Препарат линезолид инструкция по применению

Линезолид таблетки Белмедпрепараты — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005494

Торговое наименование препарата

Линезолид

Международное непатентованное наименование

Линезолид

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На одну таблетку:

действующее вещество: линезолид (III-форма) — 300 мг или 600 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 30 мг или 60 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмалгликолят тип А) — 21 мг или 42 мг, гидроксипропилцеллюлоза — 6 мг или 12 мг, магния стеарат-4,2 мг или 8,4 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) — до получения таблетки массой 420 мг или 840 мг (без оболочки), Опадрай II белый (85F48105) — 15 мг или 30 мг;

состав Опадрая II белого (85F48105): поливиниловый спирт, частично гидролизованный — 7,035 мг или 14,07 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) — 3,54 мг или 7,08 мг, тальк — 2,61 мг или 5,22 мг, титана диоксид — 1,815 мг или 3,63 мг.

Описание

круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик-оксазолидинон

Код АТХ

J01XX08

Фармакодинамика:

Линезолид, синтетический антибактериальный препарат, относится к новому классу противомикробных средств, оксазолидинонам, активных in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. За счёт связывания с бактериальными рибосомами он предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Чувствительность

Резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизма действия противомикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, бета-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1х10^-9-1х10^-11.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приёма внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из желудочно- кишечного тракта.

Максимальная концентрация линезолида в плазме крови (С_mах) — 21,2 мг/л, средний период времени до достижения максимальной концентрации линезолида в крови (ТС_mах) -2 ч, абсолютная биодоступность составляет около 100%. Прием пищи не влияет на всасывание линезолида. Равновесная концентрация линезолида в крови достигается на 2 день приёма.

Распределение

Объем распределения линезолида при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4).

Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов — гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65% клиренса линезолида. С увеличеснием дозы линезолида отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может объясняться снижением почечного и внепочесного клиренса при высокой дозе линезолида. Однако различия клиренса невелики и не влияют на кажущийся период полувыведения.

Линезолид у пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности лёгкой и средней степени выводится почкам в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и в неизмененном виде (30-35 %). Кишечником выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Линезолид в неизмененном виде практически не выводится кишечником.

Период полувыведения линезолида в среднем составляет 5-7 ч.

Фармакокинетика в отдельных группах патентов

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема дозы 600 мг линезолида пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация двух его основных метаболитов возрастала в 7-8 раз. Однако увеличения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализе выводилось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазме крови после приёма 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа оставалась существенно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек, лёгкой или среднетяжёлой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Имеются ограниченные данные, что у пациентов с лёгкой и среднетяжёлой печёночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и двух его основных метаболитов не изменяется.

Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментным путём, то не ожидается значимого нарушения его метаболизма при печёночной недостаточности.

Дети и подростки

У подростков (12-17 лет) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась от кинетики у взрослых. Таким образом, при назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12 ч его концентрация будет такой же, как у взрослых при назначении той же дозы.

Пожилые

У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолида существенно не изменяется.

Женщины

У женщин объём распределения линезолида несколько ниже, чем у мужчин: у них также на 20% снижен средний клиренс при расчёте на массу тела. Концентрация линезолида в плазме крови женщин выше, чем у мужчин, что может отчасти объясняться различиями массы тела. Однако, поскольку период полувыведения линезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, нет повода ожидать повышения концентрации линезолида в крови женщин выше переносимого уровня, так что коррекция дозы не требуется.

Показания:

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными к линезолиду анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

— внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией или Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы);

— госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы — MDRSP*);

— осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

— неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;

— инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину Enterococcus faecium, в том числе сопровождающиеся бактериемией.

* — штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae— MDRSP), включая штаммы, раньше известные как PRSR (Penicillin-resistant S. pneumoniae), и штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (в частности цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата.

Одновременный прием линезолида с препаратами, ингибирующими моноаминоксидазы А или В (например, фенелзин, изокарбоксазид), а также в течение 2 недель после прекращения приема названных препаратов.

При отсутствии тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга артериального давления не следует назначать линезолид:

• пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом, карциноидным синдромом, биполярным расстройством, шизоаффективным расстройством и острым состоянием спутанности сознания;
• пациентам, получающим следующие типы препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин), ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁ рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон.

Детский возраст младше 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

Пациенты с почечной недостаточностью

Вследствие неизученной клинической значимости двух первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, линезолид должен применяться с осторожностью у таких пациентов, и только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Также нет данных по применению линезолида у пациентов, находящихся на амбулаторном перитонеальном диализе или других альтернативных методах лечения почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные клинические данные, рекомендующие использовать линезолид у таких пациентов только в том случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Линезолид должен использоваться с осторожностью у пациентов с системными инфекциями, представляющими риск для жизни, такими как инфекции, связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии.

Беременность и лактация:

Исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось, поэтому применение препарата Линезолид при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза от терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком кормящих женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание при назначении препарата матери в период лактации.

Способ применения и дозы:

Препарат можно принимать как во время еды, так и между приёмами пищи.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначили в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приёма внутрь, при этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100%. Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Взрослые и дети (12 лет и старше)

Дети от 3 до 11 лет

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется. В связи с тем, что 30% линезолида удаляется при гемодиализе в течение 3 часов, линезолид должен приниматься после проведения диализа пациентам, нуждающимся в нём.

Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценить частоту развития невозможно).

Нежелательные явления, связанные с приемом линезолида, бывают обычно легкой или средней степени выраженности. Чаще остальных отмечаются диарея, головная боль, тошнота, рвота.

Взрослые пациенты

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидоз (в т.ч. кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз), грибковые инфекции; нечасто — вагинит; редко — колит, вызванный применением антибиотиков (в т.ч. псевдомембранозный колит).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия; редко — панцитопения; частота неизвестна — миелосупрессия, сидеробластная анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипонатриемия; частота неизвестна — лактоацидоз.

Нарушения психики: часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, извращение вкуса («металлический» привкус во рту), головокружение; нечасто — судороги, гипестезия, парестезия; частота неизвестна — серотониновый синдром, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — затуманенное зрение; редко — появление дефектов полей зрения; частота неизвестна — нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва, потеря зрения, изменение остроты зрения, изменение цветового зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение артериального давления; нечасто — аритмия (тахикардия), транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, локализованная или диффузная боль в области живота, запор, диспепсия; нечасто — панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, жидкий стул, стоматит, изменение окраски слизистой оболочки языка и прочие нарушение состояния языка; редко — поверхностное изменение окраски эмали зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — изменение результатов функциональных тестов печени, повышение активности «печеночных» ферментов (в том числе аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ)); нечасто — повышение концентрации общего билирубина.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; нечасто — крапивница, дерматит, повышенная потливость; частота неизвестна — буллезные поражения кожи (такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), ангионевротический отек, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение концентрации мочевины крови; нечасто — почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме крови, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — нарушения со стороны влагалища и вульвы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, слабость, жажда.

Лабораторные показатели: часто — повышение количества нейтрофилов, эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или числа эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов, повышение активности лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, липазы, амилазы, повышение концентрации глюкозы не натощак, снижение общего белка, альбумина, натрия или кальция, повышение или снижение калия или гидрокарбонатов; нечасто — повышение содержания натрия или кальция в плазме крови, снижение концентрации глюкозы не натощак, повышение или снижение хлоридов крови, повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

Следующие побочные эффекты при применении линезолида в редких случаях относились к категории серьезных: локализованная боль в области живота, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых линезолид применялся максимум 28 дней, только у 2% пациентов развивалась анемия. В другом исследовании среди пациентов с опасными для жизни инфекциями, у 2,5% (33/1326) пациентов, которые получали линезолид меньше 28 дней, развивалась анемия, в то время как при применении линезолида больше 28 дней, анемия развивалась у 12,3% (53/430) пациентов.

Соотношение случаев развития анемии, требующей переливание крови, составило 9% среди пациентов, получающих линезолид менее 28 дней (3/33), и 15% (8/53) в тех случаях, когда линезолид применяли более 28 дней.

Побочные эффекты у детей не отличаются от таковых у взрослых пациентов.

Передозировка:

О случаях передозировки не сообщалось.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия с поддержанием уровня клубочковой фильтрации.

При гемодиализе выводится приблизительно 30% дозы линезолида в течение 3 часов. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие:

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Таким образом, не ожидается CYP450-индуцированного взаимодействия при применении линезолида. При одновременном применении линезолида и (S)-варфарина, который в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP2C9, фармакокинетические характеристики варфарина не меняются. Такие препараты, как варфарин и фенитоин, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9, можно применять одновременно с линезолидом без коррекции дозы.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы, поэтому у некоторых пациентов, получающих линезолид, может отмечаться умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. В связи с этим рекомендуется снижать начальные дозы следующих групп препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, допамин) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием. В исследованиях не отмечалось развития серотонинового синдрома у пациентов, получавших линезолид совместно с серотонинергическими препаратами.

Однако было несколько сообщений о развитии серотонинового синдрома на фоне применения линезолида и антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

При одновременном применении с азтреонамом и гентамицином изменения фармакокинетики линезолида не отмечалось.

Рифампицин вызывал снижение С_mах и AUC линезолида в среднем на 21% и 32% соответственно.

Особые указания:

В открытом исследовании среди тяжелобольных пациентов с внутрисосудистыми катетер- ассоциированными инфекциями было отмечено превышение смертности у пациентов, получавших линезолид, по сравнению с пациентами, получавшими ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин [78/363 (21,5%) против 58/363 (16,0%)].

Основным фактором, влияющим на смертность, был грамположительный возбудитель инфекции на начальном этапе. Показатель смертности был схож среди пациентов, инфекции у которых были вызваны только грамположительными микроорганизмами, но был значительно выше в группе линезолида, когда обнаруживались и другие микроорганизмы, или их не удавалось обнаружить на начальном этапе. Наибольший дисбаланс отмечен во время лечения и в течение 7 дней после окончания антибиотикотерапии. У многих пациентов группы линезолида обнаруживались в ходе исследования грамотрицательные микроорганизмы, и они погибали от инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, или полимикробных инфекций. Таким образом, в случае осложненных инфекций кожи и мягких тканей линезолид следует использовать у пациентов с известной или возможной ко-инфекцией грамотрицательными микроорганизмами, только если нет альтернативных вариантов лечения. В этих случаях показано одновременно дополнительное применение препаратов, действующих на грамотрицательную микрофлору.

У некоторых пациентов, принимающих линезолид, может развиться обратимая миелосупрессия (с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и панцитопенией), зависящая от продолжительности терапии. У пожилых пациентов также повышен риск развития данного состояния.

Тромбоцитопения чаще возникала у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от применения у пациента гемодиализа. В связи с этим в процессе лечения необходимо проводить мониторинг показателей крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих гемоглобин или количество тромбоцитов и/или их функциональные свойства, с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов, принимающих линезолид более 2 недель. Линезолид у таких пациентов применяется только в том случае, когда возможен тщательный мониторинг гемоглобина, количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если во время терапии линезолидом развивается выраженная миелосупрессия, лечение должно быть прекращено, если только продолжение терапии не считается абсолютно необходимым. В этом случае необходим интенсивный мониторинг показателей крови и соответствующее лечение. Кроме того, рекомендуется, чтобы анализ крови (в том числе определение гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов (с расчетом лейкоцитарной формулы)) проводился еженедельно у пациентов, получающих линезолид независимо от показателей исходного анализа крови.

Более высокая частота развития тяжелой анемии отмечена у пациентов, получавших линезолид больше максимально рекомендованной продолжительности в 28 дней. Этим пациентам чаще требовалось переливание крови. Случаи сидеробластной анемии были зарегистрированы в пострегистрационном периоде. В большинстве случаев длительность терапии линезолидом превышала 28 дней. У большинства пациентов проявления были полностью или частично обратимы после прекращения лечения линезолидом с/без специфического лечения анемии.

У пациентов, принимающих антибактериальные препараты, включая линезолид, следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести. О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая линезолид. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника. Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех больных с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную c Clostridium difficile, после введения антибактериальных препаратов.

При появлении симптомов ухудшения зрительной функции, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность, дефекты полей зрения, рекомендуется срочно обратиться к офтальмологу для консультации. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного времени (более 28 дней), а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами зрительных нарушений независимо от продолжительности терапии.

В случае развития периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва, следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии линезолидом у этих пациентов. Риск развития нейропатии выше, если линезолид применяется у пациентов, которые используют в настоящее время или которые недавно принимали антимикобактериальные препараты для лечения туберкулеза.

В связи с применением линезолида сообщалось о лактоацидозе. Пациенты, у которых на фоне приема линезолида возникает повторная тошнота или рвота, боль в животе, необъяснимый ацидоз или отмечается снижение концентрации гидрокарбонат-анионов, требуют тщательного наблюдения со стороны врача.

Линезолид ингибирует синтез белка митохондрий. Побочные эффекты, такие как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая или зрительного нерва), могут возникнуть в результате этого торможения; эти эффекты являются более распространенными, когда препарат используется больше, чем 28 дней.

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших линезолид, при этом в большинстве случаев в анамнезе имелось указание на судороги или наличие факторов риска их развития. У пациентов необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих эпизодов судорог.

При необходимости применения препарата в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления данных симптомов следует отменить один или оба принимаемых препарата. При прекращении приема серотонинергического средства могут наблюдаться симптомы синдрома «отмены».

Сообщалось о случаях обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали при использовании линезолида. Данные изменения окрашивания удалялись посредством профессионального очищения зубов.

Сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получавших линезолид одновременно с инсулином или гипогликемическими препаратами. Хотя причинно-следственная связь между приемом линезолида и развитием гипогликемии не установлена, пациентов с сахарным диабетом необходимо предупреждать о возможности развития гипогликемии. В случае возникновения гипогликемии необходима коррекция дозы инсулина/гипогликемических препаратов или отмена линезолида.

Пациентам следует рекомендовать отказаться от приема больших количеств пищи, содержащей тирамин (например, красное вино, старый сыр, некоторые алкогольные напитки, копченое мясо).

Клинических исследований, изучавших эффект применения линезолида на нормальную микрофлору организма человека, не проводилось.

Применение антибактериальных препаратов иногда может приводить к усиленному росту невосприимчивых к нему микроорганизмов. В клинических исследованиях было показано, что примерно у 3% пациентов, получавших рекомендованные дозы линезолида, развивался кандидоз, ассоциированный с приемом антибиотиков. При возникновении суперинфекции на фоне приема линезолида следует принимать соответствующие меры медицинского характера.

Клинические исследования

Безопасность и эффективность применения линезолида длительностью более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических исследованиях не принимали участия пациенты с синдромом «диабетической стопы», пролежнями или ишемическими нарушениями, тяжелыми ожогами или гангренозными поражениями. Таким образом, опыт применения линезолида в терапии этих состояний ограничен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Во время лечения линезолидом управлять транспортными средствами, специальной техникой или заниматься деятельностью, связанной с повышенным риском, не рекомендуется.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг и 600 мг.

Упаковка:

По 40 таблеток дозировкой 300 мг или 20 таблеток дозировкой 600 мг во флаконы для лекарственных средств, изготовленные из темного стекла, емкостью 30 мл, укупоренные крышками для укупорки флаконов для лекарственных средств с контрольным кольцом и конусообразной прокладкой из полиэтилена.

Один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Республиканское унитарное производственное предприятие «Белмедпрепараты» (РУП «Белмедпрепараты»), 231761, Гродненская область, г. Скидель Гродненского района, ул. Кизевича, 50, Беларусь

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

РУП «Белмедпрепараты»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

В препарате содержится активный компонент линезолид.

Дополнительные составляющие: глюкоза и лимонная кислота безводная, натрия цитрат, вода для инъекций.

Форма выпуска

Выпускается Линезолид в форме таблеток – 100-200 г, расфасованных в пакеты и в растворе для инфузий, разлитом в стеклянные флаконы по 100, 200 и 300 мл.

Фармакологическое действие

Препарат обладает антибактериальным действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Активность Линезолида направлена на аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы, а именно на ванкомицинорезистентные штаммы Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и так далее. Чтобы подавить большинство штаммов микроорганизмов требуется минимальное количество линезолида.

При приёме внутрь отмечено быстрое и интенсивное всасывание вещества из ЖКТ, так как его биодоступность составляет почти 100%. Употребление жирной еды может продлить терапевтический эффект и несколько снизить максимальную концентрацию активного компонента. Однако это не имеет особого клинического значения.

Для данного препарата характерно хорошее проникновение в ткани с установлением постоянной концентрации на 2-3 сутки лечения. В результате метаболизма образуются неактивные метаболиты, которые выводятся в составе мочи или кала.

Показания к применению

Линезолид назначают при:

• лечении различных инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к этому препарату;
• госпитальной и внебольничной пневмонии;
• осложнённых и неосложнённых инфекциях кожи и мягких тканей.

Противопоказания к применению

Препарат не назначают при:

• гиперчувствительности;
• одновременном приёме ингибиторов МАО А или Б, эпинефрина, норэпинефрина, допамина, добутамина;
• невозможности контроля артериального давления при неконтролируемой артериальной гипертензии и так далее.

Требуется соблюдать осторожность во время назначения Линезолида пациентам с почечной или печёночной недостаточностью, при лактации и беременности – тщательно взвесив ожидаемый лечебный эффект по отношению к потенциальному риску для младенца и плода.

Побочные эффекты

При лечении Линезолидом могут развиваться такие побочные эффекты, как: диарея, тошнота и головная боль.

Кроме того, не следует исключать развития различных нежелательных явлений в работе нервной, сердечно-сосудистой, кроветворной и пищеварительной системы. Возможно возникновение аллергических реакций и общих симптомов недомогания.

Инструкция по применению Линезолида (Способ и дозировка)

Как сообщает инструкция по применению Линезолида, данное лекарство, в зависимости от формы, предназначено для приёма внутрь или внутривенного введения.

При этом дозировку устанавливают индивидуально, учитывая показания и тяжесть заболевания. В среднем, суточная доза для пациентов от 12 лет составляет 0,8-1,2 г на два введения. Для детей от 5 лет определяют суточную дозу 10 мг на кг к двухразовому введению. Максимальная суточная дозировка для пациентов от 12 лет не должна превышать 1,2 г.

Особые указания

Запрещается использование Линезолида при лечении инфекций, которые вызывают грамотрицательные микроорганизмы. В таких случаях устанавливается терапия соответствующими препаратами.

Лечение данным препаратом может привести к развитию миелосупрессии, в том числе: анемии, лейкопении, панцитопении, тромбоцитопении и других нарушений. Поэтому пациентам необходим еженедельный контроль всех показателей крови.

Также возможно развитие лактацидоза. Если у пациентов во время лечения отмечается повторяющаяся рвота или тошнота, необъяснимый ацидоз, снижается уровень бикарбонатов, то необходим тщательный контроль лечения специалистом.

Иногда приём Линезолида вызывает периферическую и оптическую нейропатии, затуманенность зрения, обычно при лечении больше 28 дней. Симптомы нарушения зрения: остроты, цветового восприятия, затуманенность, дефекты полей зрения – требуют срочной консультации офтальмолога. В таких случаях необходима грамотная оценка потенциального риска.

Передозировка

Случаи передозировки могут усилить выраженность побочных эффектов. При этом требуется проведение симптоматической терапии с поддерживающими мероприятиями и гемодиализом.

Взаимодействие

Одновременное применение Рифампицина и Линезолида может снизить его концентрацию и последующее выведение из организма. Это характерно и для других сильных индукторов печёночных ферментов, к примеру: Карбамазепина, Фенитоина и Фенобарбитала.

Известно, что Линезолид – это обратимый неселективный ингибитор МАО, поэтому не следует исключать его взаимодействие с серотонинергическими и адренергическими препаратами.

Сочетание с симпатомиметиками, вазопрессорами, дофаминергическими средствами, Псевдоэфедрином и Фенилпропаноламином вызывает значительное повышение артериального давления.

Когда назначают лечение одновременно с Допамином или Эпинефрином, то их начальные дозировки сокращают, а в дальнейшем выполняют подбор дозировки титрованием, до получения желаемого результата.

Назначение раствора для инфузий вместе с прочими лекарствами требует отдельного введения каждого вида препарата. При этом отмечена несовместимость данного препарата с растворами Хлорпромазина, Амфотерицина В, Диазепама, Эритромицина, Фенитоина, Ко-Тримоксазола, 5% раствором Декстрозы, 0,9% раствором Натрия Хлорида, раствором Рингер Лактат и Цефтриаксоном Натрия.

Как показывает клиническая практика при одновременном использовании Линезолида с трициклическими антидепрессантами из группы Дибензазепина, например: Кломипрамином или Имипрамином, может развиваться серотониновый синдром, представляющий собой потенциальную опасность для жизни.

Условия продажи

Линезолид в любой форме отпускается в аптеках строго по рецепту.

Условия хранения

Для хранения препарата требуется сухое, тёмное и прохладное место, надёжно защищённое от детей. Лекарственное средство в виде раствора для инфузий необходимо использовать сразу после вскрытия.

Срок годности

2 года.

Аналоги Линезолида

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Основные аналоги представлены препаратами: Амизолид, Зеникс, Линезолидин и Зивокс.

Алкоголь

Во время лечения нужно отказаться от употребления различных напитков и продуктов, в которых содержится значительное количество тирамина. К ним в первую очередь относятся: алкоголь, сыры, экстракты дрожжей, соя и так далее.

Отзывы о Линезолиде

Следует отметить, что отзывы о Линезолиде встречаются достаточно редко. Возможно, что причина этого кроется в активном применении препарата в стационарных условиях, где проводится лечение сложных форм заболеваний. Как правило, такие случаи пациенты вспоминают неохотно.

Тем не менее, в обсуждениях специалистов на специализированных сайтах можно встретить информацию, подтверждающую высокую эффективность данного препарата. А так как лечение Линезолидом обычно проходит под контролем врачей, то и побочные действия проявляются в исключительно редких случаях.

Цена Линезолида, где купить

Цена Линезолида, который обычно предлагается в упаковке по 10 штук, составляет от 700 рублей за один пакет 300 мл.

Линезолид
Химическое соединение
ИЮПАК	(S)-N-({3-[3-фторо-4-(морфонил-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид
Брутто-формула	C16H20FN3O4
Молярная масса	337.346 г/моль
CAS	165800-03-3
PubChem	441401
DrugBank	APRD01073
Состав
Классификация
АТХ	J01XX08
Фармакокинетика
Биодоступн.	~100 % (перорально)
Связывание с белками плазмы	низкая (31 %)
Метаболизм	в печени (50-70 %, CYP not involved)
Период полувывед.	4.2-5.4 ч (короче у детей)
Экскреция	непочечная, почками и с калом
Лекарственные формы
гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь; раствор для инфузий; таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Способы введения
внутривенное, пероральное
Другие названия
Зивокс® (Zivox®), Амизолид (Amizolid), Зеникс (Zenix), Линезолид-Тева (Linezolid-Teva)
Медиафайлы на Викискладе

Линезолид (МНН) — синтетический антибиотик, используемый для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, которые устойчивы к другим антибиотикам. Представитель класса оксазолидинонов, линезолид является активным по отношению к большинству грамположительных бактерий, которые вызывают болезни, включая стрептококки, устойчивые к ванкомицину энтерококки и метициллин-резистентный золотистый стафилококк.^[1] Основными показаниями линезолида являются инфекционные заболевания кожи, мягких тканей и пневмония (в частности, госпитальная пневмония), хотя становится популярным его использование при различных других инфекционных заболеваниях.

Открытый в 1990-х годах и впервые одобренный для использования в 2000 году, линезолид был первым, и до 2014 года единственным, коммерчески доступным антибиотиком класса оксазолидинона. В 2014 году в США был одобрен к применению следующий антибиотик этого класса — тедизолид. Как ингибитор синтеза белков, линезолид останавливает рост бактерий, нарушая у них биосинтез белка. Хотя многие антибиотики действуют подобным образом, точный механизм действия линезолида представляется уникальным для класса оксазолидинонов. Устойчивость бактерий к линезолиду остаётся очень низкой (первые сообщения были в 1999 году), однако она может возрасти.

При приёме внутрь в течение коротких периодов линезолид относительно безопасен; он может быть использован у пациентов всех возрастов и у людей с заболеваниями печени или почечной недостаточностью. Общие побочные эффекты краткосрочного приёма включают головную боль, диарею и тошноту. Длительное применение, однако, связано с серьёзными побочными эффектами; линезолид может вызвать подавление функции костного мозга и тромбоцитопению, особенно при его использовании более двух недель. Применение линезолида на более длительный период может привести к периферической невропатии (которая может быть необратимой), поражению зрительного нерва и лактатацидозу (накопление молочной кислоты в организме). Всё это возникает, скорее всего, в связи с токсическим поражением митохондрий.

Линезолид является достаточно дорогим препаратом, а курс лечения может стоить до нескольких тысяч долларов США;^[2] тем не менее, он представляется более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики,^[3] главным образом в связи с возможностью перехода от внутривенного на пероральный метод введения, как только состояние пациента стабилизируется, без необходимости коррекции доз.

История[править | править код]

Оксазолидиноны были известны как ингибиторы моноаминоксидазы с конца 1950-х годов. Их антибактериальные свойства были обнаружены исследователями E.I. duPont de Nemours в 1970-х годах.^[4] В 1978 году DuPont запатентовала ряд производных оксазолидинона как эффективные в лечении бактериальных и грибковых заболеваний растений, а в 1984 году другой патент описал их эффективность в лечении бактериальных инфекций у млекопитающих.^[4][5] В 1987 году учёные DuPont представили подробное описание оксазолидинонов как новый класс антибиотиков с новым механизмом действия.^[4][6] Однако обнаружилось, что синтезированные в те времена соединения были токсичны для печени и разработки были прекращены.^[7]

Компания Pharmacia & Upjohn (теперь часть Pfizer) начала свою собственную программу исследований оксазолидинона в 1990-х годах. Исследования соединений «структура-активность» привели к разработке нескольких подклассов производных оксазолидинона с различными профилями безопасности и антимикробной активности. Два соединения рассматривались как кандидаты в лекарства: эперезолид (кодовое название PNU-100592) и линезолид (PNU-100766).^[8][9] На доклинических стадиях разработок они были схожи по антибактериальной активности и безопасности, поэтому они перешли в фазу I клинических испытаний с целью выявления любых различий в фармакокинетике.^[7][10] Было обнаружено, что линезолид имеет фармакокинетические преимущества. Его можно принимать только два раза в день, в то время как эперезолид необходимо принимать 3 раза в день для достижения аналогичного эффекта. Поэтому линезолид был выбран для дальнейших исследований.^[8] FDA разрешило применение линезолида 18 апреля 2000 года.^[11] В последующим препарат был разрешён в Бразилии (июнь 2000 г.),^[12] Великобритании (январь 2001),^[9][13] Японии и Канаде (апрель 2001),^[14][15][16] Европе (в течение 2001 года),^[17] и в других странах Латинской Америки и Азии.^[15]

На сегодняшний день (февраль 2019 года) линезолид — один из двух антибиотиков-оксазолидинонов, доступных на фармакологическом рынке (вместе с тедизолидом).^[18] Другие представители этого класса в стадии разработки, например посизолид (AZD2563),^[19] ранбезолид (RBX 7644),^[20] торезолид (TR-701),^[18][21] и радезолид (RX-1741).^[22]

Спектр активности[править | править код]

Линезолид эффективен против всех клинически значимых грамположительных бактерий, клеточная стенка которых содержит толстый слой пептидогликанов и они не имеют наружной мембраны. К ним относят Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые энтерококки), золотистый стафилококк (включая метициллин-устойчивый золотистый стафилококк, англ. MRSA), Streptococcus agalactiae, пневмококк, Streptococcus pyogenes, зеленящие стрептококки, Listeria monocytogenes и Corynebacterium (последние наиболее восприимчивы к линезолиду с минимальной ингибирующей концентрацией обычно ниже 0,5 мг/л).^[1][5][23] Линезолид также весьма активен in vitro против некоторых микобактерий.^[5] Предполагают, что он очень эффективен против Nocardia, но из-за высокой стоимости и потенциально серьёзных побочных эффектов, авторы рекомендовали комбинировать с другими антибиотиками или применять только как резервный антибиотик в случаях, когда традиционное лечение не эффективно.^[24]

Считают, что линезолид обладает бактериостатическим действием против большинства микроорганизмов (то есть, он останавливает их рост и размножение, фактически не убивая их), но также обладает бактерицидным действием в отношении стрептококков.^[1][25] Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на его бактериостатическое действие in vitro, линезолид «ведёт себя» как бактерицидный антибиотик in vivo, поскольку он ингибирует образование токсинов стафилококков и стрептококков.^[8] Он также обладает постантибиотиковым действием на большинство бактерий от одного до четырёх часов, что означает временное подавление роста бактерий даже после прекращения приёма препарата.^[26]

Грамотрицательные бактерии[править | править код]

Линезолид не имеет клинически значимого действия на большинство грамотрицательных бактерий. Pseudomonas и энтеробактерии, например, не восприимчивы к его действию.^[25] In vitro он активен в отношении Pasteurella multocida,^[1][27] фузобактерий, Moraxella catarrhalis, легионелл, бордетелл, Elizabethkingia meningoseptica и умеренно активен (с минимальной подавляющей концентрацией для 90 % штаммов 8 мг/л) в отношении гемофильной инфекции.^[25][28] Линезолид также показал хороший эффект как препарат второй линии для лечения инфекций Capnocytophaga.^[29][30]

Подобные антибиотики[править | править код]

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий похож на спектр гликопептидного антибиотика ванкомицина, который уже давно входит в стандарт лечения инфекций MRSA и эти 2 препарата часто сравнивают.^[26][31] К другим подобным антибиотикам относят тейкопланин, квинупристин/дальфопристин (Synercid, сочетание двух стрептограминов, не активен в отношении Е. faecalis)^[7] и даптомицин (Cubicin, липопептид). Также некоторые препараты находятся на стадии разработки, такие как цефтобипрол, далбаванцин и телаванцин. Только линезолид можно применять перорально.^[26] В будущем оритаванцин и иклаприм могут стать альтернативой пероральной форме линезолида. Оба препарата находятся на ранней стадии клинических разработок.^[26]

Показания[править | править код]

Основное показание линезолида — лечение тяжёлых инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Препарат не должен применяться против бактерий, которые чувствительны к антибиотикам с более узким спектром действия, таким как пенициллины и цефалоспорины. В популярной прессе и научной литературе, линезолид был назван «резервным антибиотиком», который следует использовать с осторожностью как препарат «последней инстанции» в отношении потенциально неразрешимых инфекций.^[32][33]

В США, FDA-утверждёнными показаниями для использования линезолида являются: ванкомицин-устойчивые энтерококковые инфекции с или без бактериемии; госпитальные и внегоспитальные пневмонии, вызванные золотистым стафилококком или пневмококком; осложнённые кожные инфекции (англ. cSSSI), вызванные чувствительными бактериями, в том числе инфекции диабетической стопы, если осложняется остеомиелитом, и неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes или золотистым стафилококком. Производитель не рекомендует использование линезолида при внегоспитальных пневмониях или неосложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных MRSA.^[1] В Великобритании пневмония и cSSSI — единственные показания, отмеченные в маркировке продукции.^[13]

Полагают, что линезолид безопасен и эффективен для применения у детей и новорождённых так же, как и у взрослых.^[26]

Инфекции кожи и мягких тканей[править | править код]

Крупный мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что линезолид эффективнее гликопептидных антибиотиков (например, ванкомицина и тейкопланина) и бета-лактамных антибиотиков, при лечении инфекций кожи и мягких тканей (англ. SSTIs), вызванных грамположительными бактериями^[34]. Также небольшие исследования подтвердили превосходство линезолида над тейкопланином при лечении всех тяжёлых грамположительных инфекций.^[35]

При лечении синдрома диабетической стопы, линезолид, как полагают, дешевле и эффективнее ванкомицина.^[36] В открытом исследовании 2004 года линезолид был также эффективен, как и ампициллин/сульбактам, ко-амоксиклав и намного эффективнее у пациентов с язвами нижних конечностей и без остеомиелита, но со значительно более высоким уровнем побочных эффектов.^[37][38] Однако мета-анализ 2008 года 18 рандомизированных контролируемых исследований показал, что лечение линезолидом бывает неэффективным так же часто, как и лечение другими антибиотиками, независимо от наличия или отсутствия у больного остеомиелита.^[39]

Некоторые авторы рекомендуют применение комбинации более дешёвых и более экономически эффективных препаратов (например, ко-тримоксазола с рифампицином или клиндамицином) перед назначением линезолида при лечении SSTI, когда восприимчивость возбудителя это позволяет.^[38][40]

Пневмония[править | править код]

Как полагают, нет существенной разницы в отношении эффективности лечения между линезолидом, гликопептидами или соответствующими бета-лактамными антибиотиками при лечении пневмонии.^[34] Клинические руководства по лечению внегоспитальной пневмонии, разработанные Американским торакальным обществом и Обществом инфекционных заболеваний Америки, рекомендуют линезолид как резервный антибиотик для случаев, когда MRSA подтверждена как возбудитель или когда предполагается MRSA инфекция на основе клинических проявлений.^[41] Руководство Британского торакального общества не рекомендует его для лечения первой линии, а скорее как альтернативу ванкомицину.^[42] Линезолид также приемлем как препарат второй линии при лечении внегоспитальной пневмококковой пневмонии, когда существует устойчивость к пенициллину.^[41]

Руководства США рекомендуют как линезолид, так и ванкомицин в качестве препарата первой линии для лечения госпитальных (нозокомиальных) пневмоний MRSA.^[43] Некоторые исследования показали, что линезолид лучше, чем ванкомицин против внутригоспитальных пневмоний, особенно вентилятор-ассоциированной пневмонии^[en], вызванной MRSA, возможно потому, что проникновение линезолида в бронхиальную жидкость значительно выше, чем ванкомицина. Однако поднятые несколько вопросов по дизайну исследования ставят под сомнение результаты, которые указывают на превосходство линезолида.^[38] Несмотря на это, преимущества линезолида включают высокую биодоступность (так как он позволяет легко переходить на пероральную терапию), а также тот факт, что нарушение функции почек не является препятствием для его использования (в то время как достичь правильной дозировки ванкомицина у больных с почечной недостаточностью очень сложно).^[43]

Неутверждённые показания[править | править код]

Традиционно считается, что так называемые «глубокие» инфекции, такие как остеомиелит или инфекционный эндокардит, следует лечить бактерицидными антибиотиками, а не бактериостатическими. Тем не менее, доклинические исследования были проведены для оценки эффективности линезолида при этих инфекциях^[8] и препарат успешно применяется для их лечения в клинической практике. Полагают, что линезолид является оправданным терапевтическим вариантом для инфекционного эндокардита, вызванного несколькими устойчивыми грамположительными бактериями, несмотря на отсутствие высококачественных доказательств в пользу такого применения.^[45][46] Результаты лечения энтерококкового эндокардита варьировали, в некоторых случаях лечение было успешно, а в других ответа на терапию не было.^{[47][48][49][50][51][52]} Доказательства низкого и среднего качества также установили возможность его использования при инфекционных поражениях в костях и суставах, в том числе при хроническом остеомиелите, хотя побочные эффекты вызывают серьёзную озабоченность при длительном применении препарата.^{[53][54][55][56][57][58]}

В сочетании с другими препаратами линезолид был использован для лечения туберкулёза.^[59] Оптимальная доза для этой цели не была установлена. У взрослых дозировки 1 и 2 раза в день были использованы с достижением хорошего эффекта. Часто требуется много месяцев лечения и скорость развития побочных эффектов сильно зависит от дозы.^[60][61] Недостаточно надёжных доказательств эффективности и безопасности этого показания для постоянного применения.^[26]

Линезолид изучен в качестве альтернативы ванкомицину при лечении фебрильной нейтропении у онкологических больных, при подозрении на грамположительную инфекцию.^[62] Он также является одним из немногих антибиотиков, которые диффундируют в стекловидное тело и поэтому линезолид может быть эффективен при лечении эндофтальмита, вызванного чувствительными бактериями. Опять же, мало доказательств для его использования при таком состоянии, так как инфекционный эндофтальмит широко и эффективно лечится ванкомицином, который вводится непосредственно в глаз.^[38]

Инфекции центральной нервной системы[править | править код]

В исследованиях на животных пневмококкового менингита, было обнаружено, что линезолид хорошо проникает в спинномозговую жидкость, но его эффективность меньше, чем у других антибиотиков.^[5][63] Полагают, что не появится достаточное количество доказательств высокого качества в пользу рутинного применения линезолида для лечения бактериального менингита. Тем не менее, линезолид успешно применяется во многих случаях инфекций центральной нервной системы, включая менингит, вызванных чувствительными бактериями, а также он был предложен как оправданный выбор при этих показаниях, когда варианты лечения ограничены или когда другие антибиотики не эффективны.^[29][64] Руководство Общества по инфекционным болезням Америки рекомендует линезолид как препарат выбора при менингите VRE и в качестве альтернативы ванкомицину при менингите MRSA.^[65] Считают, что линезолид превосходит ванкомицин при лечении внегоспитальной MRSA инфекции центральной нервной системы, хотя и очень мало сообщений было опубликовано о случаях таких инфекций (по состоянию на 2009 год).^[66]

Катетер-ассоциированные инфекции[править | править код]

В марте 2007 года, FDA сообщил о результатах рандомизированного открытого клинического испытания в III фазе, где сравнивался линезолид с ванкомицином при лечении катетер-ассоциированных инфекций крови. Пациентам получаемое лечение ванкомицином может быть заменено на оксациллин или диклоксациллин, если бактерии, вызывающие инфекцию, восприимчивы, а пациенты в обеих группах (линезолида и ванкомицина) при необходимости могут получать специфическое лечение в отношении грамотрицательных бактерий.^[67] Само исследование было опубликовано в январе 2009 года.^[68]

Линезолид ассоциировался с большей смертностью, чем сравниваемые с ним антибиотики. Когда были собраны данные по всем участникам, исследование показало, что 21,5 % из тех, кто получал линезолид, умерли по сравнению с 16 % умерших в группе, где его не получали. Такая разница объясняется недостаточной эффективностью линезолида в лечении только грамотрицательных инфекций или смешанной грамположительной/грамотрицательной инфекции. Только в группе участников с грамположительной инфекцией безопасность и эффективность линезолида и ванкомицина оказались одинаковы.^[67][68] В свете этих результатов, FDA издало предупреждение для работников здравоохранения, что линезолид не одобрен для лечения катетер-ассоциированных инфекций или инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями.^[67]

Побочные эффекты[править | править код]

При использовании в течение короткого периода линезолид является относительно безопасным препаратом.^[31] Общие побочные эффекты линезолида (возникающие у более чем 1 % людей, принимающих линезолид) включают диарею (по сведениям, у 3-11 % участников клинических испытаний), головную боль (1-11 %), тошноту (3-10 %), рвоту (1-4 %), сыпь (2 %), запор (2 %), изменение восприятия вкуса (1-2 %) и изменение цвета языка (0.2-1 %).^[2] Могут возникать грибковые инфекции, такие как оральный и вагинальный кандидоз, так как линезолид подавляет бактериальную флору в организме и открывает нишу для грибов (так называемый антибиотиковый кандидоз).^[2] Менее распространённые (и потенциально более серьёзные) побочные эффекты — аллергические реакции, панкреатит и повышение уровня трансаминаз, что может быть признаком поражения печени.^[2][9] В отличие от некоторых антибиотиков, таких как эритромицин, и хинолонов, линезолид не влияет на интервал QT на ЭКГ, который показывает электрическую проводимость сердца.^[9][69] У детей побочные эффекты такие, как и у взрослых.^[69]

Как почти все антибиотики, линезолид ассоциирован с возникновением Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD) и псевдомембранозного колита, хотя последний редок, возникая у одного из двух тысяч пациентов в клинических испытаниях.^{[2][9][69][70]} C. difficile , как полагают, восприимчив к линезолиду in vitro и препарат даже рассматривают для возможного лечения CDAD.^[71]

Длительное применение[править | править код]

Подавление функции костного мозга, проявляющееся в частности тромбоцитопенией (уменьшение количества тромбоцитов), может возникнуть при лечении линезолидом; полагают, что это единственный побочный эффект, который возникает значительно чаще при использовании линезолида, чем при применении гликопептидов или бета-лактамов.^[34] Он редко возникает у больных, получающих препарат в течение 14 дней или меньше, но встречается гораздо чаще у пациентов, которые получают линезолид более длительным курсом или у которых есть почечная недостаточность.^[9][72]

Длительное использование линезолида также ассоциировано с периферической невропатией и оптической невропатией, которые является наиболее распространёнными после нескольких месяцев лечения и могут быть необратимыми.^{[73][74][75][76]} Хотя механизм повреждения всё ещё не совсем понятен, токсическое повреждение митохондрий предполагают в качестве причины;^[77][78] линезолид является токсичным для митохондрий, вероятно, из-за сходства митохондриальной и бактериальной рибосом.^[79]
Лактатацидоз, потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты в организме, может также возникать в связи с митохондриальной токсичностью.^[77] Из-за этих эффектов длительного лечения, производитель рекомендует еженедельно проводить клинический анализ крови во время терапии линезолидом для контроля за возможным подавлением функции костного мозга и рекомендует проводить лечение не более 28 дней.^[1][9] Протокол более интенсивного мониторинга для раннего выявления токсичности у тяжелобольных пациентов, получающих линезолид, был разработан и предложен группой исследователей в Мельбурне, Австралия. Протокол включает проведение два раза в неделю анализов крови и функциональных проб печени; измерение уровня лактата в сыворотке крови для раннего обнаружения лактатацидоза; оценка всех лекарств принимаемых пациентом, отменяя назначение тех, которые могут взаимодействовать с линезолидом и периодические осмотры глаз и оценка неврологического статуса у пациентов, которые должны получать линезолид более четырёх недель.^[80]

Побочные эффекты длительного применения линезолида были впервые выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения. Подавление функции костного мозга не было выявлено в ходе III фазы исследований, в которых лечение не превышало 21 дней. Хотя у некоторых участников ранних исследований возникала тромбоцитопения, она оказалась обратимой и не возникала значительно чаще, чем в контрольной группе (где участники не принимали линезолид).^[5] Были также постмаркетинговые сообщения о судорогах и, по состоянию на июль 2009 года, одиночные случаи паралича Белла (паралич лицевого нерва) и токсичном поражении почек.^[69]

Химия[править | править код]

При физиологическом рН, линезолид существует в незаряженном состоянии. Он умеренно растворим в воде (приблизительно 3 мг/мл), с log Р 0,55.^[26]

Фармакокинетика[править | править код]

Одним из преимуществ линезолид является его высокая биодоступность (около 100 %) при пероральном применении. Это означает, что пациенты, получающие линезолид внутривенно, могут начать принимать препарат перорально, как только их состояние позволяет, в то время как схожие антибиотики (например, ванкомицин и квинупристин/дальфопристин) могут назначаться только внутривенно.^[81]
При приёме линезолида с пищей возможно некоторое замедление его абсорбции, но площадь под кривой не изменяется.^[26]

Линезолид обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (примерно 31 %, но значения сильно варьируют) и кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 40-50 литров.^[2] Пик концентрации в сыворотке крови (С _макс) достигается через 1-2 часа после введения препарата. Линезолид хорошо распределяется во всех тканях в организме, кроме костного матрикса и белой жировой ткани.^[8] Примечательно, что концентрация линезолида в жидкости эпителия слизистой оболочки нижних дыхательных путей по крайней мере одинакова, а зачастую и выше, чем таковая в сыворотке крови (некоторые авторы сообщают, что концентрация в бронхиальной жидкости в четыре раза выше, чем в сыворотке крови), чем можно объяснить его эффективность при лечении пневмонии. Концентрация в спинномозговой жидкости варьирует; пик концентрации в СМЖ ниже, чем сыворотки крови из-за медленной диффузии через гемато-энцефалический барьер и корыта концентрации в СМЖ выше по той же причине.^[26] Средний период полураспада составляет три часа у детей, четыре часа у подростков и пять часов у взрослых.^[1]

Линезолид метаболизируется в печени путём окисления морфолинового кольца без участия системы цитохрома Р450. Этот метаболический путь приводит к образованию двух крупных неактивных метаболитов (что каждый приходится около 45 % и 10 % дозы выделяется в устойчивом состоянии), одного малого метаболита и нескольких следовых метаболитов, ни один из которых приходится более 1 % выделяется дозы.^[82] Клиренс линезолида зависит от возраста и пола; он самый быстрый у детей (на долю которого приходится более короткий период полураспада) и, вероятно, на 20 % ниже у женщин, чем у мужчин.^[1][82][83]

Применение в особых группах населения[править | править код]

Взрослым и детям старше 12 лет линезолид обычно назначается каждые 12 часов перорально или внутривенно.^[5][81] Детям младшего возраста и младенцам препарат назначается каждые 8 часов.^[84] Нет точной дозировки для лиц пожилого возраста, людей с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью или для пациентов с нарушениями функции почек.^[2] Люди, нуждающихся в гемодиализе, должны получать линезолид после процедуры, так как диализ удаляет 30-40 % дозы из организма, нет точной дозировки для пациентов, которые находятся на непрерывной гемофильтрации^[2], хотя и более частое введение может быть оправдано в некоторых случаях.^[26] По данным одного исследования, вводить линезолид, возможно, требуется чаще у пациентов с ожогами, которые поражают более 20 % площади тела, когда увеличивается непочечный клиренс препарата.^[85]

Линезолид в США имеет класс С для беременных, то есть не было никаких достаточных исследований его безопасности при использовании у беременных и хотя исследования на животных показали умеренную токсичность для плода, преимущество использования препарата может превышать риск.^[1] Он также проникает в грудное молоко, хотя клиническое значение этого неизвестно.^[28]

Механизм действия[править | править код]

Оксазолидиноны являются ингибиторами синтеза белка: они останавливают рост и размножение бактерий, нарушая трансляцию белков на рибосомах. Хотя механизм действия полностью не понятен,^[86] линезолид, вероятно, действует на первом этапе синтеза белков — инициации — в отличие от большинства других ингибиторов синтеза белка, которые препятствуют элонгации.^[81][87]

Препарат делает это путём предотвращения образования инициирующего комплекса, состоящего из 30S и 50S субъединиц рибосомы, тРНК и мРНК. Линезолид связывается с 23S частью 50S субъединицы (центр действия пептидилтрансферазы),^[88] рядом с областью связывания хлорамфеникола, линкомицина и других антибиотиков. В связи с этим уникальным механизмом действия, перекрёстная резистентность между линезолидом и другими ингибиторами синтеза белка возникает очень редко или вовсе отсутствует.^[5][26]

В 2008 году кристаллическая структура линезолида, связанная с 50S субъединицей рибосомы архея Haloarcula marismortui, была выделена группой учёных из Йельского университета и хранится в Protein Data Bank.^[89] Другая группа учёных в 2008 году определила структура линезолида, связанного с 50S субъединицей Deinococcus radiodurans. Авторы предложили уточнённую модель механизма действия оксазолидинонов, установив, что линезолид занимает А область 50S рибосомной субъединицы, вызывая конформационные изменения, что предотвращает попадание тРНК и, в итоге, заставляя тРНК отделиться от рибосомы.^[90]

Устойчивость[править | править код]

О приобретённой устойчивости к линезолиду сообщалось ещё в 1999 году, у двух пациентов с тяжёлой инфекцией Энтерококкус фэциум со множественной лекарственной устойчивостью.^[25] Линезолид-устойчивый золотистый стафилококк был впервые обнаружен в 2001 году.^[91]

В США устойчивость к линезолиду мониторируется и отслеживается с 2004 года в рамках программы под названием LEADER. Устойчивость остаётся стабильной и чрезвычайно низкой.^[92] Похожая международная программа — Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study или ZAAPS — действует с 2002 года. В 2007 году общая устойчивость к линезолиду в 23 странах была меньше чем 0,2 % и не существовала среди стрептококков. Устойчивость была выявлена только в Бразилии, Китае, Ирландии и Италии, среди коагулазонегативных стафилококков (0,28 % проб устойчивости), энтерококков (0,11 %) и золотистых стрептококков (0,03 %).^[93]

Механизм устойчивости[править | править код]

Собственная устойчивость большинства грамотрицательных бактерий к линезолиду связана с активностью истечения насосов, которые активно «выкачивают» линезолид из клетки быстрее, чем он накапливается.^[8][94]

У грамположительных бактерий обычно развивается устойчивость к линезолиду в результате точечной мутации, известной как G2576T , при которой основание гуанина заменяется тимином в аллели 2576 генов, кодирующих 23S рибосомальную РНК.^[95][96] Это наиболее распространённый механизм устойчивости стафилококков.^[97] Другие механизмы были обнаружены у пневмококков (в том числе мутации в РНК метилтрансферазе, который метилирует G2445 из 23S рРНК, и мутации вызывают повышение экспрессии гена транспортёра ABC)^[98] и у эпидермального стафилококка.^[99][100]

Взаимодействия с другими лекарственными средствами[править | править код]

Линезолид является слабым ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) и не должен применяться одновременно с другими ИМАО, с продуктами, содержащими большое количество тирамина (такие как свинина, сыры, алкогольные напитки, копчёные и солёные продукты) и с серотонинергическими препаратами. Существуют постмаркетинговые сообщения о возникновении серотонинового синдрома, когда линезолид принимался одновременно или вскоре после отмены серотонинергических препаратов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как пароксетин и сертралин.^{[9][101][102][103]} Он может также усиливать гипертензивный эффект симпатомиметических препаратов, таких как псевдоэфедрин или фенилпропаноламин.^[5][104] Линезолид также не должен сочетаться с петидином (меперидином) ни при каких обстоятельствах из-за риска серотонинового синдрома.

Линезолид не влияет на систему цитохрома P450 (CYP), которая отвечает за метаболизм многих лекарств и, следовательно, не имеет CYP связанных взаимодействий.^[1]

Фармакоэкономика[править | править код]

Линезолид довольно дорогой препарат: курс лечения может стоить несколько тысяч долларов США, не учитывая другие расходы (например само пребывание в стационаре). Однако внутривенное введение линезолида может быть заменено на пероральный приём без ущерба для эффективности, пациенты могут быть выписаны из больницы относительно рано и продолжать лечение на дому, в то время как домашнее лечение инъекционными антибиотиками может быть нецелесообразным.^[3] Сокращение продолжительности пребывания в стационаре снижает общую стоимость лечения, хотя линезолид может быть более дорогим, чем похожие антибиотики.

Были проведены исследования в ряде стран с различными моделями системы здравоохранения для оценки экономической эффективности линезолида по сравнению с гликопептидами, такими как ванкомицин или тейкопланин. В большинстве стран, линезолид был более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики для лечения госпитальной пневмонии и инфекций кожи либо из-за более эффективного лечения и лучшей выживаемости либо за счёт снижения общих затрат на лечение.^[3]

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

• Линезолид — свойства