Протуб-2 (Protub-2) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Протуб-2
💊 Состав препарата Протуб-2
✅ Применение препарата Протуб-2
📅 Условия хранения Протуб-2
⏳ Срок годности Протуб-2
Описание лекарственного препарата
Протуб-2
(Protub-2)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2011 года, дата обновления: 2019.12.11
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J04AM02
(Рифампицин и изониазид)
Лекарственная форма
| Протуб-2 |
Таб., покр. пленочной обол. 100 мг+150 мг+10 мг: 100, 500 или 1000 шт. рег. №: ЛСР-003521/09 |
100 шт. — банки полипропиленовые.
500 шт. — банки полипропиленовые.
1000 шт. — банки полипропиленовые.
Фармакологическое действие
Протуб-2 содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов и пиридоксина.
Изониазид
Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis . Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза МПК препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.
Рифампицин
Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях — на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков, гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.
Пиридоксин (витамин В6)
Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, ломефлоксацином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулезных лекарственных средств.
Фармакокинетика
Изониазид
Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения» через печень. TCmax препарата в крови — 1-2 ч, Cmax препарата в крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг — 3-7 мкг/мл. Связывание с белками незначительная — до 10%. Vd — 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N -ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована: у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. T1/2 для «быстрых ацетиляторов» — 0.5-1.6 ч; для «медленных» — 2-5 ч. При почечной недостаточности T1/2 может возрастать до 6.7 ч. Т1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет – 2.3-4.9 ч, а у новорожденных — 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T1/2 составляет 3 ч (прием внутрь (600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T1/2 укорачивается до 2-3 ч.
Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у «медленных» — не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.
Рифампицин
Абсорбция — быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг Cmax препарата в крови — 10 мкг/мл, а TCmax — 2-3 ч. Связывание с белками плазмы – 84-91%.
Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне — 20% от плазменной. Кажущийся Vd — 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг — у детей.
Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33% от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).
Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс – 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема.
При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника.
T1/2 после приема внутрь 300 мг – 2.5 ч, 600 мг — 3-4 ч, 900 мг — 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность уменьшается, и T1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч.
Выводится преимущественно с желчью, 80% — в виде метаболита; почками — 20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%.
У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T1/2 удлиняется только в тех случаях, когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение T1/2.
Пиридоксин
Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется и тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше — в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T1/2 — 15-20 дней. Выводится почками.
Показания препарата
Протуб-2
- туберкулез легких и внелегочный туберкулез — интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулез без распада) и фаза долечивания;
- лепра;
- профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в близком контакте с больными туберкулезом; при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперергической чувствительности к туберкулину.
Режим дозирования
Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и формы заболевания. Способ введения — внутрь. Препарат рекомендуется назначать за 30 минут до еды 1 раз в сут. Запивать водой (от 0.5 до 1 стакана). Дозируется по рифампицину 10-20 мг/кг массы тела, но не более 0.6 г в сут. Рекомендуется принимать всю суточную дозу в 1 прием натощак.
Побочное действие
Изониазид
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.
Прочие: очень редко — гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.
Рифампицин
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня «печеночных» трансаминаз (АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, гепатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение координации движений, нарушение зрения, дезориентация.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит,
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отек Квинке, бронхоспазм, лихорадка, крапивница, эозинофилия.
Прочие: артралгия; редко — лейкопения, нарушение менструального цикла, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость, гиперурикемия, обострение подагры.
Пиридоксин
Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях — симптом «чулок» и «перчаток», редко — кожная сыпь, зуд кожи.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
- детский возраст (до 3 лет);
- беременность и период лактации;
- желтуха;
- заболевания почек со снижением выделительной функции;
- заболевания печени в стадии обострения.
С осторожностью: печеночная недостаточность, почечная недостаточность, сахарный диабет, пожилой возраст, истощенные больные, алкоголизм, судорожные припадки, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз.
Применение при беременности и кормлении грудью
Запрещено принимать данный препарат во время беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан: заболевания печени в стадии обострения.
С осторожностью: нарушения функции печени, печеночная недостаточность.
При появлении признаков нарушения функции печени необходимо прекратить прием препарата.
После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью, из-за риска развития гепатотоксичности.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан: заболевания почек со снижением выделительной функции.
С осторожностью: нарушения функции почек, почечная недостаточность.
После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью, из-за риска развития нефротоксичности.
Применение у детей
Противопоказан детям до 3-х лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью: пожилой возраст.
Особые указания
Назначают в составе комплексной терапии, как правило, на начальной стадии туберкулезного процесса.
В процессе лечения необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз, мочевой кислоты в плазме.
При появлении признаков нарушения функции печени, необходимо прекратить прием препарата.
После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью, из-за риска развития гепато- и нефротоксичности.
При применении препарата возможно окрашивание слюны, мокроты, мочи и слезной жидкости в оранжево-красный цвет.
В период лечения необходимо дополнительно назначать эргокальциферол (витамин D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.
Передозировка
Изониазид
Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентации, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.
Лечение: периферическая полиневропатия (витамины пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид — 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).
Рифампицин
Симптомы: отек легких, летаргии, спутанность сознания, судороги.
Лечение: симптоматическое; промывание желудка, назначение активированного угля; форсированный диурез.
Лекарственное взаимодействие
Изониазид
При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.
Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.
Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации и крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.
С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действии.
Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.
Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.
Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирование фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).
Рифампицин
Снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета- адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм). Антациды, опиаты, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени. Препараты пара-аминосалициловой кислоты, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее чем через 4 часа после приема препарата, т.к. возможно нарушение абсорбции.
Пиридоксин
Ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксин снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.
Условия хранения препарата Протуб-2
Список Б. В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°C. Беречь от детей.
Срок годности препарата Протуб-2
Срок годности 2 года.
Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.
Условия реализации
Для стационаров.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Клинико-фармакологическая группа
Противотуберкулезный препарат
Действующие вещества
— пиридоксина гидрохлорид (pyridoxine)
— рифампицин (rifampicin)
— изониазид (isoniazid)
Форма выпуска, состав и упаковка
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 таб. |
| изониазид | 100 мг |
| рифампицин | 150 мг |
| пиридоксина гидрохлорид | 10 мг |
100 шт. — банки полипропиленовые.
500 шт. — банки полипропиленовые.
1000 шт. — банки полипропиленовые.
Фармакологическое действие
Протуб-2 содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов и пиридоксина.
Изониазид
Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis . Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза МПК препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.
Рифампицин
Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях — на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков, гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.
Пиридоксин (витамин В6)
Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, ломефлоксацином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулезных лекарственных средств.
Фармакокинетика
Изониазид
Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения» через печень. TCmax препарата в крови — 1-2 ч, Cmax препарата в крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг — 3-7 мкг/мл. Связывание с белками незначительная — до 10%. Vd — 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N -ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована: у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. T1/2 для «быстрых ацетиляторов» — 0.5-1.6 ч; для «медленных» — 2-5 ч. При почечной недостаточности T1/2 может возрастать до 6.7 ч. Т1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет – 2.3-4.9 ч, а у новорожденных — 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T1/2 составляет 3 ч (прием внутрь (600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T1/2 укорачивается до 2-3 ч.
Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у «медленных» — не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.
Рифампицин
Абсорбция — быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг Cmax препарата в крови — 10 мкг/мл, а TCmax — 2-3 ч. Связывание с белками плазмы – 84-91%.
Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне — 20% от плазменной. Кажущийся Vd — 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг — у детей.
Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33% от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).
Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс – 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема.
При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника.
T1/2 после приема внутрь 300 мг – 2.5 ч, 600 мг — 3-4 ч, 900 мг — 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность уменьшается, и T1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч.
Выводится преимущественно с желчью, 80% — в виде метаболита; почками — 20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%.
У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T1/2 удлиняется только в тех случаях, когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение T1/2.
Пиридоксин
Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется и тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше — в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T1/2 — 15-20 дней. Выводится почками.
Показания
- туберкулез легких и внелегочный туберкулез — интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулез без распада) и фаза долечивания;
- лепра;
- профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в близком контакте с больными туберкулезом; при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперергической чувствительности к туберкулину.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
- детский возраст (до 3 лет);
- беременность и период лактации;
- желтуха;
- заболевания почек со снижением выделительной функции;
- заболевания печени в стадии обострения.
С осторожностью: печеночная недостаточность, почечная недостаточность, сахарный диабет, пожилой возраст, истощенные больные, алкоголизм, судорожные припадки, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз.
Дозировка
Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и формы заболевания. Способ введения — внутрь. Препарат рекомендуется назначать за 30 минут до еды 1 раз в сут. Запивать водой (от 0.5 до 1 стакана). Дозируется по рифампицину 10-20 мг/кг массы тела, но не более 0.6 г в сут. Рекомендуется принимать всю суточную дозу в 1 прием натощак.
Побочные действия
Изониазид
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.
Прочие: очень редко — гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.
Рифампицин
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня «печеночных» трансаминаз (АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT), щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, гепатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение координации движений, нарушение зрения, дезориентация.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит,
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отек Квинке, бронхоспазм, лихорадка, крапивница, эозинофилия.
Прочие: артралгия; редко — лейкопения, нарушение менструального цикла, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость, гиперурикемия, обострение подагры.
Пиридоксин
Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях — симптом «чулок» и «перчаток», редко — кожная сыпь, зуд кожи.
Передозировка
Изониазид
Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентации, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.
Лечение: периферическая полиневропатия (витамины пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид — 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).
Рифампицин
Симптомы: отек легких, летаргии, спутанность сознания, судороги.
Лечение: симптоматическое; промывание желудка, назначение активированного угля; форсированный диурез.
Лекарственное взаимодействие
Изониазид
При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.
Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.
Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации и крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.
С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действии.
Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.
Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.
Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирование фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).
Рифампицин
Снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета- адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм). Антациды, опиаты, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени. Препараты пара-аминосалициловой кислоты, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее чем через 4 часа после приема препарата, т.к. возможно нарушение абсорбции.
Пиридоксин
Ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксин снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.
Особые указания
Назначают в составе комплексной терапии, как правило, на начальной стадии туберкулезного процесса.
В процессе лечения необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз, мочевой кислоты в плазме.
При появлении признаков нарушения функции печени, необходимо прекратить прием препарата.
После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью, из-за риска развития гепато- и нефротоксичности.
При применении препарата возможно окрашивание слюны, мокроты, мочи и слезной жидкости в оранжево-красный цвет.
В период лечения необходимо дополнительно назначать эргокальциферол (витамин D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.
Беременность и лактация
Запрещено принимать данный препарат во время беременности и в период лактации.
Применение в детском возрасте
Противопоказан детям до 3-х лет.
При нарушениях функции почек
Противопоказан: заболевания почек со снижением выделительной функции.
С осторожностью: нарушения функции почек, почечная недостаточность.
После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью, из-за риска развития нефротоксичности.
При нарушениях функции печени
Противопоказан: заболевания печени в стадии обострения.
С осторожностью: нарушения функции печени, печеночная недостаточность.
При появлении признаков нарушения функции печени необходимо прекратить прием препарата.
После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью, из-за риска развития гепатотоксичности.
Применение в пожилом возрасте
С осторожностью: пожилой возраст.
Условия отпуска из аптек
Для стационаров.
Условия и сроки хранения
Список Б. В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°C. Беречь от детей.
Срок годности 2 года.
Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.
Описание препарата ПРОТУБ-2 основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
Выбор описания
| Лек. форма | Дозировка |
|---|---|
|
таблетки, покрытые пленочной оболочкой |
100 мг+150 мг+10 мг 100 мг+150 мг+20 мг 300 мг+450 мг+20 мг |
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
100 мг+150 мг+10 мг
100 мг+150 мг+20 мг
300 мг+450 мг+20 мг
Описание препарата Протуб®-2 (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+450 мг+20 мг) отсутствует в БД РЛС®
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Дата обновления: 23.11.2022
Регистрационный номер
Торговое наименование
Протуб®-2
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
Состав:
Действующие вещества:
Пиридоксина -10 мг 20 мг 20 мг
гидрохлорид
Вспомогательные вещества:
Ядро: целлюлоза микрокристаллическая- 48,40 мг/ 48,60 мг/ 143,60 мг; полисорбат 80 (твин 80)- 1,30 мг/ 1,30 мг/3,70 мг; повидон К90(поливинилпирролидон высокомолекулярный) — 6,10 мг/6,30 мг/ 18,30 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А — 300) — 6.60 мг/ 6,60 мг/ 20,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмалгликолят, примогель) 18,00 мг/18.00 мг/57,40 мг; магния стеарат 18,00 мг/18,00 мг/57,40 мг; магния стеарат — 2,30 мг/2,60 мг/8,50 мг; тальк — 2,30 мг/2,60 мг/ 8,50 мг.
Плёночная оболочка: гипромеллоза Е 5 (гидроксипропилметилцеллюлоза Е 5) — 0,34 мг/0,34 мг/1,02 мг; гипромеллоза Е 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза Е 15)-5,74 мг/5,74мг/17,26мг;
пропиленгликоль 0,50 мг/ 0,50 мг/1.49 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) -1,09 мг/ 1.09 мг/ 3,26 мг; полисорбат 80 (твин 80) 0,29 мг/ 0,29 мг/ 0,87 мг; титана диоксид — 0,44 мг/ 0,44 мг/ 1,31 мг; тальк — 1,02 мг/ 1,02 мг/ 3,05 мг; краситель железа оксид красный — 0,58 мг/ 0.58 мг/ 1,74 мг.
Описание
Для дозировки 100 мг + 150 мг + 10 мг; 100 мг + 150 мг + 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой красно-коричневого цвета.
Для дозировки 300 мг + 450 мг + 20 мг: капсуловидные таблетки, покрытые плёночной оболочкой красно-коричневого цвета, с риской с одной стороны.
На поперечном разрезе ядро красного цвета со светлыми и темными вкраплениями.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
ПРОТУБ-2 содержит комбинацию двух противотуберкулёзных препаратов и пиридоксина.
Изониазид — оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулёза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0,025-0,05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.
Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулёзное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях — на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в том числе пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков, гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрёстная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.
Пиридоксин (витамин B6). Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулёзной инфекции наступает дефицит пиридоксина. При одновременном приёме пиридоксина внутрь с изониазидом, ломефлоксацином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулёзных лекарственных средств.
Фармакокинетика
Изониазид. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приёме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения» через печень. Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (TCmax) — 1-2 ч, максимальная концентрация препарата в крови (Сmax) после приёма внутрь однократной дозы 300 мг — 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная — до 10 %. Объём распределения — 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в лёгочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Подвергается метаболизму в печени путём ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который. затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путём образования смешанной оксидазной системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием мало N- ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. Период полувыведения из крови (T½) для «быстрых ацетиляторов» — 0.5-1.6 ч; для «медленных» — 2-5 ч. При почечной недостаточности T½ может возрастать до 6.7 ч. T½ для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет — 2.3-4.9 ч, а у новорождённых — 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорождённых). Несмотря на то, что показатель Ti/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение Ti/2 составляег 3 ч (приём внутрь 600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T½ укорачивается до 2-3 ч.
Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов. — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N- ацетилизониазида составляет 93 %, а у «медленных» — не более 63 %. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73 % препарата.
Рифампицин Абсорбция — быстрая, приём пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приёме внутрь натощак 600 мг максимальная концентрация препарата в крови Сmax — 10 мкг/мл, а TCmax — 2-3 ч. Связь с белками плазмы — 84-91 %.
Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне — 20 % от плазменной. Кажущийся объём распределения — 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг — у детей.
Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33 % от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1 % от терапевтической дозы препарата).
Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс — 6 л/ч после приёма первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приёма. При приёме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника. T½ после приёма внутрь 300 мг — 2.5 ч, 600 мг — 3-4 ч, 900 мг — 5 ч. Через несколько дней повторного приёма биодоступность уменьшается, и T½ после многократного приёма 600 мг укорачивается до 1-2
Выводится преимущественно с желчью, 80 % — в виде метаболита; почками — 20 %. После приёма 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизменённом виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20 %.
У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T½ удлиняется только в тех случаях, когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение Т1/2.
Пиридоксин всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90 %. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше — в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения — 15–20 дней. Выводится почками.
Показания
— Туберкулёз лёгких и внелёгочный туберкулёз — интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулёз без распада) и фаза долечивания.
— Лепра.
— Профилактика туберкулёза у лиц, находящихся в близком контакте с больными туберкулёзом; при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперэргической чувствительности к туберкулину.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Детский возраст (до 3 лет), беременность и период лактации, желтуха, заболевания почек со снижением выделительной функции, заболевания печени в стадии обострения.
С осторожностью
Печёночная недостаточность, почечная недостаточность, сахарный диабет, пожилой возраст, истощённые больные, алкоголизм, судорожные припадки, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Во время беременности и в период лактации не применяется.
Способ применения и дозы
Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и формы заболевания. Способ введения — внутрь. Препарат рекомендуется назначать за 30 минут до еды 1 раз в сутки. Запивать водой (от 0,5 до 1 стакана). Дозируется по рифампицину 10–20 мг/кг массы тела, но не более 0,6 г в сутки. Рекомендуется принимать всю суточную дозу в 1 приём натощак.
Побочное действие
Связанное с изониазидом
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.
Прочие: очень редко — гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.
Связанное с рифампицином
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня «печёночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (AЛT), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, гепатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение координации движений, нарушение зрения, дезориентация.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отёк Квинке, бронхоспазм, лихорадка, крапивница, эозинофилия.
Прочие: артралгия; редко — лейкопения, нарушение менструального цикла, дисменорея, индукция порфирии, мышечная слабость, гиперурикемия, обострение подагры.
Связанное с пиридоксином
Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях — симптом «чулок» и ‘«перчаток», редко — кожная сыпь, зуд кожи.
Передозировка
Изониазид. Симптомы: головокружение, дизартрия., вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.
Лечение: периферическая полиневропатия (витамины пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид — 200–250 мг, в/м 25 % раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).
Рифампицин. Симптомы: отёк лёгких, летаргия, спутанность сознания, судороги.
Лечение: симптоматическое; промывание желудка, назначение активированного угля; форсированный диурез.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Изониазид При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов. Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов. С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.
Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации системы цитохрома P450.
Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.
Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).
Рифампицин. Снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гекеобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм). Антациды, опиаты, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приёма внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени. Препараты парааминэсалициловой кислоты, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее чем через 4 часа после приёма препарата, так как возможно нарушение абсорбции.
Пиридоксин ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксин снижает риск развития токсического действия противотуберкулёзных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.
Особые указания
Назначают в составе комплексной терапии, как правило, на начальной стадии туберкулёзного процесса.
В процессе лечения необходим контроль активности «печёночных» трансаминаз, мочевой кислоты в плазме.
При появлении признаков нарушения функции печени, необходимо прекратить приём препарата.
После прерывания курса лечения возобновлять приём препарата необходимо с осторожностью, из-за риска развития гепато- и нефротоксичности. При применении препарата возможно окрашивание слюны, мокроты, мочи и слёзной жидкости в оранжево-красный цвет.
В период лечения необходимо дополнительно нгзначать эргокальциферол (витамин D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.
Форма выпуска
Таблетки покрытые плёночной оболочкой 100 мг+150 мг+10 мг, 100 мг+150 мг +20 мг, 300 мг+450 мг+20 мг.
Первичная упаковка лекарственного препарата.
По 100, 500 или 1000 таблеток (для стационаров) помещают в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия из полиэтилена. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.
От 1 до 150 банок вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.
Хранение
В сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не использовать по истечению срока, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
УДК 615.9
К.И. Усов Г.Г. Юшков Ю.Ю. Шаура А.С. Гущин 2
токсикологическая оценка комбинированного противотуберкулезного препарата «протуб-2®»
1ФГБОУ ВПО «Ангарская государственная техническая академия» (Ангарск)
2 ОАО «Фармасинтез» (Иркутск)
Было проведено токсикологическое исследование комбинированного противотуберкулезного препарата «Протуб-2®», содержащего в своем составе пиридоксина гидрохлорид (витамин В). Установлено, что введение пиридоксина гидрохлорида в состав препарата «Протуб-2®» позволило снизить большинство токсических эффектов, вызванных изониазидом и рифампицином, входящих в состав исследуемого препарата.
Ключевые слова: противотуберкулезный препарат, изониазид, рифампицин, пиридоксина гидрохлорид (витамин В6), токсичность, ксантуреновая кислота
ToxicoLoGicAL EsTiMATioN oF coMBiNED ANTITuBERcuLAR pREpARATioN «рго^в^®»
K.I. Usov ’, G.G. Yushkov ’, Yu.Yu. Schaura ‘, A.S. Gushchin 2
1 Angarsk State Technical Academy, Angarsk 2 Public Corporation «Farmasintez», Irkutsk
Toxicological research of combined, antitubercular preparation «Protub-2®» that contains a pyridoxine hydrochloride (vitamin B). It was established, that introduction of pyridoxine hydrochloride in the structure of preparation «Protub-2®» allowed to reduce the majority of toxic effects caused by isoniazid and rifampicin that are parts of studied, preparation.
Key words: antitubercular preparation, isoniazid, rifampicin, pyridoxine hydrochloride (vitamin B6), toxicity, xanthurenic acid
Согласно принципам современной химиотерапии туберкулеза, антибактериальные препараты необходимо назначать в оптимальных дозах и комплексно, вместе с витаминами группы В и С, А [1, 7]. Такое лечение предотвращает развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к лекарственным веществам и обусловливает более выраженный клинический эффект. Применение витаминных препаратов обусловлено туберкулезной интоксикацией и длительным приемом препаратов, которые сами могут вызывать нарушение синтеза и обмена витаминов в организме больного. Зачастую больные, которые вынуждены принимать множество высокотоксичных препаратов одновременно на протяжении длительного времени химиотерапии туберкулеза, срывают режим терапии или просто отказываются от неё. Основными причинами отказа больного от химиотерапии является значительная лекарственная нагрузка на его организм, а также психологический аспект, связанный с одновременным приемом целого ряда препаратов (антибактериальные, симптоматические, витаминные и др.) на протяжении длительного периода лечения [2, 3, 4]. В связи с этим ВОЗ и Международный союз по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями рекомендуют замену сочетанной терапии на лечение комбинированными препаратами с фиксированными дозами, по крайней мере, на этапе интенсивной терапии. Естественно, скорейшая регистрация и внедрение подобных препаратов в практику послужит улучшению критической ситуации, которая
сложилось в России, чему, в свою очередь, способствуют токсикологические исследования на этапе доклинического исследования воспроизводимых противотуберкулезных препаратов производства ОАО «Фармасинтез» (г. Иркутск).
Механизм действия изониазида, входящего в состав препарата «Протуб-2®», достаточно сложен и связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке микобактерии туберкулеза (МБТ) Mycobacterium tuberculosis. Механизм действия изониазида на МБТ основан на подавлении синтеза их ДНК, фосфолипидов и нарушении целостности стенки. Препарат образует соединения с вне- и внутриклеточными катионами железа, жизненно важными для микобактерий и блокирует окислительные процессы. В высоких концентрациях изониазид оказывает бактерицидное действие. Изониазид ингибирует каталазную систему (а это противокислотная защита микобактерии). Многие из побочных эффектов изониазида связаны с угнетением процесса образования пиридоксальфосфа-та, который является коэнзимом, необходимым для метаболизма аминокислот. В сущности, механизм токсического и терапевтического действия изониазида одинаков.
Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра антимикробного действия из группы рифамицинов (ансамицинов). Действует бактерицидно. Нарушает синтез РНК в бактериальной клетке, ингибируя ДНК-зависимую РНК-полимеразу. Высокоактивен в отношении МБТ.
Согласно классификации противотуберкулезных препаратов, предложенной международным союзом борьбы с туберкулезом, препараты «Изо-ниазид®» и «Рифампицин®» являются противотуберкулезными средствами I ряда и относятся к препаратам высокой эффективности.
На режиме химиотерапии туберкулеза противотуберкулезными препаратами, содержащими изониазид, существенные сдвиги наступают в балансе витаминов, особенно комплекса В. В большей мере формируется патологический процесс в обмене витамина В6, который содержится в организме в виде пиридоксаля и пиридоксамина, с которыми у изониазида образуются отчетливые антагонистические отношения, обусловленные образованием пиридоксальизоникотинилгидразо-на [11]. Именно поэтому у больных, проходящих терапию препаратами изониазида, в течение первых 2 — 4 недель отмечаются признаки дефицита витамина В6 в виде экскреции ксантурено-вой кислоты, что свидетельствует об изменении обмена триптофана. Для снижения токсичности изониазида был предложен препарат «Протуб-2®» включающий одновременно изониазид, рифампицин и витаминный препарат пиридоксина гидрохлорид [12].
Цель работы: установить среднесмертельную дозу препарата «Протуб-2®», степень токсичности, класс опасности и охарактеризовать дозозависимые эффекты в условиях многократного введения исследуемого препарата.
материалы и методы
Исследованный комбинированный противотуберкулезный препарат «Протуб-2®» произведен ОАО «Фармасинтез» (г. Иркутск). Состав препарата «Протуб-2®» в таблетках представлен в таблице 1.
Исследования проводились в соответствии с требованиями Минздравсоцразвития РФ к правилам доклинической оценки безопасности лекарственных препаратов и руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [5].
Острую токсичность устанавливали по Кербе-ру — на белых нелинейных мышах с массой тела 18 — 20 г, белых нелинейных крысах с массой тела 180 — 200 г, подобранных по принципу аналогов. Все подопытные животные содержались в специализированной экспериментально-биологической клинике (виварии). Для установления ЛД50 было сформировано 10 групп животных по 20 особей в каждой (п = 10 М; п = 10 Б), а для изучения препарата в условиях многократного введения использовали в качестве экспериментально-биологических моделей только белых нелинейных крыс, которых группировали в 4 группы по 20 особей в каждой (п = 10 М; п = 10 Б). Препарат вводили внутри-желудочно, в виде суспензии с дистиллированной водой с помощью металлического атравматичного зонда. При введении препаратов животным оболочка таблеток убиралась, ядро растиралось в ступке. Однократный объём вводимой суспензии
Таблица 1
Состав препарата «Протуб-2®»
№ Вещества Количество, мг
1. Активные вещества ядра — фармакологическая группа
1.1 Изониазид — синтетическое антибактериальное средство 300,00
1.2 Рифампицин — ансамицины 450,00
1.3 Пиридоксина гидрохлорид — витамины и витаминоподобные средства 20,00
2. Вспомогательные вещества ядра — назначение
2.1 Целлюлоза микрокристаллическая — связующее 158,00
2.2 Твин-80 (полисорбат 80) — дезинтегратор 0,10
2.3 Поливинилпирролидон среднемолекулярный (коллидон-25) — связующее 30,00
2.4 Аэросил (кремния диоксид коллойдный), марка А-300 -скользящее 12,00
2.5 Натрия крахмала гликолат (примогель) — дезинтегратор 39,00
2.6 Магния стеарат — смазывающее 10,00
2.7 Магния гидросиликат (тальк) — скользящее 10,00
3. Вещества оболочки — назначение
3.1 Гидроксипропилметилцеллюлоза 15 (гипромелоза Е15) — пленкообразователь 21,50
3.2 Макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) — пластификатор 3,70
3.3 Масло касторовое — пластификатор 0,85
3.4 Магния гидросиликат (тальк) — скользящее 0,79
3.5 Титана диоксид — краситель 1,05
3.6 Железа оксид красный — краситель 2,08
не превышал для белых мышей 0,5 мл, для белых крыс — 5 мл [13]. Для достижения больших доз препараты вводили дискретно в 2 — 3 приема на протяжении 6 часов. Первой группе ежедневно вводили препарат в дозе 50 мг/кг, второй группе — 25 мг/кг, третьей группе — 8,6 мг/кг, дозирование вели по рифампицину, четвертую группу составили контрольные животные, получавшие плацебо. Эвтаназия животных проводилась рекомендованным методом. Регистрацию показателей проводили на 30-е, 60-е и 90-е сутки наблюдений.
В качестве физиологических показателей были выбраны: масса тела, которая определялась до начала введения ПТП, а затем ежемесячно; потребление воды и пищи определялось ежедневно; спонтанная двигательная активность (СДА) крыс регистрировалась автоматически до и после окончания введения препаратов [6]; оценка двигательной и ориентировочно-исследовательской активности (норковый рефлекс у крыс) проводилась по методу [8]; электрокардиографию (ЭКГ) и ЧСС у крыс проводили на ненаркотизированных животных. ЭКГ регистрировали во 2-м стандартном отведении спустя несколько минут после фиксирования животного [8]; систолическое артериальное давление (САД) у крыс измеряли с помощью прибора «Регистратор артериального давления у животных»; температуру тела у крыс измеряли с помощью электронного термометра «Омрон».
Для оценки гематологических показателей использовали анализатор Нето1их (Китай).
Общий холестерин и общий билирубин определяли ферментным методом с использованием реактивов Diocan; содержание мочевины определяли кинетическим уреазным методом; уровень глюкозы определяли глюкозооксидазным методом с использованием набора реактивов Diocan; общий белок определяли биуретовым методом. Кинетическим методом YFCC с использованием набора реактивов Diocan определяли активность аланинаминотранс-феразы (АЛТ), а также аспартатаминотрансфера-зы (АСТ); концентрацию аскорбиновой кислоты определяли по унифицированной методике [7]. Забор крови осуществляли после 14—15-часового голодания животных. Детоксицирующую функцию печени оценивали по продолжительности наркотического сна, вызванного введением гек-сенала в дозе 90 мг/кг. Количественные величины показателей получены на анализаторе EuroLaser (Австрия).
Исследование мочи: 1) рН определяли с помощью универсального индикатора [7]; 2) уровень ксантуреновой кислоты определяли по методу, изложенному в [9].
Все эксперименты выполнялись в полном соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», Приложением 1 к Приказу Министерства здравоохранения СССР № 755 от 12.08.77 г., Приложением 2 с порядком проведения процедур на животных и Приложением 3 с порядком проведения эвтаназии к Правилам проведения работ с использованием
экспериментальных животных [8], с соблюдением международных стандартов и биоэтических норм, в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в научных целях, Хельсинской декларацией о гуманном отношении к животным [10], «Правилами лабораторной практики» (приложение к приказу МЗ РФ № 708н от 23.08.2010 г.), а также на основании решения локального этического комитета.
Для обработки полученных результатов применялись методы математической статистики, реализованные в табличном процессоре Мicrosoft Office Excel 2007, входящем в состав лицензионного пакета офисных приложений для комплексной обработки данных Мicrosoft Office 2007. Вычисляли среднее арифметическое значение (М), стандартную ошибку среднего арифметического значения (m). Сравнение подопытных и контрольных групп по количественным признакам в условиях подчинения закону нормального распределения проводили с применением t-критерия Стьюдента.
результаты и обсуждение
В клинической картине острого отравления принципиальных различий между мышами и крысами, самцами и самками не отмечено, по летальному же эффекту самцы оказались несколько более устойчивыми.
ЛД50 = 3417 ± 406 мг/кг (мыши-M);
ЛД50 = 2667 ± 376 мг/кг (мыши-F);
ЛД50 = 3667 ± 376 мг/кг (крысы-M);
ЛД50 = 4500 ± 406 мг/кг (крысы-F).
Состояние переживших острую интоксикацию животных свидетельствует о приемлемой переносимости и малотоксичности препарата.
Измерение ректальной температуры у крыс показало некоторое повышение температуры у животных, получавших препарат в дозе 50 мг/кг, через три месяца от начала введения — 37,2 ± 0,1 °С (крысы-М), 37,6 ± 0,1 °С (крысы-F) (p < 0,05), у контрольных животных при дозе 25 мг/кг наметилась лишь тенденция к повышению — 36,3 ± 0,1 °С (крысы-М), 36,3 ± 0,1 °С (крысы-F).
Продолжительность гексеналового сна, при дозе препарата 50 мг/кг от контроля практически не отличалась, однако при дозе 25 мг/кг достоверно сократилась через 2 — 3 месяца — 30,2 ± 0,8 (крысы-М) и 30,4 ± 0,8 мин (крысы-F) (p < 0,05), в контроле она составила, соответственно (М-F), 38,4 ± 0,6 и 39,0 ± 0,7 мин.
При введении препарата «Протуб-2®» в дозе 50 мг/кг через два месяца наметилось снижение прироста массы тела крыс — 172,4 ± 0,8 (M) и 171,6 ± 0,7 г (F) (p < 0,05), в контроле — 188,4 ± 0,6 (M) и 186,2 ± 0,5 г (F) — с одновременным увеличением количества потребляемой воды. При дозе 25 мг/кг снижения прироста массы тела не отмечено во все сроки наблюдения, но потребление воды увеличилось.
Повышение количества выделяемой крысами мочи отмечено через два месяца при дозе 50 мг/кг — 18,9 ± 0,5 (М) и 19,0 ± 0,5 мл ^) ) ф < 0,05), в контроле и через три месяца при дозе 25 мг/кг. При дозе 8,6 мг/кг отличий от контроля по данному показателю не получено. рН мочи на протяжении всего срока наблюдения оставался близким к 6.0. Тест-реакция на наличие изониазида была положительной на протяжении всего эксперимента при всех дозах.
Спонтанная двигательная активность животных снижалась со второго месяца от начала введения препарата при дозе 50 мг/кг — 44,1 ± 7,5 (крысы-М) и 47,5 ± 6,4 пересеч./З мин (крысы^) ф < 0,05), в контроле, соответственно (М^), 85,7 ± 4,2 (крысы-М) и 86,6 ± 3,9 пересеч./3 мин (крысы^), при дозе 25 мг/кг — 68,3 ± 5,6 (крысы-М) и 69,1 ± 7,0 пересеч./З мин (крысы^) через 3 месяца воздействия. Аналогичная динамика наблюдалась и при регистрации исследовательского («норкового») рефлекса.
Повышение систолического артериального давления отмечено через три месяца от начала введения препарата в дозе 50 мг/кг — 124,8 ± 1,0 (крысы-М) и 128,6 ± 3,4 мм рт. ст. (крысы^) ф < 0,05), у контрольных животных — 112,4 ± 0,6 (крысы-М) и 113,0 ± 0,9 мм рт. ст. (крысы^), а в дозе — 25 мг/кг отмечена только тенденция, одновременно снижалась и частота сердечных сокращений.
При введении препарата в дозе 50 мг/кг через два месяца происходило снижение у крыс количества эритроцитов 3,9 ± 0,1 (М) и 3,8 ± 0,1 х 1012/л (F) (p < 0,05), в контроле — 5,6 ± 0,1 (М) и 5,8 ± 0,1 х 1012/л (F); гемоглобина — 125,4 ± 1,8 (М) и 123,0 ± 1,6 г/л (F) (p < 0,05), в контроле — 140,2 ± 0,7 (М) и 140,3 ± 1,1 г/л (F) с одновременным увеличением количества ретикулоцитов. Через три месяца наблюдений отличие от контроля по этим показателям стало значительней. Количество лейкоцитов несколько повысилось к третьему месяцу наблюдений, однако при сдвиге формулы крови в сторону снижения количества сегментоядерных нейтрофилов и повышения количества эозино-филов снижалось и количество тромбоцитов в периферической крови. К концу срока наблюдения отмечено некоторое снижение времени свертывания крови. СОЭ повышалась незначительно. При дозе 25 мг/кг обнаружены преимущественно тенденции к таким же изменениям. При дозе 8,6 мг/кг отчетливых отличий от контроля по данным показателям не обнаружено. Динамика биохимических показателей представлена в таблице 2. При введении препарата в дозе 50 мг/кг через два месяца и еще отчетливей через три отмечено повышение количества АЛТ и менее значительно — АСТ, однако лишь у 3 — 4 животных оно достигло величины, в два раза превышавшей контроль. Доза 25 мг/кг тоже вызвала повышение количества данных печеночных ферментов. Повышение уровня
Таблица 2
Динамика биохимических показателей
№ Доза, мг/кг Мочевина сыворотки. ммоль/л Общий белок сыворотки, г/л Количество АЛТ, ед/л Количество АСТ, ед/л Глюкоза, ммоль/л Холестерин общий, ммоль/л Билирубин общий, ммоль/л
Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки
Срок наблюдения — 1 месяц
50 8,3 ± 0,05 8,2 ± 0,05 79,0 ± 1,0 79,3 ± 0,8 66,3 ± 2,0 61,9 ± 1,9 356,6 ± 2,3 354,4 ± 1,8 5,8 ± 0,2 5,8 ± 0,2 1,6 ± 0,03 1,7 ± 0,03 8,2 ± 0,08 8,1 ± 0,08
1 25 8,1 ± 0,04 8,2 ± 0,05 78,4 ± 0,8 79,4 ± 0,9 62,0 ± 1,5 61,8 ± 2,0 350,0 ± 2,1 352,1 ± 2,1 5,7 ± 0,1 5,8 ± 0,2 1,6 ± 0,04 1,6 ± 0,04 8,1 ± 0,04 8,1 ± 0,06
8,6 8,1 ± 0,04 8,1 ± 0,04 78,7 ± 1,0 79,3 ± 1,1 61,5 ± 2,4 61,6 ± 1,9 ± Ч о ю ™ 3 357,0 ± 1,8 5,6 ± 0,1 5,6 ± 0,2 1,6 ± 0,03 1,6 ± 0,04 8,1 ± 0,06 8,0 ± 0,04
Контроль 8,1 ± 0,03 8,1 ± 0,04 78,6 ± 0,9 79,0 ± 0,8 61,4 ± 2,2 61,7 ± 1,8 354,3 ± 2,2 356,3 ± 1,8 5,6 ± 0,1 5,7 ± 0,2 1,6 ± 0,04 1,6 ± 0,04 8,0 ± 0,03 8,1 ± 0,03
Срок наблюдения — 2 месяца
50 ± 4 Р. 80 9,0 ± 0,06 81,4 ± 0,6 81,0 ± 0,7 108,6 ± 2,1* 104,3 ± 2,0* 370,0 ± 3,0* ± 66 2 3 6,0 ± 0,2 5,9 ± 0,1 1,6 ± 0,04 1,6 ± 0,03 8,2 ± 0,06 8,1 ± 0,08
2 25 8,3 ± 0,06 8,4 ± 0,05 80,4 ± 0,5 82,1 ± 0,7 76,4 ± 1,6* 82,3 ± 2,1* 356,1 ± 2,1 ± ,0 ,6 8 ™ 3 5,7 ± 0,2 5,7 ± 0,1 1,6 ± 0,03 1,6 ± 0,03 8,1 ± 0,04 8,1 ± 0,04
8,6 8,1 ± 0,04 8,1 ± 0,05 80,6 ± 0,5 80,8 ± 0,4 61,4 ± 1,8 62,0 ± 2,0 353,4 ± 2,1 354,3 ± 2,1 5,7 ± 0,1 5,7 ± 0,2 1,6 ± 0,04 1,6 ± 0,03 8,1 ± 0,03 8,1 ± 0,03
Контроль 8,1 ± 0,04 8,1 ± 0,04 80,2 ± 0,6 80,0 ± 0,6 61,8 ± 1,8 61,9 ± 1,8 354,2 ± 2,4 356,1 ± 2,1 5,7 ± 0,1 5,7 ± 0,2 1,6 ± 0,03 1,6 ± 0,04 8,1 ± 0,04 8,1 ± 0,03
Срок наблюдения — 3 месяца
50 9,4 ± 0,06* 9,6 ± 0,05* ±* со с» ^ о 9 94,4 ± 0,8* 114,3 ± 2,0* 108,5 ± 1,8* 376,1 ± 2,6* ± ,4 ,8* 69 2, 3 7,0 ± 0,2* 6,8 ± 0,1* 1,2 ± 0,04* 1,1 ± 0,04* 9,3 ± 0,06* 9,2 ± 0,08*
3 25 8,8 ± 0,05* 8,7 ± 0,04* 81,3 ± 0,6 80,5 ± 0,8 79,1 ± 1,8 80,3 ± 2,0 356,0 ± 2,1 360,1 ± 2,0 5,9 ± 0,1 6,0 ± 0,2 1,6 ± 0,04 1,6 ± 0,04 8,7 ± 0,05* 8,8 ± 0,06*
8,6 8,2 ± 0,04 8,3 ± 0,04 80,0 ± 0,7 81,1 ± 0,9 61,4 ± 2,0 62,2 ± 1,8 356,2 ± 1,8 3 2 3 1+ 5,6 ± 0,1 5,7 ± 0,2 1,6 ± 0,03 1,6 ± 0,03 8,1 ± 0,04 8,1 ± 0,03
Контроль 8,2 ± 0,03 8,2 ± 0,03 79,6 ± 0,9 79,8 ± 0,8 61,5 ± 1,8 61,7 ± 1,6 354,4 ± 2,1 357,2 ± 2,1 5,6 ± 0,2 5,6 ± 0,2 1,6 ± 0,04 1,6 ± 0,04 8,1 ± 0,04 8,1 ± 0,04
примечание: * — отличия статистически достоверны при р < 0,05.
билирубина отмечено только через 3 месяца, более значительно — при дозе 50 мг/кг. Через 3 месяца, а в тенденции — и через 2, установлено повышение уровня мочевины и глюкозы в сыворотке крови. Количество общего белка повысилось при дозе 50 мг/кг через 3 месяца, а количество холестерина даже понизилось.
Экскреция ксантуреновой кислоты регистрировалась в моче животных в небольшом количестве только через 3 месяца при дозе 50 мг/кг — 4,6 ± 0,6 (М) и 4,3 ± 0,6 мкг/мл (F). У контрольных животных ксантуренновоя кислота в моче не определялась.
Таким образом, препарат «Протуб-2» можно отнести к малотоксичным (по степени токсичности) по Hodge и Sterner, а по классификации опасности веществ — к 3-му классу (умерено опасные) с характерными проявлениями интоксикации при введении препарата в дозе 50 мг/кг в виде снижения количества эритроцитов и гемоглобина, увеличением количества ретикулоцитов, лейкоцитов в основном за счёт количества лимфоцитов, повышения количества АЛТ, уровня мочевины и глюкозы, экскреции ксантуреновой кислоты в мочу подопытных животных.
Разовая суточная доза препарата 8,6 мг/кг — достаточно надежна по токсикологическим признакам, что послужило основанием для государственной регистрации препарата.
литература
1. Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Тяжелые лекарственные осложнения в клинике туберкулеза // XIV съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. — Йошкар-Ола, 1999. — С. 81.
2. Колотилова А.И., Глушанков Е.П. Витамины (химия, биохимия и физиологическая роль). — Л.: Изд-во Ленинградского ун-та, 1976. — 274 с.
3. Лукьянов А.С., Лукьянова Л.Л., Чернав-ская Н.М., Гилязов С.Ф. Биоэтика. — М., 1996. — 360 с.
4. Мишин В.Б., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуальных режимах химиотерапии. — М.: Медицина, 2004. — 208 с.
5. Марцонь Л.В., Шепельская Н.Р. К вопросу изучения поведенческих реакций крыс в гигиенических исследованиях // Гигиена и санитария. — 1980. — № 7. — С. 46-47
6. Основы фармакотерапии и клинической фармакологии / Под ред. М.Д. Гаевого, В.И. Петрова. — Ростов н/Д.: Феникс, 2010. — 800 с.
7. Портяная Н.И., Соколовский В.В., Осипенко Б.Г. и др. Биохимия гидразинов / Под ред. Н.И. Портяной, Г.Г. Юшкова. — Ангарск: Изд-во государственной технической академии, 2005. -92 с.
8. Руководство к практическим занятиям по физиологии человека и животных: учеб. пособие / Под ред. И.П. Ашмарина, А.А. Каменского, Г.С. Суховой. — М.: МГУ, 2004. — 256 с.
9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М.: Медицина, 2005. — 832 с.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
10. Трахтенберг И.М. Проблема нормы в токсикологии. — М.: Медицина, 1991. — 208 с.
11. Усов К.И., Юшков Г.Г., Расулов М.М., Гущин А.С. Установление параметров острой токсичности противотуберкулезных препаратов содержащих и не содержащих пиридоксина гидрохлорид // Сибирский медицинский журнал. — 2011. — № 8. — С. 38 — 41.
12. Gobaille S. Xanthurenic acid distribution, transport, accumulation and release in the rat brain // J. Neurochem. — 2008. — V. 105, N 3. — Р. 982 — 993
13. Hall L., Jude K.P., Clark S.L., Wengenack N.L. Antimicrobial susceptibility testing of mycobacterium tuberculosis complex for first and second line drugs by broth dilution in a microtiter plate format // J. Vis. Exp. — 2011. — Vol. 24 (52). — P. 3791 —3794.
сведения об авторах
Усов Константин Ильич — младший научный сотрудник НИИ биофизики ФГБОУ ВПО «Ангарская государственная техническая академия» (665830, r. Ангарск, ул. Партизанская, 2; e-mail: konstausov@ya.ru)
Юшков Геннадий Георгиевич — кандидат медицинских наук, профессор кафедры экологии и безопасности деятельности человека, заместитель директора по науке НИИ биофизики ФГБОУ ВПО «Ангарская государственная техническая академия» (665830, г. Ангарск, ул. Партизанская, 2; тел.: 8 (3955) 95-70-68; e-mail: prof_ushkov@mail.ru)
Шаура Юлия Юрьевна — инженер, соискатель кафедры экологии и безопасности деятельности человека ФГБОУ ВПО «Ангарская государственная техническая академия»
Гущин Александр Сергеевич — кандидат медицинских наук, директор ОАО «Фармсинтез», директор по науке и инновациям ОАО «Фармасинтез» (664040, г. Иркутск, ул. Тухачевского, 3; тел.: 8 (3952) 55-03-55, 8 (3952) 44-13-85, факс: 8 (3952) 55-03-25; е-mail: pharmasyntez@gin.global-one.ru)