Орунгал® (Orungal®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Орунгал®
💊 Состав препарата Орунгал®
✅ Применение препарата Орунгал®
📅 Условия хранения Орунгал®
⏳ Срок годности Орунгал®
Описание лекарственного препарата
Орунгал®
(Orungal®)
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2006
года, дата обновления: 2020.07.24
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J02AC02
(Итраконазол)
Лекарственная форма
| Орунгал® |
Р-р д/приема внутрь 10 мг/1 мл: фл. 150 мл в компл. с мерной чашкой рег. №: П N011706/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Орунгал®
Раствор для приема внутрь желтого или светло-оранжевого цвета, с вишневым запахом.
Вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс — 400 мг, хлористоводородная кислота концентрированная — 3.76 мг, пропиленгликоль — 100 мкл, натрия гидроксид — до pH 1.7-1.9, натрия сахаринат — 0.6 мг, сорбитол раствор 70% — 190 мкг, ароматизатор вишневый 1 — 0.25 мг, ароматизатор вишневый 2 — 0.5 мг, ароматизатор карамельный — 0.2 мг, вода очищенная — до 1 мл.
150 мл — флаконы темного стекла (1) в комплекте с мерной чашкой на 10 мл — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола. Ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата.
Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжеподобными и дрожжевыми грибами (Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata and Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Pseudoallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие.
Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.
Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp., Scopulariopsis spp.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь хорошо всасывается. Cmax в плазме отмечается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей составляет около 55%, при приеме натощак биодоступность увеличивается на 30%.
Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99.8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола – гидроксиитраконазола связь с белками составляет 99.6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0.2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде.
Итраконазол хорошо проникает в ткани, концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение концентраций итраконазола в тканях мозга и плазме приблизительно одинаково.
Концентрация препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме.
При длительном применении Css итраконазола в плазме достигается через 15 дней. При назначении 200 мг итраконазола 1 раз/сут натощак Css составляет около 2 мкг/мл.
Метаболизм
Итраконазол биотрансформируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Один из метаболитов, гидроксиитраконазол, in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме почти в 2 раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.
Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием фермента CYP3A4.
Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах вследствие насыщения печеночного метаболизма.
Выведение
После повторного приема внутрь выведение итраконазола из плазмы является двухфазным с конечным T1/2 – 40 ч. От 3 до 18% введенной дозы выделяется с калом в неизмененном виде. В неизмененном виде с мочой выводится менее 0.03%. Около 35% дозы выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% — с калом.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
T1/2 итраконазола у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью несколько увеличен.
Показания препарата
Орунгал®
- лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;
- профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).
Режим дозирования
При лечении кандидоза полости рта и/или пищевода Орунгал назначают по 200 мг (2 мерных чашки)/сут в 1 или 2 приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю курс лечения следует продолжать также в течение еще 1 недели.
При лечении кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу назначают 200-400 мг (2-4 мерных чашки)/сут в 1-2 приема в течение 2 недель. При отсутствии положительного эффекта через 2 недели лечение следует продолжать еще 2 недели.
Для профилактики системных грибковых инфекций препарат назначают в дозе 5 мг/кг массы тела/сут в 2 приема. Прием препарата начинают за 1 неделю до начала лечения цитостатиками или спустя неделю после пересадки костного мозга и продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).
Раствор следует принимать внутрь, натощак. Раствором нужно прополоскать рот и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.
Побочное действие
Все перечисленные ниже побочные эффекты встречались в отдельных случаях (менее 0.01%), включая единичные случаи.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запор, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови, гепатит. В единичных случаях развивалось тяжелое токсическое поражение печени, (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.
Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические и анафилактоидные реакции.
Дерматологические реакции: кожный зуд, сыпь, фоточувствительность, алопеция.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, отек легких.
Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла.
Прочие: гипокалиемия, отечный синдром.
Противопоказания к применению
- одновременный прием препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, в т.ч. терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, сертиндола, левометадона;
- одновременный прием триазолама и перорального мидазолама;
- одновременный прием лекарственных средств, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин;
- одновременный прием алкалоидов спорыньи таких, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
- повышенная чувствительность к итраконазолу и другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени, хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, повышенной чувствительности к другим препаратам группы азолов, а также детям и пожилым пациентам.
Применение при беременности и кормлении грудью
Орунгал не следует назначать при беременности за исключением угрожающих жизни случаев и если ожидаемый положительный эффект терапии превышает возможный риск для плода.
Данных об использовании препарата Орунгал при беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение раствора Орунгал причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено.
Эпидемиологические данные в отношении воздействия Орунгала в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.
Поскольку итраконазол может выделяться с грудным молоком, при необходимости применения Орунгала в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать препарат при хронической почечной недостаточности.
Применение у детей
С осторожностью следует назначать препарат детям.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует назначать препарат пожилым пациентам.
Особые указания
В исследовании в/в лекарственной формы препарата Орунгал, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.
Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунгала, в связи с чем препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание серьезность показаний, режим дозирования и факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ИБС или поражения клапанов сердца; заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Лечение Орунгалом в этом случае должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо мониторировать симптомы и признаки застойной сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием Орунгала необходимо прекратить.
У пациентов с муковисцидозом было отмечено непостоянство терапевтических уровней итраконазола при постоянном приеме раствора в дозе 2.5 мг/кг массы тела 2 раза/сут.
В очень редких случаях при применении Орунгала развивалось тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом). В большинстве случаев это происходило у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени, либо у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжелые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию Орунгалом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита (анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнении мочи). В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию Орунгалом и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенными уровнями печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать Орунгал за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.
При назначении Орунгала пациентам с нарушениями функции печени и почек в связи с возможностью снижения биодоступности итраконазола рекомендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.
Принимая во внимание повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять Орунгал в качестве средства начальной терапии.
В случае возникновения невропатии, вызванной приемом раствора Орунгала, лечение следует прекратить.
Поскольку клинических данных об использовании Орунгала у пациентов пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола пациентам данной возрастной группы только в случае, если потенциальная польза превосходит возможный риск.
Использование в педиатрии
Поскольку клинических данных о применении раствора Орунгала у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в том случае, если потенциальная польза превосходит возможный риск.
По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза/сут. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит (воспаление слизистой оболочки полости рта), у детей наблюдались чаще, чем у взрослых. Однако достоверно установить, что является причиной данных побочных реакций (Орунгал или одновременно принимаемые химиотерапевтические препараты), затруднительно.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой прием Орунгала не оказывает.
Передозировка
О случаях передозировки препарата Орунгал не сообщалось.
Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема препарата показано промывание желудка. При необходимости пациенту назначается активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа. Специфического антидота не существует.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола.
Установлено, что индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, рифабутин и фенитоин) могут уменьшать биодоступность итраконазола и соответственно снижать его эффективность.
Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта.
Т.к. итраконазол в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин могут увеличивать биодоступность итраконазола.
Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств
Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. и побочных эффектов). После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.
При проведении курса лечения Орунгалом нельзя назначать:
- терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с раствором Орунгал может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях — пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes);
- мидазолам для приема внутрь и триазолам;
- метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин;
- препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин.
При одновременном приеме Орунгала и блокаторов кальциевых каналов необходимо соблюдать осторожность, т.к. блокаторы кальциевых каналов оказывают отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола. Итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов.
При одновременном назначении с Орунгалом следует следить за уровнями в плазме, действием, побочными эффектами пероральных антикоагулянтов; ингибиторов ВИЧ-протеазы (таких как ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторых противоопухолевых препаратов (таких как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридин и верапамил); некоторых иммуносупрессивных средств (таких как циклоспорин, такролимус, сиролимус); некоторых метаболизируемых изоферментом CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как аторвастатин; некоторых ГКС, таких как будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон; а также дигоксина, карбамазепина, буспирона, альфентанила, алпразолама, бротизолама, мидазолама (в/в), рифабутина, метилпреднизолона, эбастина, ребоксетина, репаглинида, дизопирамида, цилостазола, элетриптана, галофантрина. При одновременном применении с Орунгалом дозу выше перечисленных препаратов, если необходимо, следует уменьшать.
Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.
Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
Влияние на связывание с белками
Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия, обусловленного конкуренцией за связывание с белками плазмы, между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин.
Условия хранения препарата Орунгал®
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Орунгал®
Срок годности — 2 года. После вскрытия упаковки препарат годен к употреблению в течение 1 месяца.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
ЯНССЕН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ООО «ДЖОНСОН & ДЖОНСОН»
|
|
ЯНССЕН, 121614 Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2 |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Ирунин®
(ВЕРОФАРМ, Россия)
Итразол®
(ВЕРТЕКС, Россия)
Итраконазол
(ДЕВЕЛОПМЕНТ МК, Россия)
Итраконазол
(ПРОИЗВОДСТВО МЕДИКАМЕНТОВ, Россия)
Итраконазол
(RUSAN PHARMA, Индия)
Итраконазол
(АТОЛЛ, Россия)
Итраконазол
(ФОРМУЛА-ФР, Россия)
Итраконазол
(АВВА РУС, Россия)
Итраконазол
(AVVA PHARMACEUTICALS, Кипр)
Итраконазол-АКОС
(БИОКОМ, Россия)
Все аналоги
Орунгал® (10 мг/мл)
МНН: Итраконазол
Производитель: Янссен Фармацевтика Н.В.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Itraconazole
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№012149
Информация о регистрации в РК:
21.11.2012 — 21.11.2017
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
10 595.69 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Орунгал
Международное непатентованное название
Итраконазол
Лекарственная форма
Раствор для приема внутрь 10 мг/мл
Состав
Один мл раствора содержит
активное вещество – итраконазол 10 мг,
вспомогательные вещества: гидроксипропил--циклодекстрин, кислота хлороводородная 36 %, пропиленгликоль, натрия гидроксид 2М раствор, натрия сахаринат, сорбитола 70 % раствор некристаллизующийся (Е420), ароматизатор вишневый 1, ароматизатор вишневый 2, ароматизатор кара-мельный, вода очищенная.
Описание
Желтый или светло оранжевый раствор с запахом вишни.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного применения.
Производные триазола. Итраконазол.
Код АТХ J02AC02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические характеристики
Фармакокинетика итраконазола изучалась у здоровых субъектов, в особых группах пациентов, а также при назначении препарата однократно и повторно. В целом, итраконазол хорошо всасывается в системный кровоток. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 2,5 часов после употребления раствора для приема внутрь. Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется множество метаболитов. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, концентрация которого в плазме примерно в два раза выше концентрации неизменного лекарственного вещества. Конечный период полураспада итраконазола составляет около 40 часов при повторном приеме препарата. Фармакокинетика итраконазола нелинейна, соответственно, препарат накапливается в плазме после повторного приема. Равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 15 дней с Cmax 2 мкг/мл при пероральном приеме препарата по 200 мг один раз в день. При приеме итраконазола в более высоких дозах снижается его клиренс, что связано с насыщаемостью систем метаболизма в печени. Итраконазол выводится в форме неактивных метаболитов с мочой (~35%) и с калом (~54%).
Абсорбция
Итраконазол быстро всасывается при употреблении раствора для приема внутрь. Максимальная концентрация неизменного лекарственного препарата в плазме достигается в течение 2,5 часов после перорального приема. Абсолютный уровень биодоступности итраконазола составляет около 55% после приема пищи, повышается на 30% при употреблении раствора натощак.
Распределение
Подавляющая часть итраконазола плазмы связана с белками (99,8%), в основном, с альбумином (99,6% для гидрокси-метаболита). Также итраконазол обладает выраженным сродством к липидам. Свободная фракция итраконазола в плазме составляет лишь 0,2%. Распределение итраконазола в организме происходит с большим кажущимся объемом распределения (> 700 л), что позволяет предположить интенсивное распределение в тканях. Концентрации препарата в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два – три раза выше соответствующих концентраций в плазме. Соотношение уровней препарата в головном мозге и плазме равно около 1.
Уровень поступления итраконазола в кератин-содержащие ткани, в частности, кожу, в четыре раза выше, чем в плазму.
Метаболизм
Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется большое число метаболитов. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, проявляющий противогрибковую активность in vitro, по сравнению с итраконазолом. Концентрация гидрокси-метаболита в плазме примерно в два раза выше соответствующей концентрации итраконазола. Согласно наблюдениям в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола.
Выведение
Итраконазол выводится из организма в форме неактивных метаболитов: до 35% выводится в первую неделю почками, до 54% — через кишечник. Уровень выведения исходного препарата почками составляет менее 0,03% от дозы, тогда как выведение неизменного лекарственного препарата через кишечник варьирует от 3 до 18% от дозы. Конечный период полувыведения итраконазола составляет 40 часов. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах вследствие насыщения печеночного метаболизма.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Способ применения и дозы
Пациенты с почечной недостаточностью
Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.
Фармакодинамика
Итраконазол, препарат триазолового ряда, имеет широкий спектр активности.
В исследованиях in vitro было показано, что итраконазол нарушает синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является жизненно-важным компонентом клеточной мембраны грибов. Поэтому нарушение производства этого вещества приводит к противогрибковому действию. Для итраконазола, пограничные значения чувствительности установлены только для штаммов грибов Candida, выделяемых при поверхностных микозах (по методу CLSI M27-A2 (эталонный метод определения чувствительности с помощью разведения в жидкой питательной среде), по критериям EUCAST оценки не проведено). Далее расшифрованы пограничные значения чувствительности микроорганизмов по критериям CLSI: чувствительны, ≤ 0,125; чувствительность зависит от дозы, 0,25 — 0,5; резистентны, > 1 мкг/мл. Интерпретируемые пограничные значения для мицелиальных грибов не установлены.
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤ 1 мкг/мл. Среди них:
дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи(Candida spp., включая C. albicans,, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; и другие разновидности дрожжей и грибов.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis обычно характеризуются наименьшей чувствительностью к итраконазолу из различных штаммов Candida, некоторые их изоляты проявляют неодинаковую степень резистентности к итраконазолу в условиях in vitro.
К основным типам грибов, не ингибируемым итраконазолом, можно отнести зигомицеты (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.
Резистентность к противогрибковым препаратам азолового ряда развивается медленно, часто является следствием нескольких генетических мутаций. Установленные механизмы развития включают сверхсинтез гена ERG11, кодирующего целевой фермент 14α-деметилазу, точечные мутации гена ERG11, приводящие к снижению сродства препарата к мишени и/или сверхсинтез переносчика, что приводит к повышению эффлюкса. Для Candida spp. была определена перекрестная резистентность между отдельными представителями препаратов азолового ряда, хотя наличие резистентности к одному представителю класса не означает обязательную резистентность к другим препаратам. Сообщалось об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.
Показания к применению
Орунгал в растворе для приема внутрь имеет следующие показания к применению:
-
лечение кандидоза ротовой полости и/или пищевода у ВИЧ-положительных лиц или у иммунокомпромитированных пациентов других категорий
-
профилактика глубоких микозов у пациентов со злокачественными гематологическими новообразованиями, пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, а также у пациентов, у которых можно предположить развитие нейтропении (то есть, снижение числа нейтрофилов до < 500 клеток/мкл)
-
эмпирическое лечение пациентов с фебрильной нейтропенией на фоне предполагаемых системных микозов, как продолжение терапии в/в лекарственной формой препарата Орунгал
Способ применения и дозы
Для оптимального всасывания раствор Орунгал должен приниматься отдельно от пищи (пациенты должны быть предупреждены о том, что прием пищи возможен минимум через час после приема препарата).
При лечении кандидоза ротовой полости и/или пищевода раствор выдерживают во рту (в течение 20 секунд), а затем проглатывают. Ополаскивать рот после приема препарата не нужно.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода: 200 мг (2 мерных чашки) в два приема, либо, как вариант, в один прием, каждый день в течение 1 недели. В случае отсутствия положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу: 100-200 мг (1-2 мерных чашки) два раза в день, каждый день в течение 2 недель. При отсутствии положительного эффекта через 2 недели лечение продолжают еще 2 недели. Лечение в суточной дозе 400 мг прекращают через 14 дней, если признаки улучшения отсутствуют.
Профилактика грибковых инфекций: По 5 мг/кг/сут каждый день в два приема. В клинических исследованиях профилактическое лечение начиналось непосредственно до цитостатической терапии и, как правило, за одну неделю до трансплантации. Лечение продолжалось до восстановления уровня нейтрофилов (то есть, до повышения числа нейтрофилов до > 1 000 клеток/мкл).
Эмпирическое лечение пациентов с фебрильной нейтропенией на фоне предполагаемых системных микозов
Лечение следует начинать с в/в лекарственной формы препарата Орунгал. Рекомендуемый режим дозирования: по 200 мг два раза в день (всего четыре дозы), затем по 200 мг один раз в день до 14 дней. Продолжительность всех внутривенных инфузий должна составлять больше 1 часа. После завершения курса внутривенных инфузий переходят на Орунгал в растворе для приема внутрь, который назначают в дозе 200 мг (20 мл) два раза в день до разрешения клинически значимой нейтропении. Безопасность и эффективность применения препарата Орунгал продолжительностью 28 дней в эмпирическом лечении фебрильных пациентов с предполагаемыми системными микозами не установлены.
Применение в детском возрасте
Так как клинические данные по применению препарата Орунгал в растворе для приема внутрь у детей ограничены, лечением им пациентов детского возраста может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. См. раздел «Особые указания ».
Профилактика грибковых инфекций: отсутствуют данные об эффективности действия у детей с нейтропенией. Есть данные об ограниченном опыте применения препарата в дозе 5 мг/кг в день в два приема. Частота нежелательных явлений, таких как диарея, боль в животе, рвота, лихорадка, сыпь и мукозит (воспаление слизистой оболочки полости рта), у детей выше, чем у взрослых. Однако неясно, связано это с применением раствора Орунгал или с проведением химиотерапии.
Применение в пожилом возрасте
Так как клинические данные по применению раствора Орунгал для приема внутрь у пожилых людей ограничены, лечение может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. См. раздел «Особые указания».
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью. (См. раздел «Фармакокинетика», «Особые группы пациентов», «Пациенты с печеночной недостаточностью»)
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.
Максимальная суточная дозировка — 400 мг или 5 мг/кг. Максимальная курсовая дозировка — 11200 мг.
Побочное действие
Нежелательные лекарственные реакции приведены по частоте регистрации в соответствии со следующими категориями:
-
Очень частые (≥ 1/10)
-
Частые (≥ 1 / 100 и < 1 / 10)
-
Нечастые (≥1/1000 и <1/100)
-
Редкие (≥ 1/10 000 и < 1/1000)
-
Очень редкие (<1/10 000), включая единичные сообщения.
Очень редкие (<1/10 000), включая единичные сообщения:
— лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
— сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции
— гипертриглицеридемия, гипокалиемия
— периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головная боль головокружение
— нечеткость или неясность зрения, диплопия
— звон или шум в ушах, временная или стойкая потеря слуха
— застойная сердечная недостаточность
— отек легких, одышка
— панкреатит, боль в животе, рвота, диспепсия, тошнота, диарея, запор, дисгевзия, боль в животе
— гепатит, обратимое повышение уровней ферментов печени, тяжелое токсическое поражение печени (включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом)
— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, фоточувствительность, сыпь, зуд
— миалгия, артралгия
— поллакиурия, недержание мочи
— нарушения менструального цикла, эректильная дисфункция
— отек, лихорадка
Противопоказания
-
Раствор Орунгал для приема внутрь противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к итраконазолу или к каким-либо вспомогательным веществам
-
Во время лечения раствором Орунгал для приема внутрь противопоказан прием следующих лекарственных препаратов (также см. раздел «Лекарственные взаимодействия»):
-
препаратов, метаболизируемых CYP3A4, которые могут удлинять интервал QT, например, астемизола, бепридила, цизаприда, дофетилида, левацетилметадола (левометадила), мизоластина, пимозида, хинидина, сертиндола и терфенадина Их одновременный прием может привести к повышению концентраций этих лекарственных веществ в плазме крови, что может вызвать удлинение интервала QT, а в редких случаях — двунаправленную желудочковую тахикардию типа «пируэт».
-
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин
-
триазолама и пероральных лекарственных форм мидазолама
-
алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин)
-
нисолдипина
-
Раствор Орунгал для приема внутрь не должен назначаться пациентам с признаками желудочковой дисфункции, например, с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) или анамнезом СЗН, за исключением случаев лечения жизнеугрожающих или других серьезных инфекций. См. раздел «Особые указания ».
-
Лечение раствором Орунгал для приема внутрь противопоказано во время беременности (кроме случаев лечения жизнеугрожающих инфекций). См. раздел « Беременность и лактация».
Женщины детородного возраста, принимающие Орунгал, должны использовать надлежащие методы контрацепции. Эффективная контрацепция должна быть продолжена и в первый менструальный период после завершения лечения раствором Орунгал.
-
Лекарственные взаимодействия
1. Лекарственные препараты, нарушающие метаболизм итраконазола
Итраконазол преимущественно метаболизируется системой цитохрома CYP3A4.
Были проведены исследования взаимодействий с рифампицином, рифабутином и фенитоином, которые являются мощными индукторами ферментов CYP3A4. Выявленное в этих исследованиях снижение биодоступности итраконазола и гидрокси-итраконазола предполагает снижение эффективности исследуемого вещества, поэтому одновременное назначение итраконазола с этими мощными ферментными индукторами не рекомендовано.
Мощные ингибиторы данной ферментной системы, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут повышать биодоступность итраконазола.
2. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных препаратов
2.1 Интраконазол оказывает ингибирующее действие на метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых семейством цитохрома 3А. Это приводит к усилению и/или удлинению их эффектов, в том числе и побочных действий. Прежде чем назначать препараты, необходимо выяснить пути их метаболизма в соответствующих инструкциях. После прекращения лечения итраконазолом его концентрация в плазме снижается постепенно, в зависимости от дозы и продолжительности лечения (Смотрите раздел «Фармакокинетика»). Об этом следует помнить при прогнозировании ингибирующего действия итраконазола на одновременно назначаемые лекарственные препараты.
Во время лечения итраконазолом противопоказан прием следующих препаратов:
-
астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадил: их одновременное назначение может привести к повышению концентраций этих лекарственных веществ в плазме, что может вызвать удлинение интервала QT, а в редких случаях — пируэтно-желудочковую тахикардию;
-
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин;
-
триазолам и пероральные лекарственные формы мидазолама;
-
алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин);
-
нисолдипин
В связи с повышенным риском развития ЗСН одновременное назначение итраконазола и блокаторов кальциевых каналов должно проводиться с осторожностью. Помимо возможных фармакокинетических взаимодействий, опосредованных ферментом лекарственного метаболизма CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным действием, которое может усилить соответствующее действие итраконазола.
Следующие лекарственные препараты должны назначаться с осторожностью, что подразумевает контроль их концентрации в плазме, эффектов или побочных действий. При необходимости может быть снижена доза:
-
пероральные антикоагулянты;
-
ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, ритонавир и саквинавир;
-
некоторые противоопухолевые препараты, такие как бусульфан, доцетаксел, триметрексат и алкалоиды барвинка;
-
блокаторы кальциевых каналов, метаболизируемые CYP3A4, такие как дигидропиридины и верапамил;
-
некоторые иммунодепрессанты: циклоспорин, рапамицин (сиролимус) и такролимус;
-
некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как аторвастатин;
-
некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолон;
-
дигоксин (взаимодействует через ингибирование Р-гликопротеина)
-
другие препараты: алфентанил, алпразолам, бротизолам, буспирон, карбамазепин, цилостазол, дизопирамид, эбастин, элетриптан, фентанил, галофантрин, мидазолам В/В, ребоксетин, репаглинид, рифабутин.
2.2. Не было определено взаимодействия итраконазола с зидовудином (AZT) и флувастатином. Не наблюдалось индуцирующего действия итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
3. Влияние на связывание с белками
В исследованиях in vitro не было определено взаимодействий между итраконазолом и имипрамином, пропранололом, диазепамом, циметидином, индометацином, толбутамидом и сульфаметазином, которые влияли бы на уровень связывания итраконазола с белками плазмы.
Особые указания
Осложнения со стороны сердца
В исследовании в/в лекарственной формы препарата Орунгал, проведенного с участием здоровых добровольцев, сообщалось о преходящем бессимптомном снижении фракции выброса левого желудочка. Этот показатель восстанавливался до следующей инфузии препарата. Клиническая релевантность данного наблюдения для пероральных лекарственных форм препарата не известна. Согласно доступным данным, итраконазол обладает отрицательным инотропным действием, а на фоне лечения препаратом Орунгал сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность чаще упоминалась в спонтанных сообщениях о лечении препаратом в общей суточной дозе 400 мг, по сравнению с сообщениями о лечении в более низких общих суточных дозах, что позволяет предположить повышение риска сердечной недостаточности с общей суточной дозой итраконазола. Препаратом Орунгал не рекомендован пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с анамнезом застойной сердечной недостаточности, за исключением случаев, когда польза такого лечения несомненно превышает его риск. При оценке соотношения польза/риск для отдельных пациентов необходимо учитывать такие факторы, как тяжесть показания, режим дозирования (например, общую суточную дозу) и частные факторы риска застойной сердечной недостаточности. К ним относят заболевания сердца, включая ишемическую болезнь сердца и поражения сердечных клапанов, тяжелые заболевания органов дыхания, включая хроническую обструктивную болезнь легких, почечную недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к отекам. Такие пациенты должны быть предупреждены о симптоматике застойной сердечной недостаточности, требуют особого внимания при лечении и контроля симптомов застойной сердечной недостаточности во время его проведения. При выявлении соответствующих симптомов прием препарата Орунгал следует прекратить. Блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным действием, что может привести к усилению соответствующего действия итраконазола при одновременном назначении этих препаратов. Кроме того, итраконазол ингибирует метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Таким образом, в связи с повышенным риском развития ЗСН одновременное лечение итраконазолом и блокаторами кальциевых каналов должно проводиться с осторожностью.
Потенциал взаимодействий
Раствор Орунгал для приема внутрь может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия. (См. раздел «Лекарственные взаимодействия)
Муковисцидоз
У пациентов с муковисцидозом наблюдалась изменчивость терапевтических уровней итраконазола при неизменном режиме дозирования раствора для приема внутрь — по 2,5 мг/кг два раза в день. Равновесные концентрации > 250 нг/мл достигались примерно у 50% пациентов в возрасте старше 16 лет, но ни у одного из пациентов младше 16 лет. В случае отсутствия ответа на раствор препарата Орунгал для приема внутрь можно перейти на лечение в/в лекарственной формой препарата Орунгал или рассмотреть альтернативный вариант терапии.
Применение в детском возрасте
Так как клинические данные по применению раствора Орунгал для приема внутрь у детей ограничены, лечение им пациентов детского возраста может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Применение в пожилом возрасте
Так как клинические данные по применению раствора Орунгал для приема внутрь у пожилых людей ограничены, лечение им пациентов пожилого возраста может проводиться только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Осложнения со стороны печени
На фоне лечения препаратом Орунгал очень редко сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности, в том числе несколько случаев фатальной острой печеночной недостаточности. Большинство из них развивались у пациентов с предшествующим поражением печени, которые получали Орунгал по системным показаниями, при этом имели другие значимые заболевания и/или принимали другие лекарственные препараты с гепатотоксическим действием. Некоторые пациенты не имели очевидных факторов риска поражения печени. Несколько случаев сообщалось в первый месяц терапии, в том числе в первую неделю. На фоне лечения препаратом Орунгал следует контролировать функцию печени. Пациенты должны быть предупреждены о том, что о появлении симптомов, предполагающих гепатит, таких как анорексия, тошнота, рвота, утомляемость, боль в животе или потемнение мочи, необходимо сразу же сообщать врачу. В этих случаях необходимо немедленно прекратить прием препарата Орунгал и провести оценку функции печени. Пациентам с повышенными уровнями ферментов печени, активным заболеванием печени или признаками гепатотоксичности, вызванной другими лекарственными препаратами, лечение можно проводить только тогда, когда предполагаемая его польза превышает риск поражения печени. Таким пациентам требуется контроль уровней ферментов печени.
Печеночная недостаточность
Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью. (См. раздел «Фармакокинетика», «Особые группы пациентов», «Пациенты с печеночной недостаточностью»)
Почечная недостаточность
Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Лечение рассматриваемой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.
Лечение пациентов с тяжелой формой нейтропении
Раствор Орунгал для приема внутрь не изучен в качестве варианта лечения кандидоза ротовой полости и/или пищевода у пациентов с тяжелой формой нейтропении. В связи с фармакокинетическими свойствами итраконазола (см. раздел «Фармакокинетика») раствор Орунгал для приема внутрь не подходит для инициации лечения пациентов с непосредственным риском системного кандидоза.
Перекрестные реакции гиперчувствительности
Данные по возможности развития перекрестных реакций гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми препаратами азолового ряда отсутствуют. Решение о назначении раствора Орунгал для приема внутрь пациентам с гиперчувствительностью к другим препаратам азолового ряда должно приниматься обдуманно.
Перекрестные реакции устойчивости
В случае развития резистентного к итраконазолу системного кандидоза, вызванного штаммами Candida, может возникнуть резистентность к итраконазолу. В связи с этим, перед началом лечения итраконазолом, рекомендуется произвести тест на чувствительность.
Взаимозаменяемость
Не рекомендуется заменять капсулы на раствор для приема внутрь, т.к. применение раствора для приема внутрь характеризуется более высокими показателями воздействия, чем применение капсул в той же дозировке.
Нейропатия
В случае развития нейропатии, которая может являться побочным действием раствора Орунгал для приема внутрь, прием препарата должен быть прекращен.
Потеря слуха
Во время лечения итраконозолом сообщалось о временной или постоянной потери слуха. В нескольких сообщениях упоминался одновременный прием хинидина, что противоречит указаниям по применению (см. раздел «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия». Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных препаратов). Слух, как правило, восстанавливается после прекращения лечения, однако потеря слуха может сохраняться у некоторых пациентов.
Тяжелая степень нейтропении
Раствор Орунгал для приема внутрь, предназначенный для лечения кандидоза полости рта и/или пищевода, не изучен в лечении пациентов с тяжелой степенью нейтропении. С учетом фармакологических характеристик раствора Орунгал, его применение в качестве начального средства для лечении пациентов с высоким риском быстрого развития системного кандидоза не рекомендуется.
Беременность
Применение раствора Орунгал во время беременности противопоказано, за исключением случаев лечения жизнеугрожающих инфекций, когда потенциальная польза препарата для матери превышает потенциальный риск для плода (смотрите раздел « Противопоказания»).
Данные по применению раствора Орунгал во время беременности ограничены.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста, принимающие раствор Орунгал для приема внутрь, должны использовать надлежащие методы контрацепции. Эффективная контрацепция должна быть продолжена и в первый менструальный период после завершения лечения раствором Орунгал.
Лактация
В очень небольших количествах итраконазол определяется в женском молоке. При лечении раствором Орунгал в период грудного вскармливания необходимо проводить тщательную оценку предполагаемой пользы лечения и потенциального риска продолжения грудного вскармливания. При наличии сомнений грудное вскармливание следует временно прекратить.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами или механизмами не проводилось. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность развития в некоторых случаях таких нежелательных явлений, как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочное действие»).
Передозировка
В случае передозировки необходимо провести симптоматическое лечение.
В первый час после приема препарата в высоких дозах можно провести промывание желудка. В качестве сорбента можно дать активированный уголь, если это целесообразно. Итраконазол не выводится при гемодиализе.
Специальный антидот не установлен.
Формы выпуска и упаковка
По 150 мл раствора во флаконе из темного стекла с навинчивающейся крышкой с механизмом защиты от случайного открывания детьми.
По 1 флакону вместе с мерной чашкой на 10 мл и инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
После вскрытия флакона препарат годен к употреблению в течение 1 месяца.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия
Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе.
Держатель регистрационного удостоверения:
ООО “Джонсон & Джонсон”, Россия 121614,
Москва, ул. Крылатская, 17/2
Наименование организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:
Филиал ООО “Джонсон & Джонсон” в Республике Казахстан
Адрес: 050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, Павильон № 23 «А» Республика Казахстан
Тел./Факс: +7 (727) 3568811
e-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com
17
| 156148491477977007_ru.doc | 128.5 кб |
| 064087061477978182_kz.doc | 186.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения
Регистрационный номер
П N011706/01
Торговое название препарата
Орунгал®
Международное непатентованное название (МНН)
итраконазол.
Лекарственная форма
раствор для приема внутрь 10 мг/мл.
Состав в 1 мл
Активное вещество – итраконазол, 10 мг.
Вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс 400 мг; хлористоводородная кислота концентрированная 3,76 мкл; пропиленгликоль 100 мкл; натрия гидроксид до pH 1,7-1,9; натрия сахаринат 0,6 мг; сорбитол раствор 70% 190 мкл; ароматизатор Вишневый 1 — 0,25 мг; ароматизатор Вишневый 2 — 0,5 мг; ароматизатор Карамельный — 0,2 мг; вода очищенная до 1,0 мл.
Описание
Желтый или светло-оранжевый раствор с вишневым запахом.
Фармакотерапевтическая группа:
Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола.
Код АТХ J02AC02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
ОРУНГАЛ® – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата.
Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:
– дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
– дрожжеподобными грибами и дрожжами (Сandida spp., в том числе C. albicans, С. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.
Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14a-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.
Фармакокинетика
Итраконазол хорошо всасывается при пероральном приеме. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 2,5 часа после перорального приема раствора препарата. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4 – 7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16 – 28 часов при однократном приеме и 34 – 42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7 – 14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после приема раствора внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови итраконазола достигается в течение 2,5 часов после приема натощак раствора для приема внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей – около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.
Экспозиция итраконазола была выше при приеме итраконазола в виде раствора для приема внутрь по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде капсул.
Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола – гидроксиитраконазола – связывание с белками составляет 99,6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два – три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Метаболизм
Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием большого числа метаболитов. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием изофермента СYP3А4. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации данного метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.
Выведение
Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% – с калом. Почечная экскреция исходного вещества и его активного метаболита составляет менее 1 % дозы, введенной внутривенно. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом.
Поскольку перераспределение итраконазола из кератиновых тканей является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей, связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация в коже сохраняется в течение 2 – 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Согласно данным исследования фармакокинетики у пациентов, страдающих циррозом печени, наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения показателя Cmax (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 17 часов по сравнению с 16 ± 5 часов) итраконазола по сравнению со здоровыми людьми. Тем не менее, общее системное воздействие итраконазола, (AUC) было одинаковым у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют.
Нарушение функции почек.
Данные, касающиеся использования итраконазола для приема внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м², системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было несколько ниже по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Cmax и AUC0-8ч).
После однократного внутривенного введения среднее значение конечного периода полувыведения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина Отсутствуют данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети
Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста, ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь и раствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для перорального приема варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса, в то время как в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Cmax и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.
Гидроксипропилбетадекс
Биодоступность гидроксипропилбетадекса, применяемого в качестве растворителя итраконазола в растворе для приема внутрь, в среднем ниже на 0,5%, чем при приеме только гидроксипропилбетадекса. Низкая биодоступность гидроксипропилбетадекса не зависит от приема пищи и кратности приема.
Показания к применению
- лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;
- профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).
Противопоказания
- Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;
- Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как:
- левацетилметадон, метадон;
- дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
- телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени;
- тикагрелор;
- галофантрин;
- астемизол, мизоластин, терфенадин;
- алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
- иринотекан;
- луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
- бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
- ивабрадин, ранолазин;
- эплеренон;
- цизаприд, домперидон;
- ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
- фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени;
- колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.
- Клинически выраженная желудочковая дисфункция: застойная сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Особые указания»);
- Беременность, за исключением угрожающих жизни случаев, и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
С осторожностью
- при печеночной недостаточности;
- при циррозе печени;
- при хронической почечной недостаточности;
- при острой сердечной недостаточности;
- при гиперчувствительности к другим азолам;
- у детей и пожилых пациентов (см. также раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Орунгал® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.
В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плаценту у крыс.
Данных об использовании раствора Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение раствора Орунгал® причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Грудное вскармливание
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания, женщинам, применяющим препарат Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь. Принимать натощак, желательно отказаться от приема пищи как минимум в течение 1 часа после приема итраконазола. Раствором нужно прополоскать рот в течение 20 секунд и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода:
200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу:
100–200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза в сутки на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении еще 2 недель. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней.
Профилактика грибковых инфекций:
Внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В ходе клинических исследований профилактическое лечение начинали непосредственно перед лечением цитостатиками и обычно за одну неделю до процедуры трансплантации. Прием препарата Орунгал® продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).
Особые группы пациентов
Дети
Данные, о применении препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь, для лечения детей ограничены. Применение препарата Орунгал®, раствор, для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.
Профилактика грибковых инфекций: нет данных об эффективности применения препарата у детей с нейтропенией. Данные по безопасности итраконазола, применяемого в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки, ограничены. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще у детей, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных побочных явлений с приемом препарата Орунгал® точно не установлена.
Пожилые пациенты
Данные о применении препарата Орунгал®, раствор для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать препарат Орунгал® для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При этом, при выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов, рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.
Нарушения функции печени
Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.
Нарушения функции почек
Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.
Побочное действие
Побочные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень часто (?1/10)
Часто (?1/100, <1/10)
Нечасто (?1/1000, <1/100)
Редко (?1/10000, <<1/1000)
Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи
Частота не известна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь изучалась в клинических исследованиях с участием 889 пациентов, участвовавших в 6 двойных слепых и 4 открытых клинических исследованиях. Каждый из 889 пациентов хотя бы один раз принял препарат Орунгал®, раствор для приема внутрь, после чего была проведена оценка безопасности лечения.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:
Нечасто: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ:
Нечасто: гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, головокружение;
Нечасто: периферическая нейропатия, парестезия, гиперестезия;
Частота неизвестна: гипестезия.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:
Нечасто: звон в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, дисгевзия, диспепсия;
Нечасто: запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
Часто: сыпь;
Нечасто: зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: миалгия, артралгия.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез:
Нечасто: нарушение менструального цикла.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения:
Часто: гипертермия;
Нечасто: отечный синдром.
Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях препарата Орунгал® в форме капсул и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории “воспаления в месте инъекции”, поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»).
Инфекционные заболевания: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: левожелудочковая недостаточность, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: эритематозная сыпь, гипергидроз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, поллакиурия, недержание мочи.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез: эректильная дисфункция.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, боль, усталость, озноб.
Влияние на лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.
Дети
Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь оценивалась в пяти открытых клинических исследованиях с участием 250 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: рвота, гипертермия, диарея, мукозит, сыпь, боль в животе, тошнота, повышение артериального давления, кашель. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде1
Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препарата Орунгал® после регистрации.
Со стороны иммунной системы:
Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ:
Очень редко: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень редко: тремор.
Со стороны органа зрения:
Очень редко: нарушения зрения, включая нечеткое зрение и диплопию.
Со стороны органа слуха и равновесия:
Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень редко: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень редко: панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзентематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фотосенсибилизация;
Влияние на лабораторные показатели:
Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови
______________________________________
1 данные получены на основании спонтанных сообщений
Передозировка
Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Орунгал®, раствор для приема внутрь, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.
Лечение: Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Итраконазол преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируются с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. При использовании итраконазола совместно с другими лекарственными препаратами рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма препарата и решения вопроса о необходимости изменения его дозы.
Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови
Совместное применение итраконазола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность препарата. Примеры включают следующие препараты:
- Антибактериальные средства: изониазид, рифабутин, рифампицин.
- Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.
- Противовирусные препараты: эфавиренз, невирапин.
Таким образом, использование сильных индукторов изофермента CYP3A4 совместно с итраконазолом не рекомендуется. Рекомендуется избегать назначения данных лекарственных средств в течение двух недель до начала использования итраконазола и во время лечения препаратом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный со снижением эффективности итраконазола. При совместном приеме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.
Лекарственные препараты, которые могут вызывать увеличение концентрации итраконазола в плазме крови
Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4:
- Антибактериальные препараты: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин.
- Противовирусные средства: дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир и телапревир.
Данные лекарственные препараты рекомендуется использовать с осторожностью совместно с итраконазолом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффекта итраконазола, при возникновении необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме с итраконазолом
Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать обмен лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием P-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации в свою очередь может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных реакций данных лекарственных средств. Прием совместно с итраконазолом лекарственных средств, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и способных удлинять интервал QT на электрокардиограмме, может быть противопоказан, так как это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая аритмию по типу “пируэт” которая является потенциально опасным для жизни состоянием. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение 7 – 14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.
В таблице 1 представлены примеры лекарственных препаратов, концентрация которых может увеличиваться под действием итраконазола. Препараты разделены по классам, также даются рекомендации по совместному применению с итраконазолом. Взаимодействующие лекарственные препараты подразделяются на следующие категории:
- «Противопоказаны»: ни при каких обстоятельствах нельзя применять данный лекарственный препарат в комбинации с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения приема итраконазола.
- «Не рекомендуется»: рекомендуется избегать применения данного лекарственного препарата во время лечения и в течение двух недель после прекращения приема итраконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимой терапией. Если нельзя избежать использования данной комбинации лекарственных средств, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.
- «Использовать с осторожностью»: следует проводить тщательный мониторинг при совместном использовании лекарственного препарата с итраконазолом. При совместном использовании лекарственных средств рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.
Таблица 1.
| Класс лекарственных средств | Противопоказаны | Не рекомендуются | Использовать с осторожностью |
| Альфа-адреноблокаторы | Тамсулозин | ||
| Наркотические анальгетики | Левацетилметадол (левометадил), метадон | Фентанил | Алфентанил, бупренорфин для внутривенного и сублингвального введения, оксикодон, суфентанил |
| Антиаритмические средства | Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин | Дигоксин | |
| Антибактериальные средства | Телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени | Рифабутинa | Телитромицин |
| Антикоагулянты и антиагреганты | Тикагрелор | Апиксабан, ривароксабан | Кумарины, цилостазол, дабигатран |
| Противосудорожные препараты | Карбамазепинa | ||
| Противодиабетические препараты | Репаглинид, саксаглиптин | ||
| Противогельминтные и антипротозойные средства | Галофантрин | Празиквантел | |
| Антигистаминные препараты | Астемизол, мизоластин, терфенадин | Биластин, эбастин | |
| Лекарства против мигрени | Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан | ||
| Противоопухолевые препараты | Иринотекан | Акситиниб, дафрафениб, дасатиниб, ибрутиниб нилотиниб, сунитиниб трабектедин | Бортезомиб, бузульфан, доцетаксель, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, иксабепилон, лапатиниб, понатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка |
| Нейролептики, анксиолитики и снотворные средства | Луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам | Алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам для внутривенного введения, пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон | |
| Противовирусные препараты | Симепревир | Маравирок, индинавирb, ритонавирb, саквинавир | |
| Бета-адреноблокаторы | Надолол | ||
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | Бепридил, фелодипинc, лерканидипин, нисолдипин | Другие дигидропиридины, верапамил | |
| Другие препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему | Ивабрадин, ранолазин | Алискирен, силденафил при лечении легочной гипертензии | Бозентан, риоцигуат |
| Диуретики | Эплеренон | ||
| Препараты, влияющие на органы желудочно-кишечного тракта | Цизаприд, домперидон | Апрепитантн | |
| Иммуносупрессанты | Эверолимус | Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (также известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус | |
| Препараты, регулирующие липидный обмен | Ловастатин, симвастатин, аторвастатин | ||
| Препараты, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания | Сальметерол | ||
| СИОЗС, трициклические и другие антидепрессанты | Ребоксетин | ||
| Препараты, используемые в урологии | Фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени | Дарифенацин, варденафил | Фезотеродин, имидафенацин, оксибутинин, силденафил при лечении эректильной дисфункции, солифенацин, тадалафил, толтеродин |
| Другие | Колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек | Колхицин, кониваптан, толваптан | Алитретиноин (лекарственные формы для перорального приема), цинакальцет, мозаваптан |
a См. также раздел «Лекарственные препараты, которые могут способствовать снижению плазменной концентрации итраконазола».
b См. также раздел «Лекарственные препараты, которые могут способствовать увеличению плазменной концентрации итраконазола».
c Клинические исследования показали, что при одновременном применении фелодипина и итраконазола отмечается увеличение AUC итраконазола в 6 раз и Cmax итраконазола в 8 раз.
Препараты, плазменная концентрация которых может снижаться под действием итраконазола
Одновременное применение итраконазола с нестероидным противовоспалительным препаратом мелоксикамом может снизить концентрацию мелоксикама в плазме. Рекомендуется с осторожностью назначать мелоксикам одновременно с итраконазолом, а так же тщательно контролировать клиническое состояние пациента и возникновение побочных эффектов. В случае необходимости следует корректировать дозу мелоксикама.
Дети
Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых людей.
Особые указания
Влияние на деятельность сердца
В исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях острой сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал®. При суточной дозе итраконазола 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности, при меньших суточных дозах такой закономерности не было выявлено; риск возникновения острой сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Орунгал® не следует принимать пациентам с острой сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения острой сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; заболевания легких, такие как обструктивные болезни легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах острой сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, во время лечения необходимо контролировать симптомы и признаки острой сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием препарата Орунгал® необходимо прекратить.
Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациетов при одновременном применении метадона.
Лекарственные взаимодействия
Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению в эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Перекрестная гиперчувствительность
Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азолам ограничены. При наличии резистенции к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.
Взаимозаменяемость
Не рекомендуется взаимозаменяемое использование препаратов Орунгал®, капсулы и Орунгал®, раствор для приема внутрь ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при использовании его в форме раствора для приема внутрь, чем в форме капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола.
Муковисцидоз (кистозный фиброз)
У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельностьконцентрации итраконазола в плазме крови при постоянном приеме раствора в дозе 2,5 мг/кг массы тела два раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация ираконазола в плазме крови может не достигаться.
Применение в педиатрической практике
Поскольку клинических данных об использовании итраконазола в форме раствора для приема внутрь для лечения детей недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных нежелательных явлений с приемом препарата Орунгал® точно не установлена.
Применение у пациентов пожилого возраста
Поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь пациентами пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола таким больным только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. При выборе дозы препарата для лечения данной категории пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.
Влияние на функцию печени
В очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжелые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени.
Нарушение функции печени
Данные о применении итраконазола для приема внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Препарат следует назначать с осторожностью данной категории пациентов. Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов с нарушениями функции печени при лечении итраконазолом. При совместном назначении других лекарственных препаратов, метаболизируемых ферментом CYP3A4, рекомендуется принимать во внимание тот факт, что в клиническом исследовании однократного перорального приема капсул итраконазола пациентами с циррозом печени наблюдалось увеличение периода полувыведения препарата.
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Нарушение функции почек
Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Применение у пациентов с тяжелой нейтропенией
Принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора Орунгал® (см. раздел «Фармакокинетика»), а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять раствор Орунгал® в качестве средства начальной терапии.
Перекрестная резистенция
При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.
Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом раствора Орунгал®.
Потеря слуха: Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха была необратима.
Способность к зачатию: исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния лекарственного средства Орунгал® на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводилось. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочное действие»). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Формы выпуска
Раствор для приема внутрь 10 мг/мл.
По 150 мл раствора во флакон темного стекла, с навинчивающейся крышкой с механизмом защиты от случайного открывания детьми. 1 флакон в комплекте с мерной чашкой на 10 мл в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения
Список Б. Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
После вскрытия упаковки препарат годен к употреблению в течение 1 месяца.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель, фасовка, упаковка, выпускающий контроль качества:
Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия, 2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30.
Держатель Регистрационного удостоверения и организация принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская 17/2.
Желтый или светло-оранжевый раствор с вишневым запахом.
В 1 мл
Активное вещество – итраконазол, 10 мг.
Вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс 400 мг; хлористоводородная кислота концентрированная 3,76 мкл; пропиленгликоль 100 мкл; натрия гидроксид до pH 1,7-1,9; натрия сахаринат 0,6 мг; сорбитол раствор 70% 190 мкл; ароматизатор Вишневый 1 — 0,25 мг; ароматизатор Вишневый 2 — 0,5 мг; ароматизатор Карамельный — 0,2 мг; вода очищенная до 1,0 мл.
Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола.
Код ATX J02AC02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
ОРУНГАЛ® – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:
дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
дрожжеподобными грибами и дрожжами (Candida spp., в том числе С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.
Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гипер экспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14а-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.
Фармакокинетика
Итраконазол хорошо всасывается при пероральном приеме. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 2,5 часа после перорального приема раствора препарата. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Сmах) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4–7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16–28 часов при однократном приеме и 34–42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7–14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после приема раствора внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови итраконазола достигается в течение 2,5 часов после приема натощак раствора для приема внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей – около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.
Экспозиция итраконазола была выше при приеме итраконазола в виде раствора для приема внутрь по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде капсул. Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола — гидроксиитраконазола — связывание с белками составляет 99,6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам.
Только 0,2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два — три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Метаболизм
Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием большого числа метаболитов. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации данного метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.
Выведение
Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% – с калом.
Почечная экскреция исходного вещества и его активного метаболита составляет менее 1 % дозы, введенной внутривенно. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом. Поскольку перераспределение итраконазола из кератиновых тканей является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей, связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация в коже сохраняется в течение 2–4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Согласно данным исследования фармакокинетики у пациентов, страдающих циррозом печени, наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения показателя Сmах (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 17 часов по сравнению с 16 ± 5 часов) итраконазола по сравнению со здоровыми людьми. Тем не менее, общее системное воздействие итраконазола, (AUC) было одинаковым у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют.
Нарушение функции почек.
Данные, касающиеся использования итраконазола для приема внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было несколько ниже по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа на показатели фармакокинетики итраконазола (Тmах, Сmах и АUС0-8ч).
После однократного внутривенного введения среднее значение конечного периода полувыведения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) был схож с таковым у здоровых добровольцев (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно).
Системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было ниже у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена. Отсутствуют данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети
Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста, ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь и раствором для внутривенного введения.
Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для перорального приема варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса, в то время как в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Сmах и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.
Гидроксипропилбетадекс
Биодоступность гидроксипропилбетадекса, применяемого в качестве растворителя итраконазола в растворе для приема внутрь, в среднем ниже на 0,5%, чем при приеме только гидроксипропилбетадекса. Низкая биодоступность гидроксипропилбетадекса не зависит от приема пищи и кратности приема.
лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;
профилактика системных грибковых инфекций у пациентов, чувствительных к итраконазолу, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл). В настоящее время имеется недостаточно клинических данных по эффективности для профилактики аспергиллеза.
Необходимо учитывать национальные и/или местные рекомендации по надлежащему использованию противогрибковых средств.
Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;
Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
Клинически выраженная желудочковая дисфункция: застойная сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Особые указания»);
Беременность, за исключением угрожающих жизни случаев, и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Орунгал® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.
В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плаценту у крыс.
Данных об использовании раствора Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение раствора Орунгал® причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Грудное вскармливание
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания, женщинам, применяющим препарат Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.
Внутрь. Принимать натощак, желательно отказаться от приема пищи как минимум в течение 1 часа после приема итраконазола.
Раствором нужно прополоскать рот в течение 20 секунд и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода:
200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю. Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу:
100–200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза в сутки на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении еще 2 недель. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней.
Профилактика грибковых инфекций:
Внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В ходе клинических исследований профилактическое лечение начинали непосредственно перед лечением цитостатиками и обычно за одну неделю до процедуры трансплантации. Прием препарата Орунгал® продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).
Особые группы пациентов
Дети
Данные о применении препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь, для лечения детей ограничены. Применение препарата Орунгал®, раствор, для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.
Профилактика грибковых инфекций: нет данных об эффективности применения препарата у детей с нейтропенией. Данные по безопасности итраконазола, применяемого в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки, ограничены. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще у детей, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных побочных явлений с приемом препарата Орунгал® точно не установлена.
Пожилые пациенты
Данные о применении препарата Орунгал®, раствор для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать препарат Орунгал® для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При этом, при выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов, рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.
Нарушения функции печени
Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.
Нарушения функции почек
Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции почек ограничены.
У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.
Пациенты с нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта
При лечении пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями или во время приёма лекарственного средства пациентами с нарушениями желудочно-кишечной моторики в качестве профилактики противогрибковой инфекции, пациентам необходимо регулярно проверяться у врача и, при необходимости, проходить терапевтический мониторинг.
Побочные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень часто (≥1/10)
Часто (≥1/100, <1/10)
Нечасто (≥1/1000, <1/100)
Редко (≥1/10000, <1/1000)
Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи
Частота не известна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь изучалась в клинических исследованиях с участием 889 пациентов, участвовавших в 6 двойных слепых и 4 открытых клинических исследованиях. Каждый из 889 пациентов хотя бы один раз принял препарат Орунгал®, раствор для приема внутрь, после чего была проведена оценка безопасности лечения.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:
Нечасто: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ:
Нечасто: гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, головокружение;
Нечасто: периферическая нейропатия, парестезия, гиперестезия;
Частота неизвестна: гипестезия.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:
Нечасто: звон в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, дисгевзия, диспепсия;
Нечасто: запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
Часто: сыпь;
Нечасто: зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: миалгия, артралгия.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез:
Нечасто: нарушение менструального цикла.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения:
Часто: гипертермия;
Нечасто: отечный синдром.
Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях препарата Орунгал® в форме капсул и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории “воспаления в месте инъекции”, поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»).
Инфекционные заболевания: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит. Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия. Нарушения психики: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: левожелудочковая недостаточность, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: эритематозная сыпь, гипергидроз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, поллакиурия, недержание мочи.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез: эректильная дисфункция. Осложнения общего характера и реакции в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, боль, усталость, озноб.
Влияние на лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.
Дети
Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь оценивалась в пяти открытых клинических исследованиях с участием 250 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: рвота, гипертермия, диарея, мукозит, сыпь, боль в животе, тошнота, повышение артериального давления, кашель. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде
Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препарата Орунгал® после регистрации.
Со стороны иммунной системы:
Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ:
Очень редко: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень редко: тремор.
Со стороны органа зрения:
Очень редко: нарушения зрения, включая нечеткое зрение и диплопию.
Со стороны органа слуха и равновесия:
Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень редко: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень редко: панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзентематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фотосенсибилизация;
Влияние на лабораторные показатели:
Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови
В случае возникновения перечисленных или любых других побочных реакций, не указанных в данной инструкции, следует обратиться к врачу.
Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Орунгал®, раствор для приема внутрь, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.
Лечение: Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Интраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.
Итраконазол преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируются с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. При использовании итраконазола совместно с другими лекарственными препаратами рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма препарата и решения вопроса о необходимости изменения его дозы.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови
Совместное применение итраконазола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность препарата. Примеры включают следующие препараты:
•Антибактериальные средства: изониазид, рифабутин, рифампицин.
•Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.
•Противовирусные препараты: эфавиренз, невирапин.
•Растительные лекарственные средства: Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Таким образом, использование сильных индукторов изофермента CYP3A4 совместно с итраконазолом не рекомендуется.
Рекомендуется избегать назначения данных лекарственных средств в течение двух недель до начала использования итраконазола и во время лечения препаратом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный со снижением эффективности итраконазола. При совместном приеме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.
Лекарственные препараты, которые могут вызывать увеличение концентрации итраконазола в плазме крови
Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4:
•Антибактериальные препараты: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин.
•Противовирусные средства: дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир и телапревир.
Данные лекарственные препараты рекомендуется использовать с осторожностью совместно с итраконазолом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффекта итраконазола, при возникновении необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме с итраконазолом
Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать обмен лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием Р-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации в свою очередь может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных реакций данных лекарственных средств. Прием совместно с итраконазолом лекарственных средств, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и способных удлинять интервал QT на электрокардиограмме, может быть противопоказан, так как это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая аритмию по типу “пируэт”, которая является потенциально опасным для жизни состоянием. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.
В таблице 1 представлены примеры лекарственных препаратов, концентрация которых может увеличиваться под действием итраконазола. Препараты разделены по классам, также даются рекомендации по совместному применению с итраконазолом.
Взаимодействующие лекарственные препараты подразделяются на следующие категории:
«Противопоказаны»: ни при каких обстоятельствах нельзя применять данный лекарственный препарат в комбинации с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения приема итраконазола.
«Не рекомендуется»: рекомендуется избегать применения данного лекарственного препарата во время лечения и в течение двух недель после прекращения приема итраконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимой терапией. Если нельзя избежать использования данной комбинации лекарственных средств, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.
«Использовать с осторожностью»: следует проводить тщательный мониторинг при совместном использовании лекарственного препарата с итраконазолом. При совместном использовании лекарственных средств рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.
Таблица 1.
| Класс лекарственных средств | Противопоказаны | Не рекомендуются | Использовать с осторожностью |
| Альфа-адреноблокаторы | Тамсулозин | ||
| Наркотические анальгетики | Фентанил | Алфентанил, бупренорфин для внутривенного и сублингвального применения, оксикодон, метадонс | |
| Антиаритмические средства | Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин | Дигоксин | |
| Антибактериальные средства | Рифабутина | ||
| Антикоагулянты и антиагреганты | Дабигатран | Ривароксабан | Кумарины, цилостазол |
| Противосудорожные препараты | Карбамазепина | ||
| Противодиабетические препараты | Репаглинид, саксаглиптин | ||
| Противогельминтные и антипротозойные средства | Галофантрин | Празиквантел | |
| Антигистаминные препараты | Мизоластин, терфенадин | Эбастин | |
| Лекарства против мигрени | Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин(эргоновин), метилэргометрин (метилэргоновин) | Элетриптан | |
| Противоопухолевые препараты | Иринотекан | Дасатиниб, лапатиниб, нилотиниб, трабектедин | Бортезомиб, бузульфан, доцетаксел, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, иксабепилон, триметрексат, алкалоиды барвинка |
| Нейролептики, анксиолитики и снотворные средства | Мидазолам для перорального приема, пимозид, кветиапин, сертиндол, триазолам | Алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам для внутривенного введения, пероспирон, рисперидон | |
| Противовирусные препараты | Маравирок, индинавирb, ритонавирb саквинавир | ||
| Бета-адреноблокаторы | Надолол | ||
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | Бепридил, лерканидипин, нисолдипин | Фелодипин | Другие дигидропиридины, включая верапамил |
| Другие препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему | Алискирен, ивабрадин, ранолазин | ||
| Диуретики | Эплеренон | ||
| Препараты, влияющие на органы желудочно-кишечного тракта | Цизаприд, домперидон | Апрепитант | |
| Иммуносупрессанты | Циклесонид, эверолимус, темсиролимус | Будесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (также известный как сиролимус), такролимус | |
| Препараты, регулирующие липидный обмен | Ловастатин, симвастатин | Аторвастатин | |
| Препараты, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания | Сальметерол | ||
| СИОЗС, трициклические и другие антидепрессанты | Ребоксетин | ||
| Препараты, используемые в урологии | Фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, силденафил при терапии легочной гипертензии, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной степени, варденафил у мужчин в возрасте старше 75 лет | Толтеродин, варденафил у мужчин в возрасте не более 75 лет | Фезотеродин, силденафил при лечении эректильной дисфункции, солифенацин, тадалафил |
| Другие | Колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек | Колхицин | Алитретиноин (лекарственные формы для перорального приема), цинакальцет, толваптан |
а См. также раздел «Лекарственные препараты, которые могут способствовать снижению плазменной концентрации итраконазола».
b См. также раздел «Лекарственные препараты, которые могут способствовать увеличению плазменной концентрации итраконазола». с Отмечены случаи появления аритмии типа «пируэт».
Препараты, плазменная концентрация которых может снижаться под действием итраконазола
Одновременное применение итраконазола с нестероидным противовоспалительным препаратом мелоксикамом может снизить концентрацию мелоксикама в плазме. Рекомендуется с осторожностью назначать мелоксикам одновременно с итраконазолом, а также тщательно контролировать клиническое состояние пациента и возникновение побочных эффектов. В случае необходимости следует корректировать дозу мелоксикама.
Дети
Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых людей.
Пациенты с нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта
При лечении пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями или во время приёма лекарственного средства пациентами с нарушениями желудочно-кишечной моторики в качестве профилактики противогрибковой инфекции, пациентам необходимо регулярно проверяться у врача и, при необходимости, проходить терапевтический мониторинг.
Влияние на деятельность сердца
В исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях острой сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал®. При суточной дозе итраконазола 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности, при меньших суточных дозах такой закономерности не было выявлено; риск возникновения острой сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Орунгал® не следует принимать пациентам с острой сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения острой сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; заболевания легких, такие как обструктивные болезни легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах острой сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, во время лечения необходимо конт ролировать симптомы и признаки острой сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием препарата Орунгал® необходимо прекратить.
Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона.
Лекарственные взаимодействия
Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению в эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Перекрестная гиперчувствительность
Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азолам ограничены. При наличии резистенции к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.
Взаимозаменяемость
Не рекомендуется взаимозаменяемое использование препаратов Орунгал®, капсулы и Орунгал®, раствор для приема внутрь ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при использовании его в форме раствора для приема внутрь, чем в форме капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола.
Муковисцидоз (кистозный фиброз)
У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при постоянном приеме раствора в дозе 2,5 мг/кг массы тела два раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола в плазме крови может не достигаться.
Применение в педиатрической практике
Поскольку клинических данных об использовании итраконазола в форме раствора для приема внутрь для лечения детей недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных нежелательных явлений с приемом препарата Орунгал® точно не установлена.
Применение у пациентов пожилого возраста
Поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь пациентами пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола таким больным только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. При выборе дозы препарата для лечения данной категории пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.
Влияние на функцию печени
В очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжелые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени.
Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени.
Нарушение функции печени
Данные о применении итраконазола для приема внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены.
Препарат следует назначать с осторожностью данной категории пациентов. Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов с нарушениями функции печени при лечении итраконазолом. При совместном назначении других лекарственных препаратов, метаболизируемых ферментом CYP3A4, рекомендуется принимать во внимание тот факт, что в клиническом исследовании однократного перорального приема капсул итраконазола пациентами с циррозом печени наблюдалось увеличение периода полувыведения препарата. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Нарушение функции почек
Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата. Применение у пациентов с тяжелой нейтропенией
Принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора Орунгал® (см. раздел «Фармакокинетика»), а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять раствор Орунгал® в качестве средства начальной терапии.
Перекрестная резистентность
При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом. Периферическая нейропатия
Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом раствора Орунгал®.
Потеря слуха
Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха была необратима.
Способность к зачатию Исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследования по изучению влияния лекарственного средства Орунгал® на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводилось. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочное действие»). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Раствор для приема внутрь 10 мг/мл.
По 150 мл раствора во флакон темного стекла, с навинчивающейся крышкой с механизмом защиты от случайного открывания детьми. 1 флакон в комплекте с мерной чашкой на 10 мл в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Список Б. Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.
года.
После вскрытия упаковки препарат годен к употреблению в течение 1 месяца.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель, фасовка, упаковка, выпускающий контроль качества:
Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия, 2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30.
Держатель Регистрационного удостоверения и организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская 17/2.
Тел.: (495) 755-83-57 Факс: (495) 755-83-58
Форма выпуска, состав и упаковка
р-р д/приема внутрь 10 мг/1 мл: фл. 150 мл в компл. с мерной чашкой
Рег. №: 5473/02/07/09/12 от 24.01.2012 — Действующее
Раствор для приема внутрь желтого или светло-оранжевого цвета, с вишневым запахом.
Вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс — 400 мг, хлористоводородная кислота концентрированная — 3.76 мкл, пропиленгликоль — 100 мкл, натрия гидроксид — до pH 1.7-1.9 мг, натрия сахаринат — 0.6 мг, сорбитол (раствор 70%) — 190 мкл, ароматизатор вишневый 1 — 0.25 мг ароматизатор вишневый 2 — 0.5 мг, ароматизатор карамельный — 0.2 мг, вода очищенная — до 1 мл.
150 мл — флаконы темного стекла (1) в комплекте с мерной чашкой на 10 мл — пачки картонные.
Описание лекарственного препарата ОРУНГАЛ® раствор для приема внутрь создано в 2011 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 22.05.2012 г.
Фармакологическое действие
Орунгал® — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:
— дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
— дрожжеподобными грибами и дрожжами (Candida spp., в том числе С. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.
Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.
Фармакокинетика
В целом итраконазол хорошо всасывается. Cmax в плазме достигаются через 2.5 ч после приема препарата. Итраконазол подвергается метаболизму в печени с образованием большого количества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, концентрации которого в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола. Конечный T1/2 итраконазола составляет 40 ч после повторного приема. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью T1/2 итраконазола несколько увеличен. Фармакокинетика итраконазола характеризуется нелинейностью, вследствие чего накопление в плазме достигается при длительном применении. Равновесные концентрации итраконазола в плазме достигаются через 15 дней со значением Cmax около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз/сут. Клиренс итраконазола при более высоких дозах снижается из-за его метаболизма в печени по механизму насыщения. Приблизительно 35% итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% — с калом.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после применения раствора. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей — около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.
Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99.8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола — гидроксиитраконазола — связывание с белками составляет 99.6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0.2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два-три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение концентраций итраконазола в тканях мозга и плазме приблизительно одинаково. Концентрация препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме.
Метаболизм
Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации гидроксиметаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием фермента CYP3A4.
Выведение
Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% — с калом. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом. Почечная экскреция исходного вещества составляет менее 0.03% дозы.
Показания к применению
— лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;
— профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).
Реклама
Режим дозирования
Внутрь. Принимать натощак.
Раствором нужно прополоскать рот и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода:
200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу:
100-200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза/сут на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении еще 2 недель. В дозе 400 мг в день, при отсутствии положительного эффекта, препарат не рекомендуется принимать дольше 14 дней.
Профилактика грибковых инфекций:
внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В клинических исследованиях профилактическое лечение начинали непосредственно перед использованием цитостатических препаратов и, как правило, за 1 неделю до пересадки костного мозга. Лечение продолжали до восстановления нормального уровня нейтрофилов (> 1000 клеток на мкл).
Побочные действия
Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000) или частота не известна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).
Представленная частота побочных эффектов препарата основана на клиническом опыте применения после регистрации трех лекарственных форм препарата Орунгал®: капсулы, раствор для приема внутрь и раствор для внутривенного введения.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: нечасто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
Нарушения со стороны иммунной системы: частота не известна — сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипокалиемия; частота не известна — гипертриглицеридемия;
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — периферическая нейропатия, головокружение; частота не известна — парестезия, гипестезия;
Нарушения со стороны органов зрения: нечасто — нечеткое зрение, диплопия;
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: частота не известна — звон в ушах, временная или постоянная потеря слуха;
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частота не известна — хроническая сердечная недостаточность;
Нарушения со стороны системы органов дыхания: часто — одышка; частота не известна — отек легких;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, рвота, тошнота, диарея, дисгевзия; нечасто — диспепсия, запор; частота не известна — панкреатит;
Нарушения со стороны со стороны печени и желчевыводящей системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов; нечасто — гепатит, гипербилирубинемия; частота не известна — гепатотоксичность, острая печёночная недостаточность;
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: часто — сыпь; нечасто — зуд; частота не известна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, светочувствительность;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: частота не известна — миалгия, артралгия;
Нарушения со стороны почек: частота не известна — поллакиурия, недержание мочи;
Нарушения со стороны репродуктивной системы: частота не известна — нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция;
Осложнения общего характера и реакции в месте введения: часто — гипертермия; нечасто — отечный синдром.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам.
Одновременный прием:
— препаратов метаболизируемых с участием фермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал таких, как терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон;
— метаболизируемых с участием фермента CYP3А4 ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА таких, как аторвастатин, симвастатин и ловастатин;
— мидазолама (перорально) и триазолама;
— препаратов алкалоидов спорыньи таких, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
— нисолдипин.
Клинически выраженная вентрикулярная дисфункция: хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций).
С осторожностью: цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, гиперчувствительность к другим азолам, детский и пожилой возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Орунгал® не должен применяться при беременности за исключением случаев, угрожающих жизни и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода. Данных об использовании раствора Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение раствора Орунгал® причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.
Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Лактация
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации, женщинам, применяющим препарат Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью: цирроз печени.
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный T1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
В очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжелые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью: хроническая почечная недостаточность. поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный T1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Особые указания
Влияние на сердечную деятельность: в исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для в/в введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал®. При суточной дозе итраконазола 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности, при меньших суточных дозах такой закономерности не было выявлено; риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Орунгал® не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения хронической сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; заболевания легких, такие как обструктивные болезни легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, во время лечения необходимо контролировать симптомы и признаки хронической сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием препарата Орунгал® необходимо прекратить.
Муковисцидоз: у пациентов с муковисцидозом было отмечено непостоянство терапевтических концентраций итраконазола при постоянном приеме раствора в дозе 2.5 мг/кг массы тела два раза в день.
Применение в педиатрической практике: поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь у детей недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза/сут. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры, рвота, мукозит наблюдались чаще, чем у взрослых. Однако, достоверно установить что является причиной данных побочных реакций — Орунгал® или одновременно принимаемые химиотерапевтические препараты — затруднительно.
Применение у больных пожилого возраста: поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь пациентами пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола таким больным только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск.
Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжелые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.
Нарушения функции печени: итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный T1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Нарушения функции почек: поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный T1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Применение у пациентов с тяжелой нейтропенией: принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора Орунгал®, а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять раствор Орунгал® в качестве средства начальной терапии.
Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.
Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом раствора Орунгал®.
Потеря слуха: сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха была необратима.
Непереносимость фруктозы: Орунгал®, раствор для приема внутрь, содержит сорбитол, поэтому пациенты с редкими врожденными заболеваниями, такими как непереносимость фруктозы, не должны принимать этот препарат.
Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой
Исследования по изучению влияния лекарственного средства Орунгал® на способность управлять автомобилем и работу с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха.
Передозировка
Данные отсутствуют. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. В течение первого часа после приема препарата нужно сделать промывание желудка. При необходимости пациенту назначается активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе. Специфического антидота не существует.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола
Итраконазол в основном метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами фермента CYP3A4. Установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с этими препаратами не рекомендуется. Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта. Сильные ингибиторы фермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.
Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств
Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых ферментами семейства цитохрома 3А. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. При применении сопутствующих препаратов необходимо изучить информацию, касающуюся их метаболизма. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.
Примерами таких лекарственных средств являются:
Препараты, которые нельзя назначать при проведении курса лечения итраконазолом:
— терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с раствором Орунгал® может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsadedepointes);
— мидазолам для приема внутрь и триазолам;
— метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА такие, как симвастатин и ловастатин;
— препараты алкалоидов спорыньи такие, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
— нисолдипин.
Необходимо с осторожностью применять итраконазол совместно с блокаторами кальциевых каналов. В дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию с участием метаболизирующего фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.
Препараты, при назначении которых необходимо проводить мониторинг их концентрации в плазме крови, терапевтического эффекта и возникновения возможных побочных эффектов. В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.
— пероральные антикоагулянты;
— ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
— некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды Барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;
— метаболизируемые ферментом CYP3A4 блокаторы кальциевых каналов, такие как дигидропиридины и верапамил;
— некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус (также известный как рапамицин);
— некоторые глюкокортикостероиды такие, как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метил-преднизолон;
— дигоксин (через ингибирование Р-гликопротеина);
— другие препараты: карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам для внутривенного введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, репаглинид, дизопирамид, цилостазол, элетриптан, галофантрин, фентанил;
— взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено;
— не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
Влияние на связывание с белками
Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин при связывании с белками плазмы.
Срок годности препарата
Срок годности — 2 года.
После вскрытия упаковки препарат годен к употреблению в течение 1 месяца. Не использовать по истечении срока годности.
Контакты для обращений
ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ЯНССЕН, ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ДЖОНСОН & ДЖОНСОН, представительство,
Представительство в Республике Беларусь
220030 Минск, Мясникова ул. 70, оф. 516
Тел.: (375-17) 226-43-33
Факс: (375-17) 226-55-44