Orlistat египет инструкция по применению

[2S-[2альфа(R*), 3 бета]]-1-[(3-Гексил-4оксо-2-оксетанил)-метил]додециловый эфир N-формил-L-лейцина

Механизм действия

Орлистат является обратимым ингибитором желудочно-кишечных липаз. Действует в просвете желудка и тонкой кишки, образуя ковалентную связь с активным участком остатка серина желудочной и панкреатической липаз. Инактивированные ферменты неспособны гидролизовать поступающие с пищей жиры в форме триглицеридов до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Поскольку непереваренные триглицериды не усваиваются, возникающий дефицит калорий может оказать положительное влияние на контроль массы тела.

Фармакодинамика

Эффект орлистата оценивался долей выделяемого с фекалиями жира, поступившего с пищей. В рекомендуемой терапевтической дозе 120 мг 3 раза в день орлистат ингибирует всасывание пищевых жиров примерно на 30%. Этанол не влияет на действие орлистата на предотвращение всасывания жира.

В нескольких исследованиях продолжительностью до 6 нед оценивалось влияние терапевтических доз орлистата на желудочно-кишечные и системные физиологические процессы у взрослых лиц с нормальным весом и ожирением. Концентрация холецистокинина в плазме крови после приема пищи уменьшалась после многократных доз орлистата в двух исследованиях, в двух других исследованиях — существенно не отличалась от таковой при приеме плацебо. Не наблюдалось клинически значимых изменений в двигательной активности  желчного пузыря, составе или литогенности желчи, скорости пролиферации клеток толстой кишки, а также клинически значимого сокращения времени опорожнения желудка или понижения кислотности желудка. Кроме того, в этих исследованиях не наблюдалось влияния на уровни триглицеридов в плазме или системные липазы при введении орлистата. В 3-недельном исследовании с участием 28 здоровых добровольцев мужского пола орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка, меди и железа.

В 3-недельном исследовании с участием 32 подростков от 12 до 16 лет с ожирением орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка или меди. Баланс железа был снижен соответственно на 64,7 и 40,4 мкмоль/сут в группах получавших орлистат и плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

Системное воздействие орлистата минимально. После перорального приема 360 мг ¹⁴С-орлистата радиоактивность плазмы достигла максимума примерно через 8 ч; концентрация интактного орлистата в плазме была близка к порогу обнаружения (≈5 нг/мл). В терапевтических исследованиях с мониторингом образцов плазмы обнаружение интактного орлистата в плазме было спорадическим, а концентрации — низкими (≈10 нг/мл или 0,02 мкМ) без признаков накопления и указывали на минимальную абсорбцию.

Распределение

In vitro орлистат на 99% связывался с белками плазмы (в основном с липопротеинами и альбумином).

Метаболизм

Масс-балансовое исследование с участием пациентов с ожирением, получавших перорально ¹⁴C-орлистат, показало, что два метаболита, M1 (продукт гидролиза β-лактонового кольца орлистата) и M3 ( метаболит M1, образующийся после расщепления боковой цепи N-формиллейцина), составляли приблизительно 42% от общей радиоактивности в плазме. M1 и M3 имеют открытое β-лактоновое кольцо и чрезвычайно слабую ингибирующую активность в отношении липаз (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем у орлистата). Ввиду слабой ингибирующей активности и низкого уровня в плазме крови при терапевтической дозе (в среднем 26 и 108 нг/мл для M1 и M3 соответственно через 2–4 ч после приема дозы) эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Первичный метаболит M1 имел короткий T_1/2 (приблизительно 3 ч), тогда как вторичный M3 выводился более медленно (T_1/2 приблизительно 13,5 ч).

Выведение

После однократной пероральной дозы 360 мг ¹⁴С-орлистата как у лиц с нормальным весом, так и у лиц с ожирением было установлено, что основным путем выведения является экскреция с калом неабсорбированного препарата. Орлистат и его метаболиты M1 и M3 также выводились с желчью. Приблизительно 97% введенной радиоактивности обнаруживалось в кале, 83% этого количества — в виде неизмененного вещества. Кумулятивная почечная экскреция общей радиоактивности составила <2% полученной дозы 360 мг ¹⁴С-орлистата. Время достижения полного выведения (с калом и мочой) составляло от 3 до 5 дней. Распределение орлистата, по-видимому, было одинаковым у пациентов с нормальным весом и ожирением. Основываясь на ограниченных данных, T_1/2 абсорбированного орлистата составляет от 1 до 2 ч.

Особые группы населения

Фармакокинетическое исследование не проводилось для конкретных групп населения, таких как пожилые люди, представители разных рас и пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Канцерогенность, мутагеннность, влияние на фертильность

Исследования канцерогенности на крысах и мышах не показали канцерогенного потенциала орлистата в дозах до 1000 мг/кг/сут и 1500 мг/кг/сут соответственно. Для мышей и крыс эти дозы в 38 и 46 раз превышают суточную дозу для человека, рассчитанную на основе AUC.

Орлистат не показал мутагенной или генотоксической активности, определенной с помощью теста Эймса, анализа прямой мутации млекопитающих (V79/HPRT), анализа кластогенеза in vitro в периферических лимфоцитах человека, незапланированного анализа синтеза ДНК в гепатоцитах крыс и микроядерного теста у мышей in vivo.

При введении крысам в дозе 400 мг/кг/сут в исследовании фертильности и репродукции орлистат не оказывал заметных побочных эффектов. Эта доза в 12 раз превышает суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Долгосрочные эффекты орлистата на заболеваемость и смертность, связанные с ожирением, не установлены.

Влияние орлистата на снижение, поддержание и восстановление веса, а также на ряд сопутствующих заболеваний (например, диабет типа 2, АГ, дислипидемия) было оценено в 4-летнем исследовании XENDOS и в семи долгосрочных (продолжительностью от 1 до 2 лет) многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В течение первого года терапии в исследованиях продолжительностью 2 года оценивалась потеря веса и поддержание веса. В течение второго года терапии в некоторых исследованиях оценивалась продолжающаяся потеря веса и поддержание веса, а в других оценивалось влияние орлистата на восстановление веса. В эти исследования было включено более 2800 пациентов, получавших орлистат, и 1400 пациентов, получавших плацебо (возрастной диапазон 17–78 лет, 80,2 % были женского пола, 91% представителями европеоидной расы, 5,7% афроамериканцами, 2,3% латиноамериканцами, 0,1% представителями других этнических групп). Большинство этих пациентов имели факторы риска, связанные с ожирением, и сопутствующие заболевания. В исследовании XENDOS, в котором приняли участие 3304 пациента (возрастной диапазон 30–58 лет, 55% были женского пола, 99% представителями европеоидной расы, 1% — других этнических групп), в дополнение к влиянию на массу тела оценивалось время до начала развития диабета типа 2. Во всех этих исследованиях лечение орлистатом и плацебо означало лечение орлистатом плюс диета и плацебо плюс диета соответственно.

Во время периода похудения и поддержания веса всем пациентам была рекомендована хорошо сбалансированная низкокалорийная диета, которая должна была привести примерно к 20% снижению потребления калорий и обеспечить поступление 30% калорий из жира. Кроме того, всем пациентам была предложена консультация по питанию.

Результаты одного года исследований: снижение веса, поддержание веса и факторы риска

Объединенные данные пяти клинических исследований показали, что общая средняя потеря веса с момента рандомизации до конца 1 года лечения в популяции пациентов с назначенным лечением составила 13,4 фунта (1 фунт=0,45 кг) у пациентов, получавших орлистат, и 5,8 фунта у пациентов, получавших плацебо. После 1 года лечения средняя разница в потере веса между пациентами, получавшими орлистат и плацебо, составила 3%. Завершили 1 год лечения 1072 (69%) пациента, получавших орлистат, и 701 (63%) пациент, получавший плацебо. Из пациентов, которые закончили 1 год лечения, 57% получавших орлистат (120 мг 3 раза в день), и 31% получавших плацебо потеряли не менее 5% от своей исходной массы тела (таблица 1).

Таблица 1

Доля пациентов со снижением веса ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после одного года лечения¹

¹ Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с низкокалорийной диетой.

² Последнее наблюдение перенесено на последующий период.

³ Все другие исследования были проведены в центрах, специализирующихся на лечении ожирения и его осложнений. Исследование 14161 было проведено с участием врачей первичной медицинской помощи.

Относительные изменения значений факторов риска, связанных с ожирением, после 1 года терапии орлистатом и плацебо представлены для популяции в целом и для популяции с аномальными значениями при рандомизации.

Участники исследования  в целом

Изменения метаболических, сердечно-сосудистых и антропометрических факторов риска, связанных с ожирением, на основе объединенных данных пяти клинических исследований, независимо от статуса фактора риска пациента при рандомизации, представлены в таблице 2. Один год терапии орлистатом привел к относительному улучшению значений нескольких факторов риска.

Таблица 2

Среднее изменение значений факторов риска с момента рандомизации после одного года лечения в популяции в целом¹

¹ Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с низкокалорийной диетой.

² Популяция с назначенным лечением на 52-й нед, объединенные данные наблюдений в 5 исследованиях.

Участники исследования  с аномальными значениями факторов риска при рандомизации

Изменения параметров, по сравнению с  исходными значениями при рандомизации, после 1 года лечения в популяции с аномальным уровнем липидов (ЛПНП ≥130 мг/дл, ЛПНП/ЛПВП ≥3,5, ЛПВП <35 мг/дл) были больше у получавших орлистат по сравнению с получавшими плацебо в отношении Хс-ЛПНП (−7,83 против +1,14%) и ЛПНП/ЛПВП (−0,64 против −0,46). Уровень ЛПВП увеличился в группе плацебо на 20,1%, а в группе орлистата на 18,8%. В популяции с аномальным исходным АД (сАД ≥140 мм рт.ст.) изменение сАД со времени рандомизации до 1 года лечения  было больше в группе получавших орлистат (−10,89 мм рт.ст.), чем в группе получавших плацебо (−5,07 мм рт.ст.). У пациентов с дАД ≥90 мм рт.ст  при приеме орлистата дАД снизилось на −7,9 мм рт.ст., в то время как у пациентов, получавших плацебо, — на −5,5 мм рт.ст. Уровень инсулина натощак снижался больше в группе получавших орлистат, чем в группе плацебо (−39 против −16 пмоль/л) со времени рандомизации до 1 года в популяции с аномальными исходными значениями (≥120 пмоль/л). Большее уменьшение окружности талии у получавших орлистат по сравнению с плацебо (−7,29 против −4,53 см) наблюдалось в популяции с аномальными исходными значениями (≥100 см).

Влияние на восстановление веса

Три исследования были разработаны для оценки эффектов орлистата по сравнению с плацебо в снижении восстановления веса после его предыдущей потери, достигнутой либо только после диеты (одно исследование, 14302), либо до лечения орлистатом (два исследования, 14119C и 14185). Диета, используемая в течение 1 года исследований по восстановлению веса, была диетой для поддержания веса, а не диетой для похудения, и пациенты получали меньше консультаций по питанию, чем пациенты в исследованиях по снижению веса. В исследованиях 14119C и 14185 предыдущая потеря веса пациентов была обусловлена 1 годом лечения орлистатом в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой. Исследование 14302 было проведено для оценки влияния 1 года лечения орлистатом на восстановление веса у пациентов, которые потеряли 8% или более массы тела за предыдущие 6 мес только на диете.

В исследовании 14119C восстановление веса у пациентов, получавших плацебо, составило 52% от потерянного ранее в то время у пациентов, получавших орлистат, оно составило 26% (р<0,001). В исследовании 14185 пациенты, получавшие плацебо, восстановили 63% веса, который они ранее потеряли, в то время как пациенты, получавшие орлистат, восстановил 35% веса, который они потеряли (р<0,001). В исследовании 14302 пациенты, получавшие плацебо, восстановили 53% веса, который они ранее потеряли, в то время как пациенты, получавшие орлистат, восстановили 32% веса, который они потеряли (р<0,001).

Результаты двух лет исследований: долгосрочный контроль веса и факторы риска

Лечебные эффекты орлистата изучались в течение 2 лет в 4 из 5 клинических исследований по снижению веса по результатам 1 года лечения. В конце 1-го года рацион питания пациентов был пересмотрен и при необходимости изменен. Диета, назначенная на второй год, была разработана для поддержания текущего веса пациента. В 4 крупных многоцентровых 2-летних двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что орлистат более эффективен, чем плацебо, в долгосрочном контроле веса.

Объединенные данные 4 клинических исследований показывают, что 74% всех пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и 76% пациентов, получавших плацебо, завершили 2 года одинаковой терапии. Средняя разница в потере веса между группами, получавшими орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и группами, получавшими плацебо, на 2-м году у пациентов, завершивших 1 год лечения, составила 3%. В тех же иследованиях, которые указаны в таблице 1 (после одного года лечения), доля пациентов, достигших потери веса ≥5 и ≥10% после двух лет лечения, приведена в таблице 3.

Таблица 3

Доля пациентов со снижением веса ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после двух лет лечения¹

¹ Диета, используемая в течение 2-го года, была разработана для поддержания веса, а не для похудения. Лечение включало прием орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.

² Последнее наблюдение перенесено на последующий период.

³ Все другие исследования были проведены в центрах, специализирующихся на лечении ожирения и его осложнений. Исследование 14161 было проведено с участием врачей первичной медицинской помощи.

Относительные изменения значений факторов риска, связанных с ожирением, после 2  лет терапии также оценивались в популяции в целом и популяции с повышенными факторами риска при рандомизации.

Участники исследования  в целом

Относительные различия в значениях факторов риска между группами, получавшими орлистат и плацебо, были аналогичны результатам после 1 года терапии по таким показателям, как общий Хс, Хс-ЛПНП, соотношение ЛПНП/ЛПВП, триглицериды, уровень глюкозы натощак, уровень инсулина натощак, дАД, окружность талии и окружность бедер. Относительные различия между группами лечения по уровню ЛПВП и значению сАД были меньше, чем наблюдалось по результатам первого года лечения.

Участники исследования с аномальными значениями факторов риска при рандомизации

Относительные различия в значениях факторов риска между группами, получавшими орлистат и плацебо, были аналогичны результатам после 1 года терапии для ЛПНП и ЛПВП, уровня триглицеридов, инсулина натощак, дАД и окружности талии. Относительные различия между группами лечения по соотношению ЛПНП/ЛПВП и изолированному сАД были меньше, чем наблюдалось по результатам первого года лечения.

Результаты четырех лет исследований: долгосрочный контроль веса и факторы риска

В 4-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании XENDOS влияние орлистата на задержку начала развития диабета типа 2 и на массу тела сравнивалось с плацебо у 3304 пациентов с ожирением, у которых исходно была нормальная или нарушенная толерантность к глюкозе. 34% из 1655 пациентов, которые были рандомизированы в группу плацебо, и 52% из 1649 пациентов, которые были рандомизированы в группу орлистата, завершили 4-летнее исследование.

В конце исследования средняя потеря веса в группе плацебо составила −2,75% по сравнению с −5,17% в группе орлистата (р<0,001). 45% пациентов, получавших плацебо, и 73% пациентов, получавших орлистат, потеряли ≥5% от исходной массы тела, а 21% пациентов, получавших плацебо, и 41% пациентов, получавших орлистат, потеряли ≥10% от исходной массы тела после первого года лечения. После 4 лет лечения 28% пациентов, получавших плацебо, и 45% пациентов, получавших орлистат, потеряли ≥5% от исходной массы тела, а 10% пациентов, получавших плацебо, и 21% пациентов, получавших орлистат, потеряли ≥10% от исходной массы тела. После 4 лет лечения средняя разница в потере веса между пациентами, получавшими орлистат и плацебо, составила 2,5%.

Относительные изменения в значениях факторов риска, ассоциированных с ожирением, после 4 лет терапии, оцененные в исследовании XENDOS, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Среднее изменение значений факторов риска с момента рандомизации после 4 лет лечения¹

¹ Лечение включало назначение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.

² Популяция с назначенным лечением.

Начало диабета типа 2 у пациентов с ожирением

В исследовании XENDOS в общей популяции орлистат отсрочил начало диабета типа 2 и в конце 4 лет лечения совокупный показатель заболеваемости диабетом составил 8,3% в группе плацебо по сравнению с 5,5% в группе орлистата (р=0,01). Этот вывод был обусловлен статистически значимым снижением частоты развития диабета типа 2 у пациентов с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе. Орлистат не снижал риск развития сахарного диабета у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе на исходном уровне.

Влияние орлистата на задержку начала диабета типа 2 у пациентов с ожирением и нарушенной толерантностью к глюкозе, по-видимому, обусловлен потерей веса, а не каким-либо независимым воздействием орлистата на метаболизм глюкозы или инсулина. Влияние орлистата на снижение веса является дополнением к диете и физическим упражнениям.

Исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2

Было проведено 1-летнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 (n=321), состояние которых было стабилизировано применением ЛС на основе производных сульфонилмочевины. У 30% пациентов, получавших орлистат, снижение массы тела составило как минимум 5% или более после рандомизации по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо (р<0,001). Средние изменения отдельных показателей у таких пациентов приведены в таблице 5.

Таблица 5

Средние изменения массы тела и показателей гликемического контроля в сравнении с периодом рандомизации после одного года лечения у пациентов с сахарным диабетом типа 2

¹ Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.

Кроме того, применение орлистата (n=162) по сравнению с плацебо (n=159) было связано со значительным снижением уровня общего Хс (−1 против +9%, р≤0,05), ЛПНП (−3 против +10%, р<0,05), соотношения ЛПНП/ЛПВП (−0,26 против −0,02, р≤0,05) и триглицеридов (+2,54 против +16,2%, р<0,05) соответственно. Уровень Хс-ЛПВП увеливался на 6,49% при применении орлистата и на 8,6% при применении плацебо, р>0,05. сАД увеличилось на 0,61 мм рт.ст. у получавших орлистат и на 4,33 мм рт.ст. — плацебо, р>0,05. дАД снижалось на 0,47 мм рт.ст. у получавших орлистат и на 0,5 мм рт.ст. — плацебо, р>0,05.

Толерантность к глюкозе у пациентов с ожирением

Двухлетние исследования, включавшие пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ПТТГ), проводились с участием пациентов с ожирением, у которых ранее не диагностировался или не лечился диабет типа 2 и чей базовый статус ПТТГ при рандомизации был либо нормальным, либо нарушенным, либо диабетическим.

Сравнивали прогрессирование от нормальных результатов ПТТГ при рандомизации до значений, соответствующих нарушению или диабету после 2  лет лечения орлистатом (n=251) или плацебо (n=207). После лечения орлистатом 0 и 7,2% пациентов прогрессировали от нормального к диабетическому и от нормального к нарушенному статусу соответственно, по сравнению с 1,9 и 12,6% в группе лечения плацебо соответственно.

У части пациентов с нарушенным статусом ПТТГ состояние улучшилось до нормального или ухудшилось до диабетического после 1 и 2 лет лечения орлистатом по сравнению с плацебо. После 1 года лечения 45,8% пациентов, получавших плацебо, и 73% пациентов, получавших орлистат, имели нормальные результаты ПТТГ, в то время как 10,4% пациентов, получавших плацебо, и 2,6% пациентов, получавших орлистат, заболели диабетом. После 2 лет лечения у 50% пациентов, получавших плацебо, и у 71,7% пациентов, получавших орлистат, был нормальный статус ПТТГ, в то время как у 7,5% пациентов, получавших плацебо, и у 1,7% пациентов, получавших орлистат, был обнаружен диабет после лечения.

Педиатрические клинические исследования

Влияние орлистата на ИМТ и потерю веса оценивали в 54-недельном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 539 подростков от 12 до 16 лет с ожирением (357 получали орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день и 182 получали плацебо). У всех участников исследования исходный ИМТ был на 2 единицы больше, чем средневзвешенное значение по США с учетом возраста и пола. ИМТ был основным параметром оценки эффективности, поскольку он учитывает изменения роста и массы тела, которые происходят у растущих детей. В ходе исследования всем пациентам было предписано принимать поливитамины, содержащие жирорастворимые витамины, по крайней мере за 2 ч до или после приема орлистата. Пациенты также придерживались сбалансированной, низкокалорийной диеты, которая должна была обеспечивать поступление 30% калорий из жира. Кроме того, все пациенты были включены в программу модификации поведения и получили консультации по физическим упражнениям.

Примерно 65 % пациентов в каждой группе лечения завершили исследование.

После одного года лечения ИМТ снизился в среднем на 0,55 кг/м² у пациентов, получавших орлистат, и увеличился в среднем на 0,31 кг/м² у пациентов, получавших плацебо (р=0,001).

Таблица 6

Доля пациентов со снижением ИМТ и массы тела ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после одного года лечения¹

¹ Лечение включало применение орлистата в дозе 120 мг 3 раза в день или плацебо в сочетании с диетой.

² Последнее наблюдение перенесено на последующий период.

Категория действия на плод по FDA — X.

Орлистат противопоказан во время беременности, поскольку потеря веса не приносит потенциальной пользы беременной женщине и может нанести вред плоду. В настоящее время всем беременным женщинам, включая тех, кто уже имеет избыточный вес или страдает ожирением, рекомендуется минимальное увеличение веса и отсутствие потери веса из-за обязательного увеличения веса, которое происходит в тканях матери во время беременности.

Эмбриотоксичности или тератогенности у животных, получавших орлистат в дозах, значительно превышающих МРДЧ, не наблюдалось. Исследования репродукции проводились на крысах и кроликах в дозах до 800 мг/кг/сут, что в 23 и 47 раз превышает суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Если орлистат используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема орлистата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности потери веса матерью для плода.

Неизвестно, присутствует ли орлистат в женском молоке. Следует соблюдать осторожность при назначении орлистата кормящей женщине.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом исследовании ЛС, не может быть напрямую сопоставлена с данными другого клинического исследования и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых у пациентов.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции (на основе данных за первый и второй годы)

Желудочно-кишечные симптомы были наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями при применении орлистата в семи двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, и в первую очередь являлись проявлением механизма действия (часто наблюдавшиеся определены как отмечавшиеся с частотой ≥5% при приеме орлистата в дозе 120 мг и как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо).

Таблица 7

Часто наблюдавшиеся побочные реакции (доля пациентов, %)

¹ Маслянистые выделения могут быть прозрачными или иметь окраску, например оранжевую или коричневую.

В целом первый случай развития этих событий происходил в течение 3 мес после начала терапии. Всего примерно 50% эпизодов побочных реакций со стороны ЖКТ, связанных с применением орлистата, длились менее 1 нед, а большинство — не более 4 нед. Однако побочные эффекты со стороны ЖКТ могут возникать у некоторых людей в течение 6 мес или дольше.

Прекращение лечения

В контролируемых клинических исследованиях 8,8% пациентов, получавших орлистат, прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Для орлистата наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были реакции со стороны ЖКТ.

Другие побочные реакции

В таблице 8 перечислены другие побочные явления, связанные с лечением, отмечавшиеся в семи многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с частотой ≥2% у пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день, и чаще чем при применении плацебо, в течение 1 и 2 лет, независимо от их связи с применением изучаемого ЛС.

Таблица 8

Другие побочные реакции, связанные с лечением, возникавшие в семи плацебо-контролируемых клинических исследованиях (доля пациентов, %)

¹ Нет случаев с частотой ≥2% и чаще чем при применении плацебо.

В 4-летнем исследовании XENDOS общий профиль побочных реакций был аналогичным наблюдавшемуся в 1- и 2-летних исследованиях, при этом общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ, отмечавшаяся в 1-й год, ежегодно снижалась в течение 4-летнего периода.

В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом и ожирением также наблюдались гипогликемия и вздутие живота.

Педиатрические пациенты

В клинических исследованиях орлистата у пациентов-подростков от 12 до 16 лет профиль побочных реакций в целом был аналогичен тому, что наблюдался у взрослых.

Результаты пострегистрационных наблюдений

Во время применения орлистата после его регистрации были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием орлистата.

Сообщалось о редких случаях повышения уровня трансаминаз и ЩФ, а также возникновения гепатита, которые могут иметь серьезные последствия. Поступали сообщения о печеночной недостаточности, наблюдаемой при применении орлистата в ходе пострегистрационного наблюдения, причем некоторые из этих случаев приводили к необходимости пересадки печени или смерти.

Сообщалось о случаях снижения концентрации циклоспорина при одновременном применении циклоспорина с орлистатом.

Сообщалось о редких случаях гиперчувствительности при применении орлистата. Признаки и симптомы включали зуд, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксию. Сообщалось об очень редких случаях буллезного высыпания.

Сообщалось о снижении уровня протромбина, повышении МНО и несбалансированном лечении антикоагулянтами, приводящем к изменению параметров гемостаза у пациентов, получавших одновременно орлистат и антикоагулянтную терапию.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у пациентов, получавших одновременно орлистат и левотироксин.

Сообщалось об острой оксалатной нефропатии после лечения орлистатом у пациентов с заболеваниями почек или с риском их развития.

Сообщалось о развитии панкреатита при применении орлистата в пострегистрационном наблюдении. Причинно-следственная связь или физиопатологический механизм между панкреатитом и терапией ожирения окончательно не установлены.

Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших орлистат. Большинство этих случаев были нетяжелыми, серьезные или продолжительные  побочные эффекты  следует  исследовать дополнительно.

Циклоспорин. Данные исследования лекарственного взаимодействия орлистата и циклоспорина указывают на снижение уровня циклоспорина в плазме крови при одновременном применении орлистата и циклоспорина. Орлистат и циклоспорин не следует назначать одновременно. Циклоспорин следует вводить через 3 ч после приема орлистата.

Жирорастворимые витаминные добавки и их аналоги. Клинические исследования ФКВ показали, что абсорбция бета-каротиновой добавки снижается при одновременном применении с орлистатом. Орлистат ингибировал всасывание ацетата витамина Е. Влияние орлистата на всасывание дополнительного витамина D, витамина А и витамина К, получаемых из пищевых продуктов, в настоящее время неизвестно.

Левотироксин. Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у пациентов, получавших одновременно орлистат и левотироксин. Пациенты, получающие одновременно орлистат и левотироксин, должны находиться под наблюдением на предмет изменений функции щитовидной железы. Необходимо назначать левотироксин и орлистат с интервалом не менее 4 ч.

Варфарин. Всасывание витамина К может быть снижено при применении орлистата. Пациентов, получающих постоянные стабильные дозы варфарина, которым назначают орлистат, необходимо тщательно контролировать на предмет изменений параметров свертывания крови.

Сопутствующее применение ЛС и витаминов

Данные исследования лекарственного взаимодействия орлистата и циклоспорина указывают на снижение уровня циклоспорина в плазме крови при одновременном применении орлистата и циклоспорина. Поэтому орлистат и циклоспорин не следует назначать одновременно. Чтобы уменьшить вероятность лекарственного взаимодействия, циклоспорин следует принимать не менее чем за 3 ч до или после орлистата у пациентов, принимающих эти ЛС одновременно. Кроме того, у тех пациентов, у которых измеряются уровни циклоспорина, следует рассмотреть возможность более частого мониторинга их состояния.

Пациентам следует настоятельно рекомендовать принимать поливитаминную добавку, содержащую жирорастворимые витамины, для обеспечения адекватного питания, поскольку было показано, что орлистат снижает всасывание некоторых жирорастворимых витаминов и бета-каротина. Кроме того, уровни витамина D и бета-каротина могут быть низкими у пациентов с ожирением по сравнению с лицами, не страдающими ожирением. Добавку следует принимать 1 раз в день не менее чем за 2 ч до или после приема орлистата, например перед сном.

Таблица 9

Частота случаев (%) низкого содержания витаминов при двух или более последовательных посещениях (взрослые пациенты без поддержки с нормальными исходными значениями; первый и второй год)

¹ Лечение включало применение плацебо или орлистата в сочетании с диетой.

Таблица 10

Частота случаев (%) низкого содержания витаминов при двух или более последовательных посещениях (педиатрические пациенты с нормальными исходными значениями, все пациенты получали витаминные добавки на протяжении всего исследования)

¹ Лечение включало применение плацебо или орлистата в сочетании с диетой.

Повреждение печени

Были зарегистрированы редкие пострегистрационные сообщения о тяжелом повреждении печени с развитием гепатоцеллюлярного некроза или острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших орлистат, причем некоторые из этих случаев приводили к необходимости пересадки печени или смерти. Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо сообщать о любых симптомах нарушения функции печени (анорексия, зуд, желтуха, темная моча, светлый стул или боль в правом подреберье) во время приема орлистата. При появлении этих симптомов следует немедленно прекратить прием орлистата и других вызывающих подозрение ЛС, а также провести функциональные тесты печени и определить уровни АЛТ и АСТ.

Увеличение содержания оксалата в моче

У некоторых пациентов может повышаться уровень оксалата в моче после лечения орлистатом. Сообщалось о случаях оксалатного нефролитиаза и оксалатной нефропатии с почечной недостаточностью. Необходимо контролировать функцию почек при назначении орлистата пациентам с риском нарушения функции почек и с осторожностью применять его у пациентов с гипероксалурией в анамнезе или оксалатным нефролитиазом кальция.

Желчнокаменная болезнь

Значительная потеря веса может увеличить риск развития желчнокаменной болезни. В клиническом исследовании орлистата для профилактики диабета типа 2 частота желчнокаменной болезни как нежелательного явления составила 2,9% (47 из 1649) у пациентов, рандомизированных в группу с применением орлистата, и 1,8% (30 из 1655) — в группу плацебо.

Разное

Органические причины ожирения (например, гипотиреоз) следует исключить перед назначением орлистата. Пациентам следует рекомендовать придерживаться диетических рекомендаций. Желудочно-кишечные осложнения могут усиливаться при приеме орлистата с диетой с высоким содержанием жира (>30% от общего количества ежедневных калорий, поступающих из жира). Ежедневное потребление жира должно быть распределено на три основных приема пищи. Если орлистат принимать с одним любым приемом пищи с очень высоким содержанием жира, вероятность возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ возрастает.

Злоупотребление и зависимость

Как и в случае с любым средством для похудения, существует вероятность злоупотребления орлистатом в некоторых особых группах пациентов (например, у пациентов с нервной анорексией или булимией).

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты. Безопасность и эффективность применения орлистата у детей до 12 лет не установлены.

Безопасность и эффективность орлистата были оценены у подростков от 12 до 16 лет с ожирением. Применение орлистата в этой возрастной группе подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований орлистата у взрослых с дополнительными данными 54-недельного исследования эффективности и безопасности и 21-дневного исследования минерального баланса у подростков от 12 до 16 лет с ожирением. Пациенты, получавшие орлистат в 54-недельном исследовании эффективности и безопасности (64,8% женского пола, 75% представители европеоидной расы, 18,8% афроамериканцы и 6,3% других этнических групп), имели среднее снижение ИМТ на 0,55 кг/м² по сравнению со средним увеличением на 0,31 кг/м² у пациентов, получавших плацебо (р=0,001). В обоих подростковых исследованиях побочные эффекты были в целом аналогичны тем, которые описаны у взрослых, и включали жирный/маслянистый стул, маслянистые выделения и маслянистую эвакуацию. В подгруппе из 152 пациентов, получавших орлистат, и 77 пациентов, получавших плацебо, из 54-недельного исследования изменения в составе тела, измеренные с помощью DEXA, были одинаковыми в обеих группах лечения, за исключением массы жира, которая была значительно снижена у пациентов, получавших орлистат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (−2,5 кг против −0,6 кг, р=0,033). Поскольку  орлистат может препятствовать усвоению жирорастворимых витаминов, всем пациентам следует ежедневно принимать поливитамины, содержащие витамины А, D, Е, К и бета-каротин. Витамины следует принимать по крайней мере за 2 ч до или после приема орлистата.

Концентрация орлистата и его метаболитов M1 и M3 в плазме крови была аналогична таковой у взрослых при том же уровне дозы. Суточное выделение  жира с калом составляло 27 и 7% от потребляемого жира  с пищей в группах лечения орлистатом и плацебо соответственно.

Пожилой возраст. Клинические исследования орлистата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых пациентов.

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-001275

Торговое наименование препарата

Орлистат

Международное непатентованное наименование

Орлистат

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула содержит:

действующее вещество: орлистат 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, тип А (натрия крахмала гликолят, тип А), натрия лаурилсульфат, повидон «К30», тальк;

капсулы твердые желатиновые (титана диоксид, желатин, краситель синий патентованный).

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул — смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Липаз ЖКТ ингибитор

Код АТХ

A08AB01

Фармакодинамика:

Орлистат является специфическим и обратимым ингибитором желудочно-кишечных липаз, обладающим продолжительным действием.

Образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз в просвете желудка и тонкого кишечника. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов. Нерасщепленные триглицериды не всасываются, и возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.

По результатам содержания жира в кале, действие орлистата начинается через 24-48 часов после приема. После отмены препарата содержание жира в кале через 48-72 часа обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.

Пациенты с ожирением. В клинических исследованиях у пациентов, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, находящимися на диетотерапии. Снижение массы тела начиналось уже в течение первых 2-х недель после начала лечения и продолжалось от 6 до 12 месяцев даже у пациентов с отрицательным ответом на диетотерапию. На протяжении 2-х лет наблюдалось статистически значимое улучшение профиля метаболических факторов риска, сопутствующих ожирению. Кроме того, по сравнению с приемом плацебо отмечалось значительное уменьшение количества жира в организме. Орлистат эффективен в отношении предотвращения повторной прибавки массы тела. Повторный набор массы тела, не более 25% от потерянного, наблюдался примерно у половины пациентов, а у половины из этих пациентов повторного набора массы тела не наблюдалось или даже отмечалось дальнейшее его снижение.

Пациенты с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. В клинических исследованиях длительностью от 6 месяцев до 1 года у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, проходившими лечение только диетотерапией. Потеря массы тела происходила в основном за счет уменьшения количества жира в организме. Следует отметить, что до начала исследования, несмотря на прием гипогликемических средств, у пациентов часто отмечался недостаточный контроль гликемии. Однако при проведении терапии орлистатом наблюдалось статистически и клинически значимое улучшение контроля гликемии. Кроме того, на фоне терапии орлистатом наблюдалось снижение доз гипогликемических средств, концентрации инсулина, а также уменьшение инсулинорезистентности.

Уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у пациентов с ожирением. В 4-х летнем клиническом исследовании было показано, что орлистат значительно снижает риск развития сахарного диабета 2 типа (примерно на 37% по сравнению с плацебо). Степень уменьшения риска была даже более значительной у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе (приблизительно на 45%). В группе терапии орлистатом отмечалась более значительная потеря массы тела по сравнению с группой плацебо. Поддержание массы тела на новом уровне наблюдалось в течение всего периода исследования. Более того, по сравнению с плацебо у пациентов, получавших терапию орлистатом, наблюдалось значительное улучшение профиля метаболических факторов риска.

Пубертатное ожирение. В клинических исследованиях длительностью 1 год у подростков с ожирением, при приеме орлистата наблюдалось уменьшение индекса массы тела (ИМТ), жировой массы, а также окружности талии и бедер по сравнению с группой плацебо. Также у пациентов, получавших терапию орлистатом, отмечалось значительное снижение диастолического артериального давления по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика:

Всасывание

Всасывание орлистата минимально. После приема терапевтических доз орлистата выявить неизмененный орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (< 10 нг/мл). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает, что всасывание орлистата минимально.

Распределение

Объем распределения определить нельзя, поскольку орлистат очень плохо всасывается. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы, в основном с липопротеинами и альбумином. Орлистат в минимальном количестве проникает в эритроциты.

Метаболизм

Орлистат метаболизируется главным образом в стенке кишечника с образованием фармакологически неактивных метаболитов M1 (гидролизованное четырехчленное лактоновое кольцо) и М3 (M1 с отщепленным остатком N-формиллейцина). В исследовании у пациентов с ожирением установлено, что на эти два основных метаболита приходится около 42% от той минимальной фракции орлистата, которая подвергается системному всасыванию.

Выведение

Основным путем выведения является выведение невсосавшегося орлистата через кишечник. Через кишечник выводилось около 97% принятой дозы орлистата, при этом 83% — в виде неизмененного орлистата.

Суммарное выведение почками всех метаболитов составляет менее 2% принятой дозы. Орлистат и его метаболиты M1 и М3 также подвергаются выведению через кишечник. Время до полного выведения (почками и через кишечник) составляет 3-5 дней. Выведение орлистата оказалось сходным у пациентов с нормальной массой тела и с ожирением. Как орлистат так и метаболиты Ml и М3, могут подвергаться экскреции с желчью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов (M1 и М3) у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жира через кишечник составляет 27% от приема с пищей при терапии орлистатом и 7% — при приеме плацебо.

Показания:

Длительная терапия пациентов с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 28 кг/м²), в том числе имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умерено гипокалорийной диетой.

В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к орлистату или другим компонентам препарата.

Синдром хронической мальабсорбции.

Холестаз.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 12 лет.

С осторожностью:

Одновременное применение с циклоспорином, варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Беременность и лактация:

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата не наблюдалось. В отсутствие тератогенного эффекта у животных ожидать подобного эффекта у человека не следует. Однако из-за отсутствия клинических данных орлистат не следует назначать беременным.

Неизвестно, проникает ли орлистат в грудное молоко, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы:

Длительная терапия пациентов с ожирением или пациентов с избыточной массой тела, имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой:

у взрослых и детей старше 12 лет рекомендованная доза орлистата составляет одну капсулу 120 мг с каждым основным приемом пищи (непосредственно до еды, во время еды или не позднее чем через 1 час после еды).

В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин. производные сульфонилмочевины и/или инсулин) и/или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением:

у взрослых рекомендованная доза орлистата составляет одну капсулу 120 мг с каждым основным приемом пищи (непосредственно до еды, во время еды или не позднее чем через 1 час после еды).

Если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, то прием орлистата также можно пропустить.

Препарат следует принимать в сочетании со сбалансированной, умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30% калоража в виде жиров. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основные приема.

Увеличение дозы орлистата свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.

Эффективность и безопасность орлистата у пациентов с нарушением функции печени и/или почек, а также у пациентов пожилого и детского возраста (младше 12 лет) не исследовались.

Побочные эффекты:

Данные клинических исследований

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000. <1/1000) и очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи.

Побочные реакции на орлистат возникали главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта и были обусловлены фармакологическим действием препарата, препятствующего всасыванию жиров пищи. Частота развития нежелательных явлений уменьшалась при длительном использовании орлистата.

Указанные ниже нежелательные явления возникали с частотой >2% и инцидентностью >1% по сравнению с плацебо.

Инфекционные и паразитарные заболевания:очень часто — грипп.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто — гипогликемия*.

Нарушения психики: часто — тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — инфекция нижних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боли или дискомфорт в животе, маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, метеоризм, жидкий стул, учащение дефекации; часто — боли или дискомфорт в прямой кишке, «мягкий» стул, недержание кала, поражение зубов, поражение десен, вздутие живота*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто нерегулярные менструации.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — слабость.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у лиц без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением.

* Единственными новыми побочными явлениями у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа были гипогликемические состояния (очень часто) и вздутие живота (часто), возникавшие с частотой >2% и инцидентностью >1% по сравнению с плацебо. Частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта увеличивается при повышении содержания жира в питании. Пациентов следует информировать о возможности возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и обучить, как устранять их путем лучшего соблюдения диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Применение диеты с низким содержанием жира уменьшает вероятность побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта и, тем самым, помогает пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.

Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторными. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 месяца), причем у большинства пациентов было не более одного эпизода таких реакций.

В 4-х летнем клиническом исследовании общий профиль безопасности не отличался от такового, полученного в 1- и 2-летних исследованиях. При этом общая частота возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта ежегодно уменьшалась на протяжении 4-х летнего периода приема препарата.

Постмаркетинговое наблюдение

Перечисленные ниже нежелательные явления выявлены при спонтанных пострегистрационных сообщениях, частота развития неизвестна.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, главными клиническими симптомами которых были зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: ректальное кровотечение, дивертикулит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холелитиаз, отдельные, возможно серьезные, случаи поражения печени, приводящие к ее трансплантации или летальному исходу.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:буллезная сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящего тракта: оксалатная нефропатия, которая иногда может приводить к развитию почечной недостаточности.

Лабораторные нарушения: повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, снижение концентрации протромбина, увеличение значений международного нормализованного отношения (МНО) и случаи несбалансированной терапии антикоагулянтами, что приводило к изменению гемостатических параметров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Зарегистрированы случаи развития гипероксалурии.

Передозировка:

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и пациентов с ожирением прием разовых доз 800 мг или многократный прием препарата по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождался появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у пациентов с ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты нежелательных явлений.

В случаях передозировки препаратом сообщалось либо об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдаются при приеме препарата в терапевтических дозах.

В случае выраженной передозировки препаратом рекомендуется наблюдать пациента в течение 24 часов. По данным исследований у человека и животных, любые системные эффекты, которые можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимы.

Взаимодействие:

При одновременном применении орлистата и циклоспорина отмечалось снижение концентрации циклоспорина в плазме крови, что может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Таким образом, сопутствующее применение орлистата и циклоспорина не рекомендуется. Тем не менее, если такое сопутствующее применение является необходимым, рекомендуется проводить более частый контроль концентрации циклоспорина в плазме крови как при одновременном применении его с орлистатом, так и после прекращения применения орлистата. Концентрацию циклоспорина в плазме крови следует контролировать до ее стабилизации.

При одновременном приеме с орлистатом отмечалось уменьшение всасывания витаминов D, Е и бетакаротина.

Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 часа после приема препарата или перед сном.

При пероральном назначении амиодарона во время терапии орлистатом отмечалось снижение системной экспозиции амиодарона и дезэтиламиодарона (на 25-30%), однако в связи со сложной фармакокинетикой амиодарона. клиническая значимость этого явления не ясна. Добавление орлистата к длительной терапии амиодароном возможно приведет к снижению терапевтического эффекта амиодарона (исследований не проводилось).

Следует избегать одновременного приема препарата и акарбозы из-за отсутствия данных фармакокинетических исследований.

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог. Причинно-следственная связь между развитием судорог и терапией орлистатом не установлена. Тем не менее следует мониторировать состояние пациентов на предмет возможных изменений в частоте и/или тяжести судорожного синдрома.

По данным клинических исследований отсутствует взаимодействие орлистата с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, пероральными контрацептивами, фентермином, правастатином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином или этанолом.

Однако при одновременном применении орлистата и варфарина или других антикоагулянтов может наблюдаться снижение концентрации протромбина и повышение показателя МНО, что может привести к изменению гемостатических показателей.

Необходимо мониторировать показатели МНО при сопутствующей терапии варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Отмечались редкие случаи развития гипотиреоза и/или нарушения его контроля. Механизм развития данного явления неизвестен, но может быть обусловлен снижением всасывания йодированной соли и/или левотироксина натрия.

Отмечались случаи снижения эффективности антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ (вируса иммунодефицита человека), антидепрессантов и нейролептиков (включая препараты лития), совпадающие с начатом применения орлистата у ранее компенсированных пациентов. Терапию орлистатом следует начинать только после тщательной оценки се возможного влияния на таких пациентов.

Орлистат способен опосредованно снижать эффективность пероральных контрацептивов, что в отдельных случаях может привести к незапланированной беременности. Рекомендуется применять дополнительный метод контрацепции также в случае развития тяжелой диареи.

Особые указания:

Применение препарата должно быть прекращено, если после 12 недель терапии масса тела снизилась менее чем на 5% по сравнению с начальной массой тела. Клинические исследования выявили меньшее снижение массы зела у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих орлистат. по сравнению с пациентами без сахарного диабета, получающими орлистат.

Орлистат эффективен в плане длительного контроля массы тела (снижение массы тела и ее поддержание на новом уровне, предотвращение повторной прибавки массы тела). Лечение препаратом приводит к улучшению профиля факторов риска и заболеваний, сопутствующих ожирению, включая гиперхолестеринемию, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, и к уменьшению количества висцерального жира.

При применении в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) >28 кг/м²) или ожирением (ИМТ >30 кг/м²), орлистат в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой дает дополнительное улучшение компенсации углеводного обмена.

В клинических исследованиях у большинства пациентов концентрации витаминов A, D, Е, К и бета-каротина в ходе четырех лет терапии орлистатом оставались в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.

Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% калоража в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основные приема.

При применении орлистата наблюдались случаи ректального кровотечения. При появлении тяжелых и/или стойких симптомов кровотечения необходимо провести дополнительное обследование.

Вероятность побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться. если орлистат принимают на фоне питания, богатого жирами (например, 2000 ккал/сутки, из них более 30% в виде жиров, что равняется примерно 67 г жира). Суточное потребление жиров должно быть распределено на три основных приема. Если Орлистат принимают с пищей, очень богатой жиром, вероятность желудочно-кишечных реакций увеличивается.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа уменьшение массы тела при лечении орлистатом сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что может позволить или потребовать снижения дозы гипогликемических препаратов (например производных сульфонилмочевины).

Необходимо мониторировать коагуляционные параметры (например, показатели МНО) при сопутствующей терапии пероральными антикоагулянтами.

В случае развития тяжелой диареи при применении орлистата женщинам, использующим пероральные контрацептивы, необходимо применять дополнительные меры контрацепции.

При применении орлистата отмечались редкие случаи развития гипотиреоза и или нарушения его контроля. Механизм развития данного явления неизвестен, но может быть обусловлен снижением всасывания йодированной соли и/или левотироксина натрия.

Орлистат потенциально способен снижать всасывание антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ и снижать эффективность антиретровирусной терапии. Перед началом терапии орлистатом необходимо тщательно оценить соотношение пользы/риска у таких пациентов.

При применении орлистата возможно развитие оксалатной нефропатии, которая иногда может приводить к развитию почечной недостаточности. Увеличение риска отмечается у пациентов с хронической почечной недостаточностью и/или дегидратацией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 120 мг.

Упаковка:

По 7 или 21 капсуле в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4, 6, 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское» (АО «ФП «Оболенское»), 142279, Московская обл., Серпуховский м.р-н, г.п. Оболенск, рп. Оболенск, район рп Оболенск промышленная зона, влд. №39, стр.1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «ФП «Оболенское»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Торговое название:

• Орлистат
• Orlistat

Состав:

В каждой твердой желатиновой капсуле содержится:

Орлистат – 120мг.

Вспомогательные компоненты:

Ависел PH 101, крахмалгликолят натрия, лаурилсульфат натрия, повидон, тальк.

Свойства:

Орлистат является сильнодействующим специфическим ингибитором желудочно-кишечных липаз длительного действия. Он проявляет терапевтическую активность в просвете желудка и тонкой кишки, образуя ковалентную связь с липазой в желудке и поджелудочной железе. Таким образом, инактивированный фермент недоступен для гидролизирования жиров в форме триглицеридов в абсорбируемые свободные жирные кислоты и моноглицериды.

Показания:

Назначается в сочетании с гипокалорийной диетой для лечения ожирения. Пациенты с индексом массы тела (ИМТ), превышающим или равным 30 кг / м, или пациенты с избыточным весом (ИМТ> 28 ком) с сопутствующими факторами риска. Лечение Орлистатом следует прекратить через 12 недель, если пациенты не могут потерять по меньшей мере 5% массы тела, измеренной в начале терапии.

Способ применения:

Взрослым: рекомендуемая доза – 1 капсула 120 мг, проглатывается с небольшим количеством жидкости сразу перед, во время или через 1 час после каждого основного приема пищи. Если прием пищи пропущен или не содержит жира, доза Орлистата должна быть пропущена. Пациент должен быть на питательно сбалансированной, слегка гипокалорийной диете, в которой содержится примерно 30% калорий жира. Рекомендуется диета, богатая фруктами и овощами. Ежедневное потребление жиров, углеводов и белков должно быть распределено на три основных приема пищи. Дозы выше 120 мг 3 раза в день не показали дополнительного эффекта. Эффект Орлистата приводит к увеличению фекального жира уже через 24-48 часов после приема. После прекращения терапии содержание жира в фекалиях обычно возвращается к уровню до лечения, в течение 48-72 часов.

Особые группы населения: влияние Орлистата на пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, детей и пожилых пациентов не изучалось.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ. Синдром хронической мальабсорбции. Холестаз. Кормление грудью.

Меры предосторожности:

• В случаи тяжёлых поражений печени, о которых редко сообщалось при использовании Орлистата, использование препарата прекращают и обращаются к своему лечащему врачу, если у них развиваются характерные признаки и симптомы, включая зуд, желтые глаза или кожу, темные пятна на коже, стул светлого цвета или потеря аппетита. В клинических испытаниях, снижение массы тела при лечении Орлистатом было меньше у пациентов с диабетом II типа, чем у пациентов без диабета. При его приеме может потребоваться тщательное наблюдение за лечением антидиабетическими лекарственными средствами. Совместное применение Орлистата с циклоспорином не рекомендуется.
• Пациентам следует рекомендовать придерживаться диетического питания. Если Орлистат принимать во время приема пищи с высоким содержанием жира, вероятность развития реакции ректального кровотечения может увеличиться.
• Женщины, которые принимают таблетированные контрацептивы, должны быть предупреждены, что если во время курса лечения Орлистатом возникает частый жидкий стул, требуется дополнительное барьерное предохранение, т. к. действие гормональных средств на этом фоне снижается.
• Параметры коагуляции должны контролироваться у пациентов, получающих сопутствующие пероральные антикоагулянты. Следует с осторожностью использовать препарат пациентам с хроническим заболеванием почек и / или истощением объема, заболеваниями щитовидной железы.
• Пациентам с эпилепсией: Орлистат может ухудшать качество противосудорожного лечения, уменьшая всасывание противоэпилептических препаратов, что приводит к судорогам.

Побочные эффекты:

• Со стороны ЖКТ: боли в животе, метеоризм, диарея, частые походы в туалет. Самыми неприятными являются: выделение непереваренного жира из прямой кишки в любое время, отхождение газов с небольшим количеством каловых масс, недержание кала. Иногда отмечается поражение дёсен и зубов. Инфекционные заболевания.
• Наблюдались: грипп, инфекции нижних и верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей.
• Обмен веществ: Понижение концентрации глюкозы в крови ниже 3,5 ммоль/л.
• Со стороны психики и нервной системы: Головные боли и тревога.
• Со стороны репродуктивной системы: Нерегулярный цикл.
• Беременность и лактация: следует соблюдать осторожность при назначении беременным женщинам. Поскольку известно, что Орлистат выделяется в грудное молоко, он противопоказан при кормлении грудью.

Хранение:

Хранить при температуре не выше 25°C в сухом и защищенном от детей месте.

Упаковка:

Картонная коробка содержит 1-3 блистера по 10 капсул в каждом, бумажную инструкцию.