Пегасис инструкция по применению уколы

Дата согласования: 31.08.2010

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав и форма выпускa
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Условия хранения
• Срок годности

в шприц-тюбиках по 0,5 мл; в пачке картонной 1 шт. (в комплекте с 1 иглой).

Фармакологическое действие

Пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис^®) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli.

Интерферон альфа-2а конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина.

Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса^®. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а.

Активность Пегасиса^® не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса.

Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис^® обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию Пегасисом^® в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24–36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в течение следующих 4–16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом.

Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4–6 нед у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Всасывание. После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрация препарата в сыворотке начинает определяться через 3–6 ч.

Сывороточная концентрация достигает 80% от максимальной через 24 ч. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, C_max в сыворотке отмечаются через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а — 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение. Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенного введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высокой концентрации в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Выведение. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный T_1/2 у здоровых добровольцев 60–80 ч, по сравнению с 3–4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный T_1/2 около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный T_1/2 после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В и С через 6–8 нед терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение C_max и C_min составляет 1,5 –2,0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения (см. рисунок).

Рисунок. Средние равновесные концентрации пэгинтерферона альфа-2а у больных хроническим гепатитом С, получавших монотерапию Пегасис^® 180 мкг/нед или комбинацию Пегасис^®/рибавирин.

На рисунке указаны:

1) монотерапия, 48 нед.

2) комбинация с рибавирином, 48 нед.

Ось X: время (дни) после введения Пегасиса^® 1 раз в неделю.

Ось Y: средняя равновесная концентрация (нг/мл).

Фармакокинетика в особых популяциях больных

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса (Cl/F) и увеличением T_1/2.

У пациентов с Cl креатинина 20–40 мл/мин отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25–45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении Пегасиса^® в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией хронической почечной недостаточности и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.

Пол. Фармакокинетические показатели Пегасиса^® у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы.

Пожилой возраст. У пациентов старше 62 лет всасывание Пегасиса^® после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным, однако устойчивым, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (T_max — 115 ч против 82 ч ). AUC слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг×ч/мл), но C_max у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9,1 и 10,3 нг/мл соответственно). На основании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Больные с циррозом и без цирроза. Фармакокинетика Пегасиса^® у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза (класс А по шкале Чайлд-Пью).

Место инъекции. Подкожное введение Пегасиса^® должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20–30% выше при инъекции в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис^® вводили подкожно в область плеча.

• хронический гепатит С (у взрослых с положительной РНК ВГС, без цирроза или с компенсированным циррозом, в т.ч. и с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ (монотерапия или комбинация с рибавирином).

Комбинация с рибавирином у пациентов, ранее не получавших терапию, или при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином терапии.

• хронический гепатит В (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом).

• повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата;
• аутоиммунный гепатит;
• тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени;
• цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС;
• гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в т.ч. с нестабильным, плохо контролируемым течением в предшествующие 6 мес;
• детский возраст до 3 лет (в связи с содержанием в качестве вспомогательного вещества бензилового спирта);
• беременность;
• период кормления грудью.

Дополнительно для комбинации Пегасиса^® с рибавирином

Необходимо учитывать противопоказания для рибавирина.

С осторожностью:

• сердечно-сосудистые заболевания;
• аутоиммунные заболевания;
• псориаз;
• депрессии в анамнезе;
• нейтрофилы — <1500 клеток/мкл, тромбоциты — <90000 клеток/мкл, гемоглобин — <12 г/дл, в комбинации с миелотоксичными препаратами; CD4⁺-лимфоциты — <200 клеток/мкл или CD4⁺-лимфоциты — менее 100 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 — >5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v.5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Категория С. Влияние Пегасиса^® на фертильность не изучалось. При назначении пэгинтерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов отмечено удлинение менструального цикла, со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17β-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла.

Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 мес не влияло на фертильность у животных.

Тератогенные эффекты Пегасиса^® не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако при лечении Пегасисом^®, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Пегасис^® не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли Пегасис^® или компоненты препарата с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия Пегасиса^® или рибавирина на ребенка во время лактации следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ терапии для матери.

Для комбинации с рибавирином: категория Х.

У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны.

Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Для лиц старше 18 лет

Лечение Пегасисом® должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С. В случае использования Пегасиса^® в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Стандартный режим дозирования

Препарат вводят подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю.

Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета.

Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.

ХГВ

При HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном хроническом гепатите В — 1 раз в неделю в течение 48 нед  в разовой дозе 180 мкг.

ХГС

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса® составляет 180 мкг 1 раз в неделю, п/к в область передней брюшной стенки или бедра в комбинации с рибавирином (перорально) или в виде монотерапии.

Режим дозирования рибавирина, который следует использовать в комбинации с Пегасисом®, приведен в таблице 1. Рибавирин следует принимать во время еды.

Продолжительность терапии

При комбинированной с рибавирином терапии продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (см. таблицу 1).

Таблица 1

Режим дозирования Пегасиса^® и рибавирина у пациентов с ХГС

 ^* Быстрый вирусологический ответ (РНК ВГС не определяется) на 4-й и 24-й нед лечения

^** Быстрый вирусологический ответ (результат определения РНК ВГС отрицательный) к 4-й нед лечения

Низкая вирусная нагрузка = ?800000 МЕ/мл; высокая вирусная нагрузка = >800000 МЕ/мл

Продолжительность терапии у пациентов с генотипом 1, у которых на 4-й нед лечения определяется РНК ВГС, должна составлять 48 нед независимо от исходной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии в течение 24 нед можно рассматривать у пациентов:

— с генотипом 1 и исходно низкой вирусной нагрузкой (?800000 МЕ/мл);

— с генотипом 4, у которых на 4-й нед результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й нед.

Однако общая продолжительность терапии в течение 24 нед может быть ассоциирована с большим риском рецидива, чем 48-недельная продолжительность лечения. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и такие дополнительные прогностические факторы, как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800000 МЕ/мл), у которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й нед, поскольку ограниченные доступные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивый вирусологический ответ. У пациентов с генотипом 2 или 3 и определяющейся РНК ВГС на 4-й нед лечения независимо от исходной вирусной нагрузки продолжительность терапии должна составлять 24 нед.

Возможно сокращение терапии до 16 нед в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3, низкой вирусной нагрузкой (исходно ?800000 МЕ/мл), не определяющейся РНК ВГС к 4-й нед и остающейся отрицательной до 16-й нед. При 16-недельной продолжительности терапии возможно увеличение риска рецидива по сравнению с 24-недельной терапией. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и такие дополнительные клинические и прогностические факторы, как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800000 МЕ/мл), у которых к 4-й нед результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии мoжeт крайне негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия Пегасисом^® и рибавирином (1000/1200 мг) в течение 48 нед. Рекомендуемая длительность монотерапии Пегасисом^® составляет 48 нед.

Пациенты, ранее получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса^® в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг один раз в неделю, подкожно. Доза рибавирина составляет 1 мг в сутки (масса тела <75 кг) и 1,2 мг (масса тела ?75 кг).

При обнаружении вируса на 12-й нед лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность терапии составляет 48 нед. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 нед.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

180 мкг один раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг) в течение 48 нед, независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 нед изучена недостаточно.

Прогнозирование эффективности лечения

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее чем на 2log₁₀) на 12-й нед терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (см. таблицу 2). Прогностическая ценность отсутствия устойчивого вирусологического ответа (УВО) при монотерапии Пегасисом^® составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом^® и рибавирином (100% (130/130) и 98% (83/85), соответственно). При ко-инфекции ВИЧ-ХГС прогностическая ценность УВО 45% (50/110) и 70% (59/84) выявлена, соответственно, у пациентов с генотипами 1 и 2/3, получавших комбинированную терапию.

Таблица 2

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12-й нед комбинированной терапии в рекомендованном режиме

Пациенты, ранее получавшие лечение

У пациентов, ранее не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 нед было показано, что супрессия вируса на 12-й нед (РНК ВГС ниже 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием УВО. Вероятность отсутствия УВО после 48 или 72 нед лечения в случае, если подавление вируса не было отмечено на 12-й нед, составила 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения УВО после 48 или 72 нед лечения в случае, если супрессия вируса была отмечена на 12-й нед, составила 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100), соответственно.

Указания по коррекции дозы в связи с побочным действием

Общие

Если коррекция дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно достаточно снизить дозу препарата до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).

Гематологические

Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток/мкл. У больных с АЧН менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение Пегасиса^® следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально).

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл. У больных с числом тромбоцитов менее 25000 клеток/мкл препарат нужно отменить.

Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии:

1) доза рибавирина снижается до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:

— уровень гемоглобина (Hb) снижается до <10 г/дл, но остается >8,5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

— уровень Hb снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 нед терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

2) Прием рибавирина должен быть прекращен в одной из следующих ситуаций:

— уровень Hb снижается до менее 8,5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

— уровень Hb остается менее 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

После прекращения приема рибавирина и разрешения побочного действия возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут по усмотрению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 или 1200 мг). При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию Пегасисом^®.

Таблица 3

Коррекция дозы при возникновении побочного действия (дополнительную информацию см. выше в тексте)

Связанные с нарушением функции печени

Для пациентов с ХГС характерны колебания в отклонениях от нормы результатов печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии Пегасисом^® наблюдается повышение АЛТ выше показателя до лечения, в т.ч. и у пациентов с вирусологическим ответом.

В клинических исследованиях у 8 из 451 пациентов с ХГС, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение АЛТ (превышающее верхнюю границу нормы в ?10 раз; или превышающее исходный уровень >2 раз для пациентов с исходным уровнем АЛТ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения дозу Пегасиса^® нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ, несмотря на снижение дозы, продолжает увеличиваться или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.

У пациентов с ХГВ возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз, которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечение обычно не следует начинать, если уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса^® терапия может быть восстановлена после нормализации активности АЛТ.

Особые группы больных

Почечная недостаточность. Рекомендуется снижение дозы Пегасиса^® — до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Печеночная недостаточность. У больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис^®эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом (класс В/С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение Пегасиса^® не изучалось (см. «Особые указания»).

Пожилой возраст. У больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы (180 мкг, один раз в неделю) не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не установлены. Раствор Пегасиса^® для подкожного введения содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных и детей до 3 лет неврологические и другие осложнения, иногда фатальные.

Больные после трансплантации печени. безопасность и эффективность монотерапии Пегасисом^® или его комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени не установлены.

Данные клинических исследований

ХГС

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении Пегасисом^®и интерфероном альфа-2а одинаковы.

Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом^® в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

ХГВ

На протяжении курса терапии (48 нед) и во время наблюдения без лечения (24 нед) профиль безопасности Пегасиса^® был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки. У 88% пациентов, получавших Пегасис^®, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентами, получавшими ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6 и 4% пациентов соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис^®, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени.

ХГС-пациенты, ранее не ответившие на лечение

В целом профиль безопасности Пегасиса^® в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение.

В клиническом исследовании, включавшем 72- и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене Пегасиса^® у 12% больных, а к отмене рибавирина — у 13% больных, получавших лечение в течение 72 нед. В группе больных, получавших лечение в течение 48 нед, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене Пегасиса^® в 6%, а отмене рибавирина — в 7% случаев. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии Пегасисом^® и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 нед (13 и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 нед (6 и 6%). В исследование не включались пациенты с отменой ранее проводимой терапии (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.

В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов ≥50000 клеток/мкл. В первые 20 нед исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологических показателей: анемия (уровень гемоглобина менее 10 г/дл — у 26% пациентов); нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 750 клеток/мкл — у 30% пациентов); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл — у 13% пациентов).

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Профиль безопасности Пегасиса^® (монотерапия или комбинация с рибавирином) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у ≥1–≤2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении Пегасисом^®/рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/ лактат-ацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия Пегасисом^® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+-лимфоцитов в первые 4 нед лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+-лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение Пегасиса^® не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии.

Данные по применению у пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии Пегасисом^® ХГВ и ХГС а также при терапии Пегасисом^® в комбинации с рибавирином ХГС

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции: часто — инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые и бактериальные инфекции; нечасто — пневмония, инфекции кожи; редко — эндокардит, наружный отит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто — новообразование печени.

Система крови и лимфатическая система: часто — тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко — панцитопения; очень редко — апластическая анемия.

Иммунная система: нечасто — саркоидоз, тиреоидит; редко — анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит; очень редко — идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек.

Эндокринная система: часто — гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто — сахарный диабет; редко — диабетический кетоацидоз.

Метаболические нарушения: очень часто — анорексия; нечасто — дегидратация.

Психические нарушения: очень часто — депрессия,* беспокойство, бессонница*; часто — эмоциональные расстройства, изменения настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо; нечасто — суицидальные мысли, галлюцинации; редко — суицид, психические расстройства.

Нервная система: очень часто — головная боль, головокружение*, нарушение концентрации внимания; часто — нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нечасто — периферическая невропатия; редко — кома, судороги, неврит лицевого нерва.

Орган зрения: часто — нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; нечасто — кровоизлияние в сетчатку; редко — неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко — потеря зрения.

Орган слуха: часто — вертиго, боль в ухе; нечасто — потеря слуха.

Сердечно-сосудистая система: часто — тахикардия, сердцебиение, периферические отеки; нечасто — артериальная гипертензия; редко — инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит.

Органы дыхания: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух заложенность носа, ринит, боли в горле; нечасто — свистящее дыхание; редко — интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.

Органы ЖКТ: очень часто — диарея*, тошнота*, боль в животе*; часто — рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой полости рта; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение; редко — пептическая язва, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: нечасто — нарушение функции печени; редко — печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Кожа и ее придатки: очень часто — алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто — сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночные поты; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Опорно-двигательный аппарат: очень часто — миалгии, артралгии; часто — боли в спине, шее, костях, артрит, мышечная слабость, костно-мышечная боль, мышечные судороги; редко — миозит.

Мочевыделительная система: редко — почечная недостаточность.

Репродуктивная система: часто — импотенция.

Организм в целом: очень часто — лихорадка, дрожь*, боль*, астения, слабость, раздражительность*, реакции в месте инъекции*; часто — боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда, снижение веса.

*Эти побочные реакции встречались часто (≥1/100; <1/10) у пациентов с ХГВ, получавших монотерапию Пегасисом^®.

Постмаркетинговые наблюдения

Нервная система: ишемический инсульт (частота не известна).

Орган зрения: как и при назначении других интерферонов альфа, при применении Пегасиса^® зарегистрированы серьезные случаи отслойки сетчатки (частота не известна).

Опорно-двигательный аппарат: рабдомиолиз (частота не известна).

Лабораторные показатели: терапия Пегасисом^® сопровождалась следующими изменениями лабораторных показателей — повышением АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией.

При монотерапии Пегасисом^® и комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдался повышенный уровень АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Терапия Пегасисом^® ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением уровня гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4–8 нед после прекращения терапии. У 24% (216/887) пациентов, получавших 180 мкг Пегасиса^® и 1000–1200 мг рибавирина в течение 48 нед, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (АЧН: 0,749−0,5·10⁹/л), а у 5% (41/887) пациентов — тяжелая нейтропения (АЧН: <0,5·10⁹/л).

Антитела к интерферону: у 1–5% пациентов, получавших Пегасис^®, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при ХГВ. Однако корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Функция щитовидной железы: терапия Пегасисом^® ассоциировалась с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии Пегасисом^® и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ХГС

Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% пациентов, получавших монотерапию Пегасисом^®, и 11% пациентов, получавших терапию Пегасисом^®/рибавирином. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии Пегасисом^® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии — у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию Пегасисом^®, и у 14% больных, получавших Пегасис^®/ рибавирин, была зарегистрирована анемия (уровень Hb — <10 г/дл).

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между Пегасисом^® и рибавирином у пациентов с ХГС и Пегасисом^® и ламивудином у пациентов с ХГВ.

Терапия Пегасисом^® (180 мкг/неделю в течение 4 нед) не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дебргаохина и дапсона у здоровых мужчин-добровольцев, что свидетельствует о том, что Пегасис^® in vivo не оказывает влияние на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р4502С9, 2C19, 2D6 и 3A4.

Пегасис^® является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, выявлено увеличение AUC теофиллина примерно на 25%. У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис^®, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие между теофиллином и Пегасисом^®, по-видимому, достигает максимума более чем через 4 нед терапии Пегасисом^®.

В фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с ХГС терапия Пегасисом^® (180 мкг/неделю в течение 4 нед) сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона (одновременная терапия метадоном в дозе от 30 до 150 мг; медиана дозы — 95 мг) на 10–15%. Клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. В частности, у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (ламивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный прием НИОТ, очевидно, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/ лактат-ацидозу.

При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако точный механизм этого явления еще подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином.

Комбинация телбивудина в дозе 600 мг/сут и Пегасиса^® в дозе 180 мкг 1 раз в неделю ассоциируется с повышенным риском развития периферической невропатии, механизм развития которой неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития периферической невропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Кроме того, в настоящее время не установлена польза комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных).

Фармацевтическая несовместимость

Запрещается смешивать Пегасис^® с другими ЛС, поскольку исследования по совместимости отсутствуют.

Симптомы: описаны случаи передозировки Пегасиса^® при введении препарата в течение 2 дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении 1 нед (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Нервно-психические расстройства

У некоторых больных, как во время лечения Пегасисом^®, так в течение 6 мес после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны ЦНС, в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в т.ч. агрессивное поведение (иногда направленное против других людей), спутанность сознания, нарушение психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию Пегасисом^® и провести необходимое лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе). Если принято решение о необходимости лечения Пегасисом^® пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Если Пегасис^® будет применяться в комбинации с рибавирином, обязательно следует ознакомиться также с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Всем пациентам перед включением в клинические исследования ХГС проводилась биопсия печени, однако в отдельных случаях (например, у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения.

Необходимо учитывать текущие клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.

У пациентов с нормальным уровнем АЛТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем АЛТ. Это необходимо учитывать наряду с другими факторами (генотип вируса гепатита С, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции и т.п.), влияющими на принятие решения о целесообразности проведения лечения.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения Пегасисом^® всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Инициация терапии возможна при следующих исходных показателях:

— число тромбоцитов >90000 клеток/мкл,

— абсолютное число нейтрофилов >1500 клеток/мкл,

— компенсированная дисфункция щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормальных показателей).

После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 нед , а биохимический  — через 4 нед; лабораторные анализы следует проводить периодически во время терапии.

В клинических исследованиях при лечении Пегасисом^® снижалось как общее количество лейкоцитов, так и АЧН, обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 нед терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 нед и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 нед. Терапия Пегасисом^®связана со снижением числа тромбоцитов, которое возвращалось к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении Пегасисом^® и рибавирином возникновение анемии (уровень Hb <10 г/дл) наблюдалось у 15% пациентов с ХГС. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Как и при использовании других интерферонов, нужно соблюдать осторожность при назначении Пегасиса^® в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование Пегасиса^® у таких пациентов недостаточно изучено.

Эндокринная система

При использовании интерферонов альфа, в т.ч. Пегасиса^®, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии Пегасисом^® следует исследовать уровни ТТГ и Т4. Лечение Пегасисом^® может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии.

Как и при терапии другими интерферонами, при применении Пегасиса^® наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию Пегасисом^® или комбинированную терапию Пегасисом^®/рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система

Артериальная гипертензия, суправентрикулярная аритмия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, включая Пегасис^®. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Нарушение функции печени

При развитии печеночной недостаточности Пегасис^® следует отменить. Так же, как и при терапии другими интерферонами альфа, увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии Пегасисом^®, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы или если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением уровня АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение АЛТ при терапии Пегасисом^® у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза Пегасиса^® была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности

При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случаях развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию.

Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания

При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения терапии интерфероном.

Лихорадка и инфекции

Несмотря на то, что лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у пациентов с нейтропенией. При приеме интерферонов альфа, включая Пегасис^®, сообщалось о серьезных инфекциях (бактериальных, вирусных, грибковых). Следует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить Пегасис^®.

Офтальмологические изменения

Как и при терапии другими интерферонами, при лечении Пегасисом^® в редких случаях отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва и тромбоз артерий или вен сетчатки.

Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии Пегасисом^®. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания терапию следует отменить.

Изменения со стороны органов дыхания

Как и при терапии интерферонами альфа, при лечении Пегасисом^® наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхания, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи

Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис^® следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактат-ацидоза составила 3% (12/398).

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска в отношении развития лактат-ацидоза.

Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении Пегасиса^® и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая Пегасис^®, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, сниженный Hb, повышенную ЩФ или пониженный уровень тромбоцитов, и лечение диданозином.

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

У пациентов с ко-инфекцией во время терапии необходимо тщательно контролировать функцию печени путем оценки количества баллов по шкале Чайлд-Пью. Терапию следует немедленно отменить при показателе >7 баллов по шкале Чайлд-Пью.

Следует проявлять осторожность при назначении Пегасиса^® пациентам с низким уровнем CD4+-лимфоцитов (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применения Пегасиса^® у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл).

Стоматологические изменения

У пациентов, получающих комбинированную терапию Пегасисом^® и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме того, длительный курс лечения Пегасисом^® и рибавирином может вызывать сухость в полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Использование пэгинтерферона в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний)

В рандомизированном, контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ХГС и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии Пегасисом^® в дозе 90 мкг в неделю в течение 3,5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных клинических явлений.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Пегасис^® оказывает слабое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

Контакты для обращений

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД.
(Швейцария)

Претензии потребителей следует направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу: 107031 Москва, Трубная пл., д. 2, пом. 1, этаж 1, комн. 42 Тел.: +7 (495) 229-29-99 или через форму обратной связи на сайте: www.roche.ru

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Действующее вещество: пегинтерферон альфа-2а

1 предварительно наполненный шприц содержит 90 мкг пегинтерферона альфа-2а

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый; натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; полисорбат 80 натрия ацетат, тригидрат, 10% раствор до рН 6,0 (прилагается только при необходимости); кислота уксусная, 10% раствор до рН 6,0 (прилагается только при необходимости); вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Иммуностимуляторы, интерфероны, пегинтерферон альфа-2а.

Фармакологические.

механизм действия

Пегинтерферон альфа-2а представляет собой ковалентную конъюгат белка интерферона альфа-2а, полученного с помощью технологии рекомбинантной ДНК в Escherichia coli, с ПЭГ-реагентом (бис-монометоксиполиэтиленгликоля). Иn vitro Пегасис ® проявляет противовирусные и антипролиферативные свойства, характерные для интерферона альфа-2а. Интерферон альфа-2а конъюгированный с бис-монометоксиполиэтиленгликоля со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет примерно 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую.

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис ® происходит в две фазы. Начальное снижение происходит через 24-36 часов после введения первой дозы препарата Пегасис ® , вторая фаза снижения продолжается в течение следующих 4-16 недель у пациентов, у которых удалось достичь устойчивого вирусологического ответа.

Рибавирин не оказывал значительного влияния на начальную вирусную кинетику в первые 4-6 недель у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика.

Всасывания . После однократного подкожного введения 180 мкг пегинтерферона альфа-2а здоровым лицам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 часов. Через 24 часа концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывания пегинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются через 72-96 часов после введения препарата. Биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение. Пегинтерферон альфа-2а проявляется преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V ss ) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределение по тканям и ауторадиолюминографии, полученные в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а оказывается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис ® охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах показывают, что радиомаркований препарат выводится преимущественно почками.

Вывод. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет около 60-80 часов по сравнению со стандартным интерфероном — 3-4 часа. После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 часов (от 84 до 353 часов). Терминальный период полувыведения может отражать не только фазу вывода соединения, но также и устойчивую абсорбцию препарата Пегасис ® .

При введении препарата Пегасис ® 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции препарата у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6-8 недель терапии интерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1,5-2,0. Концентрации препарата Пегасис ® в сыворотке крови поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения.

Фармакокинетика в особых группах больных

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса и увеличением периода полувыведения. У пациентов с клиренсом креатинина 20-40 мл / мин отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25-45%, и экспозиция препарата после дозы 135 мкг подобная экспозиции, отмеченной у пациентов с нормальной функцией почек после дозы 180 мкг.

Пол

Фармакокинетические показатели препарата Пегасис ® у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции были сопоставимыми.

дети

В популяционном Фармакокинетические исследования (NR16141) 14 детей в возрасте от 2 до 8 лет с хроническим гепатитом С получали монотерапию препаратом Пегасис ® в дозе 180 мгк × площадь поверхности тела / 1,73 м 2 . Фармакокинетическая модель, разработанная на основе результатов этого исследования, показала линейный влияние площади поверхности тела в явный клиренс у детей с изученным возрастным диапазоном. Поэтому чем меньше площадь поверхности тела, тем меньше клиренс и выше результирующая экспозиция. Средняя прогнозируемая экспозиция (AUC) при интервалов между применением доз препарата на 25-70% выше таковой у взрослых, получающих фиксированную дозу 180 мкг.

Больные пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 62 лет всасывание препарата Пегасис ® после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t max 115 часов по сравнению с 82 часами). Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) несколько увеличивается у пациентов в возрасте от 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг × ч / мл), однако максимальные концентрации у молодых и пожилых пациентов были одинаковые (9,1 и 10,3 нг / мл соответственно). Данные по экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости свидетельствуют о том, что снижение начальной дозы препарата для таких пациентов не требуется.

Больные с нарушением функции печени

Фармакокинетика препарата Пегасис ® у здоровых лиц и больных гепатитом С или В одинакова. У больных с циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Подкожное введение препарата Пегасис ® следует ограничить участком передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основе AUC, была на 20-30% выше при инъекции именно в эти участки. Концентрация была ниже в исследованиях, в которых Пегасис ® вводили подкожно в область плеча.

Клинические характеристики.

Хронический гепатит С

взрослые пациенты

Пегасис ® в комбинации с другими лекарственными средствами показан для лечения хронического гепатита С с компенсированным заболеванием печени (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

О специфической активностью в отношении генотипа вируса гепатита С см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства».

Дети от 5 лет

Лечение хронического гепатита С у ранее не леченных детей и подростков в возрасте от 5 лет с положительным анализом сыворотки на РНК вируса гепатита С (ВГС).

Принимая решение о лечении в детском возрасте, следует учесть угнетение роста, индуцированное комбинированной терапией. Неизвестно, угнетение роста является обратимым. Решение о назначении лечения следует принимать по каждому пациенту индивидуально (см. Раздел «Особенности применения»).

Хронический гепатит В

Лечение хронического гепатита В, HВеАg-положительного и HВеАg-негативного, у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и / или фиброзом (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства» ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, интерферонов альфа или любой из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»).

Аутоиммунный гепатит.

Тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени.

Наличие в анамнезе тяжелой болезни сердца, в том числе нестабильной или неконтролируемой болезни сердца в предыдущие шесть месяцев.

Цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, при условии, что повышение этого показателя не связано с косвенной гипербилирубинемией в результате приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.

Комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и телбивудином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказано новорожденным и детям до 3 лет, поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества спирт бензиловый (см. Раздел «Особенности применения»).

Противопоказано детям с тяжелыми психическими расстройствами, особенно тяжелой депрессией, суицидальным настроением и суицидальными попытками, в том числе в анамнезе.

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Терапия препаратом Пегасис ® 180 мкг / неделю в течение 4 недель не влияла на фармакокинетический профиль толбутамиду, мефенитоин, дапсона и дебризохина у здоровых мужчин-добровольцев, свидетельствует о том, что Пегасис ® in vivo не влияет на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450 2С9, 2С19 , 2D6 и ЗА4.

В том же исследовании отмечалось увеличение AUC теофиллина (маркера активности цитохрома Р450 1А2) на 25%, что свидетельствует о том, что Пегасис ® является ингибитором активности цитохрома Р450 1А2. При одновременном применении теофиллина и препарата Пегасис ® следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и должным образом откорректировать дозу этого препарата. Максимального уровня взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегасис ®достигает, вероятно, более чем через 4 недели применения препарата Пегасис ® .

Пациенты, инфицированные только вирусом гепатита С или вирусом гепатита В.

В исследовании фармакокинетики у 24 пациентов с ХГС, которые попутно применяли метадон в поддерживающих дозах (средняя — 95 мг интервал доз: 30-150 мг), препарат Пегасис ® в дозе 180 мкг подкожно один раз в неделю в течение 4 недель приводило к росту средних уровней метадона на 10% и 15% по сравнению с исходным значением. Клиническая значимость этих данных неизвестна; несмотря на то пациентов следует наблюдать для выявления возможных симптомов токсического воздействия метадона. Особенно следует учитывать риск удлинения интервала QTc у пациентов, принимающих метадон в высоких дозах.

Рибавирин, ингибируя инозин-монофосфат-дегидрогеназу, может вмешиваться в метаболизм азатиоприна; это приводит к аккумуляции 6-метилтиоинозин-монофосфатазы (6-МТИМФ), что сопровождается миелотоксичностью у пациентов, которые лечатся азатиоприн. Следует избегать совместного применения пегинтерферона альфа-2а и рибавирина с азатиоприном. В отдельных случаях, когда польза от сопутствующего применения рибавирина и азатиоприна оправдывает возможный риск, рекомендуется тщательно контролировать гематологические показатели в течение терапии азатиоприном для выявления возможной миелотоксичности, и в случае ее возникновения прекратить применение этих препаратов.

Результаты исследований фармакокинетики в рамках основных исследований фазы ИИИ не предвещало фармакокинетическое взаимодействие между ламивудином и препаратом Пегасис ® у пациентов с ХГВ или препаратом Пегасис ® и рибавирином у пациентов с ХГС.

В клиническом исследовании комбинации телбивудину в дозе 600 мг в сутки с пегилированным интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг один раз в неделю подкожно у пациентов с ХГВ было установлено, что такая комбинация ассоциированная с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм этого явления неизвестен; поэтому одновременное применение телбивудину и других интерферонов (пегилированного или стандартных) также может сопровождаться повышенным риском. К тому же польза от применения телбивудину с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) в настоящее время не установлена. Поэтому комбинация препарата Пегасис ® с телбивудином противопоказана.

Коинфекция ВИЧ-ВГС.

Не отмечалось выраженных признаков межлекарственного взаимодействия в 47 пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые приняли участие в 12-недельном исследовании фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за большого вариабельность доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) не влияло на плазменные экспозиции рибавирина. Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Экспозиции диданозину или его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5-трифосфата) in vitro росли при одновременном применении диданозина с рибавирином. На фоне приема рибавирина отмечены случаи летального печеночной недостаточности, а также периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии / лактацидоз.

Обострение вызванной рибавирином анемии отмечалось при применении зидовудина как составляющей терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен. -За повышенного риска анемии не рекомендуется применять рибавирин сопутствующее с зидовудином. Следует рассмотреть альтернативу зидовудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такое уже назначен. Это особенно важно для пациентов с вызванной зидовудином анемией в анамнезе.

Нейропсихические расстройства.

У некоторых больных, как во время лечения Пегасис ® , так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальный настрой и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например гомоцидни идеи), биполярное расстройство, мания, спутанность сознания и изменение психического состояния. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимость соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или усиливаются, оказывается суицидальный настрой, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис ® и назначить соответствующее лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): если принимается решение о необходимости лечения Пегасис ® пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Лечение препаратом Пегасис ® противопоказано детям и подросткам с тяжелыми психическими расстройствами, в том числе в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты, употребляющие наркотики / злоупотребляют психоактивными веществами: при лечении интерферонами альфа пациенты, инфицированные ВГС и одновременно имеют расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголь, каннабис, другие), имеют повышенный риск развития психических расстройств или обострения уже существующих психических расстройств. Если принимается решение о назначении интерферонов альфа, перед началом лечения следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических расстройств и возможность применения пациентом других психоактивных веществ и взять ситуацию под контроль. При необходимости следует рассмотреть вопрос о междисциплинарный подход, включая привлечение психиатра или нарколога для обследования, лечения и наблюдения пациентов. Такие пациенты следует тщательно наблюдать во время лечения и даже после завершения лечения. Рекомендуется раннее вмешательство для предотвращения повторного возникновения психических расстройств и употребления пациентом психоактивных веществ.

Рост и развитие (дети и подростки): во время курса лечения Пегасис ® с рибавирином, который длится до 48 недель у пациентов в возрасте от 5 до 17 лет часто наблюдается потеря веса и угнетение роста (см. Раздел «Побочные реакции»).

Ожидаемую пользу лечения следует тщательно оценивать в индивидуальном порядке учитывая результаты клинических исследований по безопасности для детей и подростков (см. Раздел «Побочные реакции»).

Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует подавление роста во время лечения, и обратимость этого явления не определена.

Этот риск следует оценивать с учетом особенностей заболевания ребенка, таких как наличие подтверждений прогрессирования заболевания (в частности фиброза), сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать прогрессированию заболевания (таких как коинфекция ВИЧ), а также прогностических факторов ответа (генотип ВГС и вирусная нагрузка).

При возможности ребенка следует лечить после пубертатного скачка роста с целью уменьшения риска угнетения роста. Нет данных о длительного воздействия на половое созревание.

С целью улучшения видстежуваности биологических лекарственных средств торговое название примененного препарата должно быть четко указана в медицинской документации пациента.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения препаратом Пегасис ® больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Пегасис ® можно назначать при таких лабораторных показателях: число тромбоцитов ³ 90 000 клеток в 1 мкл, абсолютное число нейтрофилов ³ 1500 клеток в 1 мкл, надлежащий контроль функции щитовидной железы (ТТГ и Т4).

В клинических исследованиях при лечении препаратом Пегасис ® снижалось абсолютное число нейтрофилов (АЧН), обычно в первые 2 недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

При лечении препаратом Пегасис ® наблюдалось уменьшение числа тромбоцитов, которое в течение периода наблюдения после лечения возвращалось к исходному уровню. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис ® и рибавирином возникновения анемии (гемоглобин ≤ 10 г / л) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от продолжительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Как и при применении других интерферонов, необходимо осторожно назначать препарат Пегасис ® в комбинации с другими потенциально миелотоксическими препаратами.

В медицинской литературе описано возникновение панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и угнетение костного мозга в течение 3-7 недель после совместного применения рибавирина и азатиоприна. Указанные проявления миелотоксичности были оборотными в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ХГС и сопутствующее предназначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение комбинации препарата Пегасис ® с рибавирином пациентам с хроническим гепатитом С, у которых предшествующее лечение было прекращено из-за нежелательных явлений со стороны крови исследованы недостаточно. Врачам, которые назначают лечение таким больным, следует тщательно взвесить пользу и риски, связанные с повторной терапией.

Эндокринная система: при применении интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис ® , наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение течения уже имеющихся заболеваний щитовидной железы. Перед началом лечения Пегасис ® следует определить уровни ТТГ и Т4. Лечение препаратом Пегасис ® можно начать или продолжить, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов дисфункции щитовидной железы необходимо определять ТТГ во время лечения. Как и при терапии другими интерферонами, при применении препарата Пегасис ® наблюдались гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета. Пациенты с выше перечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать терапию препаратом Пегасис ® или комбинированную терапию Пегасис ® плюс рибавирин, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система : артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерфероном альфа, в том числе препаратом Пегасис ® . Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется проводить электрокардиологический контроль. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости уменьшить дозу или прекратить прием рибавирина.

Нарушение функции печени. При развитии печеночной недостаточности Пегасис ® следует отменить. Как и при терапии другими интерферонами альфа, увеличение активности АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии препаратом Пегасис ® , включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности АЛТ, несмотря на уменьшение дозы, или если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострения заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии препаратом Пегасис ® у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, что в 10 раз превышала границу нормы, доза Пегасис ® была уменьшена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как во второй половине пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется чаще контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности. При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящий сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания . При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты со склонностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациентов с признаками или симптомами, которые схожи с признаками аутоиммунных заболеваний, следует тщательно обследовать и повторно оценить соотношение пользы от продолжения лечения интерфероном и риска.

У пациентов с вирусным гепатитом С, получавших лечение интерфероном, наблюдались случаи синдрома Фогта-Коянаги-Харады (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH) — увеаменингеальний синдром). Синдром VKH — гранулематозное воспалительное заболевание, которое поражает глаза, слуховую систему, оболочки головного мозга и кожу. При подозрении на синдром VKH противовирусное лечение следует отменить и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов.

Лихорадка и инфекции . Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобному синдромом, часто отмечается на фоне интерферонотерапии, необходимо исключить другие причины лихорадки (в частности серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у больных с нейтропенией. При лечении интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегасис ® , наблюдались инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить лечения Пегасис ® и назначить соответствующую терапию.

Офтальмологические изменения. При лечении препаратом Пегасис ® изредка отмечалась ретинопатия с геморрагии сетчатки, а также «ватные» пятна на сетчатке, отек диска зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и обструкция артерии или вены сетчатки, что может приводить к потере зрения. Всем больным перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты или сужение полей зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. Больным (взрослым и детям) с сопутствующими заболеваниями органов зрения (например диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии препаратом Пегасис ® . Лечение препаратом Пегасис ® необходимо отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.

Со стороны органов дыхания . Во время терапии препаратом Пегасис ® возникала легочная симптоматика, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит. При наличии ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ (устойчивых) легочных инфильтратов, инфильтратов неясного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Со стороны кожи . Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис ® следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания следует рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Трансплантация. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегасис ® плюс рибавирин не установлена для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении препарата Пегасис ® , как в монотерапии или в комбинации с рибавирином, наблюдались случаи отторжения трансплантата печени и почек.

Коинфекция ВИЧ-ВГС . Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать вместе с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, которые одновременно получали ставудин и интерферон с рибавирином или без него, частота возникновения панкреатита и / или лактатацидоза составила 3%. Пациенты с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), имеют риск лактатацидоза. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегасис ® и рибавирина до ВААРТ.

У пациентов с коинфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерфероном, включая Пегасис ® , существует повышенный риск развития летальной печеночной недостаточности. Начальные признаки, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсации у пациентов с коинфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, снижен уровень гемоглобина, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов. Лечение диданозином (ddI) также может вызывать печеночную декомпенсацию у таких пациентов.

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, показатель по шкале Чайльд-Пью ≥7) у пациентов с коинфекцией во время лечения. Показатель по шкале Чайльд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегасис ® следует немедленно отменить.

По пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4 + — лимфоцитов менее 200 клеток / мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности применения препарата Пегасис ® . Следует проявлять осторожность при назначении препарата Пегасис ® пациентам с низким уровнем CD4 + — лимфоцитов.

Стоматологические изменения. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис ® и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме этого, длительный курс лечения Пегасис ® и рибавирином может вызвать сухость полости рта, разрушительным образом действует на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациентам следует тщательно чистить зубы два раза в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которого рекомендуется тщательно полоскать рот.

Применение пегинтерферона как длительной поддерживающей монотерапии (применение вне зарегистрированными показаниям)

В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ХГС и фиброзом печени различной стадии, которые не ответили на предыдущее лечение, при монотерапии препаратом Пегасис ® в дозе 90 мкг / неделю в течение 3,5 лет не наблюдалось значительного сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных с ним клинических событий.

Вспомогательные вещества. Пегасис ® содержит спирт бензиловый. Препарат нельзя применять недоношенным детям и новорожденным. Спирт бензиловый может вызвать токсические реакции и анафилактоидные реакции у новорожденных и детей до 3 лет.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

беременность

Данных по применению пегинтерферона альфа-2а беременным женщинам нет или эти данные являются ограниченными. В исследованиях интерферона альфа-2а у животных было обнаружено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, потенциальный риск для человека неизвестен. Пегасис ® следует применять в период беременности, только если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода.

кормление грудью

Неизвестно пегинтерферон альфа-2а / метаболиты экскретируются в грудное молоко. Из-за возможности побочных реакций у младенцев грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.

фертильность

Нет данных о влиянии пегинтерферона альфа-2а на фертильность у женщин. У самок обезьян наблюдалось удлинение менструального цикла при применении пегинтерферона альфа-2а.

Применение с рибавирином

Значительный тератогенным и / или ембриоцидний эффект наблюдался у всех видов животных, которым вводили рибавирин. Применение рибавирина в период беременности противопоказано. Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности женщинам, которые принимают Пегасис ® в комбинации с рибавирином или партнершам мужчин, которые применяют такую комбинацию препаратов. Женщинам, способным к деторождению, следует использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и еще 4 месяца после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнерши должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и 7 месяцев после его завершения (см. Инструкцию по применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пегасис ® оказывает незначительное влияние на способность управления автотранспортом или работать с механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости следует воздержаться от управления автомобилем или работы с машинами и механизмами.

Раствор для инъекций предназначено только для разового применения. Перед применением раствор следует проверять визуально на наличие частиц и изменение цвета.

Лечение должен начинать только врач с опытом лечения больных гепатитом В или С.

В случае применения препарата Пегасис ® в комбинации с другим лекарственным средством, пожалуйста, обратитесь также к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Монотерапия препаратом Пегасис ® показана, только если противопоказания к применению других лекарственных средств.

Пегасис ® следует вводить подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра. В исследованиях экспозиция препарата Пегасис ® уменьшалась после введения в руку.

Пегасис ® разработан для ввода пациентом или медицинским работником. Каждый шприц следует применять только для одного человека и каждый шприц предназначен только для однократного применения.

Хронический гепатит В (ХГВ): взрослые пациенты

При HВеАg-позитивном и HВеАg-негативном хроническом гепатите В рекомендуемая доза Пегасис ®составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 недель. 

Хронический гепатит С (ХГС)

Пациенты, ранее не получавших лечения

При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендуемая доза Пегасис ®составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра.

Дозы рибавирина, применяемых в комбинации с препаратом Пегасис ® , приведены в таблице 1. Применять рибавирин рекомендуется во время еды.

Продолжительность лечения двухкомпонентная терапия препаратом Пегасис ® и рибавирином

При комбинированной терапии с рибавирином ХГС продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.

Продолжительность терапии пациентов с генотипом 1, у которых на 4-й неделе лечения определяется РНК вируса гепатита С (РНК ВГС), должен составлять 48 недель, независимо от начального вирусной нагрузки.

Длительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать для пациентов:

• с генотипом 1 и начальным низкой вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ / мл)
• с генотипом 4, в которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й неделе.

Однако в целом продолжительность лечения в течение 24 недель ассоциируется с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку некоторые данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов со 2-м и 3-м генотипом, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низким начальным вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку некоторые данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.

Клинические данные по пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис ® и рибавирином (1000-1200 мг / сут) в течение 48 недель.

Таблица 1. Режим дозирования Пегасис ® и рибавирина

Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) — отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) — отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка — ≤800 000 МЕ / мл. Высокая вирусная нагрузка -> 800000 МЕ / мл.

а В настоящее время неизвестно, высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг / сут в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг / сут при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения первоначального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.

Рекомендуемая продолжительность монотерапии препаратом Пегасис ® составляет 48 недель.

Лечение больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной

Рекомендуемая доза Пегасис ® в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг / сут при массе тела <75 кг и 1200 мг / сут при массе тела ≥75 кг. При обнаружении вируса на 12-й неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 недель. Рекомендуемая общая продолжительность лечения пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, должен составлять 72 недели.

Коинфекция ВИЧ-ВГС

180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 48 недель. Доза рибавирина для пациентов с генотипом 1 составляет 1000 мг / сут при массе тела <75 кг и 1200 мг / сут при массе тела ≥75 кг. Доза рибавирина для пациентов, инфицированных другими генотипами, составляет 800 мг / сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 недель должным образом не исследовался.

Продолжительность комбинированного лечения Пегасис ® и другими лекарственными средствами

Смотри инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяются в комбинации с препаратом Пегасис ® .

Прогнозирование эффективности лечения у пациентов, ранее не лечившихся двухкомпонентной терапией препаратом Пегасис ® и рибавирином

В случае раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2 log10) на 12-й неделе терапии можно прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (таблица 2).

Таблица 2. Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии в рекомендуемом режиме

Отрицательное прогностическое значение устойчивого ответа у пациентов, получавших Пегасис ® в виде монотерапии, составило 98%.

Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли Пегасис ® отдельно или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответы и ее отсутствия у пациентов, ранее получавших лечение двухкомпонентной терапией препаратом Пегасис ® и рибавирином

У больных, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что угнетение вируса на 12-й неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть <50 МЕ / мл) является прогностическим критерием достижения устойчивого вирусологического ответа. Вероятность недостижения устойчивого вирусологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели, в случае отсутствия вирусной супрессии на неделе 12 составляла 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели, в случае вирусной супрессии на неделе 12 составляла 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100) соответственно.

Коррекция дозы учитывая нежелательные реакции

Общие . Если коррекция дозы требуется из-за побочных клинические или лабораторные реакции средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях нужно уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных реакций можно рассматривать вопрос об увеличении дозы, вплоть до начальной (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Гематологические (табл. 3). Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл лечение следует прервать, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мкл. Применение препарата Пегасис ® следует восстановить в дозе 90 мкг, контролируя число нейтрофилов.

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50 000 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток в 1 мкл препарат нужно отменить.

Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии

1) Рекомендуется уменьшить дозу рибавирина до 600 мг / сут (200 мг утром и 400 мг вечером) при таких ситуаций:

• гемоглобин снижается до уровня менее 10 г / дл, но остается выше 8,5 г / дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;
• гемоглобин снижается на 2 г / дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

2) Прием рибавирина необходимо прекратить за таких ситуаций:

• гемоглобин снижается до уровня менее 8,5 г / дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой

патологии;

• уровень гемоглобина остается менее 12 г / дл через 4 недели, несмотря на уменьшение

дозы у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний.

После прекращения приема рибавирина и нормализации уровня гемоглобина возможно возобновление его приема в дозе 600 мг / сут с последующим повышением до 800 мг / сут на усмотрение врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг).

При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапии препаратом Пегасис ® .

Таблица 3. Коррекция дозы при возникновении побочных эффектов (см. Также выше)

Связанные с нарушением функции печени . У больных хроническим гепатитом отмечаются частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии препаратом Пегасис ® наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом. В клинических исследованиях у 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ (которое превышало верхнюю границу нормы в ≥10 раз или какое превышало начальный уровень в ≥2 раза у пациентов с исходным уровнем активности АЛТ, в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ у пациентов с вирусным гепатитом С, по сравнению с показателями до лечения, дозу препарата Пегасис ® нужно сначала уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат следует отменить.

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее повышение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и может свидетельствовать об иммунном клиренс. Лечение обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. При продолжении терапии необходим частый контроль уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис ® терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ.

Пожилой возраст . Для больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы 180 мкг один раз в неделю не нужна.

Почечная недостаточность . У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начинать лечение препаратом Пегасис ® следует с дозы 135 мкг в неделю (см. Раздел «Фармакокинетика в особых группах больных»). Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности за такими пациентами необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Печеночная недостаточность . Для больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис ® эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом печени (класс В / С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис ® не изучали (см. Раздел «Противопоказания»).

Применение препарата Пегасис ® новорожденным и детям до 3 лет противопоказано, поскольку препарат содержит бензиловый спирт (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Для детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С и площадью поверхности тела (ППТ) более 0,7 м 2 рекомендуемая доза Пегасис ® и рибавирина указана в таблицах 4 и 5. Детям рекомендуется применять препарат Пегасис ® в предварительно наполненных шприцах. Пациентам, лечение которых начинается до даты их 18-летие, следует применять детскую дозу до завершения лечения.

Пегасис ® не следует применять детям, имеющим площадь поверхности тела менее 0,71 м 2 , поскольку на сегодня нет данных относительно указанной категории детей.

Для расчета площади поверхности тела рекомендуется применять формулу Мостеллер:

Продолжительность лечения Пегасис ® в комбинации с рибавирином для детей с хроническим гепатитом С зависит от генотипа вируса. Продолжительность лечения у пациентов, инфицированных 2-м или 3-м генотипом, должен составлять 24 недели, у пациентов, инфицированных другими генотипами — 48 недель.

У пациентов, у которых определяется РНК ВГС несмотря на первоначальные 24 недели лечения, терапию следует прекратить, поскольку маловероятно, что у этих пациентов будет получена устойчивый вирусологический ответ при продолжении лечения.

Таблица 4. Рекомендации по дозировке препарата Пегасис ® для детей от 5 до 17 лет

Детям и подросткам в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С рекомендуемая доза рибавирина рассчитывается в зависимости от массы тела, при этом целевая доза составляет 15 мг / кг в сутки, которую следует разделить на два приема. Для детей и подростков с массой тела 23 кг и выше схема дозирования с применением рибавирина в дозе 200 мг в таблетках представлена ​​в таблице 5. Нельзя ломать таблетки рибавирина дозировкой 200 мг.

Таблица 5. Рекомендации по дозировке рибавирина для детей от 5 до 17 лет

Коррекция дозы учитывая нежелательные реакции у детей

У детей в зависимости от проявлений токсичности (см. Таблицу 6) существует 3 уровня коррекции дозы к приостановке или отмене лечения.

Таблица 6. Рекомендации по коррекции дозы препарата Пегасис ® у детей

При развитии токсических явлений, которые могут быть связаны с применением препарата Пегасис ®или рибавирина, можно снизить дозу одного или обоих препаратов. Кроме того, лечение рибавирином или комбинированное лечение препаратом Пегасис ® плюс рибавирин может быть отменено. Важно помнить, что рибавирин никогда нельзя применять в режиме монотерапии. Рекомендации по коррекции дозы в связи с токсичными явлениями, которые ассоциируются с применением препарата Пегасис ® и являются специфическими для детей, представлены в таблице 7. Если не указано иное, при возникновении токсических явлений следует придерживаться рекомендаций, приведенных для взрослых.

Таблица 7. Рекомендации по коррекции дозы через токсические явления у детей

У детей при возникновении токсических явлений, ассоциированных с применением рибавирина, таких как анемия, развившаяся на фоне лечения, следует снижать полную дозу рибавирина (см. Таблицу 8).

Таблица 8. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина для детей

Опыт применения препарата Пегасис ® детям с хроническим гепатитом С в возрасте от 3 до 5 лет и пациентам, у которых предшествующая терапия была неэффективной ограничен. Нет данных о детях с коинфекцией ВГС / ВИЧ или с нарушением функции почек.

Описаны случаи передозировки препарата Пегасис ® при применении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и ежедневном применении в течение одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и побочных эффектов, влияющих на лечение, не отмечалось. В клинических исследованиях при злокачественных новообразованиях почки и хроническом миелолейкозе препарат применяли в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Хронический гепатит С

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис ® подобные отмеченных при лечении интерфероном альфа-2а. Наиболее распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис ® в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит В

В течение курса терапии (48 недель) и при наблюдении без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис ® при ХГВ был сопоставимым с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты лихорадки. В 88% пациентов, получавших Пегасис ® , были отмечены нежелательные явления, по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис ® , и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена в связи с нежелательными явлениями. Процент пациентов с циррозом, прекративших лечение, в каждой группе лечения был подобен такого в общей популяции.

Хронический гепатит С: пациенты, которые не ответили на предыдущее лечение

В целом профиль безопасности препарата Пегасис ® в комбинации с рибавирином у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сопоставимым с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, которое включало 72-и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на предшествующую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис ® и рибавирина в 6% и 7% соответственно при продолжительности лечения 48 недель и в 12% и 13% соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии препаратом Пегасис ® и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6% ). В исследование не включались пациенты, у которых было отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином) в связи с гематологической токсичистю.

В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предшествующую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000 / мм 3 , получали 48-недельный курс лечения. К гематологических расстройств, отмеченных в первые 20 недель исследования, принадлежала анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составил <10 г / дл), нейтропения (у 30% — абсолютное число нейтрофилов составляло <750 / мм 3 ) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов была <50000 / мм 3 ).

Коинфекция ВИЧ-ВГС

Профиль безопасности препарата Пегасис ® (монотерапия или комбинация с рибавирином) у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС был сопоставимым с таковым у пациентов с хроническим гепатитом С. В других нежелательных явлений, которые возникали в 1-2% пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС при лечении препаратом Пегасис ® / рибавирином, относятся: гиперлактацидемия / лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Терапия препаратом Пегасис ® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4 + — лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4 + — лимфоцитов возвращалась к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение препарата Пегасис ® не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4 + — лимфоцитов менее 200 клеток / мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис ® хронического гепатита В и хронического гепатита С, а также при терапии препаратом Пегасис ® в комбинации с рибавирином хронического гепатита С

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (> 1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна. В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Инфекции и инвазии: часто — инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции; иногда — пневмония, инфекции кожи; редко — эндокардит, наружный отит; частота неизвестна -сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): редко — новообразования печени.

Со стороны крови и лимфатической системы : часто — тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко — панцитопения очень редко — апластическая анемия частота неизвестна — парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы : иногда — саркоидоз, тиреоидит; редко — анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит очень редко — идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек частота неизвестна — отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Догта-Коянаги-Харада.

Эндокринные расстройства : часто — гипотиреоз, гипертиреоз иногда — сахарный диабет редко — диабетический кетоацидоз.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто — анорексия; иногда — дегидратация.

Психические расстройства : очень часто — депрессия *, беспокойство, бессонница *; распространенные — эмоциональные расстройства, изменение настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо иногда — суицидальные мысли, галлюцинации редко — суицид, психические расстройства; частота неизвестна — мания, биполярное расстройство, гомицидальни идеи.

Неврологические расстройства : очень часто — головная боль, головокружение *, нарушение концентрации внимания; — нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость иногда — периферическая невропатия; редко — кома, судороги, неврит лицевого нерва частота неизвестна — ишемия головного мозга.

Со стороны органов зрения : часто — нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; иногда — кровоизлияние в сетчатку; редко — неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы очень редко — потеря зрения; частота неизвестна — серьезные случаи расслоения сетчатки.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто — вертиго, боль в ухе; нечасто: потеря слуха.

Кардиальные и сосудистые нарушения : часто — тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, приливы; иногда — артериальная гипертензия; редко — инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в мозг, васкулит частота неизвестна — ишемия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боли в горле иногда — свистящее дыхание; редко — интерстициальная пневмония (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — диарея *, тошнота *, боль в животе *; часто — рвота, диспепсия, дисфагия, вкривання язвами слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; иногда — желудочно-кишечное кровотечение; редко — язва, панкреатит частота неизвестна — ишемический колит, пигментация языка.

Расстройства пищеварительной системы : редко — нарушение функции печени редко — печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто — алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто — сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночное потение; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгии, артралгии; часто — боли в спине, артрит, мышечная слабость, боли в костях, боли в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги редко — миозит; частота неизвестна — рабдомиолиз.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : часто — импотенция.

Со стороны мочевыделительной системы : редко — почечная недостаточность.

Общие нарушения : очень часто — лихорадка, озноб *, боль *, астения, слабость, раздражительность *, реакции в месте инъекции * часто — боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда, снижение массы тела .

Травмы и отравления : редко — передозировка вещества.

* Указанные побочные реакции были распространены (≥ 1/100 и <1/10) у пациентов с ХГВ, получавших монотерапию препаратом Пегасис ® .

Описание отдельных побочных реакций

лабораторные показатели

Лечение препаратом Пегасис ® сопровождалось такими изменениями гематологических показателей: повышением активности АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемии, гипертриглицеридемией.

При монотерапии препаратом Пегасис ® и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращения лечения.

Терапия препаратом Пегасис ® ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и снижением гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии. В 24% пациентов, получавших 180 мкг препарата Пегасис ® и 1000-1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов: 0,749-0,5 × 10 9 / л), а у 5% пациентов — тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0,5 × 10 9 / л).

Антитела к интерферона : в 1-5% пациентов, получавших препарат Пегасис ® в монотерапии или комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и рибавирином, отмечалось образования нейтрализующих антител к интерферона. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите В. Однако корреляция между появлением антител и отсутствием ответа на лечение не выявлено.

Функция щитовидной железы : лечение препаратом Пегасис ® сопровождалось клинически существенными изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требующие медицинского вмешательства. Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис ® и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ-ВГС: несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко . Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток / мкл наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис ® и терапию препаратом Пегасис ® / рибавирином соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток / мл наблюдалось при монотерапии препаратом Пегасис ® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии — у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию препаратом Пегасис ® , и у 14% больных, получавших Пегасис ® / рибавирин, была зарегистрирована анемия (гемоглобин <10 г / дл).

дети

Хронический гепатит С

В клиническом исследовании, в котором принимали участие 114 детей в возрасте от 5 до 17 лет, получавших лечение препаратом Пегасис ® в режиме монотерапии или препаратом Пегасис ® в комбинации с рибавирином, коррекция дозы была нужна примерно одной трети пациентов, чаще всего в связи с нейтропенией и анемией. В целом, профиль безопасности у пациентов детского возраста был сопоставимым с таковым у взрослых. В исследовании наиболее распространенными побочными реакциями у детей, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и рибавирином, были гриппоподобное заболевания (91%), головная боль (64%), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (56%), реакции в месте др «инъекций (45%). Полный перечень побочных реакций, о которых сообщалось в указанной группе лечения (n = 55), указано ниже. Комбинированная терапия препаратом Пегасис ® и рибавирином в течение 48 недель была прекращена у 7 пациентов в связи с проблемами с безопасностью (депрессия, патология по результатам психиатрического исследования, транзиторная слепота, экссудаты сетчатки глаз, гипергликемия, сахарный диабет 1-го типа, анемия) . Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Тяжелые побочные реакции наблюдались у 2 пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и рибавирином (гипергликемия и холецистэктомия).

Инфекции и инвазии: часто — инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит, грипп, вирусный гастроэнтерит, кандидоз, гастроэнтерит, абсцесс зуба, ячмень, инфекция мочевыводящих путей, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы : часто — анемия.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто — снижение аппетита распространены -гипергликемия, сахарный диабет 1-го типа.

Психические расстройства : очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревога, галлюцинации, патологическое поведение, агрессивность, гнев, дефицит внимания / гиперактивность.

Неврологические расстройства : очень часто — головная боль; — головокружение, нарушение внимания, мигрень.

Со стороны органов зрения : часто — преходящая слепота, экссудаты сетчатки, нарушения зрения, раздражение глаз, боль в глазах, зуд в глазах.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто — боль в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто — одышка, носовое кровотечение.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта часто — боли в верхних отделах живота, стоматит, тошнота, стоматит, нарушения со стороны ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто — сыпь, зуд, алопеция часто — отек лица, медикаментозное высыпания.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечно-скелетные боли; часто — боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы : часто — дизурия, недержание, расстройства со стороны мочевыделительной системы.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: распространенные — выделения из влагалища.

Общие нарушения : очень часто — гриппоподобные расстройства, реакции в месте инъекции, чувствительность, слабость, часто — повышение температуры, гематома в месте прокалывания сосуды, боль.

Обследование : часто — патология по результатам психиатрического исследования.

Хирургические и медицинские процедуры: распространенные — удаление зуба, холецистэктомия.

Обстоятельств : часто — проблемы с образованием.

У пациентов детского возраста наблюдалось угнетение роста (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов детского возраста, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис ® и рибавирином, наблюдалась задержка массы и роста, которая увеличилась за 48 недель терапии по сравнению с исходным уровнем. Во время лечения наблюдалось снижение «веса для данного возраста» и «роста для данного возраста» в Процентиль нормы для популяции. Через 2 года наблюдения после завершения лечения у большинства пациентов наблюдалось возвращение к исходной нормы кривой роста в процентили для веса и роста (средний процентиль для веса составлял 64% до начала лечения и 56% через 2 года после лечения, средний процентиль для роста составил 54% до начала лечения и 56% через 2 года после лечения). В конце лечения у 43% пациентов наблюдалось снижение веса на 15 процентили или больше, и у 25% (13 из 53) пациентов — снижение роста на 15 процентили или более по нормативной кривой роста. Через 2 года после лечения 16% (6 из 38) пациентов остались на 15% или более ниже их первоначальной кривой веса и 11% (4 из 38) остались на 15 процентили или более ниже их первоначальной кривой роста.

55% (21 из 38) пациентов, завершивших участие в оригинальном исследовании, включенные в дальнейшее расширенное исследование продолжительностью до 6 лет после лечения. Исследование показало, что восстановление роста на 2-м году после лечения сохранялось до 6 лет после лечения. Для нескольких пациентов, у которых на 2-м году после лечения наблюдалось снижение роста на 15 или более Процентиль ниже их первоначальной кривой роста, эти данные или вернулись к изначально сравниваемых уровней Процентиль на 6-м году после лечения, или было обнаружено не повязкам связан с лиуванням причинный фактор. Объем доступных данных недостаточен чтобы делать вывод что подавление роста через использование препарата Пегасис ® всегда обратимым.

лабораторные показатели

Снижение дозы или отмена лечения могут быть необходимы при снижении уровня гемоглобина, уменьшении числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. Таблицы 3 и 7). В большинстве случаев отклонения лабораторных показателей, которое наблюдалось во время клинического исследования, вернулось к исходному уровню вскоре после прекращения лечения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Поскольку исследований совместимости не проводилось, лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами.

1 предварительно наполненный шприц по 90 мкг / 0,5 мл вместе с 1 стерильной иглой для инъекций (игла для инъекций вложена в пластмассовый контейнер) в картонной коробке.

Нейро-психические расстройства

У некоторых больных, как во время лечения Пегасисом^®, так в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение (иногда направленное против других людей), спутанность сознания, нарушения психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию Пегасисом^® и оказать необходимое соответствующее лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе) Если принято решение о необходимости лечения Пегасисом^® пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.