Опдиво инструкция по применению цена отзывы аналоги

Опдиво — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП004026 — 221216

Торговое наименование препарата:

Опдиво^®

Международное непатентованное наименование:

ниволумаб (nivolumab)

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит*:
активное вещество: ниволумаб 47,0 мг или 107,0 мг,
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 27,6 мг или 62,9 мг; натрия хлорид 13,7 мг или 31,2 мг; маннитол 141,0 мг или 321,0 мг; пентетовая кислота 0,0376 мг или 0,0856 мг; полисорбат 80 0,940 мг или 2,14 мг; натрия гидроксид и кислота хлористоводородная — q.s. до рН 6,0; вода для инъекций — q.s. до 4,7 мл или до 10,7 мл.
* — Фасовка производится с учетом перезакладки в 0,7 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ниволумаба (объем раствора) в одном флаконе — 40 мг (4,0 мл) и 100 мг (10,0 мл) соответственно.

Описание:

Прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антитела моноклональные

Код АТХ:

ATX: L01XC17

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.
PD-I рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли.
Фармакокинетика

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.
В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что средний системный клиренс ниволумаба составляет-9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности -49,7%); средний объем распределения в равновесном состоянии — 8,0 л (коэффициент вариабельности — 30,4%); средний период полувыведения (t½) составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности -101%). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2-х недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно.
Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг). Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина — распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.
Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой.
Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до <90 мл/мин/1.73 м²), средней (клиренс креатинина от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин и >15 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м²). Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен.
Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН или ACT выше ВГН, классификация национального института рака) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено.
Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН и ACT выше ВГН) и тяжёлой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина более 3,0 выше ВГН и ACT выше ВГН).

Показания к применению

• В качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов.
• В качестве монотерапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) у взрослых после предшествующей химиотерапии.
• В качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

• Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени;
• Нарушение функции почек тяжелой степени.

Опыт применения препарата Опдивок^® в терапии меланомы с положительной BRAF мутацией у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничен.
Пациенты с сопутствующими метастазами в головной мозг, активным аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, требующими терапии системными иммуносупрессорами, были исключены из основного клинического исследования ПКК. В случае отсутствия данных ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях.
Отдельные группы пациентов

В клинических исследованиях не принимали участие следующие группы пациентов:

• пациенты с показателями исходного функционального статуса >2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммуносуппресанты до начала проведения исследования;
• пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза были исключены из проведения клинических исследований HMPЛ и меланомы;
• пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.

В виду отсутствия данных, препарат Опдиво^® должен применяться с осторожностью у данных групп пациентов после проведения оценки соотношения риск-польза, основанной на индивидуальных показателях.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Исследований применения препарата Опдиво^® у беременных женщин не проводилось.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба.
Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение препарата Опдиво^® при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата Опдиво^® женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.
Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Опдиво^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата Опдиво^® взрослым составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной внутривенной инфузии с введением каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности.
Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Задержка введения очередной дозы или отмена приема могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата. Рекомендации по окончательной отмене или пропуску введения препарата Опдиво^® приведены в таблице 1. Подробные рекомендации по устранению иммуно-опосредованых нежелательных реакций приводятся в разделе «Особые указания».
Таблица 1. Отмена или пропуск дозы препарата Опдиво^®

Примечание: степень токсичности соответствует общей терминологии критериев нежелательных явлении Национального института рака, Версия 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.
Нарушение функции печени

При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Не встряхивать флакон перед использованием!

Разбавленный раствор для инфузии готовят в асептических условиях.
Перед введением препарата осмотреть содержимое флакона.
Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился.

Перед введением препарата следует выдержать его при комнатной температуре 5 минут.
Препарат Опдиво^® может использоваться после разведения стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5% раствором декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий.
Препарат Опдиво^® совместим со следующими типами оборудования для инфузий:

• Стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и полиолефиновые мешки для инфузий;
• Поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения;
• Полиэфирсульфоновые (размер пор: 0.2 — 1,2 мкм) и нейлоновые (размер пор: 0,2 мкм) проточные фильтры для инфузионных систем.

Частично использованные флаконы с препаратом должны быть утилизированы, согласно местным рекомендациям.

Инструкции по приготовлению и введению препарата

• Дозировка препарата определяется как мг/кг. На основании дозы выписанной пациенту, определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения. Для одного пациента может потребоваться более 1 флакона для приготовления разовой дозы для введения.
• Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте.
• Переносят необходимый объем препарата (концентрация 10 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы. Разведение проводят с помощью стерильного 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5% раствора декстрозы для инфузий до концентрации от 1 до 10 мг/мл.
• Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий. Не встряхивать!
• Перед введением необходимо провести визуальный контроль приготовленного раствора препарата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Опдиво^® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета
• Не допускается использование флакона в случае, если раствор мутный, изменил окраску или содержит посторонние механические включения, отличающиеся от матово-белых белковых частиц. Флакон не следует встряхивать.
• С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить в защищенном от света месте до 24 часов при температуре 2-8°С (Из указанных 24 часов раствор препарата может находится при комнатной температуре (20-25°С) и дневном освещении в течение не более чем 4-х часов, включая время необходимое для введения препарата).
• Неиспользованный остаток препарата Опдиво® во флаконе и пустой флакон уничтожить.

Введение раствора для инфузий

• Препарат нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции.
• После введения каждой дозы препарата Опдиво^® необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9 % изотоническим раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором декстрозы для инфузий.
• Не смешивать препарат Опдиво^® с другими лекарственными препаратами в одном флаконе или системе для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий
• Препарат должен вводиться в течение 60 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2 — 1,2 мкм).

Побочное действие

При применении препарата Опдиво^® чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.
В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво^® в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени (степень 1 и 2).
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво^®. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000).
Инфекции и инвазии:

Частые: инфекция верхних дыхательных путей;
Нечастые: бронхит, пневмония;
Редкие: энцефалит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы):

Редкие: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи)
Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечастые: эозинофилия
Со стороны иммунной системы:
Частые: инфузионные реакции²;
Нечастые: анафилактические реакцие², гиперчувствительность².
Со стороны эндокринной системы:
Частые: гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз;
Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
Нарушения обмена веществ и питания:
Очень частые: снижение аппетита;
Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы:
Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; Нечастые: полинейропатия;
Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
Со стороны органов зрения:

Частые: нечеткость зрения, сухость глаз;
Нечастые: увеит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Частые: повышение артериального давления;
Нечастые: тахикардия, васкулит;
Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.
Со стороны дыхательной системы:
Частые: пневмонит², одышка, кашель;
Нечастые: плеврит;
Редкие: инфильтрация легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: диарея, тошнота;
Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту;
Нечастые: панкреатит;
Редкие: гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчных путей:

Нечастые: гепатит², гипербилирубинемия;
Редкие: холестаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Очень частые: сыпь³, зуд;
Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция;
Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница;
Редкие: токсический эпидермальный некролиз¹.
Со стороны опорно-двигательной системы:

Частые: костно-мышечная боль⁴, артралгия;
Нечастые: ревматическая полимиалгия;
Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность^1,2.
Общие нарушения и реакции на введение препарата:
Очень частые: утомляемость;
Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки);
Нечастые: боль в груди;
Со стороны лабораторных показателей:

Очень частые: снижение массы тела;
Частые: повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия;
Нечастые: повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия;
Редкие: гипермагнезиемия.
Примечание:

¹ — Включая побочные реакции с летальным исходом.
² — Включая жизнеугрожающие побочные реакции.
³ — Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генирализованную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь.
⁴ — Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.
Иммуногенность

Препарат Опдиво^® как и другие моноклональные антитела обладает иммуногенностью.
У 11% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво^®, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у двух пациентов (0,6%).
Однако не выявлено зависимости наличия антител в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов.

Передозировка

Случаев передозировки выявлено не было.
При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.
Другие формы взаимодействий

Системная иммуносупрессия

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед назначением терапии препаратом Опдиво^®. После начала терапии препаратом Опдиво^® глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности препарата Опдиво^®.

Особые указания

Препарат Опдиво^® может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Опдиво^®, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуно-опосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво^® должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением глюкокортикостероидов.
В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия, препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении глюкокортикостероидов.
Применение препарата Опдиво^® следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения иммуносупрессивной терапии.
Препарат Опдиво^® должен быть отменен при любых рецидивирующих иммуно-опосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменен без возобновления при тяжелом иммуно-опосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуно-опосредованных нежелательных реакциях.
Применение препарата Опдиво^® у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы

Врачи должны обсудить эффект отсроченного действия препарата Опдиво^® до начала проведения лечения у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.
Иммуно-опосредованный пневмонит

При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 3 или 4 степени тяжести пневмонита применение препарата Опдиво^® следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2 степени тяжести (симптоматической) пневмонита применение препарата Опдиво^® следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
Иммуно-опосредованный колит

При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 4 степени тяжести диареи или колита применение препарата Опдиво^® следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 3 степени тяжести диареи или колита применение ниволумаба следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
При 2 степени тяжести диареи или колита применение препарата Опдиво^® следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 0,5-1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 -2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должен быть отменено без возобновления.
Иммуно-опосредованный гепатит

При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.
При 3 или 4 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Опдиво^® следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1 — 2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2 степени тяжести повышения уровня трансаминаз и общего билирубина применение препарата Опдиво^® следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть устранен при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 1 — 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 — 2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должен быть отменено без возобновления.
Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция

При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелого нефрита или почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием.
При 4 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Опдиво^® следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной I — 2 мг/кг/день метилпреднизолона.
При 2 или 3 степени тяжести повышения уровня сывороточного креатинина применение препарата Опдиво^® следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе эквивалентной 0,5 — 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение ниволумаба может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются, несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной I — 2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение ниволумаба должно быть отменено без возобновления.
Иммуно-опосредованная эндокринопатия

При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников, гипофизит, сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.
Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотония или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуно-опосредованными.
При симптоматическом гипотиреозе применение препарата Опдиво^® следует приостановить и, в случае необходимости, провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипертиреозе применение препарата Опдиво^® следует приостановить, и в случае необходимости, провести терапию антитиреоидными препаратами. В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе эквивалентной 1 — 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы.
При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени применение ниволумаба следует приостановить и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При симптоматической недостаточности коры надпочечников 3-4 степени применение ниволумаба следует отменить окончательно и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов.
Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюкокортикостероидами.
При симптоматическом гипофизите 2-3 степени применение препарата Опдиво^® следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе эквивалентной 1 — 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При симптоматическом гипофизите 4 степени терапия ниволумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии.
При симптоматическом диабете применение ниволумаба следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходимо контролировать уровень сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином.
Иммуно-опосредованная сыпь

При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи тяжелой формы сыпи (включая редкие случаи летального токсического эпидермального некролиза), которые могут иметь иммуно-опосредованную природу. Применение ниволумаба следует прекратить при сыпи 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При сыпи тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе эквивалентной 1 — 2 мг/кг/день метилпреднизолона.
Препарат Опдиво^® следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.
Иные иммуно-опосредованные нежелательные реакции

Следующие иммуно-опосредованные нежелательные реакции были отмечены у менее 1% пациентов, получавших лечение препаратом Опдиво^® во время проведения клинических исследований при любом дозировании и типе опухоли: панкреатит, увеит, демиелинизация, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), синдром Гийена-Барре, гипопитуитаризм, миастенический синдром и энцефалит.
При подозрении на иммуно-опосредованные нежелательные реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения их этиологии или исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво^® следует прекратить и начать терапию глюкокортикостероидами. При наступлении улучшения прием ниволумаба может быть продолжен после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Препарат Опдиво^® должен быть отменен без возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжелых иммуно-опосредованных нежелательных реакций и любых жизнеугрожающих иммуно-опосредованных нежелательных реакций.
Инфузионные реакции

Во время клинических исследований отмечались случаи тяжелых инфузионных реакций. В случае развития тяжелых инфузионных реакций, введение препарата Опдиво^® должно быть прекращено с назначением соответствующей лекарственной терапии. Пациенты с легкой или умеренной инфузионной реакцией могут продолжать терапию препаратом Опдиво^® под непрерывным наблюдением и проведением премедикации в соответствии с действующими стандартами профилактики инфузионных реакций.
Пациенты па диете с контролируемым содержанием натрия

Каждый миллилитр лекарственного препарата Опдиво^® содержит 0,1 ммоль (или 2,5 мг) натрия, что должно учитываться при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения препаратом Опдиво^® до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.
По 10 мл или 4 мл во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I, герметично закрытый бутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте.
Не замораживать. Не встряхивать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Бристол-Майерс Сквибб Компани, США
345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США
Bristol-Myers Squibb Company, USA
345, Park Avenue, New York, New York, USA

Производитель/ фасовщик (первичная упаковка)

Бристол-Майерс Сквибб Холдинге Фарма Лтд., США
Роуд 686 км 2.3 Бо. Тиеррас Нуевас, Манати, Пуэрто-Рико 00674, США
Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma Ltd., USA
Road 686 Km 2.3 Bo. Tierras Nuevas, Manati, Puerto Rico 00674, USA

Упаковщик (вторичная упаковка)/выпускающий контроль качества

Бристол-Майерс Сквибб С.р.Л., Италия
Локалита Фонтана дель Черазо, 03012, Ананьи (ФР), Италия
Bristol-Myers Squibb S.r.L., Italy
Localita Fontana del Ceraso, 03012, Anagni (FR), Italy

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства в РФ:

ООО «Бристол-Майерс Сквибб»,
105064, г. Москва, Земляной вал, д. 9

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инфекционные заболевания: часто — инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит, пневмония; энцефалит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко — гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).

Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — инфузионные реакции, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто — недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита; нечасто — дегидратация, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто — полиневропатия; редко — синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная невропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто — увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД; нечасто — тахикардия, васкулит; редко — аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмонит, одышка, кашель; нечасто — плеврит; редко — инфильтрация легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто — панкреатит; редко — гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит, гипербилирубинемия; редко — холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная сыпь, эритемная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь, макулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, папулосквамозная сыпь, везикулезная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозная сыпь), зуд; часто — витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто — многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — костно-мышечная боль (в т.ч. боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетная боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль), артралгия; нечасто — ревматическая полимиалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто — утомляемость; часто — повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечасто — боль в груди.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ЩФ, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто — повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко — гипермагнезиемия.

При применении препарата Опдиво чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.
В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени (степень 1 и 2).
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво®. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, 1/1000, 1/10 000, Инфекции и инвазии:
Частые: инфекция верхних дыхательных путей;
Нечастые: бронхит, пневмония;
Редкие: энцефалит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы):
Редкие: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи)
Со стороны крови и лимфатической системы:
Нечастые: эозинофилия
Со стороны иммунной системы:
Частые: инфузионные реакции2;
Нечастые: анафилактические реакцие2, гиперчувствительность2.
Со стороны эндокринной системы:
Частые: гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз;
Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
Нарушения обмена веществ и питания:
Очень частые: снижение аппетита;
Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы:
Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; Нечастые: полинейропатия;
Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
Со стороны органов зрения:
Частые: нечеткость зрения, сухость глаз;
Нечастые: увеит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Частые: повышение артериального давления;
Нечастые: тахикардия, васкулит;
Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.
Со стороны дыхательной системы:
Частые: пневмонит2, одышка, кашель;
Нечастые: плеврит;
Редкие: инфильтрация легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень частые: диарея, тошнота;
Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту;
Нечастые: панкреатит;
Редкие: гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчных путей:
Нечастые: гепатит2, гипербилирубинемия;
Редкие: холестаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Очень частые: сыпь3, зуд;
Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция;
Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница;
Редкие: токсический эпидермальный некролиз1.
Со стороны опорно-двигательной системы:
Частые: костно-мышечная боль4, артралгия;
Нечастые: ревматическая полимиалгия;
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность1,2.
Общие нарушения и реакции на введение препарата:
Очень частые: утомляемость;
Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки);
Нечастые: боль в груди;
Со стороны лабораторных показателей:
Очень частые: снижение массы тела;
Частые: повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия;
Нечастые: повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия;
Редкие: гипермагнезиемия.
Примечание:
1 — Включая побочные реакции с летальным исходом.
2 — Включая жизнеугрожающие побочные реакции.
3 — Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генирализованную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь.
4 — Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.

При применении препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом чаще всего отмечались иммуноопосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата. В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (30%), сыпь (17%), зуд (13%), диарея (13%), тошнота (12%). В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/мл при лечении меланомы, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), боли в животе (13%), артралгия (13%), головная боль (11%), одышка (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2). Общий профиль безопасности в клиническом исследовании с применением ниволумаба в дозе 3 мг/кг у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб, как правило, совпадал с профилем, установленным по всем типам опухолей для ниволумаба в монотерапии, за исключением большей частоты повышения активности трансаминаз и уровня билирубина. В исследовании 2 фазы с применением ниволумаба в дозе 3 мг/кг у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб, повышение активности ACT, АЛТ и уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести было отмечено у 17%, 11% и 7% пациентов, соответственно. В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг терапия была прекращена у 9 % пациентов по причине развития нежелательных реакций, 20 % пациентов пропустили по меньшей мере один прием препарата Опдиво по причине развития нежелательных реакций. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести были зафиксированы у 25% пациентов, получавших ниволумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 и 4 степени тяжести, отмеченными как минимум у 2% пациентов, были диарея и повышение активности липазы и амилазы. Серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 18% пациентов, получавших ниволумаб. Самыми распространенными нежелательными реакциями (по меньшей мере, у 20% пациентов, получавших адъювантную терапию меланомы ниволумабом) были утомляемость, диарея, сыпь, скелетно-мышечные боли, зуд, головная боль, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, боль в животе. Самыми распространенными иммуноопосредованными нежелательными реакциями были сыпь (16%), диарея/колит (6%) и гепатит (3%). Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Ондиво-А Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1 000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000). Инфекции и инвазии: Частые: инфекции верхних дыхательных путей; нечастые: бронхит, пневмония. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы): Редкие: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи). Со стороны крови и лимфатической системы: нечастые: эозинофилия. Со стороны иммунной системы: частые: инфузионные реакции, гиперчувствительность; редкие: анафилактические реакции. Пострегистрационные данные: отторжение трансплантата солидного органа, реакция «трансплантат против хозяина» (ТИХ). Со стороны эндокринной системы: очень частые: гипергликемия; частые: гипогликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, сахарный диабет, тиреоидит; редкие: диабетический кетоацидоз. Нарушения обмена веществ и питания: частые: снижение аппетита; нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз. Со стороны нервной системы: частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечастые: полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов); Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, энцефалит. Со стороны органов зрения: нечастые: нечеткость зрения, увеит, сухость глаз; Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада. Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые: повышение артериального давления; нечастые: тахикардия; редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), миокардит, мерцательная аритмия, васкулит. Со стороны дыхательной системы: Частые: пневмонит, одышка, кашель; нечастые: плевральный выпот; редкие: инфильтрация легких. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: диарея, тошнота; частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечастые: гастрит, панкреатит; редкие: язва двенадцатиперстной кишки. Со стороны печени и желчных путей: нечастые: гепатит; редкие: холестаз. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые: сыпь, зуд; частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны опорно-двигательной системы: частые: костно-мышечная боль, артралгия; нечастые: ревматическая полимиалгия, артрит; редкие: миопатия, миозит (включая полимиозит), рабдомиолиз, синдром Шегрена. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность). Общие нарушения и реакции на введение препарата: очень частые: утомляемость; частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечастые: боль, боль в груди; Со стороны лабораторных показателей: очень частые: повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, гипокальциемия, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гиперкальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия; частые: снижение массы тела, повышение уровня общего билирубина, гипермагнезиемия, гипернагриемия. Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Ондиво в комбинации с ипилимумабом. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1 000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000). Инфекции и инвазии: частые: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; нечастые: бронхит. Со стороны крови и лимфатической системы: частые: эозинофилия. Со стороны иммунной системы: частые: инфузионные реакции, гиперчувствительность; нечастые: саркоидоз. Пострегистрационные данные: отторжение трансплантата солидного органа, реакция «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Со стороны эндокринной системы: очень частые: гипотиреоз, гипергликемия, гипогликемия; частые: гипертиреоз, тиреоидит, недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит; нечастые: диабетический кетоацидоз, сахарный диабет. Нарушения обмена веществ и питания: очень частые: снижение аппетита; частые: дегидратация. Со стороны нервной системы: очень частые: головная боль; частые: периферическая нейропатия, головокружение; нечастые: полинейропатия, синдром Гийена-Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит. Со стороны органов зрения: частые: увеит, нечеткость зрения. Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада. Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые: тахикардия, повышение артериального давления; нечастые: аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия, миокардит. Со стороны дыхательной системы: очень частые: одышка; частые: пневмонит, кашель; нечастые: плевральный выпот. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: колит, диарея, боль в животе, рвота, тошнота; частые: панкреатит, стоматит, запор, сухость во рту; нечастые: гастрит, перфорация кишечника, дуоденит. Со стороны печени и желчных путей: частые: гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые: сыпь, зуд; частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница; нечастые: псориаз; редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны опорно-двигательной системы: очень частые: артралгия; частые: костно-мышечная боль; нечастые: спондилоартропатия, синдром Шегрена, артрит, миопатия, миозит (включая полимиозит), рабдомиолиз. Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность); нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит. Общие нарушения и реакции на введение препарата: очень частые: утомляемость, повышение температуры тела; частые: отеки (включая периферические отеки), боль; нечастые: боль в груди. Со стороны лабораторных показателей: очень частые: повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение уровня общего билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия. гипонатриемия; частые: снижение массы тела, гиперкальциемия. гипермагнезиемия, гипернатриемия. Препарат Опдиво, как и другие моноклональные антитела, обладает иммуногенностью. У 12,9 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у 0.7 % пациентов. У 37,8 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво в комбинации с игшлимумабом, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у 4,6 % пациентов. У 8,4 % пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво в комбинации с ииилимумабом, наблюдалось образование антител к ипилимумабу. Нейтрализация антител определилась у 0,3 % пациентов. Однако не выявлено взаимосвязи между изменениями фармакокинетических параметров, отсутствием клинического эффекта, изменением профиля токсичности и наличием антител в плазме крови как при монотерапии, гак и при комбинированной терапии с ииилимумабом.

Опдиво 100 мг 10 мл концентрат

Инструкция по применению Опдиво 100 мг 10 мл концентрат

Форма выпуска, упаковка и состав 
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде жидкости от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачной или опалесцирующей.

* Фасовка производится с учетом перезакладки в 0.7 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ниволумаба (объем раствора) в одном флаконе — 100 мг (10 мл).
Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат — 62.9 мг, натрия хлорид — 31.2 мг, маннитол — 321 мг, пентетовая кислота — 0.0856 мг, полисорбат 80 — 2.14 мг, натрия гидроксид и хлористоводородная кислота — q.s. до pH 6.0, вода д/и — q.s. до 10.7 мл.
10 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD- L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.
PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т- клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.

Фармакокинетика
Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.
Средний системный клиренс ниволумаба составляет 9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности — 49,7 %); средний V_d в равновесном состоянии — 8,0 л (коэффициент вариабельности — 30,4 %); средний T_1/2 составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности — 101 %). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2 недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно.
Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям ниволумаба в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг).
Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь его метаболизма соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина — распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Показания
В качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов; в качестве монотерапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых после предшествующей химиотерапии; в качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии.

Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в виде в/в инфузий. Введение следует проводить под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной в/в инфузии каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности.
Решение о временном прекращении терапии или о полной отмене средства принимает врач на основании индивидуальной безопасности и переносимости средства.

Побочное действие
Инфекционные заболевания: часто — инфекция верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит, пневмония; энцефалит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко — гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).
Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — инфузионные реакции, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто — недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение аппетита; нечасто — дегидратация, метаболический ацидоз.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто — полиневропатия; редко — синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная невропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто — увеит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД; нечасто — тахикардия, васкулит; редко — аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмонит, одышка, кашель; нечасто — плеврит; редко — инфильтрация легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто — панкреатит; редко — гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит, гипербилирубинемия; редко — холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная сыпь, эритемная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь, макулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, папулосквамозная сыпь, везикулезная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозная сыпь), зуд; часто — витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто — многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко — токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — костно-мышечная боль (в т.ч. боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетная боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль), артралгия; нечасто — ревматическая полимиалгия.
Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.
Общие реакции: очень часто — утомляемость; часто — повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечасто — боль в груди.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ЩФ, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто — повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко — гипермагнезиемия.

Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к компонентам средства; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; пациенты с показателями исходного функционального статуса ≥2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты; пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза, пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-CTLA-4 терапией в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Во время лечения и на период как минимум 5 мес после последнего введения средства женщинам детородного возраста следует применять меры контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени.
При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при нарушениях функции почек тяжелой степени.
Коррекции дозы при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

Особые указания
При применении ниволумаба возможны тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем как минимум в течение 5 мес после введения последней дозы, так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением ГКС.
В случае проведения иммуносупрессивной терапии ГКС, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы ГКС проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций.
Иммуносупрессивную терапию препаратами, отличными от ГКС, назначают в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении ГКС.
Применение ниволумаба следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы ГКС или проведения иммуносупрессивной терапии.
Ниволумаб следует отменить при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменить без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, головокружение, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения ниволумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Лекарственное взаимодействие
Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных ГКС и других иммунодепрессантов перед назначением терапии ниволумабом. После начала терапии ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием ниволумаба на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения не снижает эффективности ниволумаба.