanno S, Govoni A, Caponnetto C, Passama-no L, Grandis M, Trojsi F, Cerri F, Ferraro M, Bozzoni V, Caumo L, Piras R, Tanel R, Saccani E, Meneri M, Vacchiano V, Ricci G, Sora-ru’ G, D’Errico E, Tramacere I, Bortolani S, Pavesi G, Zanin R, Silvestrini M, Politano L, Schenone A, Previtali SC, Berardinelli A, Turri M, Verriello L, Coccia M, Mantegazza R, Liguori R, Filosto M, Marrosu G, Siciliano G, Simone IL, Mongini T, Comi G, Pegoraro E. Nusinersen safety and effects on motor function in adult spinal muscular atrophy type 2 and 3. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2020 Nov;91(11):1166-74.

47. McGraw S, Qian Y Henne J, Jarecki J, Hobby K, Yeh WS. A qualitative study of perceptions of meaningful change in spinal muscular atrophy. BMC Neurology 2017 Apr;17(1):68.

48. Wan HWY, Carey KA, D’Silva A, Vucic S, Kiernan MC, Kasparian NA, Farrar MA. Health, wellbeing and lived experiences of adults with SMA: a scoping systematic review. Orphanet Journal of Rare Diseases 2020 Mar;15(1):70.

49. Yeo CJJ, Simeone SD, Townsend EL, Zhang RZ, Swoboda KJ. Prospective cohort study of nusinersen treatment in adults with spinal muscular atrophy. Journal of Neuromuscular Diseases 2020;7(3):257-68.

50. Osmanovic A, Ranxha G, Kumpe M, Müschen L, Binz C, Wiehler F, Paracka L, Körner S, Kollewe K, Petri S, Schreiber-Katz O. Treatment expectations and patient-reported outcomes of nusinersen therapy in adult spinal muscular atrophy. Journal of Neurology

2020 Aug;267(8):2398-407.

51. Duong T, Wolford C, McDermott MP, Macpherson CE, Pasternak A, Glanzman AM, Martens WB, Kichula E, Darras BT, De Vivo DC, Zolkipli-Cunningham Z, Finkel RS, Zeineh M, Wintermark M, Sampson J, Hagerman KA, Young SD, Day JW. Nusinersen treatment in adults with spinal muscular atrophy. Neurology. Clinical Practice

2021 Jun;11(3):e317-27.

52. Sansone VA, Coratti G, Pera MC, Pane M, Messina S, Salmin F, Al-bamonte E, De Sanctis R, Sframeli M, Di Bella V, Morando S, d’Ami-

co A, Frongia AL, Antonaci L, Pirola A, Pedemonte M, Bertini E, Bruno C, Mercuri E; Italian ISMAC group. Sometimes they come back: new and old spinal muscular atrophy adults in the era of nusinersen. European Journal of Neurology 2021 Feb;28(2):602-8.

53. Konersman CG, Ewing E, Yaszay B, Naheedy J, Murphy S, Skalsky A. Nusinersen treatment of older children and adults with spinal muscular atrophy. Neuromuscular Disorders 2021 Mar;31(3):183-93.

54. Meyer T, Maier A, Uzelac Z, Hagenacker T, Günther R, Schrei-ber-Katz O, Weiler M, Steinbach R, Weyen U, Koch JC, Kettemann D, Norden J, Dorst J, Wurster C, Ludolph AC, Stolte B, Freigang M, Osmanovic A, Petri S, Grosskreutz J, Rödiger A, Griep R, Gaudlitz M, Walter B, Münch C, Spittel S. Treatment expectations and perception of therapy in adult patients with spinal muscular atrophy receiving nusinersen. European Journal of Neurology 2021 Aug;28(8):2582-95.

55. Coratti G, Cutrona C, Pera MC, Bovis F, Ponzano M, Chieppa F, Antonaci L, Sansone V, Finkel R, Pane M, Mercuri E. Motor function in type 2 and 3 SMA patients treated with nusinersen: a critical review and meta-analysis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2021 0ct;16(1):430.

56. Gavriilaki M, Papaliagkas V, Stamperna A, Moschou M, Notas K, Pa-pagiannopoulos S, Arnaoutoglou M, Kimiskidis VK. Biomarkers of therapeutic efficacy in adolescents and adults with 5q spinal muscular atrophy: a systematic review. Acta Neurologica Belgica 2022 Jul 21. doi: 10.1007/s13760-022-02028-6. Online ahead of print.

57. Vázquez-Costa JF, Povedano M, Nascimiento-Osorio AE, Moreno Escribano A, Kapetanovic Garcia S, Dominguez R, Exposito JM, González L, Marco C, Medina Castillo J, Muelas N, Natera de Benito D, Ñungo Garzón NC, Pitarch Castellano I, Sevilla T, Hervás D. Nusinersen in adult patients with 5q spinal muscular atrophy: a multicenter observational cohorts’ study. European Journal of Neurology 2022 Nov;29(11):3337-46.

58. Elman L, Youn B, Proud CM, Frey MR, Ajroud-Driss S, McCor-mick ME, Michelson D, Cartwright MS, Heiman-Patterson T, Choi JM, Chandak A, Khachatryan A, Martinez M, Paradis AD. Real-world adherence to nusinersen in adults with spinal muscular atrophy in the US: a multi-site chart review study. Journal of Neuromuscular Diseases 2022;9(5):655-60.

59. Iwayama H, Kawahara K, Takagi M, Numoto S, Azuma Y, Kura-hashi H, Yasue Y Kawajiri H, Yanase A, Ito T, Kimura S, Kumagai T, Okumura A. Long-term efficacy of nusinersen and its evaluation in adolescent and adult patients with spinal muscular atrophy types 1 and 2. Brain & Development 2023 Feb;45(2): 110-6. é

Efficacy and Safety of Nusinersen in Adult Patients with Spinal Muscular Atrophy

S.A. Klyushnikov and S.N. Illarioshkin

This review is dedicated to one of the most common inherited neuromuscular disorders of humans, i.e. spinal muscular atrophy (SMA). Molecular pathogenesis of SMA, clinical classification, and DNA methods of diagnosis for this clinically polymorphic disease are described. Data on nusinersen, the first disease-modifying drug therapy for SMA, its mechanism of action, dosing regimen, intrathecal administration, and results of clinical trials for efficacy and safety in children with SMA are presented in details. The main part of this review is focused on the evidences of efficacy and safety of nusinersen in adults with SMA, referring to the real clinical practice. The results of individual studies on nusinersen efficacy in adults are discussed, providing reliable information about its major clinical effects and safety of application in adults suffering from SMA types 2 and 3, as well as the results of meta-analysis of nusinersen application in this age group of patients.

Key words: spinal muscular atrophy, survival motor neuron protein, pathogenetic treatment, nusinersen, efficacy and safety, clinical trials, adult patients, real clinical practice.