Ралтегравир инструкция по применению цена - Все инструкции и руководства по применению

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Ралтегравир
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Ралтегравир
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Ралтегравир
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Ралтегравир

Структурная формула

Структурная формула Ралтегравир

Русское название

Ралтегравир

Английское название

Raltegravir

Латинское название

Raltegravirum (род. Raltegraviri)

Химическое название

N-(2-(4-(4-Фторбензилкарбамоил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пропан-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид (в виде калиевой соли)

Брутто формула

C₂₀H₂₁FN₆O₅

Фармакологическая группа вещества Ралтегравир

Нозологическая классификация

Код CAS

871038-72-1

Фармакологическое действие

—

антиретровирусное.

Характеристика

Противовирусное средство — ингибитор интегразы ВИЧ.

Фармакология

Фармакодинамика

Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ-интегразы — фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.

Микробиология

При плазменной концентрации (31±20) нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (IC₉₅) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1 по сравнению с контрольной вирусинфицированной культурой клеток. IC₉₅ достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митогенактивированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В-подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ. При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В-подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с IC₅₀ = 5–12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (IC₉₅ = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом Н9IIIВ вируса ВИЧ-1, ралтегравира и НИОТ (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ННИОТ (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитора слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.

Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 155 (N155 замена на H), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 143 (Y143 замена на С, H или R) в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).

Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации. Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой — элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q вызывают бóльшую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.

Влияние на электрофизиологическую активность сердца или показатели ЭКГ

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал влияние на продолжительность интервала QTc, несмотря на то что С_max ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.

Фармакокинетика

Всасывание. Ралтегравир быстро всасывается после приема натощак, С_max в плазме крови определяется примерно через 3 ч. Значения AUC и С_max ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 1600 мг. Значения С₁₂ ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 800 мг и — в несколько меньшей степени в диапазоне от 100 до 1600 мг. При режиме приема 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и С_max свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции ралтегравира, значение С₁₂ — в пользу незначительной кумуляции. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза в сутки значение среднего геометрического для AUC_0–12 составляло 14,3 мкмоль/ч×л, значение С₁₂ — 142 нмоль/л.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

Распределение. Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л.

Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через ГЭБ в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8% (от 1 до 53,5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании — 3% (от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3–6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение. Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента УДФ-ГТ, полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. Длительность конечной фазы T_1/2 ралтегравира составляет около 9 ч, бóльшая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося T_1/2 ралтегравира (составляет примерно 1 ч). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% — через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9 и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30%.

Особые группы пациентов

Пол. Пол не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Возраст. В исследованиях у пациентов от 18 лет и старше не была обнаружена значимая зависимость фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста, поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дети и подростки. По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев, жевательная форма ралтегравира обладает более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с формой для проглатывания. В этом исследовании применение жевательной формы с пищей, содержащей высокое содержание жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6%, снижению С_max на 62% и повышению C₁₂ на 188% по сравнению с приемом натощак. Прием жевательной формы ралтегравира с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику ралтегравира, поэтому такая форма может применяться независимо от приема пищи.

Фармакокинетические параметры ралтегравира у детей и подростков сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Фармакокинетика ралтегравира у детей младше 2 лет не изучалась.

Расово-этнические группы. Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

ИМТ не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Печеночная недостаточность. Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика ралтегравира была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлены. Таким образом, коррекция дозы ралтегравира при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Почечная недостаточность. На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика ралтегравира была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлены. Таким образом, коррекция дозы пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать его накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Полиморфизм УДФ-ГТ1А1. Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1, отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90% ДИ: 0,96; 2,09).

Применение вещества Ралтегравир

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у детей в возрасте 2–11 лет (жевательная форма) и у взрослых, детей и подростков, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг (форма для проглатывания), ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность; беременность; период лактации; детский возраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг (жевательная форма) и до 6 лет и масса тела до 25 кг (форма для проглатывания).

Ограничения к применению

Миопатия и рабдомиолиз (в т.ч. в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию; тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин), антацидами, содержащими алюминий или магний; депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, или психиатрические заболевания в анамнезе; пожилой возраст (информация о применении ралтегравира у пациентов старше 65 лет ограничена).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Контролируемых исследований ралтегравира у беременных не проводилось, поэтому ралтегравир противопоказан к применению во время беременности.

Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружено поступление ралтегравира в молоко у крыс: при введении ралтегравира в суточной дозе 600 мг/кг его концентрация в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза. Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ-инфекции детям. При необходимости применения ралтегравира в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Ралтегравир

Профиль безопасности ралтегравира основан на результатах обобщенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, и пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

В объединенном анализе результатов клинических исследований у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3,9% в группе пациентов, получавших ралтегравир и оптимизированную дополнительную терапию, и 4,6% в группе пациентов, получавших плацебо и оптимизированную дополнительную терапию. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, составила 5% в группе пациентов, принимавших ралтегравир одновременно с эмтрицитабином и тенофовиром, и 10% в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир.

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с применением ралтегравира или его комбинации с другой антиретровирусной терапией. Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — папилломатоз кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения¹.

Со стороны иммунной системы: нечасто — синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — снижение аппетита; нечасто — кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена.

Нарушения психики: часто — необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения², депрессия; нечасто — психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи¹, суицидальное поведение¹ (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность²; нечасто — амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна.

Со стороны органа зрения: нечасто — снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: часто — чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия; нечасто — гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь; нечасто — акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, гипергидроз, липоатрофия, в т.ч. лица, приобретенная липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд (локальный и генерализованный), макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона¹, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)¹.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, остеопороз, полиартрит, тендинит, миопатия, рабдомиолиз¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, слабость, лихорадка; нечасто — дискомфорт в груди, озноб, отек лица, увеличение объема жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отеки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности в плазме АЛТ, ACT, липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов; нечасто — снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы; повышение активности в плазме ЩФ, КФК, снижение концентрации альбумина; повышение концентрации билирубина, Хс, креатинина, глюкозы (в т.ч. определяемой натощак), азота мочевины, Хс ЛПВП, Хс ЛПНП, повышение значения МНО; снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови; наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче; увеличение окружности талии; увеличение или снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — непреднамеренная передозировка.

¹ Нежелательные явления, не связанные с применением ралтегравира, которые наблюдались в пострегистрационном периоде и не наблюдались в ходе клинических исследований.

² У одного пациента детского возраста наблюдались связанные с применением ралтегравира нежелательные реакции: психомоторная гиперреактивность 3-й степени тяжести и нарушение поведения; также у данного пациента наблюдалась бессонница.

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и не получавших антиретровирусную терапию, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации ралтегравира с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших ралтегравир, так и в группах сравнения.

У пациентов, принимавших ралтегравир, наблюдалось повышение активности КФК 2–4-й степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), ралтегравир следует назначать с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота его развития неизвестна.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении ралтегравира одновременно с дарунавиром, чем при применении данных средств по отдельности. Тем не менее частота развития кожной сыпи, связанной с приемом этих средств, была сопоставима во всех трех группах лечения. Кожная сыпь была легкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение антиретровирусной терапии. У пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при лечении ралтегравиром в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром развитие сыпи наблюдалось реже, чем при лечении эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром.

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С

В целом профиль безопасности ралтегравира у пациентов, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию, коинфицированных хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С, хотя частота отклонения активностей AЛT и ACT иногда была выше в группах с коинфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С.

Дети

По результатам клинических исследований применения ралтегравира в рекомендованных дозах в комбинации с другими антиретровирусными ЛС у ВИЧ-1-инфицированных детей и подростков от 2 до 18 лет было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приемом ралтегравира, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

У одного пациента наблюдались следующие связанные с приемом ралтегравира нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3-й степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьезная нежелательная реакция 2-й степени — аллергическая сыпь.

Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4-й степени и AЛT 3-й степени, которое было расценено как серьезное.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. Кроме этого, in vitro ралтегравир не индуцирует CYP3A4 и не является ингибитором P-gp-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что ралтегравир не влияет на фармакокинетические параметры ЛС, которые являются субстратами указанных ферментов или P-gp.

Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути. Хотя исследования in vitro показали, что ралтегравир не является ингибитором УДФ-ГТ1А1 и 2В7, в одном клиническом исследовании были выявлены некоторые признаки ингибирования УДФ-ГТ1А1 in vivo на основе наблюдаемого влияния на глюкуронирование билирубина. Тем не менее маловероятно, что данный эффект приводит к клинически значимым межлекарственным взаимодействиям.

В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость. Приведенная ниже информация о взаимодействии с ЛС основана на средних геометрических значениях; эффект у отдельного пациента точно предсказать нельзя.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других ЛС

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама и боцепревира.

В некоторых исследованиях при одновременном применении ралтегравира с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.

Влияние других ЛС на фармакокинетику ралтегравира

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ралтегравира с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например рифампицин), учитывая, что ралтегравир метаболизируется в основном посредством УДФ-ГТ1А1. Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови. Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее, если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу ралтегравира у взрослых. Данные по одновременному применению ралтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Влияние других сильных индукторов изоферментов, метаболизирующих ЛС, таких как фенитоин и фенобарбитал, на систему УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее сильные индукторы (например эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, ГКС, зверобой продырявленный, пиоглитазон) могут применяться одновременно с ралтегравиром в рекомендованной дозе.

Одновременное применение ралтегравира с сильными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например атазанавир) может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови. Менее сильные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например индинавир и саквинавир) также могут повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, но в меньшей степени по сравнению с атазанавиром. Кроме того, тенофовир может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако механизм этого влияния неизвестен. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов, получавших атазанавир и/или тенофовир, в целом идентичен профилю безопасности у пациентов, которые не принимали данные средства, поэтому коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими бивалентные ионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Так как прием антацидов, содержащих алюминий или магний, через 6 ч после приема ралтегравира приводит к значительному снижению концентрации ралтегравира в плазме крови, одновременное применение ралтегравира и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендуется.

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако данное взаимодействие не рассматривается как клинически значимое. Вследствие этого при одновременном применении ралтегравира с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение ралтегравира с другими ЛС, повышающими значение pH желудочного сока (например омепразол или фамотидин), может повысить скорость абсорбции ралтегравира и, соответственно, концентрацию ралтегравира в плазме крови. В клиническом исследовании профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонного насоса или блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности в подгруппе пациентов, не принимавших данные ЛС. Коррекция дозы ралтегравира не требуется при одновременном применении с ингибиторами протонного насоса или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов.

Все исследования взаимодействия ЛС проводились с участием взрослых пациентов.

Ниже приведены данные по фармакокинетическому взаимодействию ЛС у взрослых пациентов и рекомендации по коррекции режима дозирования.

Антиретровирусные ЛС

Ингибиторы протеазы (ИП)

Атазанавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 41%, C₁₂ на 77% и С_max на 24% (ингибирование УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Типранавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 24%, C₁₂ на 55% и С_max на 18% (индукция УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

ННИОТ

Эфавиренз (ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 36%, C₁₂ на 21% и С_max на 11% (индукция УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Этравирин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 10%, C₁₂ на 34% и С_max на 11% (индукция УДФ-ГТ1А1); этравирин — повышение AUC на 10%, C₁₂ на 17% и С_max на 4%. Коррекция доз ралтегравира или этравирина не требуется.

НИОТ

Тенофовир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 49%, C₁₂ на 3% и С_max на 64% (механизм взаимодействия неизвестен); тенофовир — понижение AUC на 10%, C₂₄ на 13% и С_max на 23%. Коррекция доз ралтегравира или тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 37%, C₁₂ на 28% и С_max на 33% (механизм взаимодействия неизвестен); маравирок — понижение AUC на 14%, C₁₂ на 10% и С_max на 21%. Коррекция доз ралтегравира или маравирока не требуется.

ЛС против вируса гепатита C

Боцепревир (ингибитор протеазы NS3/A4 вируса гепатита C)(ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 4%, понижение C₁₂ на 24% и повышение С_max на 64% (механизм взаимодействия неизвестен). Коррекция доз ралтегравира или боцепревира не требуется.

Противомикробные средства

Рифампицин (противотуберкулезное средство)(ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 40%, C₁₂ на 61% и С_max на 38% (индукция УДФ-ГТ1А1). Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови. Если комбинированной терапии с рифампицином избежать невозможно, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы ралтегравира в 2 раза.
Седативные средства

Мидазолам (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Мидазолам — понижение AUC на 8%, повышение C_max на 3%. Коррекция доз ралтегравира или мидазолама не требуется. Полученные данные указывают на то, что ралтегравир не является индуктором или ингибитором CYP3A4 и не влияет на фармакокинетику ЛС, являющихся субстратами CYP3A4.

Антациды

Антациды, содержащие алюминий или магний (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Понижение AUC, C₁₂ и C_max на 49, 63 и 44% соответственно (одновременный прием); на 51, 56 и 51% соответственно (за 2 ч до приема ралтегравира); на 30, 57 и 22% соответственно (через 2 ч после приема ралтегравира); на 13, 50 и 10% соответственно (за 6 ч до приема ралтегравира) и на 11, 49 и 10% соответственно (через 6 ч после приема ралтегравира) (хелатирование катионами металлов). Антациды, содержащие алюминий или магний, снижают концентрацию ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение не рекомендовано.
Антациды, содержащие кальция карбонат (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 55%, C₁₂ на 32% и C_max на 52% (хелатирование катионами металлов). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса

Омепразол (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 37%, C₁₂ на 24% и C_max на 51% (увеличение растворимости). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Фамотидин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 44%, C₁₂ на 6% и C_max на 60% (увеличение растворимости). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол/норэлгестромин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Этинилэстрадиол — понижение AUC на 2% и повышение C_max на 6%; норэлгестромин — повышение AUC на 14% и C_max на 29%. Коррекция доз ралтегравира или гормональных контрацептивов (эстроген- и/или прогестагенсодержащих) не требуется.

Опиоидные анальгетики

Метадон (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Метадон — AUC и C_max без изменений. Коррекция доз ралтегравира или метадона не требуется.

Передозировка

Специфических симптомов передозировки ралтегравира не выявлено.

Ралтегравир хорошо переносился здоровыми добровольцами в режиме 1600 мг 1 раз в сутки и 800 мг 2 раза в сутки без проявлений токсичности.

Однократный прием дозы 1800 мг в сутки в исследованиях II/III фазы не оказывал токсического воздействия. На основании имеющихся данных можно заключить, что ралтегравир хорошо переносится в дозах до 800 мг 2 раза в сутки, а также при приеме с ЛС, увеличивающими его экспозицию на 50–70% (например тенофовир и атазанавир). Ралтегравир имеет широкий терапевтический диапазон, поэтому потенциал токсического действия в результате передозировки ограничен.

Лечение: в случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке ралтегравира нет.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза зависит от возраста и массы тела.

Меры предосторожности

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные средства не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения ралтегравиром пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все еще могут развиться инфекции или другие состояния, распространенные среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время терапии ралтегравиром очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности ралтегравир необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, а также о сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться т.н. синдром восстановления иммунитета, т.е. воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч. цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции и др.). Это может способствовать ухудшению клинического состояния и усилению имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию кортикостероидами, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий ИМТ), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжелые реакции со стороны кожи и реакции гинерчувствительности

Получены данные о тяжелых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших ралтегравир в составе комбинированной терапии с другими ЛС, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера и иногда органной дисфункции, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение ралтегравира и других средств, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь только ими, тяжелую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боль в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионеврогический отек). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапии ралтегравиром или другими ЛС, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжелой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миоиатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или какими-либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности при сопутствующей терапии ЛС, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, также получающие комбинированную антиретровирусную терапию, входят в группу риска развития тяжелых и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении ралтегравира одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих эти средства по отдельности (см. «Побочные действия»).

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими ЛС

Сильные индукторы УДФ-ГТ1А1. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира одновременно с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1, такими как рифампицин, вследствие вызываемого ими снижения плазменной концентрации ралтегравира. При необходимости проведения комбинированной терапии рифампицином и ралтегравиром доза ралтегравира должна быть увеличена в 2 раза у взрослых пациентов. Нет данных для корректировки доз при одновременном применении ралтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет (см. «Взаимодействие»).

Антациды. Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется, т.к. оно приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови (см. «Взаимодействие»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития на фоне лечения ралтегравиром головокружения, слабости, сонливости и нечеткости зрения, которые могут влиять на указанные способности, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015–2016 гг.

Торговые названия с действующим веществом Ралтегравир

Источник

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, боли в животе; редко — рвота, ощущение дискомфорта и боль в верхних отделах живота, запоры, диспепсия, метеоризм, гастрит, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гепатит, гепатомегалия, гипербилирубинемия, повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ в сыворотке.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, астения, слабость; редко — раздражительность, периферическая невропатия, парестезии, полиневропатия, сонливость, депрессия, бессонница, необычные сновидения, чувство тревоги.

Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, в т.ч. макроцитарная анемия, нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — инфаркт миокарда, сердцебиение, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны органов чувств: редко — нечеткость зрения.

Со стороны обмена веществ: редко — повышение аппетита, уменьшение или увеличение массы тела, липоматоз, нарушение жирового обмена, сахарный диабет, гипергликемия, гиперлактатемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — артралгии, миалгии, боли в конечностях, боли в спине, мышечные спазмы, миозит, мышечная атрофия, повышение активности КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — токсическая нефропатия, нефротический синдром, никтурия, поллакиурия, почечная недостаточность, тубулярный некроз.

Со стороны половой системы: редко — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности.

Дерматологические реакции: редко — приобретенная липодистрофия, гипергидроз, эритема, сыпь, в т.ч. макулярная и макуло-папулезная сыпь, ксеродермия, зуд.

Прочие: редко — чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, жар, флегмона, инфекции, вызванные вирусом Herpes simplex, носовые кровотечения.

Источник

Ралтегра — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Листок-вкладыш – информация дли пациента

ЛП-№(001285)-(РГ-RU)

Ралтегра, 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: ралтегравир

Перед приемом препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.

Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу.

Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.

Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.

Содержание листка-вкладыша

Что из себя представляет препарат Ралтегра, и для чего его применяют.
О чем следует знать перед приемом препарата Ралтегра.
Прием препарата Ралтегра.
Возможные нежелательные реакции.
Хранение препарата Ралтегра.
Содержимое упаковки и прочие сведения.

1. Что из себя представляет препарат Ралтегра, и для чего его применяют

Препарат Ралтегра содержит действующее вещество ралтегравир. Ралтегра является противовирусным препаратом, который действует против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Это вирус, который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Вирус вырабатывает фермент под названием ВИЧ-интеграза. Это помогает вирусу размножаться в клетках Вашего тела. Ралтегра блокирует работу этого фермента. При использовании с другими лекарствами, Ралтегра может уменьшить количество ВИЧ в крови (это называется Вашей «вирусной нагрузкой») и увеличить количество СD4-клеток (тип белых кровяных телец, который играет важную роль в поддержании здоровой иммунной системы, чтобы помочь бороться с инфекцией). Уменьшение количества ВИЧ в крови может улучшить функционирование иммунной системы. Это означает, что Ваш организм сможет бороться с инфекцией лучше.

Препарат Ралтегра используется для лечения тех, кто инфицирован ВИЧ. Ваш врач назначил Вам Ралтегру, чтобы помочь контролировать ВИЧ-инфекцию.

Показания к применению

Препарат Ралтегра показан к применению для лечения ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

2. О чем следует знать перед приемом препарата Ралтегра

Противопоказания

Не принимайте препарат Ралтегра: если у Вас аллергия на ралтегравир или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша).

Особые указания и меры предосторожности

Перед приемом препарата Ралтегра проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Помните, что современные антиретровирусные препараты, в том числе и Ралтегра, не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Хотя доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Во время лечения ралтегравиром Вам необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Также следует помнить о том, что у Вас могут развиться инфекции или другие состояния, распространенные среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время лечения ралтегравиром важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности к ралтегравиру может назначаться в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно.

Перед началом лечения препаратом Ралтегра сообщите своему врачу, если что-либо из перечисленного ниже имеет к Вам отношение:

Синдром восстановления иммунитета

Симптомы развития инфекции, например, боль в горле, кашель, насморк и др. симптомы инфекции могут указывать на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические (скрытые) инфекции – синдром восстановления иммунитета. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированного лечения. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены врачом и при необходимости Вам будет назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Тем не менее, развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Если у Вас появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, срочно обратитесь к врачу. Это может быть признаком развития остеонекроза – разрушение костной ткани, вызванное потерей кровоснабжения кости. Существует много факторов риска развития такого осложнения (включая лечение препаратами глюкокортикостероидами, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном приеме комбинированной АРВТ.

Тяжелые реакции со стороны кожи и аллергические реакции

Если у Вас появились признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи или аллергических реакций следует немедленно прекратить применение препарата Ралтегра и других препаратов, предположительно способных вызвать такие реакции, и сообщить об этом Вашему врачу:

тяжелая кожная сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой,
общее недомогание,
слабость,
боли в мышцах или суставах,
появление волдырей на коже,
повреждения в ротовой полости,
воспаление слизистой оболочки глаз (конъюнктивит),
отек лица,
гепатит (воспаление печени),
повышение количества эозинофилов крови (эозинофилия),
отек глубоких слоев кожи и подкожных тканей (ангионевротический отек).

В этих случаях врач будет следить за Вашим клиническим статусом, включая активность «печеночных» ферментов – аминотрансфераз, и может назначить соответствующее лечение. Несвоевременное прекращение лечения ралтегравиром или другими лекарственными средствами, связанными с этими нежелательными реакциями, после появления тяжелой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия и рабдомиолиз

Обратитесь к врачу, если у Вас возникают необъяснимые боли или слабость в мышцах во время приема препарата Ралтегра. Это могут быть признаки развития первичного поражения мышц (миопатии) или разрушения клеток мышечной ткани (рабдомиолиза).

Нарушение функции печени

Вы должны соблюдать осторожность при использовании препарата Ралтегра, если у Вас обнаружены тяжелые нарушения функции печени. Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Сообщите врачу при появлении признаков ухудшения заболевания печени (тошнота, рвота; тяжесть, боль в правом подреберье; желтушность кожи, слизистых оболочек и склер). Частота нарушений функции печени на фоне комбинированного антиретровирусного лечения повышена у пациентов с нарушением функции печени, включая хронический гепатит, пациентов с хроническим гепатитом В или С, также получающие комбинированное антиретровирусное лечение.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших антиретровирусное лечение, при применении ралтегравира одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих препараты по отдельности (см. раздел 4 листка-вкладыша).

Депрессия

Сообщите своему врачу, если у Вас возможно возникновение депрессии или психиатрических заболеваний. При назначении ралтегравира пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями необходимо соблюдать особую осторожность.

Пожилые пациенты

Если Ваш возраст более 65 лет, следует соблюдать осторожность при применении ралтегравира (ввиду ограниченной информации о применении ралтегравира у пожилых пациентов).

Дети

Не давайте препарат детям в возрасте от 0 до 6 лет и с массой тела менее 25 кг вследствие невозможности обеспечить режим дозирования.

Другие препараты и препарат Ралтегра

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы применяете, недавно применяли или можете начать применять какие-либо другие препараты.

Особенно важно сообщить о следующих препаратах:

Антациды

Одновременное применение ралтегравира с препаратами – антацидами (лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта посредством нейтрализации соляной кислоты, входящей в состав желудочного сока), содержащими алюминий или магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови.

Антациды могут быть:

кальций- и магнийсодержащие препараты,
алюминийсодержащие препараты,
альгинаты (содержат натрия альгинат),
содержащие в составе питьевую соду.

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется.

Рифампицин

Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира одновременно с такими препаратами как рифампицин (используется для лечения туберкулеза в составе комбинированной терапии, лепры, инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами, бруцеллеза в составе комбинированной терапии, профилактики менингококкового менингита). Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. При необходимости проведения комбинированного лечения рифампицином и ралтегравиром доза ралтегравира должна быть увеличена в 2 раза у взрослых пациентов. Нет данных для возможности корректировки доз препаратов при одновременном применении ралтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет.

Препарат Ралтегра с пищей

Препарат применяется вне зависимости от приема пищи.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Беременность

Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ралтегравир в дозе 400 мг два раза в день в течение первого триместра (более 1000 предполагаемых исходов беременности), указывает на отсутствие мальформационной токсичности (аномалия развития). Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Умеренное количество данных о беременных женщинах, принимавших ралтегравир в дозе 400 мг два раза в день во втором и/или третьем триместре (между предполагаемыми исходами беременности 300-1,000), указывает на отсутствие повышенного риска фето/неонатальной токсичности (токсическое действие на плод после 12 недели беременности/новорожденных детей).

Ралтегравир в дозе 400 мг два раза в день можно применять во время беременности, если это необходимо по клиническим показаниям.

Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности

С целью мониторинга клинических исходов у матери и плода при применении ралтегравира во время беременности был создан Международный Регистр применения антиретровирусной терапии во время беременности. Врачам рекомендуется вносить информацию о пациентах в этот регистр с помощью электронной почты SM_APR®APRegistrv.com.

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденным, для оценки безопасности для плода следует учитывать данные, полученные у животных, а также клинический опыт беременных женщин.

Грудное вскармливание

Ралтегравир/его метаболиты выделяются с грудным молоком в такой степени, что воздействие на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вероятно. По имеющимся данным по фармакодинамике/ токсикологии у животных, ралтегравир/его метаболиты экскретируются в грудное молоко.

Риск для новорожденных/детей грудного возраста исключить нельзя.

Ралтегравир не следует использовать в период грудного вскармливания. Как правило, ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ детям.

Фертильность

У самцов и самок крыс ралтегравир не влиял на фертильность в дозах до 600 мг/кг/сут, при которых экспозиция в 3 раза превышала таковую у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Ралтегра может вызвать головокружение, слабость, сонливость, нечеткость зрения и другие нежелательные реакции, снижающие способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не садитесь за руль и не работайте с механизмами, если у Вас наблюдаются подобные нежелательные реакции.

3. Прием препарата Ралтегра

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза:

Рекомендуемая доза препарата Ралтегра для взрослых и детей старше 6 лет и с массой тела более 25 кг составляет – 1 таблетка (400 мг) 2 раза в день.

Путь и (или) способ введения

Внутрь. Таблетки ралтегравира нельзя жевать, крошить, разламывать.

Как долго принимать препарат Ралтегра

Продолжительность лечения определит лечащий врач.

Если Вы приняли препарат Ралтегра больше, чем следовало

Если Вы приняли слишком много таблеток препарата Ралтегра, немедленно сообщите своему врачу. Если Вы не можете связаться со своим врачом, обратитесь в больницу.

Если Вы забыли принять препарат Ралтегра

Если Вы пропустили прием дозы препарата, примите пропущенную дозу сразу, как только вспомните об этом.
Если Вы пропустили дозу более чем на 12 часов после обычного времени приема, не принимайте пропущенную дозу. Примите следующую дозу как обычно.
Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Если Вы прекратили прием препарата Ралтегра

Не прекращайте прием и не изменяйте суточную дозу препарата Ралтегра без предварительной консультации лечащего врача.

Препарат Ралтегра следует принимать ежедневно, чтобы контролировать ВИЧ-инфекцию, независимо от того, чувствуете ли Вы улучшение или нет.
Прием препарата Ралтегра в соответствии с рекомендациями лечащего врача обеспечит наилучшие условия для предупреждения развития устойчивости к препарату.
Если какая-либо нежелательная реакция мешает Вам принимать препарат Ралтегра в соответствии с рекомендациями, немедленно сообщите об этом своему врачу.
Всегда держите достаточный запас препарата Ралтегра, чтобы он не закончился. Если Вы в поездке, или Вам нужно остаться в больнице, убедитесь, что у Вас с собой достаточный запас препарата Ралтегра.
Продолжайте принимать препарат Ралтегра, пока лечащий врач не даст Вам другую рекомендацию.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

4. Возможные нежелательные реакции.

Подобно всем лекарственным препаратам, препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Не всегда возможно определить, связаны ли нежелательные явления с препаратом Ралтегра, с другими препаратами, которые Вы принимаете одновременно, или с самим заболеванием.

Прекратите прием препарата Ралтегра и немедленно обратитесь за медицинской помощью, в случае возникновения серьезных нежелательных реакций, которые наблюдались:

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

боль в горле, кашель, насморк и др. симптомы инфекции могут указывать на синдром восстановления иммунитета (иммунная система начинает восстанавливаться, но затем реагирует на ранее приобретенную оппортунистическую (скрытую) инфекцию подавляющей воспалительной реакцией);
затрудненное дыхание или глотание, головокружение, отек лица, губ, языка или горла, сильный зуд кожи, появление сыпи или волдырей – это могут быть признаками аллергической реакции (гиперчувствительность к препарату, реакции гиперчувствительности);
суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно если у Вас ранее были обнаружены психиатрические заболевания), суицидальные попытки;
острое опасное для жизни аллергическое заболевание, проявляющееся распространенной сыпью с пузырями и отслойкой кожи, особенно вокруг рта, носа, глаз и на половых органах (синдром Стивенса-Джонсона);
кожная сыпь, лихорадка увеличение лимфатических узлов и характерные аномалии крови, такие как аномально высокий уровень эозинофилов (эозинофилия), низкое количество тромбоцитов и повышенное количество атипичных лейкоцитов (лимфоцитов) (DRESS-синдром).
мышечная слабость, уменьшение объёма активных движений, снижение мышечного тонуса, атрофия мышц – могут быть признаками миопатии. Крайняя степень миопатии – разрушение мышц (рабдомиолиз).

Другие возможные нежелательные реакции, которые могут наблюдаться при приеме препарата Ралтегра

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

снижение аппетита;
необычные сновидения;
бессонница;
ночные кошмары;
нарушение поведения;
депрессия;
головокружение;
чрезмерная психическая и двигательная активность (психомоторная гиперреактивность);
вертиго (ощущение мнимого вращения пространства вокруг себя);
чувство распирания в животе;
боль в животе;
диарея;
метеоризм;
тошнота;
рвота;
ощущение боли или дискомфорта в животе (диспепсия);
кожная сыпь;
ощущение постоянной усталости и слабости (астения);
слабость;
лихорадка;
повышение активности в плазме крови почечных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), ферментов поджелудочной железы липазы и амилазы, повышение концентрации жиров – триглицеридов и количества атипичных клеток крови лимфоцитов.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

генитальный герпес;
инфекция кожи, воспаление волосяного фолликула (фолликулит);
воспалительное заболевание желудка и тонкой кишки (гастроэнтерит);
простой герпес;
герпетическая инфекция;
вирусное поражение кожи и слизистых в виде пузырьков, сгруппированных полосовидно (опоясывающий лишай);
грипп;
нагноение пораженного лимфоузла (абсцесс лимфоузла);
паразитарное поражение кожи в виде мелких, блестящих и плотных элементов (контагиозный моллюск);
воспаление слизистых оболочек носовой полости и глотки (назофарингит);
инфекция верхних дыхательных путей;
разрастания многочисленных кожных новообразований (папилломатоз кожи);
снижение уровня эритроцитов и гемоглобина в крови (анемия)
снижение уровня гемоглобина в крови (железодефицитная анемия);
болезненность лимфоузлов;
увеличение размеров лимфоузлов (лимфаденопатия);
снижение количества нейтрофилов в крови (нейтропения);
снижение количества тромбоцитов в крови (тромбоцитопения);
крайнее истощение организма (кахексия);
сахарный диабет;
нарушение соотношения жиров крови (дислипидемия);
повышение содержания холестерина крови (гиперхолестеринемия);
повышенное содержание сахара в крови (гипергликемия);
повышение содержания жиров в крови (гиперлипидемия);
ненормальное повышение аппетита (гиперфагия);
повышение аппетита;
сильная неутолимая жажда (полидипсия);
нарушение жирового обмена;
психические расстройства;
чувство тревоги;
спутанность сознания;
подавленное настроение;
большое депрессивное расстройство;
бессонница середины ночи;
изменения настроения;
панические атаки;
нарушения сна;
потеря памяти (амнезия);
боль и онемение пальцев кисти (синдром запястного канала);
нарушение восприятия и памяти (когнитивные расстройства);
нарушения внимания;
связанное с напряжением мышц (постуральное) головокружение;
расстройство вкуса (дисгевзия);
сильная сонливость (гиперсомния);
повышенная чувствительность зубной эмали (гиперстезия);
длительный болезненный сон (летаргия);
расстройство памяти;
мигрень;
поражение периферических нервов (периферическая нейропатия);
ощущение жжения и покалывания в конечностях (парестезии);
сонливость;
головная боль напряжения,
дрожание конечностей (тремор);
снижение качества сна;
снижение остроты зрения;
шум в ушах;
ощущение сердцебиения;
снижение частоты сердечных сокращений (синусовая брадикардия);
нарушение нормального ритма сердца (желудочковая экстрасистолия);
«приливы» крови к коже лица с ощущением жара;
повышение артериального давления (артериальная гипертензия);
нарушение голосовой функции, которое выражается слабостью, хрипотой и осиплостью (дисфония);
носовое кровотечение;
заложенность носа;
воспаление слизистой оболочки желудка (гастрит);
ощущение дискомфорта в животе;
болезненность в области живота;
чувство дискомфорта в области заднего прохода;
запор;
сухость во рту;
ощущение дискомфорта в верхней области живота;
поверхностный воспалительный процесс в желудке и двенадцатиперстной кишке, сопровождающийся появлением единичных или множественных мелких эрозий на слизистой оболочке (эрозивный дуоденит);
отрыжка;
выброс содержимого желудка в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс);
воспаление слизистой оболочки десен (гингивит);
воспаление слизистой языка (глоссит);
болезненность при глотании;
воспаление поджелудочной железы (острый панкреатит);
язва слизистой оболочки желудка или 12-перстной кишки (пептическая язва);
кровотечения из заднего прохода (ректальные кровотечения);
воспаление печени (гепатит);
отложение жира (стеатоз) в печени;
воспаление печени, вызванное чрезмерным употреблением алкоголя (алкогольный гепатит);
печеночная недостаточность;
воспаление волосяных фолликулов, угри (акне);
потеря волос (алопеция);
угревидная сыпь;
сухость кожи;
покраснение и шелушение кожи (эритема);
нарушение жировой ткани (липоатрофия) лица;
избыточное потоотделение (гипергидроз);
нарушение жировой ткани (липоатрофия);
недостаток жировой ткани (приобретенная липодистрофия);
избыток жировой ткани в виде уплотнений в коже (липогипертрофия);
ночная потливость;
образование зудящих элементов на коже (пруриго);
кожный зуд (локальный и распространенный (генерализованный));
плоские высыпания на коже в виде пятен (макулярная сыпь);
плоские высыпания на коже с покраснением (макулопапулезная сыпь);
крапивница;
сухость кожи (ксеродермия);
другие поражения кожи,
боль в суставах (артралгия);
воспаление суставов (артрит);
боль в спине;
боль в боку;
скелетно-мышечная боль;
боль в мышцах (миалгия);
боль в области шеи;
снижение прочности костей (остеопения);
боль в конечностях;
уменьшение плотности костей, хрупкость костей, повышение риска переломов (остеопороз);
воспалительное поражение нескольких суставов (полиартрит);
воспаление сухожилий (тендинит);
почечная недостаточность;
воспаление почек (нефрит);
образование камней в почках (нефролитиаз);
частые ночные мочеиспускания (никтурия);
киста почки;
нарушение функции почек,
поражение почечных канальцев (тубулоинтерстициальный нефрит);
импотенция (эректильная дисфункция);
увеличение грудных желез у мужчин (гинекомастия);
исчезновение менструального цикла (симптомы менопаузы);
дискомфорт в груди;
озноб;
отек лица;
увеличение объема жировой ткани;
состояние беспокойства;
недомогание;
подчелюстное новообразование;
отеки стоп, лодыжек (периферические отеки);
боль;
снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы крови;
повышение активности в плазме щелочной фосфатазы (фермент, вырабатываемый печенью и костной системой), амилазы (фермент, вырабатываемый поджелудочной железой, участвующий в процессе метаболизма углеводов), креатинфосфокиназы (фермент, участвующий в энергетическом обмене тканей);
снижение концентрации в крови водорастворимого белка альбумина;
повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина (конечный продукт обмена белков и аминокислот, показатель деятельности почек), глюкозы (в том числе определяемой натощак), азота мочевины, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности;
повышение значения международного нормализованного отношения (показатель особенностей свертываемости крови);
снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови;
наличие глюкозы в моче;
наличие эритроцитов в моче;
увеличение окружности талии;
увеличение или снижение массы тела;
непреднамеренная передозировка.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств – членов Евразийского экономического союза (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1
Интернет-сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Республиканская клинико-фармакологическая лаборатория
Адрес: 220045, г. Минск, пр-т Дзержинского, 83, корпус 15, 8 этаж
Интернет-сайт: www.rceth.bv

Республика Казахстан

«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Адрес: 010000, г. Нур-Султан, ул. А. Иманова, 13
Интернет-сайт: www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики
Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25
Интернет-сайт: www.pharm.kg

Республика Армения

«Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ
Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5
Интернет-сайт: www.pharm.am

5. Хранение препарата Ралтегра

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.

Не принимайте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного на ячейковой упаковке, банке, пачке картонной после слов «Годен до:».

Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Храните препарат Ралтегра при температуре не выше 25 °С.

Не выбрасывайте препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат Ралтегра содержит

Действующим веществом является ралтегравир.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира (в виде ралтегравира калия).

Прочими ингридиентами (вспомогательными вещества) являются:

Ядро таблетки: гипромеллоза 2208; гипролоза низкозамещенная; кальция гидрофосфат; полоксамер 407; магния стеарат; натрия стеарилфумарат; целлюлоза микрокристаллическая 200.

Пленочная водорастворимая оболочка: гипромеллоза Е5; макрогол 6000; титана диоксид; полисорбат 80.

Внешний вид препарата Ралтегра и содержимое упаковки

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Препарат Ралтегра доступен в следующих вариантах упаковки:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 60 таблеток в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку.

Не все варианты упаковок могут находиться в обороте.

Держатель регистрационного удостоверения

АО «Фармасинтез», Россия
664007, Иркутская обл., г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, офис 3

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия
г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 1 84

За любой информацией о препарате, а также в случае возникновения претензий следует обращаться к представителю держателя регистрационного удостоверения или держателю регистрационного удостоверения:

Российская Федерация

АО «Фармасинтез», Россия
Адрес: г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Республика Беларусь

ОЧУ ДПО «Институт междисциплинарной медицины»
Адрес: 220131, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Гамарника 30/395

Республика Казахстан

ОЧУ ДПО «Институт междисциплинарной медицины»
Адрес: 050057, Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, пав. 23, оф. 202

Кыргызская Республика

ОЧУ ДПО «Институт междисциплинарной медицины»
Адрес: 720016, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Уметалиева, 27

Республика Армения

ТОО «Registrarius»
Адрес: 0088, Республика Армения, г. Ереван, сообщество Ваагни, ул. Раздан 13

Листок-вкладыш пересмотрен

Прочие источники информации

Подробные сведения о препарате Ралтегра содержатся на веб-сайте Евразийского экономического союза eec.eaeunion.org

Исентресс (400 мг)

МНН: Ралтегравир

Производитель: МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Сингапуре)

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Raltegravir

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020768

Информация о регистрации в РК:
11.07.2019 — бессрочно

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Исентресс

Международное непатентованное название

Ралтегравир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – ралтегравира калия 434.4 мг (эквивалентно 400 мг ралтегравира),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат (безводный), гипромеллоза 2208, полоксамер 407, натрия стеарилфумарат, магния стеарат,

состав пленочной оболочки Опадрай® II Серый 85F97553: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа (III) оксид черный (E172).

Описание

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с гравировкой «227» и оттиском логотипа («MSD») на одной стороне и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты системного действия. Противовирусные препараты прочие. Ралтегравир

Код АТХ J05AX08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция. У здоровых добровольцев при разовом пероральном приеме препарата натощак, ралтегравир быстро всасывается, с достижением максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 3 часа (tmax). Значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmax увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Одно исследование показало, что в диапазоне доз от 100 до 1600 мг показатель C12ч увеличивается ниже пропорционального, хотя в другом исследовании этот показатель менялся пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг. У пациентов изменения концентрации пропорционально дозе не установлены.

При режиме применения препарата 2 раза/сут фармакокинетическое равновесное состояние достигается быстро в течение приблизительно первых 2 суток лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют об отсутствии или минимальной кумуляции препарата, а значение С12ч – о незначительной кумуляции препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир можно принимать независимо от приема пищи. В базисных исследованиях безопасности и эффективности у ВИЧ-инфицированных пациентов ралтегравир принимали независимо от приема пищи. При многократном применении ралтегравира после приема пищи, содержащей умеренное количество жиров, изменения показателя AUC ралтегравира были незначительными. По сравнению с приемом натощак увеличение составило 13 %. При приеме ралтегравира после пищи, содержащей умеренное количество жиров, показатель С12ч был выше на 66 %, а Cmax на 5 %, по сравнению с приемом натощак. При применении ралтегравира после приема пищи с высоким содержанием жиров, AUC и Cmax увеличивались приблизительно в 2 раза, а С12ч повышался в 4.1 раза. При применении ралтегравира после приема пищи с низким содержанием жиров AUC и Cmax снижались приблизительно на 46 % и 52 %, соответственно. Показатель С12ч оставался неизмененным. Прием пищи усиливает фармакокинетическую изменчивость по сравнению с применением препарата натощак.

В общем, наблюдалась существенная изменчивость в фармакокинетике ралтегравира. В клинических исследованиях коэффициент вариации (КВ) показателя С12ч между пациентами составлял 212 %, а индивидуальный КВ – 122 %. Причины изменчивости могут включать отличия применения в зависимости от приема пищи и сопутствующих препаратов.

Распределение. Ралтегравир приблизительно на 83 % связывается с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

В двух исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза/сут, препарат определялся в цереброспинальной жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в цереброспинальной жидкости составляла 5.8 % от соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в цереброспинальной жидкости составляла 3 % от соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения приблизительно в 3-6 раз ниже, чем свободная фракция ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и выведение. Видимый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения (приблизительно 1 час), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь ралтегравир выводится через кишечник (51 %) и почки (32 %). В кале обнаруживается только ралтегравир – продукт гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого в желчь. В моче определяются ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в пропорциях, составляющих примерно 9 % и 23 % от введенной дозы, в то время как в плазме крови 70 % составляет ралтегравир, а 30 % — ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и кДНК-выраженные уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1A1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкуронида. Такие данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека является УДФ-ГТ1A1-опосредованная глюкуронидация.

Полиморфизм уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ1A1). При сравнении данных 30 исследуемых взрослых пациентов с генотипом *28/*28 и 27 взрослых пациентов с не мутантным типом генотипа вируса ВИЧ-1, средний геометрический показатель (90 % ДИ) AUC составлял 1.41, а средний геометрический показатель С12ч составлял 1.91. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов со сниженной активностью уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), обусловленной генетическим полиморфизмом.

Отдельные группы пациентов

Дети. Исходя из данных исследования по сравнению лекарственных форм, проводившегося с участием здоровых взрослых добровольцев, жевательные таблетки обладали более высокой биодоступностью по сравнению с таблетками по 400 мг. В этом исследовании применение жевательных таблеток во время приема пищи с высоким содержанием жиров приводило, в среднем, к 6 %-ному снижению показателя AUC, 62 %-ному снижению Cmax и 188 %-ному повышению C12ч по сравнению с применением натощак. Применение жевательных таблеток во время приема пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику ралтегравира в клинически значимой степени, поэтому жевательные таблетки можно применять вне зависимости от приема пищи. Влияние приема пищи на фармакокинетику ралтегравира в форме суспензии для приема внутрь не изучалось. В Таблице 1 представлены фармакокинетические показатели при применении таблеток 400 мг, жевательных таблеток и суспензии для приема внутрь.

Таблица 1. Показатели фармакокинетики ралтегравира в исследовании IMPAACT P1066

Масса тела	Форма выпуска	Доза	N*	Среднее геометрическое (%КВ)** AUC 0-12ч (мкмоль х ч)	Среднее геометрическое (%КВ)** C12ч (нмоль)
≥25 кг	таблетки, 400 мг	400 мг 2 раза/сут	18	14.1 (121 %)	233 (157 %)
≥25 кг	жевательные таблетки	В зависимости от массы тела.	9	22.1 (36 %)	113 (80 %)
11-25 кг	жевательные таблетки	В зависимости от массы тела.	13	18.6 (68 %)	82 (123 %)
3-20 кг	суспензия для приема внутрь	В зависимости от массы тела.	19	24.5 (43 %)	113 (69 %)
* Количество пациентов с интенсивными фармакокинетическими (ФК) результатами при применении окончательной рекомендованной дозы. ** Геометрический коэффициент вариации

Фармакокинетика ралтегравира 400 мг у детей в возрасте до 4 недель не изучена.

Пациенты пожилого возраста. Клинически значимых особенностей фармакокинетики ралтегравира у лиц пожилого возраста не обнаружено. В исследовании приняли участие пациенты в возрасте от 19 до 71 года, некоторые из которых были старше 65 лет (n=8).

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ). Отсутствуют значимые фармакокинетические отличия в зависимости от пола, расы или ИМТ.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс неизмененного препарата играет незначительную роль в выведении препарата. Нет клинически значимых отличий фармакокинетических показателей у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и здоровых людей. Поскольку степень выведения ралтегравира при диализе неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Ралтегравир выводится, главным образом, путем глюкуронидации в печени. Клинически значимых отличий фармакокинетических показателей у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и здоровых людей не обнаружено. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику ралтегравира не изучалось.

Фармакодинамика

Механизм действия. Ралтегравир является ингибитором переноса цепи интегразы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы – ВИЧ-кодированного фермента, который необходим для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина. ВИЧ-геномы, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждение последующего размножения вирусной инфекции.

Антивирусная активность in vitro. При значениях плазменных концентраций 31±20 нмоль ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95 % (ПК95- 95 % подавляющая концентрация) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, которые были инфицированы адаптированными к культурам клеток H9ІІІВ ВИЧ-1 по сравнению с вирус-неинфицированной культурой клеток. Кроме этого, ралтегравир подавляет репликацию вируса в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-не-B подтипов и штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы. В тесте разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штамма ВИЧ подгруппы 5-не-В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями IC50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность. Большинство устойчивых к ралтегравиру штаммов вируса имеют две и более мутации в геноме. Чаще всего происходили характерные мутации в 155 аминокислотной позиции (N155 изменялась на Н), в 148 позиции (Q148 изменялась на H, K или R) или в 143 позиции (Y143 изменялась на H, C или R) одновременно с одной или более дополнительными мутациями интегразы (например, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Эти мутации приводят к снижению чувствительности вируса к ралтегравиру, что в сочетании с другими мутациями приводит к еще большему снижению чувствительности к ралтегравиру. Низкая исходная вирусная нагрузка и терапия комбинацией ралтегравира с другими антиретровирусными препаратами (АРВП) снижают вероятность развития резистентности. Мутации, вызывающие резистентность к ралтегравиру, обычно также способствуют развитию резистентности к молекулярным цепочкам интегразы элвитегравира. Мутации в 143 позиции приводят к развитию более высокой резистентности к ралтегравиру, тогда как мутации E92Q приводят к большей устойчивости к элвитегравиру. Штаммы вируса, имеющие мутации в 148 позиции, вместе с одной или несколькими другими мутациями, способствующими развитию устойчивости к ралтегравиру, также могут влиять на развитие резистентности к долутегравиру.

Показания к применению

лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей с 6 лет

Способ применения и дозы

Для приема внутрь. Таблетки Исентресс 400 мг рекомендованы для приема внутрь независимо от приема пищи. Таблетки не разжевывать, не измельчать и не делить на части в связи с возможностью изменений фармакокинетического профиля.

Лечение должен проводить специалист, опытный в терапии ВИЧ-инфекции.

Исентресс следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (АРВП).

Взрослые. Рекомендованная доза Исентресса составляет 400 мг (1 таблетка) 2 раза/сут.

Дети и подростки. Рекомендованная доза для подростков с 12 лет и старше и детей с 6-11 лет с массой тела не менее 25 кг составляет 400 мг 2 раза/сут.

Эффективность и безопасность ралтегравира 400 мг у детей младше 6 лет и с массой тела менее 25 кг не была установлена. Следовательно, данную лекарственную форму нельзя применять у детей младше 6 лет с массой тела менее 25 кг.

Пациенты пожилого возраста. Очень мало информации относительно применения ралтегравира у пациентов пожилого возраста, поэтому Исентресс следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не установлены, поэтому назначать Исентресс у данных пациентов следует с осторожностью.

Побочные действия

Побочные реакции, связанные с применением Исентресса (одного или в комбинации с другими АРВП), распределены согласно частоте их возникновения. Частота определена как часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Часто

снижение аппетита, астения, усталость, лихорадка, сыпь
необычные сны, бессонница, кошмарные сновидения, необычное поведение, депрессия
головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность, вертиго
вздутие живота, абдоминальная боль, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия
повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), атипичные лимфоциты, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня липазы, повышение уровня панкреатической амилазы в крови

Нечасто

генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий герпес, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних отделов респираторного тракта
папилломы кожи
анемия, железодефицитная анемия, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения
синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность, включая лекарственную гиперчувствительность
кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушения распределения жировой ткани
ментальные нарушения, попытка суицида, беспокойство, спутанность сознания, подавленное настроение, глубокая депрессия, интрасомнические расстройства, изменение настроения, паническая атака, расстройства сна, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психическим заболеванием в анамнезе)
амнезия, синдром запястного канала, когнитивные нарушения, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, ухудшение памяти, мигрень, периферическая нейропатия, полинейропатия, парестезия, сонливость, распирающая головная боль, тремор, нарушения качества сна
нарушения зрения
звон в ушах
пальпитация, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы, приливы жара, артериальная гипертензия
дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа
гастрит, абдоминальный дискомфорт, боль в верхнем отделе брюшной полости, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в аноректальной области, запор, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, дисфагия, острый панкреатит, пептическая язва, ректальное кровотечение
гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность
акне, алопеция, акнеподобный дерматит, сухость кожи, эритема, синдром липодистрофии лица (истощение подкожной клетчатки), гипергидроз, липоатрофия, липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, почесуха, зуд, генерализованный зуд, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, поражение кожи, крапивница, ксеродермия, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз
артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз
почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почек, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит
эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы
дискомфорт в области грудной клетки, озноб, отек лица, периферические отеки, боль, увеличение толщины жировой ткани, ощущение беспокойства, недомогание, поражение подчелюстной слюнной железы
снижение абсолютного количества нейтрофилов, повышение уровня щелочной фосфатазы, снижение уровня альбуминов в крови, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня остаточного азота мочевины в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня глюкозы в крови натощак, наличие глюкозы в моче, повышение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение показателя международного нормализованного отношения, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, снижение количества тромбоцитов, положительный тест мочи на эритроциты, увеличение окружности талии, увеличение массы тела, снижение количества лейкоцитов в крови
непреднамеренная передозировка

Постмаркетинговый опыт

тромбоцитопения, суицидальные идеи, суицидальное поведение (особенно у пациентов с психическим заболеванием в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, рабдомиолиз

Описание некоторых побочных реакций. Отмечались случаи злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс с другими антиретровирусными препаратами. Характеристика и частота их соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований был одинаков как для принимавших Исентресс, так и в группах препаратов сравнения.

У пациентов, принимавших Исентресс, наблюдались отклонения концентрации креатинкиназы II-IV степени. Возможно развитие миопатии и рабдомиолиза, поэтому препарат следует назначать с осторожностью у пациентов с анамнезом миопатии и рабдомиолиза или при наличии предрасполагающих факторов, включая применение других препаратов, вызывающих данные заболевания.

Возможно развитие остеонекроза, особенно при наличии факторов риска, прогрессировании ВИЧ-инфекции, или длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), хотя частота уровня заболеваемости неизвестна.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой степенью иммунной недостаточности на начало комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут развиться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные инфекции. Имеются сведения о развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса. Время начала данных заболеваний варьирует и они могут возникнуть и через несколько месяцев после начала терапии Исентрессом.

Следующие побочные эффекты хотя бы 1 раз имели выраженное клиническое течение: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психические расстройства, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, непреднамеренная передозировка.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших APT, сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при использовании комбинации Исентресс+дарунавир, чем при использовании данных препаратов по отдельности. Связанная с приемом препарата сыпь отмечалась в указанных группах со схожей частотой. Сыпь, наблюдавшаяся в клинических исследованиях, характеризовалась умеренной или средней выраженностью и не являлась причиной прекращения терапии.

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С. В клинических исследованиях приняли участие пациенты, с хроническим гепатитом В и/или С и исходными показателями функций печени, не превышающими верхнюю границу нормы в 5 раз. Профиль безопасности ралтегравира у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита В и/или С сопоставим с таковым у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и/или С, хотя частота повышения активности АЛТ и АСТ была несколько выше в подгруппе с сопутствующим гепатитом В и/или гепатитом С в обеих группах лечения.

Дети и подростки в возрасте от 2 до 18 лет. Применение ралтегравира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (АРВП) изучалось у 126 ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков в возрасте 2-18 лет, которые ранее уже получали лечение АРВП (исследование IMPAACT P1066). 96 из 126 пациентов получали Исентресс в рекомендованной дозе. У этих 96 детей и подростков частота, тип и тяжесть побочных реакций, связанных с применением препарата, на 48-й неделе были сопоставимы с показателями у взрослых. У одного пациента в связи с применением препарата наблюдалась психомоторная гиперреактивность 3-й степени тяжести, неадекватное поведение и бессонница. У другого пациента было отмечено развитие аллергической сыпи 2 степени тяжести. Имеются сведения об изменениях лабораторных показателей, которые были зарегистрированы у одного пациента, увеличение АСТ (4‑й степени) и АЛТ (3-й степени).

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата
беременность и период лактации
непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы

Лекарственные взаимодействия

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом ферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не индуцирует CYP3A4, и не ингибирует транспорт, опосредствованный Р-гликопротеином. Исходя из этих данных, не ожидается, что Исентресс будет влиять на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Исследования in vitro и in vivo установили, что ралтегравир выводится, преимущественно, путем метаболизма через УДФ1A1-опосредованную глюкуронидацию. Хотя in vitro исследования показывают, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) 1A1 и 2B7, в одном клиническом исследовании было сделано предположение, что некоторая степень ингибирования УДФ1A1 может иметь место in vivo, принимая во внимание эффекты, которые наблюдались во время глюкуронидации билирубина. Однако маловероятно, что частота колебаний этого эффекта приведет к клинически важным взаимодействиям с другими препаратами.

Существенная индивидуальная и межсубъектная вариабельность наблюдалась в отношении фармакокинетики ралтегравира. Следующая информация о взаимодействиях с другими препаратами основывается на средних геометрических показателях; поэтому невозможно предусмотреть точный эффект у каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других препаратов. В исследованиях взаимодействий ралтегравир не оказывал клинически значащего влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира. Совместное применение Исентресса с дарунавиром приводит к умеренному снижению показателей фармакокинетики дарунавира. Механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме крови не является клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира. Поскольку ралтегравир метаболизируется, преимущественно, посредством УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью назначать одновременно Исентресс и сильные индукторы УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови. Если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса у взрослых в 2 раза. Нет данных, на основании которых можно дать рекомендации по одновременному применению Исентресса с рифампицином у пациентов в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных индукторов ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества (таких, как фенитоин и фенобарбитал), на УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, препараты зверобоя, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами Исентресса.

При одновременном применении Исентресса с препаратами, которые являются мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром), могут повышаться уровни ралтегравира в плазме крови. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) также могут повышать уровни ралтегравира в плазме крови, но менее выраженно, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может повышать уровни ралтегравира в плазме крови, механизм этого эффекта неизвестен. В клинических исследованиях большое количество пациентов применяли атазанавир и/или тенофовир (оба препарата приводят к повышению уровней ралтегравира в плазме крови) в оптимизированных основных схемах лечения. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, которые применяли атазанавир и/или тенофовир, был подобным профилю безопасности у пациентов, которые не применяли эти препараты, поэтому нет необходимости в коррекции дозы.

Совместное применение Исентресса с антацидными препаратами, содержащими двухвалентные катионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира при хелатировании, что приводит к снижению уровня ралтегравира в плазме крови. Применение антацидных препаратов, содержащих алюминий и магний в течение 6 часов после применения Исентресса значительно снижает уровень ралтегравира в плазме крови. Следовательно, одновременное применение Исентресса и антацидов, содержащих алюминий и/или магний, не рекомендовано. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает уровень ралтегравира в плазме крови; однако, это взаимодействие не считается клинически значимым. Следовательно, при одновременном применении Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не нужна.

Одновременное применение Исентресса с препаратами, которые повышают рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может усиливать абсорбцию ралтегравира и приводить к повышению уровней ралтегравира в плазме крови. В исследованиях Фазы III профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы или антагонисты Н2-рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности у пациентов, не применявших данные препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонной помпы или антагонистов Н2-рецепторов.

Все исследования взаимодействий проводились с участием взрослых пациентов.

Данные по фармакокинетическому взаимодействию у взрослых пациентов Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы

Атазанавир и ритонавир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Типранавир и ритонавир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Этравирин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или этравирина.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Тенофовир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или тенофовира дизопроксил фумарата.

Ингибиторы ССR5

Маравирок. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или маравирока.

Антивирусные препараты против гепатита С

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С (NS3/4A)

Боцепревир. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или боцепревира.

Противомикробные препараты

Рифампицин. Рифампицин снижает уровни Исентресса в плазме крови. Если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса в 2 раза.

Седативные препараты

Мидазолам. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или мидазолама. Ралтегравир не является индуктором или ингибитором CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами CYP3A4.

Антациды, содержащие катионы металлов

Алюминий и магнийсодержащие антациды. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими двухвалентные катионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению уровня ралтегравира в плазме крови. По этой причине не рекомендовано применять Исентресс одновременно с антацидами, содержащими алюминий и/или магний.

Антациды, содержащие кальция карбонат. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

H2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы

Омепразол. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса.

Фамотидин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол и норэлгестромин. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена или прогестерона).

Опиоидные аналгетики

Метадон. Нет необходимости в коррекции дозы Исентресса или метадона.

Особые указания

Пациента следует проинформировать о том, что применяемая антиретровирусная терапия (АРВТ) не вылечивает ВИЧ и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь или при половом контакте. Несмотря на то, что было доказано эффективное подавление вируса при АРВТ, что существенно уменьшает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Во время лечения следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Как правило, наблюдается выраженная изменчивость фармакокинетических свойств ралтегравира – как индивидуальная, так и межсубъектная.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности. Поэтому по возможности ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами (АРВП), чтобы минимизировать возможность отсутствия вирусологического ответа и развития резистентности.

Относительно пациентов, которым раньше не проводилось лечение, очень мало данных из клинических исследований о применении ралтегравира в комбинации с двумя нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (эмтрицитабин и тенофовир дисопроксил фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальное мышление и поведение, особенно у пациентов с анамнезом депрессии и психического заболевания. Следует придерживаться мер предосторожности при лечении пациентов с подобным анамнезом.

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, наблюдалось повышение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), поэтому у них следует проводить мониторинг согласно стандартной практике. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о временной приостановке или прекращении лечения. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые получают лечение КАРТ, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, более высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ заболеванием и/или при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны знать, что следует обратиться к врачу, если возникает болезненность или боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов, с тяжелой иммунной недостаточностью вначале проведения КАРТ, может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, которая приводит к тяжелому клиническому состоянию или к обострению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала терапии КАРТ. Соответствующими примерами являются: цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (предшествующее название Pneumocystis carnii). Необходимо оценить все симптомы воспалительных реакций и, если необходимо, провести лечение.

Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса) в условиях восстановления иммунной системы. Имеются данные о поздней манифестации заболевания, которое могло проявиться через много месяцев после начала терапии.

Антациды. Одновременное применение Исентресса с алюминий- и магнийсодержащими антацидами приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендовано.

Рифампицин. Следует с осторожностью назначать Исентресс одновременно с сильными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицином). Рифампицин снижает уровни ралтегравира в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако, если одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, у взрослых пациентов следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы Исентресса в 2 раза. Нет данных, чтобы дать рекомендации относительно одновременного применения Исентресса и рифампицина у пациентов в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или пациентам с предрасполагающими факторами, такими как применение препаратов, которые приводят к развитию вышеуказанных состояний.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности. Тяжелые, потенциально опасные для жизни, фатальные кожные реакции наблюдались у пациентов, принимавших Исентресс одновременно с другими препаратами, вызывающими подобные реакции. Эти реакции включают случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также были сообщения о реакциях гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, конституционными изменениями, а иногда и дисфункцией органов, в том числе печеночной недостаточностью. Необходимо немедленно прекратить прием Исентресса или других препаратов, возможно вызвавших такие реакции, если возникают признаки и симптомы тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, тяжелой сыпью или сыпью, сопровождающейся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, отеком Квинке). Клиническое состояние, включая уровень аминотрансфераз, следует контролировать, и, в случае необходимости, начинать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими препаратами, вызывающими подобные реакции, после появления тяжелой сыпи может привести к опасным для жизни реакциям.

Кожная сыпь. В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших лечение, сыпь (независимо от причинной связи) чаще возникала при применении схемы лечения Исентресс+дарунавир, чем у пациентов, получавших Исентресс без дарунавира или дарунавир без Исентресса.

Лактоза. Исентресс, таблетки 400 мг содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя применять этот препарат.

Применение в педиатрии. Препарат Исентресс, таблетки покрытые пленочной оболочкой 400 мг, предназначен для применения у детей старше 6 лет при массе тела не менее 25 кг. Для детей старше 2 лет при массе тела более 11 кг применяется препарат Исентресс в форме жевательных таблеток 25 мг и 100 мг.

Беременность и период лактации

Нет соответствующих данных о применении ралтегравира у беременных женщин. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Исентресс не должен применяться в период беременности. Не следует применять Исентресс в период беременности. При рассмотрении вопроса о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание клинический опыт лечения беременных и результаты исследований на животных, с целью определения безопасности для плода. Неизвестно, секретируется ли ралтегравир в грудное молоко у человека. В период применения Исентресса кормление грудью не рекомендовано. Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ детям.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние Исентресса на способность управлять транспортом и потенциально опасными механизмами не изучено. Следует учитывать возможность головокружения при лечении комбинациями, включающими Исентресс. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при управлении транспортом и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс не выявлено.

Лечение: в случае передозировки рекомендованы стандартные меры: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, клиническое наблюдение, включая ЭКГ-мониторинг, поддерживающая терапия (при необходимости). Следует учитывать, что ралтегравир, который применяется в клинической практике, представлен в виде калиевой соли. Эффективность диализа при передозировке не установлена.

Форма выпуска и упаковка

По 60 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой, снабженной защитой от вскрытия детьми и контейнером с силикагелем.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

МСД Интернешнл ГмбХ (филиал в Сингапуре), Сингапур.

Упаковщик

Мерк Шарп и Доум Б.В., Хаарлем, Нидерланды.

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швейцария.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании «Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ» в Казахстане

г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 5 этаж

Тел. +7 (727) 330-42-66, 259-80-84

Факс +7 (727) 259-80-90

e-mail: dрoссіs2@mеrck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

WPC-MK0518-MF-052015&ISENTRESS-H-C-0860-N-051-PI-en-CRT

248600531477976695_ru.doc	155 кб
770211011477977836_kz.doc	175.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Ралтегра 400 мг 60шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Инструкция по применению Ралтегра 400 мг 60шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6 шт.) — пачки картонные (60 шт.) — По рецепту

60 шт. — банки — пачки картонные (60 шт.) — По рецепту

Фармакологическое действие

Противовирусное средство. Ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы — фермента, участвующего в репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, вследствие этого происходит подавление процесса интеграции и предотвращение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансферазы человека, включая ДНК-полимеразы a, b и g, выражена незначительно.
Фармакокинетика

Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, C_maxв плазме крови достигается примерно через 3 ч. AUC и C_max увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

При введении 2 раза/сут равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и C_maxсвидетельствуют о минимальной кумуляции ралтегравира, значения концентрации в плазме крови через 12 ч указывают на незначительную кумуляцию.

В диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль связывание ралтегравира с белками плазмы составляет 83%. Ралтегравир легко проникает через плацентарный барьер. Не проникает через ГЭБ.

После приема внутрь ралтегравира примерно 51% и 32% выводится через кишечник и почками соответственно. В кале обнаруживается только ралтегравир – продукт гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого в желчь. В моче определяется ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в пропорциях, составляющих примерно 9% и 23% от введенной дозы, в то время как в плазме крови 70% составляет ралтегравир, а 30% — ралтегравир-глюкуронид. Основной путь метаболизма ралтегравира представлен процессом глюкуронизации, опосредованной ферментом уридиндифосфатглюкуронилтрансферазой.
Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции (даже при неэффективности других антиретровирусных препаратов) в комбинации с другими антиретровирусными препаратам.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза — по 400 мг 2 раза/сут. Максимальная доза — 1600 мг/сут.

Лечение проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, боли в животе; редко — рвота, ощущение дискомфорта и боль в верхних отделах живота, запоры, диспепсия, метеоризм, гастрит, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гепатит, гепатомегалия, гипербилирубинемия, повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ в сыворотке.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, астения, слабость; редко — раздражительность, периферическая невропатия, парестезии, полиневропатия, сонливость, депрессия, бессонница, необычные сновидения, чувство тревоги.

Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, в т.ч. макроцитарная анемия, нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — инфаркт миокарда, сердцебиение, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны органов чувств: редко — нечеткость зрения.

Со стороны обмена веществ: редко — повышение аппетита, уменьшение или увеличение массы тела, липоматоз, нарушение жирового обмена, сахарный диабет, гипергликемия, гиперлактатемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — артралгии, миалгии, боли в конечностях, боли в спине, мышечные спазмы, миозит, мышечная атрофия, повышение активности КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — токсическая нефропатия, нефротический синдром, никтурия, поллакиурия, почечная недостаточность, тубулярный некроз.

Со стороны половой системы: редко — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности.

Дерматологические реакции: редко — приобретенная липодистрофия, гипергидроз, эритема, сыпь, в т.ч. макулярная и макуло-папулезная сыпь, ксеродермия, зуд.

Прочие: редко — чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, жар, флегмона, инфекции, вызванные вирусом Herpes simplex, носовые кровотечения.
Противопоказания к применению

Детский и подростковый возраст до 16 лет; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к ралтегравиру.
Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет.

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов с риском развития миопатии, рабдомиолиза и увеличения концентрации КФК в сыворотке крови.

На начальных этапах комбинированной терапии антиретровирусными средствами у ВИЧ-инфицированных пациентов может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусная или пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, туберкулез или паратуберкулез, вызванный Mycobacterium avium), которая может проявляться в виде ухудшения клинического состояния и усиления имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала терапии. В подобных случаях могут потребоваться дополнительные диагностические и лечебные мероприятия.

Поскольку неизвестно, выводится ли ралтегравир при диализе, не рекомендуется прием накануне сеанса диализа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения, слабости, сонливости и нечеткости зрения на фоне терапии, пациенты должны проявлять особую осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности.
Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с индукторами уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы 1А1 (УДФ-ГТ1А1), такими как рифампицин, концентрация ралтегравира в плазме крови снижается. Влияние других индукторов ферментов – таких как фенитоин, фенобарбитал, участвующих в метаболизме ралтегравира, на УДФ-ГТ1А1, неизвестно.

При одновременном применении ралтегравира с ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (в т.ч. с атазанавиром) наблюдается умеренное увеличение концентрации ралтегравира в плазме крови.

Источник

Структурная формула

Русское название

Английское название

Латинское название

Химическое название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Ралтегравир

Нозологическая классификация

Код CAS

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Ралтегравир

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Ралтегравир

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Ралтегравир

Ралтегра — инструкция по применению

Листок-вкладыш – информация дли пациента

Содержание листка-вкладыша

1. Что из себя представляет препарат Ралтегра, и для чего его применяют

2. О чем следует знать перед приемом препарата Ралтегра

3. Прием препарата Ралтегра

4. Возможные нежелательные реакции.

5. Хранение препарата Ралтегра

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Комментарии

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения

Отправить прикрепленные файлы на почту