Осимертиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги

Инструкция по применению Тагриссо

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Передозировка
• Лекарственное взаимодействие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество: осимертиниба мезилат, что соответствует содержанию осимертиниба 80 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, натрия стеарил фумарат

Показания к применению Тагриссо

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению Тагриссо

• Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени.
• Дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).
• Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.
• Совместное применение мощных индукторов CYP3А (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

С осторожностью: интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Рекомендации по применению

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

До назначения препарата Тагриссо у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого должна быть подтверждена мутация Т790М в гене EGFR. Определение мутации Т790М в гене EGFR необходимо проводить с помощью валидированного теста.

Рекомендуемая доза осимертиниба – 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Применение Тагриссо при беременности и кормлении грудью

Период беременности

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации T790M, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC50) 6 – 54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль – 1,8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Побочные действия Тагриссо

Наиболее распространенными побочными эффектами Тагриссо являются:

• Диарея – может возникать и самостоятельно проходить во время лечения. Расскажите своему врачу, если диарея долго не проходит или становится серьезной.
• Проблемы с кожей и ногтями – признаки включают в себя: зуд, сухость кожи, сыпь и покраснение вокруг ногтей. Чаще всего проблемы возникают на участках кожи подверженных воздействию солнечных лучей. Регулярно используйте увлажняющие средства для кожи и ногтей. Обратитесь к своему врачу, если ситуация ухудшится.
• Стоматит – воспаление слизистой рта.
• Снижение количества лейкоцитов в крови.
• Уменьшение количества тромбоцитов в крови.

Особые указания

Определение статуса мутации T790M в гене EGFR

При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно- распространенного или метастатического НМРЛ, важно определить статус мутации T790M в гене EGFR. Статус мутации T790M необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации Т790М в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации Т790М в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь легких

При применении препарата Тагриссо в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных препаратов, лучевым пневмонитом, требующим назначения глюкокортикостероидов, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких.

Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,5% пациентов и привели к летальному исходу у 0,6% из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японцев, 1,9% у других пациентов азиатской популяции и 2,9% у пациентов неазиатского происхождения .

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию препаратом Тагриссо следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо и начать соответствующее лечение.

Удлинение интервала QTc

При приеме препарата Тагриссо наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях AURAex или AURA 2 не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата (см. Таблицу 1). Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Нарушения сократимости сердца

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 4,0% пациентов (26/655), получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит

Кератит был отмечен у 0,7% (n=6) из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследованиях AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу.

Передозировка

В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках препарата у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы препарата Тагриссо без клинических последствий.

Специфическое лечение передозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировку прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме

Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) увеличилась на 24%, а Cmax понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы.

Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме

В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Подобным образом, экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и 78% (Cmax). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с препаратом Тагриссо противопоказно.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно с осимертинибом, и, по возможности, избегать такой комбинации препаратов. Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы препарата Тагриссо, отсутствуют. Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие рН желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором BCRP транспортеров. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и Cmax розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и Cmax симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тагриссо.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.

Условия отпуска

Без рецепта

Тагриссо — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер: ЛП — 004492 — 181017

Торговое наименование: Тагриссо

Международное непатентованное наименование: осимертиниб

Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав
Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 40 мг содержит:
Действующее вещество: осимертиниба мезилат* 47,7 мг, что соответствует осимертинибу 40 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол 147 мг, целлюлоза микрокристаллическая 37,5 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 12,5 мг, натрия стеарилфумарат 5,0 мг; оболочка таблетки**^,***: поливиниловый спирт 5,00 мг, титана диоксид 2,98 мг, макрогол 3350 2,53 мг, тальк 1.85 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,113 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,028 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,008 мг.

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 80 мг содержит:
Действующее вещество: осимертиниба мезилат* 95,4 мг, что соответствует осимертинибу 80 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол 295 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75,0 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 25,0 мг, натрия стеарилфумарат 10,0 мг; оболочка таблетки**^,***:: поливиниловый спирт 8,00 мг, титана диоксид 4,76 мг, макрогол 3350 4,04 мг, тальк 2,96 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,180 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,044 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,012 мг.

*1.192 мг осимертиниба мезилата соответствует 1 мг осимертиниба.
**Компоненты могут добавляться в виде готовой смеси для формирования оболочки (Опадрай II бежевый).
***Для таблеток 40 мг целевое количество соответствует приблизительно 5 % (м/м) от массы ядра таблетки. Для таблеток 80 мг целевое количество соответствует приблизительно 4 % (м/м) от массы ядра таблетки.

Описание
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 40 мг:
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «AZ 40» на одной стороне.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 80 мг:
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло- коричневого цвета, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.

Код ATX: L01XE35.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Механизм действия
Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М. связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (HMPЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC50) 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль — 1.8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах HMPЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Фармакокинетика
Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с HMPЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,2 л/час, кажущийся объем распределения 986 л и период полувыведения примерно 48 часов. Значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и максимальная концентрация (С_mах) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Абсорбция
После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) t_mах составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность препарата Тагриссо не определялась. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% ДИ 5-19), а С_mах понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение рН желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба. принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

Распределение
По данным популяционного анализа, средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 986 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Метаболизм
Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны. В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом Тагриссо фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема препарата Тагриссо, и медиана (min-max) t_max составляет 24 (4 — 72) и 24 (6 — 72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0,8%, а два его метаболита 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9%, 6,6% и 2,7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP ЗА4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение
После однократного приема препарата внутрь в дозе 20 мг, 67,8% дозы выводилось через кишечник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% принятой дозы (0,8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде — 0,8% почками и 1,2% — через кишечник.

Взаимодействия с транспортными белками
Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и 0АТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

Влияние осимертиниба на гликопротеин Р и белок резистентности рака молочной железы
По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), кроме CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фармакокинетика у особых групп пациентов
В анализах популяционной фармакокинетики (n=778) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUC_SS) и возрастом пациентов (диапазон: 21-89 лет), полом, этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам) и курением (n=24 активные курильщики, n=232 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлся существенным ковариатом; наблюдалось изменение от — 20% до +30% AUC_SS осимертиниба в диапазоне массы тела от 90 кг до 43 кг соответственно (от 95% до 5% квантилей) по сравнению с AUC_SS при медиане массы тела 62 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от < 43 кг до > 90 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8% до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12,8% до 9,9%, соответственно. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени
Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью, поэтому у пациентов с нарушением функции печени может увеличиться его экспозиция. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не завершены. По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (AJIT), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или AJIT превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз. а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 44 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и 330 пациентов с нормальной функцией печени была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не завершены. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 330 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 149 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 3 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 295 пациентов с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Нарушение функции почек тяжелой степени может влиять на элиминацию лекарственных препаратов, которые выводятся через печень. Пациенты с КК менее 15 мл/мин в клинические исследования не включались.

Показания к применению

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.
Нарушение функции печени средней и тяжелой степени. Дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).
Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.
Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин. рифампицин и карбамазепин).

С осторожностью: интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум, 2 месяцев после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов.

Период беременности
Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности.

Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо.

Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.
До назначения препарата Тагриссо у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого должна быть подтверждена мутация Т790М в гене EGFR. Определение мутации Т790М в гене EGFR необходимо проводить с помощью валидированного теста (см. раздел «Особые указания»).

Дозы
Рекомендуемая доза осимертиниба — 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Коррекция дозы препарата
В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата. Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки. В Таблице 1 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата в случае нежелательных реакций.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Тагриссо в случае нежелательных реакций

Орган- мишень	Нежелательная реакция1	Коррекция дозы
Легкие	Интерстициальная болезнь легких/пневмонит	Прекращение терапии препаратом Тагриссо
Сердце	Удлинение интервала QTc более 500 мсек, отмеченное, по крайней мере, двукратно (при повторных регистрациях ЭКГ)	Приостановка терапии препаратом Тагриссо до уменьшения длительности интервала QTc ниже 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), затем возобновление терапии со сниженной дозы препарата (40 мг)
	Удлинение интервала QTc с признаками/симптомами серьёзной аритмии	Прекращение терапии препаратом Тагриссо
Другой	Нежелательная реакция 3 степени или выше	Приостановка терапии препаратом Тагриссо на срок до 3 недель
	При уменьшении степени нежелательной реакции с 3 степени или выше до 0-2 степени после приостановки терапии препаратом Тагриссо на срок до 3 недель	Возможно возобновление терапии препаратом Тагриссо в прежней дозе (80 мг) или в сниженной дозе (40 мг)
	Степень нежелательной реакции после приостановки терапии на 3 недели не уменьшилась с 3 или выше до 0-2 степени	Прекращение терапии препаратом Тагриссо

¹ Интенсивность нежелательных явлений указана согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака (NCI) версии

Особые группы пациентов
Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности и статуса курения (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени
Клинические исследования по изучению фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени не завершены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любом значении активности ACT) коррекция дозы не рекомендуется, но следует с осторожностью применять препарат Тагриссо у таких пациентов. Эффективность и безопасность осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек
Клинические исследования по изучению фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек не завершены. Корректировать дозу препарата пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Данные о применении осимертиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени ограничены. Безопасность и эффективность осимертиниба не были установлены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина,
рассчитанный по формуле Коккрофта-Гаулта, менее 15 мл/мин) или получающих диализ, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети
Безопасность и эффективность препарата Тагриссо у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Внутрь.
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Не следует делить, дробить или разжевывать таблетки.
Если пациенту сложно проглатывать таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазированной воды. Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку необходимо опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 100 мл воды и выпить полученную суспензию. Не следует использовать другие жидкости.

Суспензию препарата Тагриссо также можно вводить через назогастральный зонд. В этом случае суспензию готовят аналогичным способом, но таблетку диспергируют в 15 мл воды, а остатки препарата смешивают еще с 15 мл воды. Полученные 30 мл суспензии препарата необходимо ввести согласно инструкции производителя назогастрального зонда и промыть зонд соответствующим объемом воды. Диспергированный препарат и растворенные остатки следует ввести в течение 30 минут от момента погружения таблеток в воду.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности
Информация о профиле безопасности препарата Тагриссо отражает опыт его применения у 690 пациентов HMPЛ с мутацией Т790М, которые ранее получали терапию ингибитором тирозинкиназы EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг в сутки в рандомизированном исследовании III фазы (вторая линия терапии в исследовании AURA 3) и двух исследованиях, проводимых в одной группе (AURAex и вторая или последующие линии терапии в исследовании AURA 2). Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были диарея (44%) и сыпь (41%). Нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести в обоих исследованиях составили 26% и 2%, соответственно. 2,3% пациентов, получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижение дозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 6,5% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций или отклонений в лабораторных показателях.

Список нежелательных реакций в виде таблицы
В Таблице 2 приведена частота нежелательных реакций, которые часто отмечались у пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо в клинических исследованиях AURAex (II фаза), AURA 2 и AURA 3.

Нежелательные лекарственные реакции перечислены по классу систем и органов, и внутри каждого класса распределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьёзности. Кроме того, соответствующие категории частоты каждой нежелательной лекарственной реакции определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях AURA¹

Классы систем и органов	Нежелательные лекарственные реакции	Суммарная частота нежелательных лекарственных реакций всех степеней СТСАЕ2	Частота нежелательных лекарственных реакций 3-4 степени но СТСАЕ
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Интерстициальная болезнь легких3	Часто (3,2%)4	1,3%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Очень часто (44%)	1%
Стоматит	Очень часто (15%)	0%
Нарушения со стороны органа зрения	Кератит5	Нечасто (0,9%)	0%
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь6	Очень часто (41%)	0,7%
Сухость кожи7	Очень часто (29%)	0%
Паронихия8	Очень часто (27%)	0%
Зуд9	Очень часто (15%)	0%
Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований (результаты исследований, представленные как изменение степени по СТСАЕ)	Удлинение интервала QTc10	Нечасто (0,7%)
Снижение количества тромбоцитов11	Очень часто (54%)	2,1%
Снижение количества лейкоцитов11	Очень часто (66%)	2,4%
Снижение количества нейтрофилов11	Очень часто (32%)	4,3%

¹ Данные получены в исследованиях III фазы (AURA 3) и II фазы (AURAex и AURA 2); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших, как минимум, одну дозу препарата Тагриссо.
² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.
³Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
⁴Зарегистрировано 4 явления 5 степени СТСАЕ (летальные).
⁵Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, дефект роговицы.
⁶Включает случаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулёзная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
⁷Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже, ксеродермия, экзема.
⁸Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевание ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихоклазия. онихолизис, онихомадезис, паронихия.
⁹Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зуд век.
¹⁰Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.
¹¹Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании AURA 3¹

Классы систем и органов	Тагриссо общая частота (N=279)	Химиотерапия (пеметрексед/цисплатин или пеметрексед/карбоплатин) общая частота (N=136)
Степень по NCI	Любая степень (%)	Степень 3 и выше (%)	Любая степень (%)	Степень 3 и выше (%)
Нежелательные лекарственные реакции
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Интерстициальная болезнь легких2,3	3,6	0,4	0,7	0,7
Нарушения со стороны органа зрения
Кератит4	1,1	0	0,7	0
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	41	1,1	11	1,5
Стоматит	15	0	15	1,5
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь5	34	0,7	5,9	0
Сухость кожи6	23	0	4,4	0
Паронихия7	22	0	1,5	0
Зуд8	13	0	5,1	0
Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований
Удлинение интервала QTc 9	1,4	0	0,7	0
Результаты исследований, представленные как изменение степени по СТСАЕ
Снижение количества тромбоцитов10	46	0,7	48	7,4
Снижение количества лейкоцитов10	61	1,1	75	5,3
Снижение количества нейтрофилов10	27	2,2	49	12

¹Данные получены в исследовании AURA 3 у пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо.
²Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.
³Зарегистрировано 1 явление 5 степени СТСАЕ (летальное).
⁴Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, дефект роговицы.
⁵Включает случаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулёзная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеиформный дерматит.
⁶Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже, ксеродермия, экзема.
⁷Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевания ногтей, заболевания ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, паронихия.
⁸Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд,зуд век.
⁹Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.
¹⁰Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Профиль безопасности в исследованиях II фазы AURAex и AURA 2, в целом, соответствовал профилю безопасности у пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичности отмечено не было, и побочные эффекты были сбалансированы по типу, тяжести и частоте.

Описание некоторых нежелательных реакций
Интерстициалъная болезнь легких
В исследованиях AURA частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японских пациентов, 1,9% у других азиатских пациентов и 2,9% у неазиатских пациентов. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких и сходных нежелательных реакций составила 2,8 месяцев (см. раздел «Особые указания»).

Удлинение интервала QTc
Из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо 80 мг в исследованиях AURA, у 6 (0,7%) было отмечено значение интервала QTc более 500 мсек, а у 24 пациентов (2,9%) значение интервала QTc увеличилось более чем на 60 мсек от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается увеличение интервала QTc при увеличении концентрации препарата. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях AURA не отмечено (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта
В исследованиях AURA диарея была отмечена у 43,5% пациентов, из которых у 36,8% была отмечена токсичность 1 степени, у 5.5% — 2 степени, у 1.0% — 3 степени. Проявлений токсичности 4 или 5 степени отмечено не было. Снижение дозы потребовалось 0,3% пациентов, временное прекращение приема препарата — 0,7% пациентов. В одном случае (0,1%) терапия была отменена. В исследовании AURA 3 медиана времени до начала нежелательного явления составила 22 дня. а средняя продолжительность для явления 2 степени — 5,5 дней.

Пациенты пожилого возраста
В исследовании AURA 3 (N=279), 41% пациентов были в возрасте 65 лет и старше; из них 15% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет, чаще наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка терапии или отмена препарата) (5,3% и 4,2%. соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3 степени и выше, по сравнению с пациентами более молодого возраста (5,3% по сравнению с 2,4%). Эффективность терапии в этой группе пациентов не отличалась от таковой у более молодых пациентов. В исследованиях II фазы AURA были получены согласующиеся данные по эффективности и безопасности.

Передозировка
В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках препарата у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы препарата Тагриссо без клинических последствий.

Специфическое лечение передозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировку прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия
Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме
Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) увеличилась на 24%, а Сmах понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы.

Активные вещества. которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме
В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Подобным образом, экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и 78% (Сшах). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с препаратом Тагриссо противопоказно.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно с осимертинибом, и, по возможности, избегать такой комбинации препаратов. Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы препарата Тагриссо, отсутствуют. Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб
В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие рН желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо
По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором BCRP транспортеров.
В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_max розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и Сmах симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тагриссо.

Особые указания
Определение статуса мутации T790M в гене EGFR
При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно- распространенного или метастатического HMPЛ, важно определить статус мутации Т790М в гене EGFR. Статус мутации Т790М необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации Т790М в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации Т790М в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь легких
При применении препарата Тагриссо в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных препаратов, лучевым пневмонитом, требующим назначения глюкокортикостероидов. а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»).

Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,5% пациентов и привели к летальному исходу у 0,6% из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японцев, 1,9% у других пациентов азиатской популяции и 2,9% у пациентов неазиатского происхождения (см. раздел «Побочное действие»).

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию препаратом Тагриссо следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо и начать соответствующее лечение.

Удлинение интервала QTc
При приеме препарата Тагриссо наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях AURAex или AURA 2 не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований (см. раздел «Побочное действие»).

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата (см. Таблицу 1). Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Нарушения сократимости сердца
Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 4,0% пациентов (26/655), получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопуствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ. а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит
Кератит был отмечен у 0,7% (n=6) из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследованиях AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу (см. раздел «Способ применения и дозы». Таблица 1).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Тагриссо не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 40 мг, 80 мг.
Для таблеток 40 мг: по 10 таблеток в перфорированном алюминиевом блистере. 3 блистера с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
Для таблеток 80 мг: по 10 таблеток в перфорированном алюминиевом блистере. 1 или 3 блистера с инструкцией но медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Хранение
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска
По рецепту.

Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения
АстраЗенека АБ, SE-151 85 Содерталье. Швеция
AstraZeneca АВ, SE-151 85 Sodertalje, Sweden

Производитель

АстраЗенека АБ, ПЭТ Мультиперпес, Гартунаваген, Содерталье, 15185, Швеция
AstraZeneca АВ, PET Multipurpose, Gartunavagen, Sodertalje, 15185, Sweden

Фасовщик (первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества
АстраЗенека АБ, ПЭТ Пэкиджинг, Гартунаваген, Содерталье, 15185, Швеция
AstraZeneca АВ, PET Packaging, Gartunavagen, Sodertalje, 15185, Sweden

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:
Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз 125284 Москва, ул. Беговая д. 3, стр. 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Новости онкологии

27.01.2020

Осимертиниб является необратимым ингибитором третьего поколения тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Препарат избирательно воздействует на клетки немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR, а также резистентной мутацией T790M.

В исследовании 3 фазы FLAURA осимертиниб сравнивался с другими ингибиторами EGFR в первой линии терапии EGFR-положительного НМРЛ. Так, 556 пациентов с мутациями в экзоне 19 или мутацией L858R были рандомизированы в группу осимертиниба или в группу гефитиниба/эрлотиниба. Ранее сообщалось, что в исследовании была достигнута главная цель – риск прогрессирования болезни снижался на 54% у больных, получавших осимертиниб. Данные окончательного анализа общей выживаемости были представлены только сейчас.

Медиана общей выживаемости составила 38,6 месяца в группе осимертиниба и 31,8 месяца в группе ингибиторов EGFR первого поколения. Относительный риск смерти (HR) был 0,8 (95,05% ДИ 0,64-1,00; P=0,046). Через 3 года 28% больных продолжили получать осимертиниб и только 9% – ингибиторы EGFR первого поколения. Медиана продолжительности терапии составила 20,7 месяца и 11,5 месяца в этих группах соответственно. 3-летняя общая выживаемость была 54% и 44%. Согласно подгрупповому анализу, отличий в выживаемости у пациентов азиатской расы не было (HR=1,00), при этом они составляли большую половину популяции (N=347). С другой стороны, эффект осимертиниба на продолжительность жизни у пациентов неазиатской расы был более выраженным, чем в общей группе (HR=0,54). Интересно, что в этом подгрупповом анализе осимертиниб не имел преимуществ по сравнению с ингибиторами первого поколения у пациентов с хорошим статусом по критериям ВОЗ (0) и у пациентов с мутацией L858R.

Частота нежелательных явлений 3 степени и выше была 42% при лечении осимертинибом и 47% – гефитинибом/эрлотинибом.

Авторы сделали вывод, что среди пациентов с ранее нелеченным, распространенным, EGFR-положительным НМРЛ более длительную общую выживаемость имели больные, которые получали осимертиниб. Профиль безопасности для осимертиниба был аналогичен профилю ингибиторов первого поколения, несмотря на большую продолжительность использования препарата.

Источник: Ramalingam SS, et al. N Engl J Med. 2020.

Интервью с экспертом

– Елена Владимировна, какое у Вас общее впечатление от результатов исследования FLAURA?

– Осимертиниб продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) первого поколения как в отношении выживаемости без прогрессирования и длительности ответа, так и в отношении общей выживаемости. Это первое рандомизированное исследование ИТК EGFR, в котором удалось добиться достоверного увеличения общей выживаемости, ни один из препаратов ИТК прошлых поколений не смог показать таких результатов.

– Считаете ли Вы различия в общей выживаемости между группами статистически значимыми, учитывая цифры относительного риска смерти (HR) 0,8 и различия P=0,046?

– Важно помнить, что первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования – параметр, который позволяет оценить прямой эффект терапии, в то время как на общую выживаемость влияет не только выбор первой линии терапии, но и все последующие события и стратегия ведения пациента после прогрессирования.

В отношении выживаемости без прогрессирования было продемонстрировано впечатляющее увеличение медианы в группе осимертиниба по сравнению с ИТК первого поколения, кривые выживаемости без прогрессирования начинают расходиться уже при первой оценке эффективности терапии.

Полученные результаты по общей выживаемости демонстрируют, что преимущество по выживаемости без прогрессирования транслируется в увеличение общей выживаемости, несмотря на то, что дизайн исследования предполагал кросс-овер (перекрест) и большое количество пациентов из контрольной группы получили осимертиниб после прогрессирования на ИТК первого поколения. Статистическая мощность исследования закладывалась в первую очередь для оценки именно выживаемости без прогрессирования, однако различия общей выживаемости также достигли статистической значимости, поскольку дизайном исследования значение р для подтверждения статистической значимости при финальном анализе общей выживаемости было определено равным 0,0495.

Медиана общей выживаемости в группе осимертиниба превысила 3 года, а разница между группами составила 6,8 мес. Согласно мнению рабочей группы экспертов Американского общества клинической онкологии (ASCO), клинически значимым улучшением может считаться относительное увеличение медианы общей выживаемости на 20% и более и/или относительный риск (HR) ≤0,8 (что соответствует приросту медианы на 2,5-6 месяцев). Таким образом, можно заключить, что осимертиниб продемонстрировал не только статистически, но и клинически значимое увеличение общей выживаемости.

– Как можно объяснить отсутствие различий по общей выживаемости у больных азиатской расы? А у больных с мутацией L858R?

– Как и при оценке выживаемости без прогрессирования, для общей выживаемости во всех подгруппах пациентов HR составил <1, что указывает на преимущество осимертиниба по сравнению с ИТК первого поколения, хотя выраженность эффекта варьирует. Но, как уже было сказано, общая выживаемость является вторичной конечной точкой исследования и дизайном исследования не была заложена статистическая мощность для оценки общей выживаемости в различных подгруппах. Учитывая этот факт, а также широкие перекрывающиеся доверительные интервалы, результаты по общей выживаемости в различных подгруппах сложно интерпретировать. В то же время данные по выживаемости без прогрессирования указывают на значительное преимущество осимертиниба во всех подгруппах пациентов, независимо от расы и типа мутации.

Разница между подгруппами больных азиатской и не азиатской расы действительно наиболее выражены и в группе азиатской расы (HR почти равен 1), однако если посмотреть на кривые выживаемости для этой группы, видно, что кривые начинают расходиться с самого начала и расхождение сохраняется на протяжении почти 3 лет, при последующем наблюдении присутствует много цензурированных (то есть пропущенных) данных, которые ограничивают возможность интерпретации. Такое расхождение кривых общей выживаемости соответствует ранее полученным результатам подгруппового анализа выживаемости без прогрессирования, в котором показано, что осимертиниб эффективен в том числе и у больных азиатской расы (HR=0,55).

– В практике, если Вы получите заключение, в котором сказано «У пациента имеется мутация EGFR L858R», Вы назначите осимертиниб или отдадите предпочтение, например, гефитинибу?

– Улучшение выживаемости без прогрессирования при применении осимертиниба продемонстрировано у всех пациентов независимо от типа мутации, HR для больных с мутацией L858R равен 0,51. Медиана выживаемости без прогрессирования 14,4 мес. vs. 9,5 мес. при применении осимертиниба и ИТК первого поколения соответственно. Более выраженная эффективность у больных с мутацией гена EGFR в 19 экзоне, по сравнению с теми, у кого мутация обнаружена в 21-м экзоне, общее свойство для всех ИТК.

– Наличие мутации T790M все же будет для Вас главным критерием выбора в пользу осимертиниба?

– Только для пациентов с прогрессией на ИТК предыдущих поколений. В первой линии терапии осимертиниб продемонстрировал превосходящую эффективность у больных с активирующим мутациями, и тестирование на мутацию Т790М больным, ранее не получавшим лечение, не требуется.

– Частота пациентов, получивших последующее лечение при прогрессировании болезни на препаратах в исследовании FLAURA, была выше в группе ингибиторов первого поколения. Почему, на Ваш взгляд? У нас меньше лекарственных опций после осимертиниба? Что бы Вы назначили при прогрессировании на нем?

– Это связано с тем, что на момент анализа бо́льшее количество пациентов в группе осимертиниба продолжают терапию первой линии без прогрессирования болезни (22% в группе осимертиниба vs 5% в группе препаратов сравнения). Доля пациентов, которые не получали последующую терапию, одинакова в обеих группах и составляет 30%.

Что касается возможной тактики при прогрессировании на осимертинибе, прежде всего нужно оценить характер прогрессирования. При бессимптомном прогрессировании, а также при симптомном прогрессировании с метастазами в головной мозг или изолированными метастазами во внутренние органы целесообразно продолжить терапию осимертинибом с добавлением – при необходимости – локальных видов лечения. При системном прогрессировании на осимертинибе могут быть доступны несколько терапевтических опций в зависимости от общего состояния больного, такие как химиотерапия или комбинация иммунотерапии и химиотерапии. Кроме того, в настоящее время проводится ряд исследований по оценке эффективности новых таргетных препаратов в зависимости от того, какой механизм лежит в основе резистентности к осимертинибу.

– 47% больных из тех, кто прогрессировал на первой линии терапии ингибиторами EGFR, получили во второй линии осимертиниб. Как Вы считаете, могло ли это повлиять на результаты общей выживаемости в исследовании?

– С учетом того, что осимертиниб показал высокую эффективность у больных с мутацией Т790М после прогрессирования на ИТК 1-2 поколений, конечно последующее получение осимертиниба могло улучшить результаты по общей выживаемости пациентов из группы сравнения, т.е. влияние осимертиниба на увеличение общей выживаемости по сравнению с ИТК первого поколения может быть недооценено. Но даже при таком значительном кросс-овере удалось впервые показать клинически и статистически значимое преимущество в отношении общей выживаемости.

– Подтверждает ли это гипотезу, что лучше начинать с осимертиниба в первой линии, чем назначать терапию этим препаратом во второй и последующих линиях?

– Применение осимертиниба в первой линии лечения позволит наибольшему количеству пациентов получить пользу от этого препарата: к сожалению, не все пациенты могут продолжить лечение после первого прогрессирования болезни и даже среди тех, кому может быть назначения терапия второй линии, осимертиниб должен использоваться только при подтвержденном наличии мутации Т790М.

– Как бы Вы описали токсичность осимертиниба? Как можно объяснить различия в токсичности между препаратами первого и третьего поколений?

– Профиль безопасности осимертиниба и ИТК первого поколения как минимум сопоставимы, а по некоторым параметрам осимертиниб лучше в отношении переносимости и профиля безопасности.

Частота нежелательных явлений 3 степени и выше в группе осимертиниба и группе сравнения были аналогичными (42% vs 47%), при этом только у 18% пациентов в группе осимертиниба (vs 29% пациентов в группе сравнения) они были расценены как возможно связанные с терапией. Отмена терапии по причине нежелательных явлений требовалась в группе осимертиниба реже, чем в группе сравнения. При этом длительность терапии осимертинибом почти в 2 раза превышала длительность терапии ИТК первого поколения.

Частота нежелательных явлений, характерных для терапии ИТК EGFR, таких как диарея и сыпь, была ниже в группе осимертиниба, что, вероятно, связано с тем, что осимертиниб неактивен в отношении EGFR дикого типа, в отличие от ИТК первого поколения.