Пропанол таблетки инструкция по применению взрослым

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Общая характеристика

международное непатентованное название: пропранолол;

химическое название: 1-[(1-Метилэтил)амино]-3-(1-нафталенилокси)-2-пропанол (в виде

гидрохлорида), в лекарственной форме содержится рацемическая смесь энантиомеров физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской.

Состав лекарственного средства

действующее вещество: 1 таблетка содержит пропранолола гидрохлорида 10 мг или 40 мг; вспомогательные вещества: тальк, крахмал кукурузный, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

Бета-адреноблокаторы неселективные.

Код ATX С07АА05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Анаприлин блокирует β1- и β2-адренорецепторы. Вследствие уменьшения симпатических влияний на β1-адренорецепторы сердца наблюдается снижение силы и частоты его сокращений, угнетение возбудимости и проводимости, поэтому противопоказан при неконтролируемой сердечной недостаточности. В связи с блокадой β2-адренорецепторов пропранолол повышает тонус бронхов, сократительную активность миометрия, суживает кровеносные сосуды (в том числе коронарные), уменьшает гипергликемическое действие адреналина (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Пропранолол является эффективным и хорошо переносимым лекарственным средством в большинстве этнических групп, однако терапевтический эффект может быть снижен у пациентов негроидной расы.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и почти полностью (90%) всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность составляет 30-40 % (эффект «первого прохождения» через печень) и зависит от характера пищи и интенсивности печеночного кровотока, увеличивается при длительном применении. Сmax в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема внутрь. С белками плазмы связывается на 90-95%, объем распределения составляет 3-5 л/кг. Обладает высокой липофильностью, накапливается в легочной ткани, головном мозге, почках и сердце. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко.

Метаболизируется в печени путем глюкуронирования (99%). Т1/2 — 3-5 часов, при длительном применении увеличивается до 12 часов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов (до 90%), в неизмененном виде — менее 1%. Не удаляется при гемодиализе.

Контроль эссенциальной и почечной гипертензии, стенокардия, долговременная профилактическая терапия после перенесенного инфаркта миокарда, контроль большинства форм аритмий сердца, профилактика мигрени, эссенциальный тремор, дополнительная терапия при тиреотоксикозе и тиреотоксическом кризе; в составе комбинированной терапии — феохромоцитома (только в сочетании с α-адреноблокаторами).

Способ применения и дозировка

Назначают внутрь за 10-30 минут до еды, запивая достаточным количеством жидкости. Режим дозирования индивидуальный. Дозу и длительность лечения определяет врач.

Взрослые

Гипертензия: начальная доза составляет 80 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу постепенно повышают каждую неделю в зависимости от реакции больного на лечение. Обычно суточные дозы составляют 160-320 мг.

Стенокардия, мигрень, эссенциальный тремор: начальная доза составляет 40 мг 2-3 раза в сутки. При необходимости дозу постепенно повышают на ту же самую величину с интервалом в 1 неделю в зависимости от реакции больного на лечение. Обычно при стенокардии диапазон суточных доз составляет 80-320 мг. Адекватная реакция на лечение мигрени и эссенциального тремора наблюдается при лечении в диапазоне доз 80-160 мг в сутки, стенокардии — 120-240 мг в сутки.

Аритмии, тахикардия тревожных расстройств, тиреотоксикоз: обычно дозы составляют 10- 40 мг 3-4 раза в сутки.

Долгосрочная профилактическая терапия после перенесенного инфаркта миокарда: терапию начинают на 5-21 день после инфаркта миокарда. Начальная доза составляет 40 мг 4 раза в сутки в течение 2-3 дней; после этого суточная доза может быть повышена до 80 мг 2 раза в сутки.

Феохромоцитома (только в комбинации с α—адреноблокатором): назначают по 60 мг в сутки в течение 3 дней перед операцией; в неоперабельных случаях — 30 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Лечение пожилых пациентов начинают с минимальной дозы, учитывая большую частоту возможных сопутствующих заболеваний и нарушения функций внутренних органов. При необходимости дозу постепенно повышают с учетом ее переносимости.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Пациентам с нарушениями функции почек и печени необходима коррекция начальной дозы пропранолола. У пациентов с нарушениями функции почек, а также находящимися на гемодиализе, концентрация в крови пропранолола может быть повышена, поэтому следует соблюдать осторожность в выборе начальной дозы. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени начальная доза препарата не превышает 20 мг 3 раза в сутки, далее ее можно повышать с учетом переносимости при проведении мониторинга реакции на лечение.

Дети

Дизритмии, феохромоцитома, тиреотоксикоз. Режим дозирования индивидуальный, исходя из следующего расчета: 0,25-0,5 мг/кг массы тела 3-4 раза в сутки.

Мигрень

Детям младше 12 лет назначают в дозе 20 мг 2-3 раза в сутки, детям старше 12 лет назначают дозу для взрослых.

Если пациент пропустил очередной прием препарата, не следует принимать двойную дозу. Препарат следует отменять постепенно из-за возможности развития эффекта отмены.

Препарат обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях, классифицированы как: очень часто — ≥1/10, часто — ≥1/100 и < 1/10, нечасто — ≥1/1000 и < 1/100, редко — ≥1/10000 и < 1/1000, очень редко — < 1/10000), частота неизвестна.

Со стороны кардиоваскулярной системы: часто — брадикардия, похолодание конечностей, синдром Рейно; редко — развитие/прогрессирование сердечной недостаточности, преципитация белков в сердце, атриовентрикулярная блокада, постуральная гипотензия, которая может быть ассоциирована с обмороками, обострение перемежающейся хромоты.

Со стороны системы крови и лимфотической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто — нарушения сна, ночные кошмары; редко — галлюцинации, психозы, изменения настроения, беспокойство, снижение памяти, парестезии; очень редко — миастения или ее усиление.

Со стороны органов зрения: редко — сухость глаз, расстройства зрения.

Со стороны дыхательной системы: редко — бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или у пациентов, имеющих в анамнезе астматические приступы, возможно с летальным исходом.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — пурпура, алопеция, псориазоподобные кожные реакции, обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — гипогликемия у новорожденных, детей, у пожилых пациентов, пациентов, находящихся на гемодиализе, пациентов, получающих антидиабетическую терапию, у длительно голодающих пациентов, у пациентов с хроническими заболеваниями печени; судороги характерные для гипогликемии.

Другие: часто — преходящие вялость и/или слабость; редко — головокружение; очень редко — повышение уровня антинуклеарных антител (клиническое значение непонятно).

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; кардиогенный шок, атриовентрикулярная блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, синусовая брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин), стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, неконтролируемая сердечная недостаточность, тяжелые нарушения периферического артериального кровообращения, метаболический ацидоз (в том числе диабетический ацидоз), состояние после длительного голодания (гипогликемия), нелеченная феохромоцитома, сахарный диабет, хронические заболевания печени, хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, бронхиальная астма или бронхоспазм в анамнезе.

Симптомы: головокружение, выраженная гипотензия, брадикардия, аритмия, сердечная недостаточность, коллапс, акроцианоз, судороги, затруднение дыхания, бронхоспазм.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбирующих средств. При отсутствии признаков отека легких назначают инфузии плазмозамещающих растворов, при неэффективности — допамин, добутамин; при сердечной недостаточности — сердечные гликозиды, β-адреномиметики, диуретики, глюкагон (50-150 мг/кг, внутривенно с последующим переходом на капельную инфузию 1-5 мг/час); при судорогах — диазепам, внутривенно; при бронхоспазме — β- адреностимуляторы, ингаляционно или парентерально. При наличии нарушения атриовентрикулярной проводимости — 1-2 мг атропина, внутривенно (взрослым), при низкой эффективности — установка временного кардиостимулятора. При желудочковой экстрасистолии применяют лидокаин (антиаритмические препараты IA класса не применяются). При снижении артериального давления больной должен находиться в положении Тренделенбурга. Гемодиализ неэффективен.

Пропранолол, как и другие β-блокаторы, противопоказан при неконтролируемой сердечной недостаточности, но может с осторожностью применяться у пациентов с контролируемой сердечной недостаточностью. Пропранолол противопоказан при тяжелых нарушениях кровообращения периферических артериальных сосудов, применение при менее серьезных нарушениях периферического кровообращения может привести к ухудшению состояния пациента. Пропранолол следует с осторожностью применять у пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени вследствие негативного влияния препарата на время проведения.

Пропранолол может снижать частоту сердечных сокращений. В редких случаях, когда у пациента при лечении пропранололом развиваются симптомы, которые могут быть обусловлены низкой частотой сердечных сокращений, дозу препарата следует уменьшить.

У пациентов с ишемической болезнью сердца резкая отмена пропранолола может привести к обострению и повышению частоты приступов стенокардии, развитию тахикардии и инфаркта миокарда. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями нельзя резко прекращать прием препарата, дозу пропранолола следует снижать постепенно в течение не менее 10-14 дней. Пациент должен быть предупрежден о невозможности отмены препарата без консультации лечащего врача. В случае обострения стенокардии после отмены препарата следует продолжить прерванное лечение пропранололом или назначить другое соответствующее лечение нестабильной стенокардии.

У пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта на фоне применения пропранолола возможно развитие выраженной брадикардии, требующей установки кардиостимулятора.

У пациентов с артериальной гипертензией применение пропранолола может привести к повышению в крови концентрации калия, аминотрансаминаз и щелочной фосфатазы, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью — к повышению азота мочевины крови.

Начальное лечение тяжелой злокачественной гипертензии следует спланировать таким образом, чтобы избежать резкого снижения диастолического давления с нарушением ауторегуляторных механизмов.

У пациентов с портальной гипертензией может быть нарушена функция печени и назначение пропранолола может повысить риск развития печеночной энцефалопатии.

У пациентов с выраженными нарушениями функции печени или почек пропранолол применяют с осторожностью, тщательно выбирая начальную дозу. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении пропранолола с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р-450 CYPD6, CYP2C19, CYP1A2, так как это может привести к изменению эффективности и переносимости пропранолола.

Пациентам с почечной недостаточностью следует увеличить интервал между приемом препарата или уменьшить дозу пропранолола, чтобы избежать кумуляции препарата.

Пропранолол может блокировать/изменять признаки и симптомы гипогликемии. В редких случаях пропранолол может вызывать гипогликемию даже у пациентов без сахарного диабета, например, у новорожденных, младенцев, детей, пациентов пожилого возраста, пациентов, находящихся на гемодиализе, пациентов с хроническими заболеваниями печени и при передозировке препарата. У отдельных пациентов пропранолол может вызвать тяжелую гипогликемию, проявляющуюся припадками и/или комой. У пациентов с сахарным диабетом применение пропранолола на фоне гипогликемической терапии следует проводить с особой осторожностью. Пропранолол может пролонгировать гипогликемическую реакцию на инсулин.

Пропранолол может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Пропранолол может вызывать снижение внутриглазного давления. Пациенты должны быть предупреждены о возможности влияния препарата на результаты скрининг-теста глаукомы.

Пропранолол, как и другие бета-адреноблокаторы, снижает риск развития аритмий при анестезии во время хирургических вмешательств, но может повышать риск развития артериальной гипертензии. Необходимо проинформировать анестезиолога о лечении пропранололом для выбора анестетика с наименьшим отрицательным инотропным действием. Анестезиолог должен учитывать, что применение эпинефрина на фоне пропранолола может спровоцировать неконтролируемую гипертонию, внутривенное введение атропина может привести к тяжелой брадикардии.

У пациентов с анафилактоидными реакциями на различные аллергены в анамнезе пропранолол может вызвать более тяжелую реакцию на эти аллергены.

Курящие пациенты должны быть предупреждены, что курение снижает эффективность пропранолола. Если пациент продолжает курить, доза пропроналаола должна быть увеличена, либо пропранолол заменен на другой селективный бета-адреноблокатор.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение при беременности невозможно за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Доказательств тератогенности пропранолола не получено. Однако, β-блокаторы снижают плацентарную перфузию, что может привести к внутриутробной гибели плода, ранним и преждевременным родам. Кроме того, могут наблюдаться побочные реакции, особенно гипогликемия и брадикардия у новорожденных и брадикардия у плода. Существует повышенный риск сердечных и легочных осложнений у новорожденных в послеродовой период.

Пропранолол, как и другие липофильные β-блокаторы, может проникать в грудное молоко, вследствие этого не рекомендуется кормление грудью в период применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с

другими механизмами

Из-за возможности развития побочных эффектов со стороны центральной нервной и сердечнососудистой систем, во время лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

У пациентов с сахарным диабетом следует соблюдать осторожность при одновременном назначении пропранолола и гипогликемических средств, так как пропранолол может пролонгировать гипогликемическую реакцию на инсулин и изменять частоту сердечных сокращений.

Антиаритмические препараты класса I и амиодарон могут потенцировать влияние пропранолола на время проводимости предсердий и вызывать негативный инотропный эффект.

Пропранолол с особой осторожностью применяют пациентам, получающим сопутствующее лечение кардиодепрессантами (хлороформ, эфир или родственные анестетики), антиаритмическими препаратами (хинидин, лидокаин, прокаинамид), которые могут потенцировать депрессивные эффекты пропранолола.

Гликозиды наперстянки при одновременном применении с β-блокаторами могут повышать время атриовентрикулярной проводимости.

Антигипертензивные препараты потенцируют антигипертензивное действие пропранолола. Одновременное применение пропранолола с блокаторами кальциевых каналов с отрицательным инотропным действием (верапамил, дилтиазем) может привести к усилению отрицательного инотропного действия у пациентов с нарушенной функцией сердца и/или нарушению синоатрильной, или атриовентрикулярной проводимости, к развитию тяжелой гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности. β-блокатор или блокатор кальциевых каналов нельзя вводить внутривенно в течение 48 часов после прекращения применения другого.

Одновременное применение дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (например, нифедипина) может повышать риск гипотензии и вызывать сердечную недостаточность у пациентов с ее латентной формой. Гипотензивный эффект пропранолола усиливается при сочетании с диуретиками (гидрохлоротиазидом).

Одновременное применение эпинефрина, изопротеренола и добутамина может снижать или блокировать эффекты пропранолола. Следует соблюдать осторожность при парентеральном введении препаратов, содержащих эпинефрин, пациентам, которые применяют пропранолол, поскольку это может привести к вазоконстрикции, гипертензии и брадикардии. Следует соблюдать осторожность также при применении с такими препаратами, как изопреналин и норадреналин. Пропранолол может усилить гипертензию «синдрома отмены», вызванную отменой клонидина. При одновременном применении этих двух препаратов, β-блокатор следует отменить за несколько дней до прекращения приема клонидина. При замещении клонидина на β-блокатор применение последнего следует начинать через несколько дней после прекращения приема клонидина.

Резерпин, при одновременном применении с пропранололом может снижать активность симпатической нервной системы, что приводит к гипотонии, брадикардии, головокружению, обморокам, ортостатической гипотензии.

Применение пропранолола во время инфузии лидокаина может повысить концентрацию лидокаина в плазме крови примерно на 30%. Пациенты, которые уже применяли пропранолол, имеют большую тенденцию к повышению концентрации лидокаина в крови, чем те, которые не применяли пропранолол.

При одновременном применении пропранолола с эрготамином, дигидроэрготамином или родственными препаратами следует соблюдать осторожность вследствие возможности возникновения вазоспастических реакций.

При одновременном применении ингибиторы синтеза простагландинов (например, ибупрофен

и индометацин) могут снижать гипотензивный эффект пропранолола.

Назначение пропранолола, как и других β-блокаторов, вместе с анестезирующим средством может привести к ослаблению рефлекторной тахикардии и повысить риск гипотензии. Анестезиолог должен быть проинформирован о применении пациентом пропранолола и в качестве анестезирующего агента необходимо избрать препарат с наименьшим негативным инотропным действием.

Пропранолол, трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО взаимно потенцируют гипотензивные эффекты друг друга. При одновременном применении пропранолола с галоперидолом возможно развитие гипотонии и сердечной недостаточности, с хлорпромазином — повышение концентраций обоих препаратов в плазме крови, следствием чего является усиление антипсихотического эффекта хлорпромазина и антигипертензивного эффекта пропранолола. Пропранолол повышает концентрацию в крови имипрамина.

Одновременное назначение пропранолола с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р-450 CYPD6, CYP2C19, CYP1A2 может привести к изменению эффективности и переносимости пропранолола. Метаболизм пропранолола в печени повышается со снижением его уровня в крови при одновременном применении с индукторами этих ферментов — барбитуратами, рифампицином, фенитоином, этанолом; снижается с повышением уровня пропранолола в крови при одновременном применении с ингибиторами ферментов — амиодароном, циметидином, ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин, флувоксамин), хинидином, ритонавиром, имипрамином, ципрофлоксацином, изониазидом, теофиллином, золмитриптаном. Не установлено взаимодействия пропранолола с ранитидином и лансопразолом.

Назначение гидралазина одновременно с пропранололом приводит к повышению концентрации в плазме крови уровня последнего.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб, при одновременном применении с пропранололом повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии. Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества при внутривенном введении на фоне терапии пропранололом повышают риск развития анафилактических реакций.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

4 года. Препарат не применяют после окончания срока годности.

Таблетки № 10×5, № 50 в блистере в коробке; № 50 в контейнере в коробке.

Производитель

ООО «Фармацевтическая компания «Здоровье».

Местонахождение

Украина, 61013, г. Харьков, ул. Шевченко, 22.

Действующее вещество: пропафенона гидрохлорид

1 таблетка содержит пропафенона гидрохлорида 150 мг или 300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, крахмал кукурузный, кополивидон, магния стеарат, OPADRY WHITE 02F 28310 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль), эмульсия симетикона.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: почти белые таблетки, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, диаметром около 8 мм (таблетки по 150 мг) и около 11 мм (таблетки по 300 мг).

Препараты для лечения заболеваний сердца. Антиаритмические препараты Иc класса. Код АТХ С01В С03.

Фармакологические.

Пропафенон является антиаритмическим средством ИС класса. Он оказывает стабилизирующее действие на миокардиальные мембраны, уменьшает быстрый входной ток, проводится ионами натрия, с уменьшением скорости деполяризации и удлиняет время проведения импульса по предсердиям, AV-узлу и главным образом по проводящей системе Гиса-Пуркинье.

Проведение импульса по дополнительным путям, как при синдроме WPW (синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта), подавляется благодаря пролонгации рефрактерного периода или блокаде ведущего пути как в антеградном, так и преимущественно в ретроградном направлениях.

Вместе с тем спонтанная возбудимость снижается благодаря повышению порога миокардиальной чувствительности, тогда как электрическая возбудимость миокарда снижается благодаря повышению порога желудочковой фибрилляции.

Противоаритмические эффекты: замедление скорости роста потенциала действия, снижение возбудимости, гомогенизация коэффициента проводимости, угнетение эктопического автоматизма, снижение склонности миокарда к фибрилляции.

Пропафенон имеет умеренную бета-симпатолитическим активность без клинического значения. Однако существует возможность, что высокие суточные дозы (900-1200 мг) могут вызвать симпатолитическим (Антиадренергические) эффект.

На ЭКГ пропафенон вызывает небольшое удлинение интервалов Р, PR и QRS, тогда как интервал QТс, как правило, остается неизмененным.

В дигитализованих пациентов с фракцией выброса 35-50% сократимость левого желудочка несколько снижена. У пациентов с острым трансмуральным инфарктом и сердечной недостаточностью введение пропафенона может заметно уменьшить фракцию выброса левого желудочка, но в значительно меньшей степени это происходит у пациентов с острой стадией инфаркта миокарда, не сопровождается сердечной недостаточностью. В обоих случаях давление в легочных артериях повышается минимально. Давление в периферических артериях показывает существенные изменения. Это демонстрирует тот факт, что пропафенон не вызывает негативного эффекта на функцию левого желудочка, который должен был клиническое значение. Следует ожидать клинически значимого снижения функции левого желудочка только у пациентов с уже существующей ухудшенной вентрикулярной функцией.

Поэтому сердечная недостаточность, которую не лечили, может в дальнейшем ухудшаться с возможной декомпенсации.

Фармакокинетика.

Пропафенон рацемическая смесь S- и R-пропафенона.

абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 часа после приема пропафенона гидрохлорида. Установлено, что пропафенон испытывает интенсивной насыщаемая пресистемной биотрансформации (CYP2D6-зависимый эффект первого прохождения через печень), что проявляется зависимостью биодоступности от дозы и лекарственной формы препарата. Хотя в исследовании с применением разовой дозы прием пищи увеличивал максимальную концентрацию в плазме крови и биодоступность препарата, но при применении многократных доз пропафенона здоровым добровольцам прием пищи не приводил к значительным изменениям в биодоступности.

распределение

Пропафенон быстро распределяется. Объем распределения в равновесном состоянии составляет от 1,9 до 3,0 л / кг. Степень связывания пропафенона с белками плазмы крови зависит от его концентрации и снижается с 97,3% при концентрации 0,25 нг / мл до 91,3% при 100 нг / мл.

Метаболизм и выведение

Существует два генетически обусловленных пути метаболизма пропафенона. В более чем 90% пациентов препарат подвергается быстрого и интенсивного метаболизма со временем полувыведения от 2 до

10:00 (быстрые метаболизаторы). У таких пациентов метаболическое превращение пропафенона приводит к образованию двух активных метаболитов: 5-гидроксипропафенон, что образуется под действием CYP2D6, и N-депропилпропафенон (норпропафенону), образующийся под действием CYP3A4 и CYP1A2. В менее чем 10% пациентов (медленные метаболизаторы) метаболизм пропафенона происходит медленнее, поскольку 5-гидроксильный метаболит не образуется или образуется в минимальных количествах. Расчетный период полувыведения пропафенона составляет 2-10 часов в быстрых метаболизаторов и 10-32 часа в медленных метаболизаторов. Клиренс пропафенона составляет от 0,67 до 0,81 л / ч / кг.

Поскольку равновесная концентрация пропафенона гидрохлорида достигается через 3-4 дня приема препарата, рекомендуемый режим дозирования пропафенона является одинаковым для всех пациентов независимо от типа метаболизма (то есть как для медленных, так и для быстрых метаболизаторов).

Линейность / нелинейность

Насыщаемая метаболический путь гидроксилирования (зависимый от CYP2D6) в быстрых метаболизаторов приводит к нелинейности фармакокинетики препарата. В медленных метаболизаторов фармакокинетика пропафенона является линейной.

Меж- и интраиндивидуальний вариабельность

Для фармакокинетики пропафенона гидрохлорида характерен значительной степени индивидуальной вариабельности, в значительной мере обусловлен эффектом первого прохождения через печень и нелинейной фармакокинетикой в ​​быстрых метаболизаторов. Из-за значительной вариабельность концентраций в крови пациентов нужно осторожно подбирать дозы, внимательно контролировать клинические и электрокардиографические показатели токсичности.

Пациенты пожилого возраста

Уровни экспозиции пропафенона у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек были очень вариабельными и не отличались от уровней, зарегистрированных у здоровых добровольцев. Экспозиция 5-гидроксипропафенон у пациентов пожилого возраста была похожей, но уровни экспозиции глюкуронидов пропафенона росли вдвое.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек уровне экспозиции пропафенона и

5-гидроксипропафенон не отличались от уровней экспозиции у здоровых добровольцев из контрольной группы, но наблюдалась кумуляция глюкуроновых метаболитов пропафенона.

Пациентам с заболеваниями почек следует назначать пропафенона гидрохлорид с осторожностью.

Нарушение функций печени

У пациентов с нарушениями функции печени возрастает биодоступность пропафенона при пероральном применении и удлиняется период полувыведения препарата. Поэтому пациенты с заболеваниями печени нуждаются в коррекции дозы препарата.

Профилактика и лечение:

• вентрикулярных аритмий;
• пароксизмальных суправентрикулярных тахиаритмий, включая пароксизмальную форму трепетания / фибрилляции предсердий и пароксизмальные круговые тахикардии с привлечением AV-узла или дополнительных проводящих путей, при неэффективности стандартной терапии или противопоказаниях для ее проведения.

• Гиперчувствительность к пропафенона или к любому другому компоненту препарата.
• Обнаружен синдром Бругада (см. «Особенности применения»).
• Случай инфаркта миокарда за последние 3 месяца.
• Значительное органическое заболевание сердца, такое как:
• неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность (фракция выброса левого желудочка

<35%);

• кардиогенный шок (если он не вызван аритмией).
• Тяжелая симптоматическая брадикардия.
• Неконтролируемые электролитные нарушения (например, нарушение метаболизма калия).
• Тяжелые обструктивные заболевания легких.
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Дисфункция синусового узла, нарушения предсердной проводимости, AV-блокада

II степени или выше, блокада пучка Гиса или дистальная блокада при отсутствии искусственного водителя ритма.

• Одновременное применение с ритонавиром.
• Миастения гравис.
• Тяжелая печеночная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Побочные эффекты пропафенона гидрохлорида могут потенцироваться при его применении в комбинации с местными анестетиками (например, при имплантации водителя ритма, хирургическом вмешательстве или во время стоматологических процедур) или с другими средствами, угнетающими частоту сердечных сокращений и / или сократительную способность миокарда (например бета блокаторы, трициклические антидепрессанты).

В исследовании с участием 8 здоровых добровольцев, получавших пропафенон и варфарин одновременно, средние равновесные плазменные концентрации варфарина увеличивались на 39% с соответствующим увеличением протромбинового времени на 25%. При одновременном применении пропафенона и пероральных антикоагулянтов (например фенпрокумона, варфарина, аценокумарола) необходимо тщательно контролировать свертываемость крови, поскольку пропафенон может повышать эффективность этих лекарственных средств, увеличивая протромбиновое время. Необходимо соответственно уменьшить дозы антикоагулянтов, если наблюдаются признаки передозировки.

Одновременное применение пропафенона гидрохлорида с лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью CYP2D6 (такими как венлафаксин), может вызвать повышение концентрации этих лекарственных средств. Сообщалось о повышении концентрации пропранолола, метопролола, дезипрамина, циклоспорина, теофиллина (с развитием теофиллиновой токсичности) и дигоксина в плазме крови или в крови при их одновременном применении с пропафенона гидрохлорид. Необходимо соответственно уменьшить дозы этих лекарственных средств, если наблюдаются признаки передозировки.

Лекарственные средства, подавляющие CYP2D6, CYP1A2 и CYP3A4, например кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок, могут привести к повышению уровней пропафенона гидрохлорида в крови. При применении пропафенона гидрохлорида с ингибиторами этих ферментов следует тщательно следить за состоянием пациентов и соответственно корректировать дозу.

Комбинированная терапия амиодароном и пропафеноном может нарушать проводимость, реполяризацию и вызывать нарушения, имеют проаритмический эффект. В зависимости от терапевтического эффекта может потребоваться коррекции дозы обоих средств.

Не наблюдалось существенного влияния на фармакокинетику пропафенона или лидокаина после их одновременного применения пациентам. Однако сообщалось, что одновременное применение пропафенона гидрохлорида и лидокаина повышало риск развития побочных эффектов лидокаина со стороны центральной нервной системы.

Фенобарбитал является известным индуктором CYP3A4. Во время длительного комбинированного применения фенобарбитала следует следить за клиническим ответом на терапию пропафеноном.

Комбинированное применение пропафенона гидрохлорида и рифампицина может ухудшить противоаритмический эффект пропафенона из-за снижения его концентрации в плазме крови (риск внезапных аритмий).

Повышенные уровни пропафенона в плазме крови могут наблюдаться при одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как флуоксетин и пароксетин. Одновременное применение пропафенона гидрохлорида и флуоксетина у пациентов с экстенсивным метаболизмом повышало C max  (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой) S пропафенона на 39% и 50% соответственно, а C max и AUC R пропафенона — на 71% и 50%. Для достижения желаемого терапевтического эффекта может быть достаточно применения меньших доз пропафенона.

С осторожностью следует применять пропафенон с растительными препаратами-модуляторами цитохрома Р450, такими как трава зверобоя.

Сердечно-сосудистая система . Важно, чтобы каждый пациент проходил электрокардиографическое и клиническое обследование перед началом и во время терапии Пропанормом для определения клинической эффективности лечения и необходимости его продолжения.

Слабый отрицательный инотропный эффект Пропанорма может иметь значение у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Применение пропафенона может демаскировать синдром Бругада или вызвать соответствующие изменения на ЭКГ у лиц с бессимптомными проявлениями этого синдрома. После начала терапии пропафеноном необходимо провести ЭКГ для исключения изменений, указывающих на синдром Бругада.

Пропафенона гидрохлорид может изменять порог возбуждения и чувствительности искусственных водителей ритма. У пациентов, которым установлено водители ритма, функцию этих приборов необходимо проверить и при необходимости перепрограммировать их.

Потенциально существует возможность перехода пароксизмальной фибрилляции предсердий в трепетание предсердий, сопровождающееся блокадой проводимости 2: 1 или проводимостью 1: 1 (см. «Побочные реакции»).

Пациенты со значительным органическим заболеванием сердца могут быть склонны к развитию серьезных побочных реакций, поэтому пропафенона гидрохлорид противопоказан таким пациентам (см. «Противопоказания»).

Пропафенон замедляет сердечную проводимость, что может вызывать дозозависимое удлинение интервала PR, комплекса QRS, развитие AV-блокады первого или высшего степени, блокаду ножки пучка Гиса или задержки внутрижелудочковой проводимости (см. Раздел «Побочные реакции»). Таким образом, при появлении признаков усиления угнетение сердечной проводимости во время лечения Пропанорм ® необходимо уменьшить дозу или отменить препарат.

Система крови. Нечасто в течение первых 4-6 недель лечения Пропанорм ® сообщалось о развитии агранулоцитоза, который проявлялся такими симптомами как лихорадка, слабость, недомогание, признаки инфекции. В случае снижения количества лейкоцитов в крови или при появлении признаков и симптомов агранулоцитоза или нейтропении необходимо немедленно прекратить лечение Пропанормом. Восстановление клеток крови осуществляется в течение следующих двух недель после прекращения приема препарата.

Гепатобилиарной системы. Пропафенона гидрохлорид следует применять осторожно пациентам с нарушениями функции печени. Дозу следует подбирать, контролируя состояние пациента с помощью ЭКГ и осуществляя клиническое наблюдение. Также наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов в крови, развитие гепатита и холестаза (см. Раздел «Побочные реакции»). При нарушении функции печени может происходить кумуляция препарата.

Иммунная система. Во время длительных исследований у некоторых пациентов, которые получали Пропанорм ® , были зарегистрированы положительные титры антинуклеарных антител (ANA) и один случай люпус-подобного синдрома. Поэтому пациентам, у которых обнаружен патологический результат теста ANA или повышение титра ANA, рекомендуется прекращение терапии препаратом.

Почки. У пациентов с нарушением функции почек при назначении стандартных терапевтических доз может происходить кумуляция препарата, поэтому пациентам с почечной недостаточностью препарат Пропанорм ® следует применять с осторожностью.

Репродуктивная система. У некоторых пациентов во время клинической оценки наблюдалось уменьшение количества сперматозоидов, уровней фолликулостимулирующего гормона и тестостерона.

Др. Через бета-блокирующий эффект пропафенона следует быть осторожными при лечении пациентов с обструктивным заболеванием дыхательных путей, например астмой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных не выявили тератогенного действия. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения этого лекарственного средства в период беременности отсутствуют, поэтому Пропанорм ® следует применять в этот период только тогда, когда потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для плода. Известно, что пропафенона гидрохлорид преодолевает плацентарный барьер у человека. Сообщалось, что концентрация пропафенона в пуповинной крови составляла 30% его концентрации в материнской крови.

Исследований по изучению экскреции пропафенона гидрохлорида в грудное молоко не проводили. Некоторые данные свидетельствуют, что пропафенон может проникать в грудное молоко. Кормящим грудью, пропафенона гидрохлорид следует применять с осторожностью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нужно учитывать, что у чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (нечеткость зрения, головокружение, слабость, ортостатическая гипотензия), которые могут влиять на скорость реакции пациента и нарушать его способность управлять транспортными средствами или другими механизмами и выполнять работы, требующие концентрации внимания.

Терапию Пропанормом рекомендуется начинать в госпитальных условиях, проводить ее должен врач, имеющий опыт лечения аритмий. Индивидуальную поддерживающую дозу следует определять в условиях кардиологического наблюдения, включая мониторинг ЭКГ и контроль артериального давления.

Если комплекс QRS увеличивается более чем на 20%, дозу следует уменьшить или прекратить прием дозы, пока показатели ЭКГ не вернутся в пределы нормы.

Через горький вкус и поверхностную анестезивну действие пропафенона таблетки следует глотать целиком (не разжевывая), запивая жидкостью.

Применять взрослым внутрь в начале лечения — по 150 мг 3 раза в сутки, увеличивая дозу с меньшей мере трехдневным интервалом до 300 мг 2 раза в сутки, а в случае необходимости — до максимальной дозы 300 мг 3 раза в сутки. Для пациентов с массой тела менее 70 кг рекомендуется назначать меньшие суточные дозы, индивидуально.

Лица пожилого возраста

Во время лечения пациентов пожилого возраста наблюдались более высокие концентрации пропафенона в плазме крови. Поэтому у таких пациентов клинический ответ на лечение можно получить при применении препарата в более низких дозах.

У пациентов пожилого возраста в целом не наблюдалось никакой разницы в безопасности или эффективности, но нельзя исключить повышенную чувствительность некоторых лиц, поэтому такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Любое необходимо повышение дозы нужно осуществлять через 5-8 дней лечения.

Нарушение функции почек и / или печени

У пациентов с нарушенной функцией почек и / или печени может наблюдаться кумуляция препарата при применении стандартных терапевтических доз. Поэтому таким пациентам дозу пропафенона следует подбирать, контролируя состояние пациента с помощью ЭКГ и осуществляя клиническое наблюдение.

Дети.

Препарат не применять детям.

Кардиальные симптомы передозировки

Результат воздействия передозировки пропафенона гидрохлорида на миокард проявляется нарушениями генерации импульса и проводимости, такими как пролонгация PQ, расширение комплекса QRS, угнетение автоматизма синусового узла, AV-блокада, желудочковая тахикардия, трепетание / фибрилляция желудочков. Уменьшение сократительной способности сердца (отрицательный инотропный эффект) может вызвать гипотензию, которая в тяжелых случаях может привести к сердечно-сосудистого шока.

Некардиальных симптомы передозировки

Часто возникают головная боль, головокружение, нечеткость зрения, парестезии, тремор, тошнота, запор и сухость во рту. Очень редко при передозировке сообщалось о судорогах. Также было сообщение о летальный исход.

В случае тяжелого отравления возможно развитие клонико-тонических судорог, парестезии, сонливость, комы и остановки дыхания.

лечение

-За высокой степени связывания с белками крови (> 95%) и большой объем распределения гемодиализ неэффективен, попытки элиминирования гемоперфузию — малоэффективны.

Кроме применения общих неотложных мер нужно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента в условиях отделения интенсивной терапии, а в случае необходимости — проводить их коррекцию.

Эффективными мерами для контроля ритма и артериального давления является дефибрилляция и инфузия дофамина и изопротеренола. Для облегчения судом применять внутривенное введение диазепама.

Может возникнуть необходимость в общих поддерживающих мероприятиях, таких как механическая вентиляция легких и непрямой массаж сердца.

Частыми и распространенными побочными реакциями, связанными с терапией пропафеноном, являются головокружение, нарушение сердечной проводимости и сердцебиение.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались по крайней мере у одного из 885 пациентов, получавших пропафенона гидрохлорид замедленного высвобождения в пяти клинических исследованиях фазы II и в двух клинических исследованиях фазы ИИИ. Ожидается, что побочные реакции и их частота для лекарственных форм немедленного высвобождения будут подобными. Следующие реакции также включают побочные реакции с постмаркетингового опыта применения пропафенона. Побочные реакции, по меньшей мере, вероятно связанные с пропафеноном, приведенные по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 и <1/10), нечасто (³ 1/1000 и <1/100), частота неизвестна (побочные реакции с постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно из имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто — тромбоцитопения частота неизвестна — агранулоцитоз, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, гематомы, пурпура, увеличение времени кровотечения.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто — аллергические реакции, положительный титр ANA; частота неизвестна — гиперчувствительность (что может проявляться холестазом, патологическими изменениями крови и высыпанием).

Со стороны метаболизма и питания.

Нечасто — снижение аппетита.

Со стороны психики.

Часто — тревожность, нарушения сна; нечасто — ночные кошмары; с неизвестной частотой — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто — головокружение (за исключением вертиго) часто — головная боль, дисгевзия, бессонница, сонливость нечасто — синкопе, атаксия, парестезии, нарушения речи, депрессия, потеря памяти, онемение, парестезии, психоз, мания, шум в ушах, ощущение необычного запаха; частота неизвестна — беспокойство, экстрапирамидные симптомы, судороги, апноэ, кома.

Со стороны органов зрения.

Часто — нечеткость зрения; нечасто — раздражение глаз.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Нечасто — вертиго.

Со стороны сердца.

Очень часто — нарушение сердечной проводимости (включая синоатриальную, AV-и интравентрикулярного блокаду), сердцебиение; часто — синусовая брадикардия, брадикардия, тахикардия, трепетание предсердий, стенокардия, увеличение продолжительности интервала QRS, преждевременное сокращение желудочков, отек, межжелудочковая блокада нечасто — желудочковая тахикардия, аритмия (пропафенон может ассоциироваться с Проаритмические эффектами, которые проявляются повышением частоты сердечных сокращений (тахикардия) или вентрикулярной фибрилляцией, некоторые из этих аритмий могут угрожать жизни и потребовать реанимационных мероприятий), AV-диссоциация, остановка сердца, приливы, ощущение жара, синдром слабости синусового узла, синусовая пауза или остановка, наджелудочковая тахикардия, пируэт тахикардия (torsades de pointes) частота неизвестна — желудочковая фибрилляция, сердечная недостаточность (может усилиться уже имеется сердечная недостаточность), снижение частоты сердечных сокращений.

Со стороны сосудов.

Нечасто — артериальная гипотензия частота неизвестна — ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения .

Часто — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто — боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор, сухость во рту, нарушение вкуса, диспепсия, анорексия; нечасто — вздутие живота, метеоризм, гастроэнтерит частота неизвестна — позывы к рвоте, желудочно-кишечные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто — нарушение функции печени (этот термин включает повышение уровня АСТ, АЛТ, ГГТ и щелочной фосфатазы крови) частота неизвестна — гепатоцеллюлярной поражения, холестаз, гепатит и желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто — крапивница, зуд, сыпь, покраснение кожи.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани.

Часто — боль в суставах; нечасто — мышечные судороги, мышечная слабость, частота неизвестна — люпусподибний синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто — эректильная дисфункция частота неизвестна — уменьшение количества сперматозоидов (это явление является обратимым при прекращении терапии пропафеноном).

Со стороны мочевыделительной системы и почек.

Нечасто — нефротический синдром с неизвестной частотой — почечная недостаточность.

Общие нарушения.

Часто — боль в грудной клетке, слабость, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость; нечасто — алопеция повышение уровня глюкозы крови, боль частота неизвестна — гипонатриемия, нарушение секреции АДГ.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

Таблетки по 150 мг: по 10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке.

Таблетки по 300 мг: по 10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке.

1. ↑ ^{1 2} Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. от имени и по поручению Рабочей группы по униполярным депрессивным расстройствам. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 2: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год // Современная терапия психических расстройств. — 2016. — № 1. — С. 31—48.
2. ↑ Pasquier E, André N, Street J, Chougule A, Rekhi B, Ghosh J, et al. Effective management of advanced angiosarcoma by the synergistic combination of propranolol and vinblastine-based metronomic chemotherapy: a bench to bedside study. EBioMedicine 2016. 6: 87-95. — https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(16)30065-2/fulltext
3. ↑ ^{1 2} Жуков Н.В. Пропранолол при ангиосаркомах. Когда обидно, что не догадался сам… — https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2017/02/20-1/ Архивная копия от 21 июня 2021 на Wayback Machine
4. ↑ Chow W, Amaya CN, Rains S, Chow M, Dickerson EB, Bryan BA. Growth attenuation of cutaneous angiosarcoma with propranolol-mediated β-blockade. JAMA Dermatol. 2015; 151(11): 1226-1229. doi:10.1001/jamadermatol.2015.2554
5. ↑ Banavali S, Pasquier E, Andre N. Targeted therapy with propranolol andmetronomic chemotherapy combination: sustained complete response of a relapsing metastatic angiosarcoma. Ecancer medical science 2015. 9: 499. — https://ecancer.org/en/journal/article/499-targeted-therapy-with-propranolol-and-metronomic-chemotherapy-combination-sustained-complete-response-of-a-relapsing-metastatic-angiosarcoma Архивная копия от 17 июня 2022 на Wayback Machine
6. ↑ Montoya A, Amaya C N, Belmont A, Diab N, Trevino R, Villanueva G, et al. Use of non-selective β-blockers is associated with decreased tumor proliferative indices in early stage breast cancer. Oncotarget 2016. — https://www.researchgate.net/publication/311945613_Use_of_non-selective_b-blockers_is_associated_with_decreased_tumor_proliferative_indices_in_early_stage_breast_cancer Архивная копия от 15 мая 2022 на Wayback Machine
7. ↑ Cari Nierenberg. New Guidelines for Treating Essential Tremor. WebMD (2011). Дата обращения: 9 апреля 2015. Архивировано 12 апреля 2015 года.
8. ↑ Hunzeker C., Geronemus R. Treatment of Superficial Infantile Hemangiomas of the Eyelid Using the 595-nm Pulsed Dye Laser (англ.) // Dermatol. Surg.  (англ.) (рус. : journal. — 2010. — Vol. 36, no. 5. — P. 590—597. — doi:10.1111/j.1524-4725.2010.01511.x. — PMID 20384759.
9. ↑ Drolet B. A., Frommelt P. C., Chamlin S. L., Haggstrom A., Bauman N. M., Chiu Y. E., Chun R. H., Garzon M. C., Holland K. E., Liberman L., MacLellan-Tobert S., Mancini A. J., Metry D., Puttgen K. B., Seefeldt M., Sidbury R., Ward K. M., Blei F., Baselga E., Cassidy L., Darrow D. H., Joachim S., Kwon E.-K. M., Martin K., Perkins J., Siegel D. H., Boucek R. J., Frieden I. J. Initiation and Use of Propranolol for Infantile Hemangioma: Report of a Consensus Conference // PEDIATRICS. — 2012. — 24 декабря (т. 131, № 1). — С. 128—140. — ISSN 0031-4005. — doi:10.1542/peds.2012-1691. [исправить]
10. ↑ Shayan Y.R., Prendiville J.S., Goldman R.D. Use of propranolol in treating hemangiomas (неопр.) // Canadian Family Physician  (англ.) (рус.. — 2011. — Т. 57, № 3. — С. 302—303. — PMID 21402965.
11. ↑ Hogeling M., Adams S., Wargon O. A Randomized Controlled Trial of Propranolol for Infantile Hemangiomas // PEDIATRICS. — 2011. — 25 июля (т. 128, № 2). — С. e259—e266. — ISSN 0031-4005. — doi:10.1542/peds.2010-0029. [исправить]
12. ↑ Zvulunov Alex, McCuaig Catherine, Frieden Ilona J., Mancini Anthony J., Puttgen Kate B., Dohil Magdalene, Fischer Gayle, Powell Julie, Cohen Bernard, Amitai Dan Ben. Oral Propranolol Therapy for Infantile Hemangiomas Beyond the Proliferation Phase: A Multicenter Retrospective Study // Pediatric Dermatology. — 2011. — Март (т. 28, № 2). — С. 94—98. — ISSN 0736-8046. — doi:10.1111/j.1525-1470.2010.01379.x. [исправить]
13. ↑ Schiestl Clemens, Neuhaus Kathrin, Zoller Silke, Subotic Ulrike, Forster-Kuebler Ishilde, Michels Rike, Balmer Christian, Weibel Lisa. Efficacy and safety of propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas // European Journal of Pediatrics. — 2010. — 9 октября (т. 170, № 4). — С. 493—501. — ISSN 0340-6199. — doi:10.1007/s00431-010-1324-2. [исправить]
14. ↑ Schupp Christine J., Kleber Johann-Baptist, Günther Patrick, Holland-Cunz Stefan. Propranolol Therapy in 55 Infants with Infantile Hemangioma: Dosage, Duration, Adverse Effects, and Outcome // Pediatric Dermatology. — 2011. — 13 октября (т. 28, № 6). — С. 640—644. — ISSN 0736-8046. — doi:10.1111/j.1525-1470.2011.01569.x. [исправить]
15. ↑ Holmes W.J.M., Mishra A., Gorst C., Liew S.H. Propranolol as first-line treatment for rapidly proliferating Infantile Haemangiomas // Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery. — 2011. — Апрель (т. 64, № 4). — С. 445—451. — ISSN 1748-6815. — doi:10.1016/j.bjps.2010.07.009. [исправить]