Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.
Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.
Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] — эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.
Фармакокинетика
После в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается в течение 2 ч, в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.
Связывание с белками плазмы высокое — более 99%. У здоровых людей Vd в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, получавших гемодиализ или перитонеальный диализ, Vd парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.
В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.
Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% активного вещества выводится через кишечник и 19% почками. При применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг T1/2 парикальцитола у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями почек терминальной стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.
Показания активного вещества
ПАРИКАЛЬЦИТОЛ
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек в терминальной стадии).
Режим дозирования
Вводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.
Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: пневмония.
Аллергические реакции: редко — крапивница, отек Квинке, отек гортани.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд.
Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.
Противопоказания к применению
Гипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте до 18 лет (клинические исследования не проводились).
Применение у пожилых пациентов
Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Особые указания
С осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.
При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.
Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.
Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.
Лекарственное взаимодействие
При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.
Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).
Земплар капсулы — Каталент — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛСР-010759/09
Торговое наименование препарата
Земплар®
Международное непатентованное наименование
Парикальцитол
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула препарата Земплар® содержит
Дозировка 1 мкг
Активное вещество: парикальцитол — 1 мкг.
Вспомогательные вещества: этанол — 0,71мг, бутилгидрокситолуол — 0,008 мг, триглицериды среднецепочные — 70,28 мг, желатин — 52,1мг, глицерол — 23,1 мг, титана диоксид — 0,555 мг, краситель железа оксид черный — 0,042 мг, вода очищенная — q.s., чернила черные Опакод® WB — следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %)).
Дозировка 2 мкг
Активное вещество: парикальцитол — 2 мкг.
Вспомогательные вещества: этанол — 1,42 мг, бутилгидрокситолуол — 0,016 мг, триглицериды среднецепочные-140,56 мг, желатин — 75,34 мг, глицерол — 33,41 мг, титана диоксид — 0,636 мг, краситель железа оксид красный — 0,181 мг, краситель железа оксид желтый — 0,542 мг, вода очищенная — q.s., чернила черные Опакод® WB — следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %)).
Описание
Овальные мягкие желатиновые капсулы.
Дозировка 1 мкг: серого цвета с напечатанными символами «ZA».
Дозировка 2 мкг: светло-коричневого цвета с напечатанными символами «ZF».
Содержимое капсул — бесцветная или желтоватая жидкость, без видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа
Кальциево-фосфорного обмена регулятор
Код АТХ
H05BX
Фармакодинамика:
Механизм действия
Парикальцитол — это синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). В отличие от кальцитриола парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальций- чувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и(или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.
Клиническая эффективность
Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии
Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 91 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13% пациентов в группе плацебо (р <0,001). Активность сывороточной щелочной фосфатазы костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови достоверно снижались (р <0,001) у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшения параметров функции почек на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (по формуле MDRD) и повышения концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо обнаружено не было. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа, по сравнению с пациентами в группе плацебо.
Хроническая болезнь почек 5 стадии
Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 88 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13 % пациентов в группе плацебо (р < 0,001).
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) изучались в рандомизированном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель, которое включало 29 детей в возрасте 5-19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов в исследовании, получавших препарат
Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), были в возрасте 5-12 лет. Начальная доза препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю, на основании исходной концентрации иПТГ менее 500 пг/мл, или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю на основании исходной концентрации иПТГ ≥ 500 пг/мл, соответственно. Дозу препарата Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения) корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Са х Р. 67 % пациентов, получавших препарат Земплар® в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), и 14 % пациентов в группе плацебо завершили исследование. У 60 % пациентов в группе, получавшей препарат Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30 % по сравнению с исходным значением иПТГ в сравнении с 21 % пациентов в группе плацебо. 71 % пациентов в группе плацебо прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе, получавшей препарат Земплар® (в лекарственной форме — раствор для внутривенного введения), или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.
Фармакокинетика:
Всасывание
Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72 %, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), время достижения Сmах — 3 часа, площадь под кривой «концентрация-время» (AUCo-∞) — 5,25 нг — час/мл (12,6 пкмоль — час/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе (ПД) составляет 79 % и 86 %, соответственно, с верхней границей 95 %-ного доверительного интервала, равной 93 % и 112 % соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Сmах и AUCo-∞ не меняются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его применением натощак. Таким образом, прием препарата Земплар® ожет осуществляться вне зависимости от приема пищи.
У здоровых добровольцев Сmах и AUCo-∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или три раза в неделю у здоровых добровольцев равновесная концентрация парикальцитола достигалась в течение семи дней, не изменяясь в течение долгого времени. Распределение
Парикальцитол сильно связывается с белками плазмы крови (>99%). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024 до 24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения препарата Земплар® в дозе 0,24 мкг/кг объем распределения составлял 34 л.
Метаболизм
Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. Парикальцитол, после перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг, метаболизируется в значительной степени. Только 2 % от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70 % метаболитов выводится через кишечник и 18 % через почки. Системная экспозиция препарата представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели(на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(Я)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой глюкуронирования.
Выведение
Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний период полувыведения парикальцитола составляет от пяти до семи часов при применении препарата Земплар® в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг.
Особые группы пациентов
Возраст
Пожилые
Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Дети
Фармакокинетика парикалыдитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.
Пол
Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.
Нарушение функции печени
Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Нарушение функции почек
При многократном применении препарата Земплар® один раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-ой стадии, AUC была несколько ниже, чем после однократного применения препарата Земплар®.
Средний объем распределения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3- ей стадии после применения 4 мкг препарата Земплар®, и пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии после применения 3 мкг препарата Земплар®, составляет 44-46 л. Фармакокинетический профиль при применении парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) у больных с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии. Таким образом, специальной коррекции дозы, отличной от описанной в разделе «Способ применения и дозы», не требуется. Фармакокинетика парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии (см. Таблицу 1). После применения 4 мкг парикальцитола (при пероральном применении в капсулах), у больных с хронической болезнью почек 3-ей стадии средний период полувыведения парикальцитола составлял 17 часов. Средний период полувыведения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии при его применении в дозе 3 мкг (при пероральном применении в капсулах) составляет 20 часов. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения препарата Земплар®. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии.
|
Фармакокинетический параметр |
Здоровые добровольцы |
Хроническая болезнь почек 3 стадии |
Хроническая болезнь почек 4 стадии |
Хроническая болезнь почек 3 стадии |
|
|
Пациенты на гемодиализе |
Пациенты на перитонеальном диализе |
||||
|
Число субъектов в каждой группе |
25 |
15 |
14 |
14 |
8 |
|
Доза (мкг/кг) |
0,240 |
0,047 |
0,036 |
0,240 |
0,240 |
|
CL/F (л/ч) |
3,6 ± 1,0 |
1,77 ±0,50 |
1,52 ±0,36 |
1,8 ±0,8 |
1,8 ±0,8 |
|
Т,/2 (ч) |
5,9 ±2,8 |
16,80 ±2,65 |
19,70 ±7,2 |
13,9 ±5,1 |
17,7 ±9,6 |
|
С (%) |
0,06 ±0,01 |
0,06 ±0,01 |
0,07 ± 0,02 |
0,09 ± 0,04 |
0,13 ±0,08 |
* — измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.
Показания:
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-ей и 4-ой стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к парикальцитолу или любым вспомогательным веществам препарата Земплар®.
— Симптомы интоксикации витамином D.
— Гиперкальциемия.
— Совместное применение с фосфатами или производными витамина D.
— Детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились).
— Совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например, антацидами, фосфат-связывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими препаратами (например, антацидами).
С осторожностью:
Совместное применение с сердечными гликозидами, кетоконазолом и другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Беременность и лактация:
Беременность
Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через гематоплацентарный барьер. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.
При необходимости применения препарата Земплар® грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема препарата Земплар®, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии препаратом Земплар® для матери.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Препарат Земплар® можно принимать независимо от приема пищи.
Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии
Препарат Земплар® рекомендуется принимать один раз в день, ежедневно или три раза в неделю. В случае применения препарата Земплар® три раза в неделю его необходимо принимать не чаще, чем один раз в два дня. Средние недельные дозы при применении препарата Земплар® каждый день и три раза в неделю не отличаются. Несмотря на то, что клинический эффект не отличается при разных режимах дозирования, рекомендуется ежедневное применение препарата Земплар®, поскольку он способствует большей приверженности пациента к лечению и уменьшает риск случайного нарушения режима дозирования.
Стартовая доза
Стартовая доза препарата Земплар® определяется на основании исходного уровня иПТГ.
|
Исходная концентрация |
Доза при ежедневном |
Доза при применении |
|
иПТГ |
применении |
3 раза в неделю* |
|
≤500 пг/мл (56 пкмоль/л) |
1 мкг |
2 мкг |
|
> 500 пг/мл (56 пкмоль/л) |
2 мкг |
4 мкг |
|
* — принимать не чаще, чем один раз в два дня. |
Доза препарата Земплар® должна быть подобрана индивидуально на основании уровня иПТГ в плазме или сыворотке крови, с учетом сывороточных концентраций кальция и фосфора. Ниже предлагается подход к подбору дозы.
|
Концентрация иПТГ по сравнению с исходным |
Доза препарата Земплар® (в лекарственной форме — капсулы) |
Изменение дозы с интервалом 2-4 недели |
|
|
При ежедневном применении |
При применении 3 раза в неделю1 |
||
|
Тот же или увеличился |
Увеличить |
1 мкг |
2 мкг |
|
Снизился на < 30 % |
|||
|
Снизился на ≥30%, но < 60 % |
Оставить прежней |
||
|
Снизился на > 60 % |
2 Снизить |
1 мкг |
2 мкг |
|
иПТГ < 60 пг/мл (7 пкмоль/л) |
1 — принимать не чаще, чем один раз в два дня.
2 — если пациент получает препарат Земплар® в минимальной дозе ежедневно или три раза в неделю и у него требуется снижение дозы, то частота применения препарата Земплар® может быть уменьшена.
У пациентов необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора после начала применения препарата Земплар®, в период подбора дозы и при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента системы цитохрома Р450 ЗА. Если при применении препарата Земплар® у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения кальция и фосфора составляет более чем 55 мг2/дл2 (4,4 ммоль2/л2), то доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена таких препаратов; при необходимости возможно снижение дозы препарата Земплар® или временная отмена применения препарата Земплар®. В случае временной отмены применения препарата Земплар®, возобновление его применения следует начинать с более низкой дозы, когда значения сывороточных концентраций кальция и произведения кальция и фосфора находятся в целевом диапазоне.
Хроническая болезнь почек 5 стадии
Препарат Земплар® рекомендуется принимать три раза в неделю, не чаще, чем один раз в два дня.
Стартовая доза
Расчет стартовой дозы препарата Земплар® осуществляется по следующей формуле:
Стартовая доза {мкг)= Исходный уровень иПТГ в пг/ мл / 60
или
Стартовая доза (мкг)= .Исходный уровень иПТГ в пикомоль/ л / 7
Подбор дозы
Последующие дозы препарата Земплар® должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от исходного уровня иПТГ, сывороточных концентраций кальция и фосфора. Подбор дозы препарата Земплар® осуществляется по следующей формуле:
Титруемая доза (мкг)= Уровень иПТГ впг / мл по данным последнего измерения / 60
или
Титруемая доза (мкг) = Уровень иПТГ в пикомоль/л по данным последнего измерения / 7
Сывороточные концентрации кальция и фосфора должны тщательно контролироваться после начала лечения, в период подбора дозы и при совместном применении мощных ингибиторов Р450 ЗА. Если при применении препарата Земплар® у пациента развивается гиперкальциемия или стабильное повышение произведения кальция и фосфора, то доза кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов должна быть снижена, или необходима отмена таких препаратов; или пациенты могут быть переведены на терапию некальциевыми фосфатсвязывающими препаратами.
Если сывороточная концентрация кальция >11,0мг/дл (2,8 ммоль2 / л2 ) или произведение кальция и фосфора > 70 мг 2 /дл 2 (5,6 ммоль2 / л2), то доза препарата Земплар должна быть снижена и должна составлять на 2-4 мкг меньше, чем рассчитанная ранее по формуле иПТГ/60 (или иПТГ/7). Если требуется дополнительная коррекция дозы препарата Земплар®, то при необходимости возможно снижение дозы препарата Земплар» или временная отмена применения препарата Земплар® вплоть до нормализации вышеописанных параметров.
Когда концентрация иПТЕ приближается к целевому диапазону (150-300 пг/мл), может возникнуть необходимость в небольшой индивидуальной коррекции дозы препарата Земплар® для достижения стабильного уровня ПТГ. В случае, если контроль уровня ПТГ и концентрации кальция или фосфора проводится реже, чем один раз в неделю, то рекомендуется использование меньшей стартовой дозы и меньшее изменение дозы препарата Земплар® при ее подборе.
Средняя доза препарата Земплар® при его использовании три раза в неделю на первой неделе лечения в клинических исследованиях составляла 11,2 мкг. В среднем доза препарата Земплар® , при его использовании в клинических исследованиях три раза в неделю, составляла 6,3 мкг. Максимальная безопасная разовая доза препарата Земплар® в клинических исследованиях составляла 32 мкг.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Применение у детей
Эффективность и безопасность препарата Земплар® (в лекарственной форме капсулы) у детей не изучалась.
Применение у пожилых людей
Не было выявлено различий эффективности или безопасности у пациентов в возрасте 65-75 лет и у более молодых пациентов, но более высокая чувствительность некоторых пожилых людей к препарату не может быть исключена.
Побочные эффекты:
Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать, по крайней мере, как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, но < 1/100; редко ≥1/10000, но < 1/1000; очень редко < 1/10000), включая отдельные сообщения.
Пациенты с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии
При применении препарата Земплар® наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2 % пациентов).
Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых, плацебо- контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, принимающей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол (2/106; 2 %) по сравнению с плацебо (0/111; 0 %)) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол (13/106; 12 %) по сравнению с плацебо (7/111; 6 %)).
Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6 % для группы, получавшей парикальцитол и 4 % для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.
Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии, описанные в клинических исследованиях
|
Орган или система |
Частота возникновения |
Побочная реакция |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Гиперчувствительность. |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Нечасто |
Головокружение, дисгевзия. |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного |
Часто |
Неприятные ощущения в области живота. |
|
тракта |
Нечасто |
Запор, сухость слизистой оболочки рта. |
|
Нарушения со стороны |
Часто |
Сыпь. |
|
кожи и подкожных тканей |
Нечасто |
Кожный зуд, крапивница. |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Нечасто |
Мышечные спазмы. |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Нечасто |
Отклонение от нормы активности «печеночных» ферментов. |
Пациенты с хронической болезнью почек 5 стадии
При применении препарата Земплар® клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7 % для группы, получавшей парикальцитол и 7 % для группы плацебо. Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, описанные в клинических исследованиях
|
Орган или система органов |
Частота возникновения |
Побочная реакция |
|
Нарушения со стороны |
Часто |
Диарея, |
|
желудочно-кишечного |
гастроэзофагеальная |
|
|
тракта |
рефлюксная болезнь. |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Гиперкальциемия, гипокальциемия, сниженный аппетит |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Головокружение. |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Акне. |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Часто |
Болезненность молочных желез. |
Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при введении препарата парентерально
|
Орган или система органов |
Частота возникновения |
Побочная реакция |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Нечасто |
Увеличенное время кровотечения, увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы, отклонение от нормы лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови*. |
|
Часто |
Увеличение произведения Сах Р |
|
|
Нарушения со стороны сердца |
Нечасто |
Остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий. |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Нечасто |
Анемия, лейкопения, лимфаденопатия. |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Г иперкальциемия, гиперфосфатемия. |
|
Нечасто |
Гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия. |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Головная боль, дисгевзия. |
|
Нечасто |
Кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение. |
|
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Нечасто |
Глаукома, конъюнктивит. |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
Нечасто |
Нарушения со стороны органа слуха. |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Нечасто |
Отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель. |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Нечасто |
Ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. |
|
Неизвестно |
Кровотечение из желудочно- кишечного тракта. |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Зуд. |
|
Нечасто |
Буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз. |
|
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Нечасто |
Артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах |
|
Нарушения со стороны |
Часто |
Гипопаратиреоз. |
|
эндокринной системы |
Нечасто |
Г иперпаратиреоз. |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Нечасто |
Сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп. |
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
Нечасто |
Рак молочной железы. |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Нечасто |
Повышение/снижение артериального давления. |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Нечасто |
Нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды. |
|
Нарушения со стороны |
Нечасто |
Г иперчувствительность. |
|
иммунной системы |
Неизвестно |
Отек гортани, отек Квинке, крапивница. |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Нечасто |
Боль в молочных железах, эректильная дисфункция. |
|
Нарушения со стороны психики |
Нечасто |
Спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость. |
* — данные побочные реакции наблюдались у преддиализных пациентов.
Побочные реакции приведены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов, частота которых неизвестна.
Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия.
Лабораторные и инструментальные данные: увеличение значения произведения кальция и фосфора (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.
Передозировка:
Передозировка препарата Земплар® ожет вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением препарата Земплар® может привести к сходным нарушениям.
Лечение острой случайной передозировки препарата Земплар® требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что препарат уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке препарата. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий, как правило, не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких препаратов, как соли фосфорных кислот и глюкокортикостероиды; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.
Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:
Ранние: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту.
Поздние: анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и АЛТ, эктопическая кальцификация, повышение артериального давления, сердечная аритмия, сонливость и редко — психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.
Взаимодействие:
Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола (в лекарственной форме — капсулы) изучали у здоровых добровольцев. Сmax парикальцитола практически не изменялась, но AUCo-∞ при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в два раза. Средний период полувыведения парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17,0 часов по сравнению с 9,8 часов, при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или внутривенного введения парикальцитола максимальная AUQinf парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в два раза. Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом.
Не следует назначать препараты, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са х Р.
Высокие дозы калыдийсодержащих препаратов или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии.
Не следует назначать магнийсодержащие препараты (например, антациды) одновременно с препаратами витамина D, вследствие риска развития гипермагниемии.
Препараты, содержащие алюминий (например антациды, препараты, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с препаратами витамина D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань.
Препараты, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание препарата Земплар® (в лекарственной форме — капсулы).
Особые указания:
Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточной концентрации кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы препарата Земплар® .
Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцинозу сосудов и кальцинозу других мягких тканей.
В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими препаратами, доза последних должна быть снижена, или применение данного препарата должно быть временно отменено.
Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом.
Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом.
Препарат Земплар® капсулы в качестве вспомогательного вещества содержит этанол (менее 100 мг на одну капсулу (дозировки 1 мкг, 2 мкг и 4 мкг). Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, беременных женщин и детей.
Лабораторные исследования
При начальном подборе дозы или любом ее изменении, следует определять сывороточные концентрации кальция, фосфора, сывороточная или плазменная концентрация иПТГ по крайней мере каждые 2 недели в течение 3 месяцев после начала лечения препаратом Земплар® или после изменения дозы препарата Земплар®, затем каждый месяц в течение 3 месяцев, затем каждые 3 месяца.
У пациентов на преддиализном этапе, парикальцитол, как и другие активаторы рецептора витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и, следовательно, уменьшить расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)) без изменения истинной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Применение у детей
Эффективность и безопасность препарата Земплар® у детей не изучалась.
Применение у пожилых людей
Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте 65 лет и старше.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Данных по влиянию препарата на способность управления автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии препаратом Земплар» воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы 1 мкг, 2 мкг.
Упаковка:
7 капсул или 14 капсул в блистере из ПВХ/ПВДХ/полимерной пленки и алюминиевой фольги; 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения:
Хранить при температуре от 15°С до 25°С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Каталент Фарма Солюшнз ЛЛС, 2725 Scherer Drive, St. Petersburg, FL 33716, USA, США
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Общество с ограниченной ответственностью «ЭббВи»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Описание
Раствор, применяемый для внутривенного введения. Способствует нормализации кальциевого обмена и обмена фосфора.
Фармакологическое действие
Активным компонентом является парикальцитол. Вещество является аналогом витамина D, который в результате воздействия на рецепторы снижает уровень паратиреоидного гормона. В результате этого нормализуется кальциевый обмен, повышается иммунитет, нормализуется процесс образования клеток к костной ткани.
Показания
Основным показанием к применению является вторичный гиперпаратиреоз в острой или хронической стадии течения, сопровождающийся хронической почечной недостаточностью.
Противопоказания
Препарат отлично показал себя в лечении пациентов с гиперпаратиреозом. В тоже время его нельзя использовать при лечении пациентов, не достигших 18 лет, а также при грудном вскармливании.
Побочные эффекты
Соблюдение дозировки гарантирует отсутствие побочных симптомов. В некоторых случаях отмечалось повышение уровня кальция в крови. Также возможны признаки гриппа и пневмонии.
Режим дозирования
Традиционно препарат вводится через катетер для внутривенного вливания для гемодиализа. При его отсутствии средство вводится внутривенно очень медленно. Дозировка составляет 0,04-0,1 мкг/кг. Кратность введения через день. При необходимости дозу постепенно повышают.
Особые указания
Средство нельзя использовать одновременно с препаратами, содержащими магний, алюминий, витамин В, диуретики. До назначения средства следует провести исследования крови на количество содержания перечисленных компонентов.
Медики о препарате
Врачи подтверждают высокую эффективность средства при соблюдении дозировки и мягкий эффект без побочных симптомов.
Показания к применению
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.
-
Хроническая болезнь почек у взрослых
-
Хроническая трансплантационная нефропатия
Клинические протоколы:
Информация доступна после регистраций
Противопоказания
Гипервитаминоз D, гиперкальциемия, гиперчувствительность к любому компоненту препарата.
Информация доступна после регистраций
Меры предосторожности
Чрезмерная супрессия ПТГ вызывает повышение уровня кальция в сыворотке крови и приводить к метаболическим болезням костей. Необходимо наблюдение за пациентом, контроль за уровнем кальция и фосфора в плазме крови, и индивидуальное титрование дозы препарата. Воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенного внимания, из-за вероятности головокружений.
Информация доступна после регистраций
Лекарственные взаимодействия
Препараты дигиталиса — развитие дигиталисной токсичности.Фосфаты; препараты, содержащие витамин D — риск развития гиперкальциемии и повышения произведения Са х Р.Препараты, содержащие кальций; тиазидные диуретики — повышение риска развития гиперкальциемии.Препараты, содержащие алюминий (например, антациды, препараты, связывающие фосфор) — риск повышения уровня алюминия в крови и возможности токсического влияния алюминия на кости.Препараты, содержащие магний — риск развития гипермагниемии.Кетоконазол — повышение концентрации парикальцитола.
Информация доступна после регистраций
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы не требуется при легком или умеренном нарушениях функции печени.
Информация доступна после регистраций
Беременность
Применение допустимо, если ожидаемая польза для беременных женщин превышает потенциальный риск для плода.
Информация доступна после регистраций
Кормление грудью
Парикальцитол или его метаболиты в небольших количествах выделяются в молоко матери. При необходимости применения грудное вскармливание не рекомендуется.
Информация доступна после регистраций
Побочные реакции
Часто: гиперкальциемия, дисгевзия, головная боль, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, запор, лихорадка, озноб, боль в месте введения.Нечасто: пневмония, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, рак молочной железы, анемия, гипопаратиреоз, гипокальциемия, гиперфосфатемия, снижение аппетита, цереброваскулярные осложнения, синкопе, миоклонус, головокружение, гипестезия, парестезия, делирий, психоз, возбуждение, бессонница, нервозность, беспокойство, конъюнктивит, остановка сердца, трепетание предсердий, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, отек легких, диспноэ, ортопноэ, кашель, интестинальная ишемия, ректальное кровотечение, рвота, дискомфорт в животе, сухость во рту, алопеция, зудящая сыпь, зуд, ощущение жжения кожи, пузырьки на коже, артралгия, миалгия, тугоподвижность суставов, подергивание мышц, эректильная дисфункция, боль в груди, нарушение походки, отек, астения, слабость, ухудшение состояния, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонения лабораторных показателей от нормы, снижение массы тела.Важно! Здесь представлен краткий обзор побочных реакций. Для более подробной информации обращайтесь к инструкции на лекарственный препарат.
Информация доступна после регистраций
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Информация доступна после регистраций
Раствор для инъекций 5 мкг/мл 1 мл и 2 мл
1 мл препарата содержит
активное вещество — парикальцитол 5 мкг,
вспомогательные вещества: спирт этиловый, пропиленгликоль, вода для инъекций.
Прозрачный бесцветный раствор без признаков помутнения и свободный от видимых частиц.
Гормоны для лечения заболеваний паращитовидной железы. Прочие антипаратиреоидные препараты. Парикальцитол.
Код АТХ H05B X02
Фармакокинетика
Абсорбция. На протяжении двух часов после в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижалась. Однако в дальнейшем концентрация препарата снижалась линейно, со средним значением T1/2 около 15 ч. При повторных введениях парикальцитола признаков кумуляции не наблюдалось.
Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы крови (больше 99 %). У здоровых добровольцев объем распределения в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. Фармакокинетику парикальцитола исследовали у пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии), которые получали лечение гемодиализом. Парикальцитол вводится внутривенно болюсно. У пациентов с хроническим заболеванием почек 5 стадии, которые получали лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения парикальцитола, который вводился в дозе 0.24 мкг/кг, составляет 31-35 л.
Метаболизм. Несколько метаболитов были обнаружены в моче и кале, парикальцитол в неизмененном виде в моче не был обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. К идентифицированным метаболитам относятся продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме крови находятся в низких концентрациях), а также 24.26- и 24.28-дигидроксилирования и прямой глюкуронидации. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При подобных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается меньше чем в 2 раза.
Выведение. Парикальцитол первично выводится путем гепатобилиарной экскреции. В исследованиях на здоровых добровольцах приблизительно 63 % препарата выводилось с калом и 19 % — с мочой. Среднее значение T1/2 парикальцитола при введении препарата в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг здоровым добровольцам достигается приблизительно через 5-7 часов.
Ниже в таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров у пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии), которые находились на гемодиализе и перитонеальном диализе после однократного введения (внутривенно болюсно) парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг с учетом стандартного отклонения (СО).
|
Пациенты на гемодиализе
|
|
|
|
C max (нг/мл) |
1.680 ± 0.511 |
1.832 ± 0.315 |
|
AUC 0-∞ (нг·ч/мл) |
14.51 ± 4.12 |
16.01 ± 5.98 |
|
β (1/ч) |
0.050 ± 0.023 |
0.045 ± 0.026 |
|
T1/2 (ч) |
13.9 ± 7.3 |
15.4 ± 10.5 |
|
CL (л/ч) |
1.49 ± 0.60 |
1.54 ± 0.95 |
|
Vdβ (л) |
30.8 ± 7.5 |
34.9 ± 9.5 |
Фармакокинетика парикальцитола не исследовалась у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и пациентов в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола пациента.
Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Child-Pugh) и у здоровых добровольцев. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была похожа во всех группах, которые принимали участие в исследовании. Таким образом, пациенты с легким и умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррегировании дозы. Фармакокинетика парикальцитола у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Фармакокинетику парикальцитола изучали у пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии), пребывающих на гемодиализе и перитонеальном диализе. Гемодиализ существенно не влияет на выведение парикальцитола. Однако у пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии) было обнаружено снижение клиренса и увеличение показателя T1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами.
Фармакодинамика
Парикальцитол – синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриол). В доклинических исследованиях и исследованиях in vitro парикальцитол обнаружил биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации витамин D-ответа. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) за счет подавления его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронической болезни почек наблюдается снижение уровня кальцитриола [1.25 (ОН) D3]. Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением уровней ПТГ, что связано с неадекватным уровнем активного витамин D-гормона. Витамин D синтезируется в коже как витамин D, а также попадает в организм с едой в форме витамина D2 или витамина D3. Обе формы витамина D2 и D3 последовательно гидроксилируются в печени и почках и превращаются в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.
Кальцитриол [1.25(ОН)2 D3] – эндогенный гормон, активирующий рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря чему он поддерживает функцию паращитовидных желез, гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая простату, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования и поддержания состояния костной ткани. При заболевании почек подавляется активация витамина D, который приводит к повышению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушений гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и, как результат, повышение активности ПТГ часто предшествуют изменениям уровня кальция и фосфора в плазме крови, которая влияет на скорость костного обмена и может привести к развитию почечночной остеодистрофии. У пациентов с хроническим заболеванием почек снижение уровня ПТГ положительно влияет на активность костной щелочной фосфатазы, процессы обмена в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает процессы обмена в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия дефицита витамина D.
— профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности (хроническое заболевание почек 5 стадии)
Земплар в форме раствора для инъекций, как правило, вводят через катетер для гемодиализа. Если у пациента отсутствует гемодиализный катетер, препарат необходимо вводить внутривенно инъекционно медленно, на протяжении не менее 30 с, чтобы свести к минимуму боль при введении.
Взрослые
Начальная доза
Существует два альтернативных метода подбора начальной дозы парикальцитола. Максимальная безопасная доза, которая вводилась в клинических исследованиях, составляла 40 мкг.
1) Подбор начальной дозы по массе тела.
Рекомендованная начальная доза парикальцитола составляет 0.04 – 0.1 мкг/кг (2.8 – 7 мкг), вводится болюсно, не чаще чем через день в любое время в течение диализа.
2) Подбор начальной дозы, учитывая исходный уровень интактного паратиреоидного гормона (иПТГ).
У пациентов с хронической почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек 5 стадии) для измерения уровня биологически активного ПТГ используют метод измерения ПТГ второго поколения (интактный ПТГ). Начальную дозу рассчитывают по нижеприведенной формуле и вводят внутривенно болюсно не чаще чем через день в любое время в течение диализа:
Начальная доза (мкг) = исходный уровень иПТГ (пг/мл) /80.
Титрование дозы
В настоящее время допустимые уровни ПТГ у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не должны превышать верхний предел нормы (ВПН) у пациентов без уремии больше чем в 1.5-3 раза (150-300 пг/мл для иПТГ). Для достижения необходимых физиологических уровней необходимо тщательное наблюдение за уровнем ПТГ и индивидуальное титрование (подбор) дозы.
Во время периода титрования дозы необходимо чаще контролировать уровень кальция (с коррекцией при гипоальбуминемии) и фосфора в плазме крови. При повышении скорректированного уровня кальция, стойком повышении концентрации фосфора или стойком повышении произведения скорректированного Са х Р больше чем 75 необходимо коррегировать дозу препарата или сделать перерыв в лечении до нормализации этих показателей. Для определения повышенного уровня кальция и фосфора следует использовать локальные рекомендации. Далее терапию парикальцитолом необходимо возобновить в меньшей дозе. Если пациент получает препарат на основе кальция, связывающий фосфаты, целесообразно снизить его дозу, временно отменить или заменить на препарат, не содержащий кальция. При уменьшении уровней ПТГ в ответ на терапию может понадобиться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, постепенное повышение дозы препарата должно быть индивидуальным.
Если удовлетворительная реакция не наблюдается, доза Земплара может быть увеличена на 2 – 4 мкг каждые 2 – 4 недели. При уменьшении уровня иПТГ <150 пг/мл в течение любого периода дозу препарата необходимо снизить.
Пациенты пожилого возраста
Не наблюдалось никакой разницы относительно эффективности и безопасности применения препарата между пациентами 65 лет или старше и пациентами более молодого возраста.
Печеночная недостаточность.
Коррекция дозы не является необходимой для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Нет опыта применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Рекомендованная схема титрования дозы
|
|
|
|
Без изменений или увеличивается |
увеличить на 2 – 4 мкг |
|
Снизился на < 30 % |
увеличить на 2 – 4 мкг |
|
Снизился на > 30 %, но < 60 % |
не изменять дозу |
|
Снизился на > 60 % |
снизить на 2 – 4 мкг |
|
< 150 пг/мл |
снизить на 2 – 4 мкг |
|
В 1.5-3 раза выше ВПН (150-300 пг/мл) |
не изменять дозу |
Препараты для парентерального применения проверяются визуально на предмет наличия частиц и изменения цвета перед введением.
Неиспользованные остатки раствора следует уничтожить.
Частота побочных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях 2-4 фазы с плацебо и активным контролем
290 пациентов получали Земплар в клинических исследованиях 2-4 фазы с плацебо и активным контролем. Самая частая побочная реакция, ассоциируемая с Земпларом, — гиперкальциемия – 4.1% пациентов. Развитие гиперкальциемии зависит от степени чрезмерной супрессии ПТГ и может быть минимизировано за счет тщательного титрования дозы.
Побочные реакции распределены по частоте возникновения: 1-10% — частые, 0.1-1% — нечастые
Часто
— гиперкальциемия
— дисгевзия, головная боль
— желудочно-кишечное кровотечение*, диарея, запор
— лихорадка, озноб*, боль в месте введения
Нечасто
— пневмония, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит
— рак молочной железы
— анемия
— гипопаратиреоз
— гипокальциемия, гиперфосфатемия, снижение аппетита
— цереброваскулярные осложнения, синкопе, миоклонус, головокружение, гипестезия, парестезия
— делирий, психоз, возбуждение, бессонница, нервозность, беспокойство
— конъюнктивит
— остановка сердца, трепетание передсердий, ощущение сердцебиения*
— артериальная гипотензия, артериальная гипертензия
— отек легких, диспноэ, ортопноэ, кашель
— интестинальная ишемия, ректальное кровотечение, рвота, дискомфорт в животе, сухость во рту
— аллопеция, зудящая сыпь, зуд, ощущение жжения кожи, пузырьки на коже
— артралгия, миалгия, тугоподвижность суставов, подергивание мышц
— эректильная дисфункция, боль в груди
— нарушение походки, отек, астения, недомогание, слабость, ухудшение состояния
— повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонения лабораторных показателей от нормы, снижение массы тела
* — ощущение сердцебиения, желудочно-кишечное кровотечение и озноб – побочные реакции (причинная связь не устанавливалась исследователем), которые встречались чаще, чем в группе плацебо.
Другие побочные реакции в клинических исследованиях 4 фазы, других клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения
— сепсис, влагалищная инфекция
— лимфаденопатия
— гиперчувствительность, ангионевротический отек, отек гортани
— гиперпаратиреоз
— гиперкалиемия
— отсутствие реакции на стимулы
— глаукома, гиперемия глаз
— ощущение дискомфорта в ушах
— аритмия
— дыхание с хрипом
— дисфагия, гастрит, тошнота
— гирсутизм, ночная потливость, сыпь, крапивница
— дискомфорт в груди, боль в груди, отек, плохое самочувствие, экстравазаты в месте введения, периферические отеки, боль, жажда
— удлинение времени кровотечения, нерегулярное сердцебиение
— гипервитаминоз D
— гиперкальциемия
— гиперчувствительность к любому компоненту препарата
Согласно данным исследований in vitro парикальцитол не ингибирует выведение препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A (исследование проводилось при концентрациях парикальцитола до 50 нМ (21 нг/мл), что приблизительно в 20 раз выше, чем наивысшая протестированная доза), и не повышает выделения препаратов, которые метаболизируются под действием изоферментов CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A (при концентрациях парикальцитола до 50 нМ наблюдалось повышение индукции меньше чем в 2 раза, тогда как положительным считается повышение индукции в 6-19 раз).
Взаимодействие парикальцитола в форме раствора для инъекций с другими лекарственными средствами специально не исследовалось.
При изучении влияния кетоконазола, который назначался в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней, на фармакокинетику парикальцитола в капсулах на здоровых добровольцах, было показано, что кетоконазол почти не влияет на Cmax парикальцитола, но повышает AUC0-∞ парикальцитола приблизительно в 2 раза. Среднее значение T1/2 парикальцитола в присутствии кетоконазола составляет 17 часов, тогда как при самостоятельном введении парикальцитола период полувыведения составляет 9.8 часов. В связи с тем, что парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является известным мощным ингибитором системы цитохром Р450, необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А. Также см. раздел «Особые указания».
Одновременно с парикальцитолом не следует принимать рецептурные препараты фосфора или медикаменты, которые содержат витамин D, поскольку существует повышенный риск развития гиперкальциемии и произведения Са х Р.
Одновременный прием препаратов, содержащие кальций в высоких дозах, или тиазидных диуретиков с парикальцитолом может повышать риск развития кальциноза.
Не следует принимать препараты, содержащие магний (например, антациды), одновременно с препаратами витамина D из-за риска развития гипермагнезиемии.
Одновременно с препаратами, содержащими витамин D, не следует постоянно принимать препараты, содержащие алюминий (например, антациды, препараты которые связывают фосфор) из-за риска повышения уровня алюминия в крови и возможности токсического влияния алюминия на кости.
Острая передозировка парикальцитолом может вызвать гиперкальциемию и требовать особого внимания. Во время коррекции дозы необходимо тщательно контролировать уровень кальция и фосфора в плазме крови. Если развивается клинически значимая гиперкальциемия, дозу препарата необходимо снизить или сделать перерыв в лечении. Пациенты, находящиеся на постоянном введении парикальцитола, относятся к группе риска развития гиперкальциемии, повышения Са х Р и развития метастатического кальциноза. Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному сосудистому кальцинозу и кальцинозу мягких тканей.
При клинических проявлениях гиперкальциемии необходимо немедленно уменьшить дозу или сделать перерыв в лечении парикальцитолом, назначить диету с низким содержанием кальция, за исключением добавок, содержащих кальций. Пациенту рекомендовано вести более подвижный образ жизни. Также следует обращать внимание на нарушение водно-электролитного баланса, патологические изменения на электрокардиограмме (особенно важно для пациентов, принимающих препараты наперстянки) и проводить гемодиализ или перитонеальный диализ на диализате, который не содержит кальция. Необходимо часто контролировать уровень кальция в плазме крови, пока не будет уверенности, что эти показатели нормализовались.
Фосфаты или препараты, содержащие витамин D, не принимают одновременно с парикальцитолом.
Дигиталисная токсичность усиливается гиперкальциемией независимо от ее происхождения, потому необходимо с осторожностью назначать препараты дигиталиса одновременно с парикальцитолом.
Необходимо с осторожностью назначать парикальцитол одновременно с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р450 3А (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
При снижении уровня ПТГ ниже нормы может развиться адинамичная болезнь костей.
Лабораторные исследования
Необходимо чаще проводить лабораторные исследования на протяжении периода коррегирования дозы и перед установлением дозы. После установления дозы необходимо контролировать уровень кальция и фосфора в плазме крови по меньшей мере 1 раз в месяц. Уровень ПТГ в плазме или сыворотке крови рекомендовано контролировать 1 раз в 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Беременность и период лактации
Отсутствуют соответствующие данные о применении парикальцитола в период беременности. Поэтому Земплар не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения превышает риск.
Исследования на животных свидетельствовали о том, что парикальцитол и его метаболиты выделяются в молоко матери. Но неизвестно, выделяется ли парикальцитол в грудное молоко человека. При решении вопроса относительно продолжения кормления грудью или прекращения применения препарата следует учитывать важность терапии для матери.
Применение в педиатрии
Опыт безопасности и эффективности применения препарата Земплар детям ограничен. Безопасность и эффективность применения парикальцитола у детей не установлены.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Сведения о том, что применение препарата Земплар влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, отсутствуют.
Симптомы: гиперкальциемия, гиперкальциурия, гиперфосфатемия и чрезмерная супрессия ПТГ (см. раздел «Особые указания»).
Лечение: парикальцитол незначительно выводится при диализе. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прерывание лечения парикальцитолом и включает диету со сниженным содержанием кальция, отказ от добавок, содержащих кальций, мобилизацию пациента, внимание к нарушению баланса жидкости и электролитов, оценку электрокардиографических нарушений (критично для пациентов, получающих препараты наперстянки) и гемодиализ или перитонеальный диализ вместо бескальциевого диализата (как предупреждение).
После возвращения уровня кальция в сыворотке крови к нормальным пределам можно возобновить прием парикальцитола с низкой дозы. Если сохраняется стойкое и значительное повышение уровня кальция в сыворотке крови, следует рассмотреть другие терапевтические альтернативы, которые включают фосфаты и кортикостероиды, индуцированный диурез.
Земплар раствор для инъекций содержит 30% пропиленгликоля в качестве вспомогательного вещества. Сообщалось об единичных случаях угнетения центральной нервной системы, гемолиза и лактатацидоза, которые были расценены как токсический эффект, связанный с введением пропиленгликоля в высоких дозах. Хотя такие токсические эффекты и не ожидаются при введении Земплара, поскольку пропиленгликоль выводится во время диализа, следует иметь в виду риск токсического эффекта в случае передозировки.
По 1 мл или 2 мл препарата в ампулу.
По 5 ампул вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года
Не использовать после истечения срока годности.