Орунгал таблетки инструкция по применению цена отзывы от грибка ногтей

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

Контакты для обращений

ЯНССЕН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПОДРАЗДЕЛЕНИЕ ООО «ДЖОНСОН & ДЖОНСОН»

ЯНССЕН, фармацевтическое подразделение ООО «Джонсон&Джонсон» 121614 Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2 Тел.: +7 (495) 755-83-57 Факс: +7 (495) 755-83-58

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

В одной капсуле содержится в качестве активного вещества 100 мг итраконазола. Вспомо­гательные вещества: сахароза — 192,0 мг, гипромеллоза — 150,0 мг, макрогол 20000 — 18,0 мг.

Оболочка капсул: желатин — 93,2 мг, краситель титана диоксид (Е171) — 2,8 мг, краситель … индигокармин (Е132) — достаточное количество, краситель азорубин (Е122) — достаточное количество.

Твердые желатиновые капсулы № 0, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной крышечки голубого цвета. Содержимое капсул — пеллеты кремового цвета

Орунгал® — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, произ­водное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосин­теза эргостерола — основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола при­водит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает про­тивогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

— дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

— дрожжеподобными грибами (Candida spp., в том числе С. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14а-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к умень­шению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азо­лов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

Абсорбция

После перорального приема итраконазол быстро абсорбируется. Максимальные концен­трации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 часов после пе­рорального приема. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Распределение 

Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидро- ксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липи­дам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение концентрации в головном мозге к концентрации в плазме равно примерно 1:1. Накопление в ороговевших тканях, например в коже, в 4 раза выше, чем в плазме.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метабо­лизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоста­вимой с итраконазол ом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Экскреция

Примерно 35% итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой в тече­ние одной недели и около 54% с калом. Почечная экскреция исходного лекарственного препарата составляет менее 0,03% дозы, при этом экскреция неизмененного итраконазола с калом составляет от 3% до 18% дозы. Клиренс итраконазола при высоких дозах снижа­ется из-за его метаболизма в печени по механизму насыщения. После отмены лечения концентрация итраконазола в плазме снижается и практически не поддается обнаружению уже через 7 дней.

Линейность

Фармакокинетика итраконазола характеризуется нелинейностью, при многократном приеме происходит накопление итраконазола в плазме. При этом равновесные концентра­ции достигаются в течение 15 дней со значениями С_тах 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после приема внутрь 100 мг один раз в день, 200 мг один раз в день и 200 мг два раза в день, соответственно. Среднее время полувыведения при приеме многократных доз со­ставляет 40 часов.

Особые категории больных Печеночная недостаточность

Было проведено исследование, в ходе которого сравнивали фармакокинетические показа­тели у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при приеме однократной дозы итраконазола 100 мг средняя максимальная концен­трация итраконазола в плазме (С_тах) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых па­циентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37+17 часов по сравнению с 16+5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола на основании площади под кривой AUC — “концентрация в плазме крови — время” — была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о длительном примене­нии итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют.

Данные о приеме препарата у больных с почечной недостаточностью ограничены. Следу­ет соблюдать осторожность при назначении таким больным препарата Орунгал®.

— поражение кожи и слизистых оболочек:

вульвовагинальный кандидоз; отрубевидный лишай, дерматомикозы;

кандидоз слизистой оболочки полости рта; грибковый кератит;

— онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;

— системные микозы:

— системный аспергиллез и кандидоз,

— криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефици­том и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы Орунгал® должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны;

— гистоплазмоз,

— бластомикоз,

— споротрихоз,

— паракокцидиоидомикоз,

— прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы;

— Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;

— Одновременный прием:

препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и способных уд­линять интервал QT, таких, как астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, лево- метадон, мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол, терфенадин, (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Совместное их примене­ние с капсулами Орунгал® может привести к повышению концентрации в плазме этих пре­паратов и, следовательно, к удлинению интервала QT, а в редких случаях — к аритмии типа «пируэт»;

— препаратов метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как аторвастатин, симвастатин и ловастатин; триазолама и мидазолама (для приема внутрь);

— препаратов алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин);

— элетриптан;

— нисолдипин.;

— Признаки желудочковой дисфункции, например, хроническая сердечная недостаточ­ность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Меры предосторожности»);

— Беременность (кроме случаев лечения жизнеугрожающих инфекций, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода). См. раздел « Бере­менность и лактация».

Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до на­ступления первой менструации после его завершения.

Беременность

Орунгал® не должен применяться при беременности за исключением случаев лечения жизнеугрожающих инфекций, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенци­альный риск для плода.

Исследования на животных показали, что итраконазол обладает репродуктивной токсич­ностью.

Данных об использовании препарата Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи вро­жденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочепо­ловой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение препарата Орунгал® причиной возник­новения данных нарушений достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врож­денных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступ­ления первой менструации после его завершения.

Период грудного вскармливания

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости примене­ния в период лактации, женщинам, применяющим Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Орунгал® в капсулах сразу после еды.

Капсулы следует глотать целиком.

Онихомикозы — непрерывное лечение

Выведение препарата Орунгал из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты дости­гаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 меся- цев после окончания лечения ногтевых инфекций.

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем орга­нов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классифика­ции:

Очень часто (>1/10)

Часто (>1/100, <1/10)

Нечасто (>1/1000, <1/100)

Редко (>1/10000, <1/1000)

Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Редко: лейкопения.

Очень редко: нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические и ана- филактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ:

Очень редко: гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Не часто: головная боль, головокружение, парестезия.

Редко: гипестезия.

Очень редко: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органов зрения:

Редко: нечеткое зрение.

Очень редко: диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Резко: звон в ушах.

Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны системы органов дыхания:

Очень редко: отек легких, отдышка.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: боль в животе, тошнота.

Нечасто: рвота, диарея, запор, диспепсия, дисгевзия, метеоризм.

Очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

Нечасто: гипербилирубинемия, повышение уровня ACT и AJIT.

Редко: повышение активности печеночных ферментов.

Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев ост­рой печеночной недостаточности с летальным исходом), гепатит.  

Нарушения со стороны кожи и подколсных тканей:

Часто: сыпь.

Нечасто: крапивница, зуд, гиперчувствительность, алопеция.

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ост­рый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиатив- ный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, светочувствительность.

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Очень редко: миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: поллакиурия.

Очень редко: недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы:

Нечасто: нарушение менструального цикла.

Очень редко: эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Нечасто: отечный синдром.

Очень редко: гипертермия.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе. Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сде­лать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Известны случаи, когда препарат Орунгал® в форме раствора для приема внутрь был при­нят в дозе 1000 мг, и в форме капсул в дозе 3000 мг. В этих случаях побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, наблюдаемыми при приеме препарата Орун­гал® в терапевтических дозах.

1. Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола. Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока, снижают абсорб­цию итраконазола.

2. Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола. Итраконазол в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Было изу­чено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, яв­ляющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4. Установлено, что в этих слу­чаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное при­менение итраконазола с этими препаратами не рекомендуется. Исследования по взаимо­действию итраконазола с другими индукторами микросомальных ферментов печени, та­кими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступ­ность итраконазола.

3. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств.

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, являющихся субстратами изо­ферментов CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. При одновременном применении других препаратов необходимо изучить информацию, касающуюся их метаболизма. После пре­кращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависи­мости от дозы и длительности лечения (см. раздел «Фармакокинетика»). Это следует при­нимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одно­временно назначаемых препаратов.

Примерами таких лекарственных средств являются препараты, которые нельзя назначать при проведении курса лечения итраконазол ом:

— астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левометадон, мизоластин, пимозид, хини- дин, сертиндол, терфенадин, применение которых совместно с препаратом Орунгал® может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою оче­редь может вызвать увеличение интервала QrT и в редких случаях пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade des pointes);

— мидазолам для приема внутрь и триазолам;

— метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как аторвастатин , симвастатин и ловастатин;

— препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;

— элетриптан;

— нисолдипин.

Необходимо с осторожностью применять итраконазол совместно с блокаторами медлен­ных кальциевых каналов. В дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодей­ствию с участием метаболизирующего изофермента CYP3A4, блокаторы медленных кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плаз­ме, действием, побочными эффектами.

В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необ­ходимо, следует уменьшать:

— непрямые антикоагулянты;

— ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;

— некоторые противоопухолевые препараты: препараты, содержащие алкалоиды Бар­винка розового (в том числе винкристин, винбластин), бусульфан, доцетаксел, тримет- рексат;

— метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы медленных кальциевых кана­лов, такие как производные дигидропиридина и верапамил;

— некоторые иммунодепрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;

— Некоторые метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ- КоА- редуктазы (аторвастатин);

— некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолон;

— дигоксин (через ингибирование Р-гликопротеина);

— другие препараты: алфентанил, алпразолам, бротизолам, буспирон, карбамазепин, ци- лостазол, дизопирамид, эбастин, элетриптан, фентанил, галофантрин, мидазолам для внутривенного введения, ребоксетин, репаглинид, рифабутин.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона. Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итрако­назол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с

1.Влияние на связь с белками плазмы.

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазо- лом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индоме- тацин, толбутамид и сульфадиазин при связывании с белками плазмы.

препарата Орунгал®. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы Н₂— гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы, рекомендуется принимать препарат Орунгал® с напитками, содержащими колу.

Применение у детей

Поскольку клинических данных о применении лекарственного препарата Орунгал® капсу­лы у детей недостаточно, не рекомендуется назначать препарат детям до 18 лет. Применение у пожилых пациентов

Опыт медицинского применения лекарственного препарата Орунгал® капсулы у пожилых пациентов ограничен. Орунгал® капсулы не должны применяться у пожилых пациентов за исключением случаев, когда с медицинской точки зрения потенциальная польза лечения превосходит возможный риск, связанный с приемом препарата.

Печеночная недостаточность

Клинические данные о применении итраконазола перорально у пациентов с печеночной недоста­точностью ограничены, поэтому данной категории пациентов препарат назначают с осторожно­стью (см. также раздел «Фармакокинетика»),

Почечная недостаточность

Клинические данные о применении итраконазола перорально у пациентов с почечной недоста­точностью отсутствуют, (см. также раздел «Фармакокинетика»). Поскольку биодоступ­ность итраконазола может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью, ре­комендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при не­обходимости корректировать дозу препарата.

Реакции перекрестной гиперчувствительности

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам. Орунгал® капсулы следует с осторожностью назначать пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

В исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость получен­ных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хро­нической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал®. При су­точной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной не­достаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропор­ционален суточной дозе. Препарат Орунгал® не следует принимать пациентам с хрониче­ской сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциаль­ный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивиду­альные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Пациентов необходимо проинформи­ровать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата Орунгал® необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, ко­торый может усиливать подобный эффект итраконазола. Кроме того, итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому при одновременном прие­ме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов следует соблюдать осторожность из-за повышенного риска застойной сердечной недостаточности Влияние на функцию печени

В очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжелое токси­ческое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточно­сти с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у кото­рых уже имелись заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболевания, кото­рым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, по­лучавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксичекским действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных фак­торов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется ре­гулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазо- лом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необ­ходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Паци­ентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в ак­тивной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случа­ях необходимо во время лечения контролировать активность «печеночных» ферментов. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с на­рушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько уве­личен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Сниженная кислотность желудочного сока

При сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нару­шается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, алюминия гидро- ксид), рекомендуется их использовать не ранее, чем через 2 часа после приема капсул

Потеря слуха

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итракона­зол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарствен­ными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Пациенты с иммунодефицитом

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни Вследствие фармакокинетических характеристик препарата Орунгал® в виде капсул не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жиз­ни пациентов.

Больные СПИДом

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИДом, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфек­ций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как ме- нингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

Нейропатия

Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом капсул препарата Орунгал®.

Нарушения метаболизма углеводов

Орунгал ® капсулы содержат сахарозу. Пациенты с редкими наследственными заболева­ниями: непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недоста­точностью фермента сахаразы-изомальтазы не должны принимать Орунгал ® капсулы.

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой Исследования по изучению влияния лекарственного средства Орунгал® на способность управлять автомобилем и работу с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, на­рушение зрения и потеря слуха

По 14 капсул в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги.

По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

При температуре от 15 до 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с прозрачным корпусом розового цвета и непрозрачной крышечкой голубого цвета; содержимое капсул — пеллеты кремового цвета.

Вспомогательные вещества: сахароза — 192 мг, гипромеллоза — 150 мг, макрогол 20 000 — 18 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин — 93.2 мг, краситель титана диоксид (E171) — 2.8 мг, краситель индигокармин (E132) — достаточное количество, краситель азорубин (E122) — достаточное количество.

4 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
5 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
6 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.

Противогрибковый препарат, производное триазола. Итраконазол активен в отношении дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton floccosum); дрожжевых и дрожжеподобных грибов (Candida spp., включая Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichsporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Pseudoallescheria boydii, Penicillium marneffei, а также других дрожжевых и плесневых грибов.

Итраконазол нарушает синтез эргостерола, являющегося важным компонентом клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Всасывание

При приеме внутрь максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после еды. C_max в плазме достигается через 3-4 ч после приема внутрь.

Распределение

При длительном применении C_ss итраконазола в плазме достигается в течение 1-2 недель.

C_ss через 3-4 ч после приема препарата составляет 0.4 мкг/мл (при приеме препарата в дозе 100 мг 1 раз/сут); 1.1 мкг/мл (при приеме в дозе 200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (при приеме в дозе 200 мг 2 раза/сут).

Связывание с белками плазмы составляет 99.8%.

Концентрация итраконазола в крови составляет 60% от концентрации в плазме.

Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.

В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-х недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 мес после завершения 3-х месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени в поту.

Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-х дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут, и 3-х дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раз/сут.

Метаболизм

Итраконазол метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов, один из которых — гидроксиитраконазол — оказывает сравнимое с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Противогрибковые концентрации препарата, определяемые микробиологическим методом, примерно в 3 раза превышали концентрации, измеренные с помощью ВЭЖХ.

Выведение

Выведение из плазмы двухфазное, с конечным T_1/2 24-36 ч. Примерно 35% дозы выводится с мочой в виде метаболитов в течение 1 недели; в неизмененном виде с мочой выводится менее 0.03%. С калом выводится около 3-18% дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с циррозом печени T_1/2 итраконазола и его концентрация в плазме несколько увеличены.

Биодоступность итраконазола при приеме внутрь может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, больных СПИД или у пациентов, перенесших операцию по трансплантации органов.

Лечение микозов, вызванных чувствительными к препарату возбудителями, в т.ч.:

• дерматомикозы;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами;
• системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит; у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС Орунгал следует назначать только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или неэффективны), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные и тропические микозы;
• кандидомикозы с поражением кожи и слизистых оболочек (в т.ч. вульвовагинальный кандидоз);
• глубокие висцеральные кандидозы;
• отрубевидный лишай.

• одновременный прием препаратов, метаболизируемых с участием фермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, в т.ч. терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, сертиндола, левометадона;
• одновременный прием мидазолама для приема внутрь и триазолама;
• одновременный прием метаболизируемых с участием фермента CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин;
• одновременный прием алкалоидов спорыньи таких как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• повышенная чувствительность к итраконазолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени, хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, повышенной чувствительности к другим препаратам группы азолов, а также детям и пожилым пациентам.

Капсулы следует принимать сразу после еды, глотать целиком.

Рекомендуемые дозы Орунгала в зависимости от показаний представлены в таблице 1.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропений, больных СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы.

При онихомикозах проводят пульс-терапию по схеме, представленной в таблице 2.

Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунгала 2 раза/сут (по 200 мг 2 раза/сут) в течение 1 недели.

Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.

Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтя.

Кроме пульс-терапии возможно проведение непрерывного курса. Препарат назначают по 2 капс./сут (200 мг 1 раз/сут) в течение 3 мес.

Выведение Орунгала из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

Режим дозирования Орунгала при лечении системных микозов представлен в таблице 3.

* — продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической эффективности лечения

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, запор, диарея, снижение аппетита), боли в животе, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови, гепатит. В очень редких случаях развивалось тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Аллергические реакции: в отдельных случаях — кожный зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Дерматологические реакции: в отдельных случаях — алопеция, фотосенсибилизация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, застойная сердечная недостаточность и отек легких.

Прочие: нарушения менструального цикла, гипокалиемия.

О случаях передозировки препарата Орунгал не сообщалось.

Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема препарата следует провести промывание желудка и, если это необходимо, назначить активированный уголь. Итраконазол не выводится при гемодиализе. Специфического антидота не существует.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного содержимого, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола

В исследованиях было установлено, что при взаимодействии Орунгала с рифампицином, рифабутином и фенитоином биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако аналогичные результаты можно предположить.

Так как итраконазол в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента (ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. побочных эффектов). Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.

При проведении курса лечения Орунгалом нельзя назначать:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с Орунгалом может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях — пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes);
• мидазолам для приема внутрь и триазолам;
• метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин;
• препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• блокаторы кальциевых каналов — в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию, связанному с общим путем метаболизма с участием фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов оказывают отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

При одновременном назначении с Орунгалом следует следить за уровнями в плазме, действием, побочными эффектами пероральных антикоагулянтов; ингибиторов ВИЧ-протеазы (таких как ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторых противоопухолевых препаратов (таких как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридин и верапамил); некоторых иммуносупрессивных средств (таких как циклоспорин, такролимус, сиролимус); некоторых метаболизируемых ферментом CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как аторвастатин; некоторых ГКС, таких как будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон; а также дигоксина, карбамазепина, буспирона, альфентанила, алпразолама, бротизолама, мидазолама (в/в), рифабутина, метилпреднизолона, эбастина, ребоксетина, репаглинида, дизопирамида, цилостазола, элетриптана, галофантрина. При одновременном применении с Орунгалом дозу выше перечисленных препаратов, если необходимо, следует уменьшать.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

Влияние на связывание с белками

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия, обусловленного конкуренцией за связывание с белками плазмы, между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин.

При исследовании лекарственной формы препарата Орунгал для в/в введения, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Обнаружено, что итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунгала, в связи с чем препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердца, таких как ИБС или поражения клапанов сердца; серьезные заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо мониторировать больного на предмет возникновения симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунгала необходимо прекратить.

При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов следует соблюдать осторожность.

При пониженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), рекомендуется использовать их не ранее, чем через 2 ч после приема Орунгала. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы, рекомендуется принимать капсулы, запивая колой.

В очень редких случаях при применении Орунгала развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это наблюдалось у пациентов, уже имевших заболевания печени, либо получавших терапию итраконазолом по системным показаниям, либо имевших другие тяжелые заболевания, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих Орунгал. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно проинформировать врача в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита (анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнении мочи). В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенными уровнями печеночных ферментов или заболеваниями печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение Орунгалом за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или функции почек препарат применяют под контролем уровня итраконазола в плазме и, при необходимости, проводят коррекцию дозы Орунгала.

Вследствие фармакокинетических характеристик не рекомендуется назначать Орунгал в форме капсул для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии пациентам со СПИД, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

При возникновении периферической невропатии, если она обусловлена приемом Орунгала, препарат отменяют.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.

Использование в педиатрии

Поскольку клинических данных о применении Орунгала у детей недостаточно, не рекомендуется назначать его детям, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием Орунгала не оказывает воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой.

Орунгал следует назначать при беременности только при угрожающих жизни системных микозах, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для плода.

Поскольку итраконазол выделяется с грудным молоком, при необходимости его применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Сертификаты