Ремдисивер препарат инструкция по применению цена

Ремдеформ — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Регистрационный номер:

ЛП-006505

Торговое наименование:

Ремдеформ

Международное непатентованное или группировочное наименование:

ремдесивир

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит:

Действующее вещество:
Ремдесивир	100 мг
Вспомогательные вещества:
Бетадекса сульфобутилат натрия	3025 мг
хлористоводородной кислоты 5 М раствор и/или натрия гидроксида 5 М раствор	до доведения pH 3,0-4,0

Описание

Лиофилизат: порошок или пористая масса в виде таблетки, цельная или раскрошенная, от белого до желтого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный от бесцветного до желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство.

Код АТХ:

не присвоен

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимиразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК.

Противовирусная активность

Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (ЕС50) 9,9 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Значения ЕС50 ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 часа и 750 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках НЕр-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения ЕС50 ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Резистентность

В культивируемых клетках устойчивость к ремдесивиру с использованием вируса гепатита мыши (коронавирус грызунов) определялась развитием двух замен (F476L и V553L) в РНК-зависимой РНК-полимеразе вируса в остатках, сохранившихся во всех коронавирусах, что способствовало 5,6-кратному снижению восприимчивости к ремдесивиру. При введении аналогичных замен (F480L и V557L) в образец вируса SARS-CoV было продемонстрировано 6-кратное снижение восприимчивости к ремдесивиру в культивируемых клетках, а патогенность вируса SARS-CoV на мышиной модели была ослаблена.

На сегодняшний день не оценивалось развитие устойчивости вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру в культивируемых клетках. Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства ремдесивира изучались на здоровых добровольцах. Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.

Всасывание

Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После внутривенного введения ремдесивира взрослым пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с периодом полувыведения около 1 часа. Максимальные концентрации метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1,5-2,0 часа после начала 30-минутной инфузии.

Распределение

Ремдесивир примерно на 88% связывается с белками плазмы человека. Связывание метаболита GS-441524 с белками плазмы человека низкое (2%). После однократного введения 150 мг ¹⁴С-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение ¹⁴С-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0,68 через 15 минут после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1,0 через 5 часов, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

Метаболизм

Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведет к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно не эффективно фосфорилироваться. Исследование балансом масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27).

Выведение

После однократного внутривенного введения 150 мг ¹⁴С-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного периода полувыведения ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 и 27 часов, соответственно.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.

Дети

Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна.

Почечная недостаточность

Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир в значительной степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м².

Печеночная недостаточность

Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна.

Взаимодействие с другими препаратами

Потенциал взаимодействия ремдесивира не изучался в отношении ингибирования гидролитического пути (эстераза). Возможность клинически значимого взаимодействия неизвестна.

Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако, ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.

Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1А1, UGТ1A3, UGT1A4, UGTA6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277.

Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2 ремдесивиром.

Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Показания к применению

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ремдесивиру или любому другому компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены для данной популяции).
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м².
• Уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ) ≥5 верхних границ нормы.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

С осторожностью

Пожилые пациенты старше 65 лет (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении ремдесивира у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследований на животных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно. Ремдесивир противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ремдесивир с грудным молоком, каково его влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияние на выработку молока.

В исследованиях на животных метаболит GS-441524 (аналог нуклеозида) был обнаружен в крови крысят, находящихся на вскармливании молоком крыс, получавших ремдесивир. Следовательно, можно предположить наличие экскреции ремдесивира и/или его метаболитов с молоком кормящих животных.

Из-за возможности передачи вируса младенцам с отрицательным результатом на SARS-CoV-2 и нежелательных реакций на препарат, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии ремдесивиром с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Ремдесивир противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии ремдесивира на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. У самцов крыс лечение ремдесивиром не влияло на спаривание или фертильность. Однако, у крыс-самок наблюдалось нарушение фертильности. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Способ применения и дозы

Для внутривенного введения.

Запрещено вводить препарат внутримышечно.

Применение ремдесивира разрешено только в медицинских учреждениях, где пациенты могут находиться под тщательным наблюдением. Рекомендуемая доза препарата для взрослых составляет в первый день лечения 200 мг ремдесивира (2 флакона) однократно внутривенно с последующим внутривенным введением 100 мг ремдесивира (1 флакон) один раз в сутки, начиная со второго дня.

Препарат Ремдеформ после растворения (см. подраздел «Приготовление раствора») вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30-120 минут. Скорость введения представлена в таблице 1. Препарат Ремдеформ не следует вводить одновременно с другими препаратами. Совместимость с другими растворами, помимо 0,9% раствора натрия хлорида, неизвестна.

После проведения инфузии инфузионную систему промывают 0,9% раствором натрия хлорида.

Таблица 1. Рекомендуемая скорость введения приготовленного раствора

Объем инфузионного мешка	Время введения	Скорость введения
250 мл	30 мин	8,33 мл/мин
60 мин	4,17 мл/мин
120 мин	2,08 мл/мин
100 мл	30 мин	3,33 мл/мин
60 мин	1,67 мл/мин
120 мин	0,83 мл/мин

Общая продолжительность лечения должна составлять не более 10 дней. Оптимальная продолжительность лечения ремдесивиром не установлена, в качестве рекомендации для пациентов, которые находятся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), продолжительность лечения составляет 10 дней, а для пациентов, которые не находятся на ЭКМО или ИВЛ, продолжительность лечения составляет 5 дней. Если улучшения состояния не наблюдается, лечение может быть продлено еще на 5 дней (до 10 дней).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы ремдесивира не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² принимали ремдесивир для лечения COV1D-19 без коррекции дозы. Ремдесивир противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Неизвестно, требуется ли коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность ремдесивира у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Приготовление раствора

Приготовление концентрата:

Готовят раствор в асептических условиях. Добавляют 19 мл воды для инъекций во флакон препарата, используя шприц и иглу подходящего размера для каждого флакона. Отбрасывают флакон, если невозможно добавить воду для инъекций во флакон из-за вакуума. Сразу же встряхивают флакон в течение 30 секунд, дают настояться в течение 2-3 минут и проверяют, что получен прозрачный раствор (концентрация ремдесивира 5 мг/мл). Если содержимое не полностью растворилось, снова встряхивают флакон в течение 30 секунд и дают настояться в течение 2-3 минут. Если необходимо, повторяют процедуру, пока содержимое флакона полностью не растворится.

Визуально оценивают, что система укупорки флакона не имеет дефектов, что в растворе отсутствуют посторонние частицы и нет изменения цвета раствора. При обнаружении дефектов или посторонних частиц флакон использовать не следует.

Приготовление готового к введению раствора:

Следует соблюдать осторожность во время приготовления раствора, чтобы предотвратить случайное микробное загрязнение. Поскольку препарат не содержит консервантов или бактериостатических агентов, необходимо готовить раствор для парентерального введения в асептических условиях. По возможности всегда рекомендуется вводить раствор для внутривенного введения сразу после приготовления.

В первый день лечения используют 2 флакона препарата (200 мг ремдесивира). Отбирают и отбрасывают 40 мл 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка объемом 100 мл или 250 мл. Отбирают по 20 мл концентрата ремдесивира из каждого флакона (всего: 40 мл) и добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида для получения общего объема раствора 100 мл или 250 мл.

Для лечения во второй и последующие дни отбирают и отбрасывают 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка объемом 100 мл или 250 мл. Отбирают 20 мл концентрата ремдесивира из 1 флакона (100 мг ремдесивира) и добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида для получения общего объема раствора 100 мл или 250 мл.

Любой неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, не следует использовать.

Перемешивают полученный раствор, осторожно переворачивая примерно 20 раз, избегая встряхивания.

Поскольку препарат не содержит консервантов, любой приготовленный, но неиспользованный раствор или концентрат, или раствор, оставшийся после введения, должен быть утилизирован соответствующим способом.

Восстановленный раствор (приготовленный концентрат) следует хранить не более 4 часов при комнатной температуре и не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. После разбавления концентрата 0,9% раствором натрия хлорида (физиологический раствор) раствор можно хранить до 4 часов при комнатной температуре и не более 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С.

Побочное действие

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира при применении препарата могут развиваться нежелательные реакции (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось. Информация о безопасности ремдесивира крайне ограничена, и она по-прежнему собирается. Несмотря на то, что причинно-следственная связь неизвестна, сообщалось о развитии нежелательных явлений, описанных ниже. Поскольку существует вероятность возникновения следующих нежелательных реакций на лекарственный препарат, следует тщательно контролировать состояние пациентов и принимать соответствующие меры, в том числе прекращение применения препарата, при обнаружении любых отклонений.

Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у здоровых добровольцев было повышение активности трансаминаз (14%). Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у пациентов с COVID-19 была тошнота (4%).

Нежелательные реакции, перечисленные в Таблице 2, представлены по классам систем органов и частоте. Частота определялась следующий образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 2: Табличный список нежелательных реакций

Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко	гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	повышение активности трансаминаз
Частота неизвестна	печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	сыпь
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень редко	повышение артериального давления*
Инфекционные заболевания
Очень редко	ухудшение течения пневмонии*
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна	острая почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко	инфузионные реакции (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор)
Очень редко	онемение конечностей*, головокружение*

* нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных реакций с частотой встречаемости «очень редко».

Передозировка

Не зарегистрированы случаи острой передозировки ремдесивиром у человека. В случае передозировки ремдесивиром лечение должно включать общие поддерживающие меры, в том числе контроль жизненно-важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот ремдесивира отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования по оценке взаимодействия с ремдесивиром не проводились. Общий потенциал взаимодействия в настоящее время неизвестен; пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения ремдесивира.

Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином.

Влияние других лекарственных препаратов на ремдесивир

По данным исследований in vitro ремдесивир является субстратом для эстераз в плазме и тканях и для изоферментов CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, а также транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1 и транспортеров Р-гликопротеина.

Взаимодействие ремдесивира с ингибиторами/индукторами гидролитического пути (эстеразы) или изоферментами CYP2C8, CYP2D6 или CYP3A4 не изучалось. Вероятность клинически значимого взаимодействия неизвестна. Сильные ингибиторы могут привести к увеличению воздействия ремдесивира. Применение сильных индукторов (например, рифампицина) может снизить концентрацию ремдесивира в плазме, поэтому не рекомендуется.

Сообщается, что дексаметазон является умеренным индуктором кофермента CYP3A и Р-гликопротеина. Индукция является дозозависимой и появляется после применения нескольких доз. Маловероятно, что дексаметазон будет оказывать клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно-высокий коэффициент экстракции печенью и применяется в течение короткого промежутка времени для лечения COVID-19.

Влияние ремдесивира на другие лекарственные препараты

В условиях in vitro ремдесивир является ингибитором изофермента CYP3A4, ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Клиническая значимость межлекарственных взаимодействий in vitro не установлена. Ремдесивир может временно повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A или ОАТР 1В1/1В3. Данные отсутствуют, однако предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4 или ОАТР 1B1/1B3, следует применять как минимум через 2 часа после введения ремдесивира. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1А2 и, возможно, CYP3A in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после внутривенного введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Особые указания

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. До начала применения препарата Ремдеформ необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, ACT (аспартатаминотрансфераза), щелочная фосфатаза, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.

Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.

Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или щелочной фосфатазы) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром должно быть прекращено.

Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить прием препарата и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения.

В соответствии с большинством случаев применения препарата в клинических исследованиях на сегодняшний день, ремдесивир в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет ≤94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода, также при проведении ЭКМО или ИВЛ.

Гиперчувствительность,. включая инфузионные и анафилактические реакции

Реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции, наблюдались во время и после введения ремдесивира. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, рвоту, потливость и дрожь. Можно предположить, что более медленная инфузия с максимальным временем введения до 120 минут способна предотвратить развитие вышеуказанных признаков и симптомов. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции гиперчувствительности, следует немедленно прекратить применение ремдесивира и начать соответствующее лечение.

Пациенты с почечной недостаточностью

Накопление вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия в почечных канальцах может осложнить течение почечной недостаточности. В ходе доклинических исследований было обнаружено, что ремдесивир оказывает влияние на почечные канальцы. Клинические исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Применение ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Повышение уровня трансаминаз

Повышение активности трансаминаз наблюдалось в клинических исследованиях ремдесивира, в том числе у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19. Перед началом применения ремдесивира следует оценивать функцию печени у всех пациентов и контролировать ее во время лечения в соответствии с клинической практикой.

Клинические исследования ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Ремдесивир следует применять у пациентов с нарушением функции печени, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Применение ремдесивира у пациентов с уровнем АЛТ ≥5 верхних границ нормы противопоказано. Ремдесивир следует отменить пациентам, у которых во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ поднимается ≥5 верхних границ нормы (введение препарата может быть возобновлено, когда АЛТ станет <5 верхних границ нормы) или при повышении АЛТ, которое сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением конъюгированного билирубина, повышением активности щелочной фосфатазы или повышением международного нормализованного отношения (МНО) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Риск снижения противовирусной активности при одновременном назначении с хлорохином или гидроксихлорохином

Совместное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста

Ремдесивир следует применять с осторожностью под постоянным наблюдением за состоянием пациента. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Информация о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствует.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 100 мг ремдесивира в бесцветные стеклянные флаконы типа 1 вместимостью 30 мл герметично укупоренные резиновыми (бромбутиловыми) пробками, обжатые алюминиевыми колпачками с предохранительными пластмассовыми крышечками типа «flip-off».
На каждый флакон наклеивают этикетку.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки из картона помещают в групповую упаковку.
По 10, 20, 25, 50 или 100 флаконов с препаратом и равным количеством инструкций помещают в коробку из картона с перегородками для потребительской тары (для стационаров). Коробки из картона помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия

Юридический адрес:

664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, оф. 3

Адрес производственной площадки:

г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии потребителей

АО «Фармасинтез», Россия
664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ремдесивир
Химическое соединение
ИЮПАК	2-этилбутил-(2S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-[5-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-циано-3,4-дигидрокси-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенокси-(S)-фосфориламино}пропионат
Брутто-формула	C27H35N6O8P
CAS	1809249-37-3
PubChem	121304016
DrugBank	DB14761
Состав
Классификация
АТХ	J05AB16
Способы введения
внутривенно
Медиафайлы на Викискладе

Ремдесивир (Remdesivir; GS-5734) — противовирусный препарат широкого спектра действия, аналог нуклеозидов.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration) 1 мая 2020 выдало в упрощённом порядке «разрешение для экстренного использования» ремдесивира для лечения COVID-19 в США^[1][2].

Разработка препарата[править | править код]

Разработан корпорацией Gilead Sciences совместно с CDC и Исследовательским институтом инфекционных заболеваний Армии США^[en] в рамках программы по созданию препаратов против РНК-содержащих вирусов с пандемическим потенциалом, таких, как эболавирусы и коронавирусы^[3]. В 2012 году GS-441524 и его монофосфатное пролекарство GS-5734 были обнаружены в качестве хитов фенотипического скрининга^[en] противовирусной активности в серии аналогов нуклеозидов. В частности, GS-5734 эффективно ингибировало репродукцию SARS-CoV^[3]. В дальнейшем независимыми исследователями был продемонстрирован широкий спектр противовирусной активности GS-5734 против различных РНК-содержащих вирусов, в том числе коронавирусов^[3].

Эбола[править | править код]

Ремдесивир испытывался во время эпидемии Эболы в 2013-2016-го годов. Предварительные результаты были многообещающими, и препарат был использован во время новой эпидемии, начавшейся в 2018 году. Испытания подтвердили безопасность препарата, однако медики ДРК заявили, что препарат значительно менее эффективен, чем лечение с помощью моноклональных антител^{[4][5][6][7][8][9]}.

В октябре 2015 года Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных заболеваний армии США (USAMRIID) объявил доклинические результаты, подтверждающие, что ремдесивир блокировал вирус Эбола у макак-резусов. Трэвис Уоррен, который был главным исследователем USAMRIID с 2007 года, сказал, что «эта работа является результатом продолжающегося сотрудничества между USAMRIID и Gilead Sciences». «Первоначальный скрининг» «библиотеки соединений Gilead Sciences для поиска молекул с многообещающей противовирусной активностью» был проведен учеными из Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). В результате этой работы было рекомендовано «доработать ремдесивир в качестве потенциального лечения».

Ремдесивир быстро прошел клинические испытания из-за эпидемии вируса Эбола в Западной Африке в 2013—2016 годах, и в конечном итоге его начали применять у людей с этим заболеванием. Предварительные результаты были многообещающими; он использовался в условиях чрезвычайной ситуации во время эпидемии Эболы в Киву, которая началась в 2018 году, наряду с дальнейшими клиническими испытаниями, до августа 2019 года, когда представители конголезского здравоохранения объявили, что он был значительно менее эффективным, чем лечение моноклональными антителами, такими как mAb114 и REGN-EB3. Однако испытания подтвердили его профиль безопасности.

Использование в ветеринарии[править | править код]

В 2019 году было показано, что GS-441524 может использоваться для лечения инфекционного перитонита у кошек, вызванного коронавирусом. Он не был оценен и не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения кошачьего коронавируса или инфекционного перитонита кошек, но с 2019 года доступен через веб-сайты и социальные сети как нерегулируемое вещество чёрного рынка. Поскольку GS-441524 является основным циркулирующим метаболитом ремдесивира и поскольку GS-441524 обладает аналогичной эффективностью в отношении SARS-Cov-2 in vitro, некоторые исследователи выступают за прямое введение GS-441524 в качестве лечения COVID‑19.

С 20 марта 2020 года, несмотря на то что ремдесивир был пока не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, в нескольких случаях медики использовали его для лечения пациентов с положительным результатом на COVID-19 находящихся в критическом состоянии^[10][11]. По предварительным данным препарат хорошо себя зарекомендовал^[12][13] Препарат зарегистрирован фирмой Gilead Sciences как орфанный препарат, что дает ряд льгот его производителям^[14].

23 апреля 2020 было заявлено, что препарат провалил клинические испытания^[15] в качестве средства для лечения пациентов с положительным результатом на COVID-19. Тем не менее отмечено, что это исследование не является окончательным решением по этому вопросу, и есть ещё несколько крупномасштабных испытаний, которые вскоре должны дать более четкую картину, учитывая тот факт, что ранее этот препарат показал значительную эффективность в другой больнице^[16].

Фармакологические свойства[править | править код]

Ремдесивир относится к классу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу, фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов^[17]. Поскольку ингибирование фермента препятствует репликации вируса в инфицированных клетках, он проявляет антивирусную активность против ряда одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, таких как вирус Эбола, вирус Марбург, респираторно-синцитиальный вирус человека, вирус Джунина  (англ.) (рус., вирус лихорадки Ласса, вирус Нипах, вирус Хендра и коронавирусы (включая вирусы MERS и SARS)^[18][19][20]. Обосновано его применение для лечения людей, заболевших COVID-19, и (исходя из ранее принятой схемы лечения болезни, вызванной вирусом Эбола) предложен 10-дневный режим лечения ремдесивиром: в 1-й день 200 мг, а затем поддерживающие дозы 100 мг один раз в день на протяжении 9 дней^[21].

Механизм действия[править | править код]

Ремдесивир является противовирусным препаратом прямого действия, который ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса^[22][23]

В качестве аналога аденозиннуклеозидтрифосфата (GS-443902) активный метаболит ремдезивира препятствует действию вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы и ускользает от проверки вирусной экзорибонуклеазой (ExoN), вызывая снижение продукции вирусной РНК. У некоторых вирусов, таких как респираторно-синцитиальный вирус, он вызывает остановку РНК-зависимой РНК-полимеразы, но его преобладающий эффект (как в случае с вирусом Эбола) заключается в необратимом обрыве цепи. В отличие от многих других терминаторов цепи, это не опосредуется предотвращением добавления непосредственно следующего за ним нуклеотида, а вместо этого происходит с задержкой, происходящей после добавления пяти дополнительных оснований к растущей цепи РНК. Для РНК-зависимой РНК-полимеразы MERS-CoV, SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 остановка синтеза РНК происходит после включения трех дополнительных нуклеотидов. Таким образом, ремдесивир классифицируется как противовирусный агент прямого действия, который действует как замедлитель обрыва цепи.

Помимо ремдесивира, эффективно ингибировать in vitro репликацию SARS-CoV-2 могут и некоторые другие препараты-аналоги нуклеотидов, включая фавипиравир, рибавирин, Галидесивир и EIDD-2801^[24]. Предполагается, что ремдесивир, а также эти нуклеотидные аналоги ингибируют активность вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2, обрывая синтез цепи вирусной РНК^[24]. Показано, в частности, что EIDD-2801 в 3-10 раз сильнее ремдесивира в способности блокировать репликацию вируса SARS-CoV-2^[24]

Фармакокинетика[править | править код]

У приматов, кроме человека, период полувыведения пролекарства из плазмы составляет 20 минут, причем основным метаболитом является нуклеозид GS-441524. Через два часа после инъекции основной метаболит GS-441524 присутствует в микромолярных концентрациях, тогда как интактный Ремдесивир больше не обнаруживается. Из-за этого быстрого внеклеточного превращения в нуклеозид GS-441524 некоторые исследователи задаются вопросом, действительно ли активный нуклеотидтрифосфат является производным от пролекарства Ремдезивира или происходит ли это путем фосфорилирования GS-441524, и будет ли прямое введение GS-441524 представляют собой более дешёвый и легкий в применении препарат COVID‑19 по сравнению с Ремдесивиром. Активированная нуклеотидтрифосфатная форма поддерживает внутриклеточные уровни в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и, предположительно, также в других клетках.

Резистентность[править | править код]

Мутации в репликазе РНК вируса гепатита мышей, которые вызывают частичную устойчивость к ремдесивиру, были выявлены в 2018 году. Эти мутации делают вирусы менее эффективными по своей природе, и исследователи полагают, что они, вероятно, не сохранятся там, где препарат не используется.

Взаимодействия[править | править код]

Ремдесивир, по крайней мере, частично метаболизируется ферментами цитохрома P450 CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4. Ожидается, что концентрация ремдесивира в плазме крови снизится, если его вводить вместе с индукторами цитохрома P450, такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон и зверобой.

Использование хлорохина или гидроксихлорохина с ремдесивиром может снизить противовирусную активность ремдесивира. Совместное применение ремдесивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинсульфата не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира.

Применение в медицине[править | править код]

В ноябре 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила свое руководство по лечению COVID-19, включив в него условную рекомендацию против использования ремдесивира, основанную на результатах исследования ВОЗ Solidarity. Европейское агентство по лекарственным средствам объявило, что они оценят новые данные, чтобы увидеть, требуется ли пересмотр разрешения на ремдесивир.

В Европейском союзе ремдесивир показан для лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID‑19) у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг (88 фунтов)) с пневмонией, требующей дополнительного кислорода.

В Соединенных Штатах ремдесивир показан для использования у взрослых и подростков (в возрасте от двенадцати лет и старше с массой тела не менее 40 кг (88 фунтов)) для лечения COVID‑19, требующего госпитализации. В ноябре 2020 года FDA выдало разрешение на экстренное использование (EUA) комбинации барицитиниба с ремдесивиром для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID-19 у госпитализированных людей в возрасте двух лет и старше, которым требуется дополнительный кислород, инвазивная механическая вентиляция легких, или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО).

«Разрешение для экстренного использования» препарата для лечения COVID-19 в США[править | править код]

После того, как 29 апреля 2020 о положительных результатах испытания лекарства заявил доктор Энтони Фаучи, глава Национального института аллергических и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), на брифинге в Овальном кабинете в Белом доме, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 1 мая 2020 дало «разрешение для экстренного использования» Ремдесивир (Remdesivir) для лечения COVID-19 в США^[1][25].

‘Разрешение для экстренного использования’ (Emergency Use Authorization) в Соединенных Штатах — это специальный термин, «разрешение для экстренного использования» является законным средством для Администрации по контролю за продуктами и лекарствами утверждать новые лекарства или новые показания для ранее одобренных лекарств во время объявленной чрезвычайной ситуации^[26].

COVID-19[править | править код]

Ремдесивир используется при лечении COVID-19 в Китае после того, как in vitro было продемонстрировано его антивирусное действие против SARS-CoV-2
^[27]

Предварительные результаты, представленные доктором Энтони Фаучи, показали, что пациенты получавшие ремдесивир выздоравливали на 31 % быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо. В частности, среднее время восстановления составляло 11 дней для пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15 днями для тех, кто получал плацебо. Кроме того уровень смертности составил 8,0 % для группы, получавшей ремдесивир, по сравнению с 11,6 % для группы плацебо^[28][29].

Весной 2020 года в разных странах начались несколько клинических исследований ремдесивира^[30].
Одно из исследований, начатое по стандартам доказательной медицины в Китае, было прервано раньше срока, поскольку, по словам авторов, они не смогли набрать нужное число пациентов. Это исследование, даже не завершённое, показало отсутствие значимого лечебного эффекта у терапии ремдесивиром, однако меньшее запланированного число пациентов и раннее завершение исследования не дают уверенности в результате. Для подтверждения выводов авторов требуются другие исследования^[31][30][32]. Кроме того, выводы его авторов подвергнуты критике, независимый анализ данных выявил большую смертность у пациентов, принимавших ремдесивир, по сравнению контрольной группой, что может свидетельствовать о небезопасности препарата^[30]. Препарат имеет серьёзные побочные эффекты, из-за которых заметное число (18) участников эксперимента перестали его принимать^[32] Другие специалисты сомневаются, что даже полноценно проведённые исследования смогут выявить существенную для практического применения пользу от ремдесивира, поскольку уже в этом исследовании нет хоть сколько-то значимого эффекта. Споры вокруг ремдесивира усилил скандал с публикацией отрицательных результатов исследования на сайте ВОЗ и удаление опубликованного отчёта после возмущения представителей производителя^[32][33]. Надежды на то, что ремдесивир будет эффективным лекарством против COVID-19, не оправдались^[32]

Исследователи, проводящие рандомизированное исследование на 1063 пациентах, в мае 2020 года предварительно сообщили, что при десятидневном лечении ремдесивиром пациенты быстрее выздоравливают по сравнению с принимавшими плацебо^[34], однако их выводы вызвали вопросы, в частности, поскольку количество дней до выздоровления является субъективным фактором, независимому специалисту непонятно, почему в качестве критерия исследования не была выбрана объективная величина, например, смертность (выживаемость) пациентов^{[35][неавторитетный источник]}.

В рандомизированном исследовании с пациентами, которым не требовалась механическая вентиляция лёгких, сравнивали лечение ремдесивиром в течение 5 дней и в течение 10 дней. Не было выявлено разницы между такими курсами ремдесивира, контрольной группы в этом исследовании не было^[36]. 16 октября глава Всемирной организации здравоохранения Тедрос Аданом Гебрейесус напомнил, что масштабные исследования лекарств ВОЗ показывают, что ремдесивир и интерферон слабо влияют на снижение смертности или сокращение времени пребывания в больнице^[37]. Ремдесивир может помочь на ранних стадиях COVID-19, но его применение оказывается неоправданно дорогим, учитывая сугубо индивидуальную динамику протекания заболевания^[38].

Тем не менее ремдесивир, несмотря на довольно слабые доказательства, стоящие за ним и дороговизну, в настоящее время является частью стандартных пакетов лечения в некоторых странах^{[каких?]}. Ремдесивир первым среди всех препаратов получил полное разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на использование для лечения людей старше 12 лет и весом не менее 40 килограммов, которым требуется госпитализация из-за коронавирусной инфекции^[39][40]

Побочные эффекты[править | править код]

Наиболее частые побочные эффекты в исследованиях ремдесивира при COVID‑19 включают дыхательную недостаточность и поражение органов, в том числе низкий уровень альбумина, низкий уровень калия, низкое количество эритроцитов, низкое количество тромбоцитов, необходимых для свертывания крови, и пожелтение кожи (поражение печени). Другие зарегистрированные побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, повышенный уровень ферментов печени трансаминаз, в крови (нарушение функций печени) и реакции в месте введения инфузии.

К возможным побочным эффекты ремдесивира непосредственно при введении включают: понижение кровяного давления, тошноту, рвоту, потоотделение и дрожь.

Общество и культура[править | править код]

Правовой статус[править | править код]

Ремдесивир — это первое лекарство от COVID‑19, одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Одобрение FDA не распространяется на все население, которое было разрешено использовать ремдесивир в соответствии с разрешением на экстренное использование (EUA), первоначально выданным 1 мая 2020 года. Чтобы обеспечить постоянный доступ к педиатрическому населению, ранее подпадающему под действие EUA, FDA пересмотрело EUA для ремдесивира, чтобы разрешить использование препарата для лечения подозреваемого или лабораторно подтвержденного COVID‑19 у госпитализированных педиатрических пациентов весом от 3,5 кг (7,7 фунта) до менее 40 кг (88 фунтов) или госпитализированных педиатрических пациентов менее двенадцати лет возраст весом не менее 3,5 кг (7,7 фунта). Клинические испытания по оценке безопасности и эффективности ремдесивира в этой популяции педиатрических пациентов продолжаются.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не рекомендует применять ремдесивир у пациентов с COVID-19. ВОЗ выпустила условную рекомендацию, в которой не рекомендуется применять ремдесивир у госпитализированных пациентов, независимо от тяжести заболевания, так как в настоящее время нет доказательств того, что ремдесивир улучшает показатели выживаемости и другие результаты лечения этих пациентов. Эта рекомендация, выпущенная 20 ноября, является частью действующих руководящих принципов по оказанию клинической помощи при COVID-19. Она была разработана международной группой по подготовке руководящих принципов, в состав которой входят 28 врачей-клиницистов, 4 пациента-партнера и один специалист по этике.
Руководящие принципы были разработаны в сотрудничестве с некоммерческой организацией Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC), которая оказывала методическое содействие. Эти руководящие принципы носят инновационный характер, сочетая научные стандарты с оперативностью, необходимой для реагирования на продолжающуюся пандемию. Работа над ними началась 15 октября, когда были опубликованы промежуточные результаты клинического исследования ВОЗ Solidarity. Данные, рассмотренные группой, включали результаты этого исследования, а также трех других рандомизированных контролируемых исследований. В целом в рамках четырёх исследований были изучены данные в отношении более чем 7000 пациентов.

Полемика[править | править код]

По мнению международных экспертов из British Medical Journal, ремдесивир «вероятно, не оказывает существенного влияния на потребность в искусственной вентиляции легких и может иметь незначительное влияние или вообще не влиять на продолжительность пребывания в больнице». Авторы отмечают, что из-за высокой цены ремдесивир может отвлекать средства и усилия от других методов лечения COVID‑19.

В ноябре 2020 года Всемирная организация здравоохранения обновила свои рекомендации по лечению COVID-19, включив в них условную рекомендацию против использования ремдесивира, основанную на результатах исследования ВОЗ Solidarity. Gilead выпустила заявление в ответ на обновленные рекомендации Всемирной организации здравоохранения по лечению.

Примечания[править | править код]

Химическое название

(2S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-[5-(4-Aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]phenoxy-(S)-phosphorylamino}propionic acid 2-ethyl-butyl ester

Химические свойства

Синтетический противовирусный препарат относится к группе нуклеозидных аналогов (монофосфоромидатное нуклеозидное пролекарство). Торговое название вещества: GS-5734.

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Как известно, для своего размножения практически все РНК-вирусы используют РНК-зависимую РНК-полимеразу. Без возможности нормальной репликации РНК вирус не сможет далее развиваться и размножаться в организме.

Ремдесивир — это пролекарство. Попадая в организм, вещество метаболизируется до своей активной формы — GS-441524. Затем молекула подвергается внутриклеточному трифосфорилированию и превращается в структурный аналог аденозинтрифосфата (входит в строение РНК и ДНК). GS-441524 имитирует и практически подменяет собой молекулу АТФ по конкурентному механизму. РНК-репликаза почти в 3 раза чаще предпочитает использовать именно GS-441524 в роли субстрата.

На данный момент достоверно не установлено, вызывает ли препарат обрыв молекулы РНК или приводит к фатальным мутациям.

Если делать выводы из имеющейся на данный момент информации по поводу исследований лекарства от коронавируса COVID-19, то Ремдесивир обеспечивает наиболее эффективное угнетение синтеза РНК вируса.

После проникновения в организм, лекарство начинает оказывать свое действие уже в достаточно низких микромолярных концентрациях, обладая при этом высоким индексом селективности. Лекарство работает при условии, что вирус уже успел внедрится в клетку.

Показания

Действующее вещество Ремдесивир находится в стадии клинических испытаний.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала Ремдесивир наиболее подходящим кандидатом для лечения коронавируса COVID-19. Сейчас его применение разрешено в экспериментальном режиме в Чехии.

Экспериментальное противовирусное средство разрабатывалось компанией «Gilead Sciences» для лечения геморрагической лихорадки Эбола, лихорадки Марбург, аргентинской геморрагической лихорадки, коронавирусов MERS-CoV, SARS-CoV и других одноцепочных РНК-вирусов.

Исследования на мышах показали, что Ремдесивир значительно эффективнее в борьбе с коронавирусом, чем комбинация Лопинавира + Ритонавира и Интерферона бета-1b. К тому же препарат значительно облегчил протекание респираторного дистресс-синдрома. Лекарство существенно улучшало легочную функцию, снижало вирусную нагрузку в тканях и скорость их изменений. А самое главное, что дополнительные исследования вещества показали его эффективность в борьбе с мутирующими и резистентными коронавирусами при простом увеличении дозировки препарата.

Ниже приведена таблица использования противовирусного препарата Ремдесивир при лечении вирусов SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV2. Вирусная нагрузка оценена показателем множественности заражения (MOI), под которым понимают соотношение между количеством вируса и количеством инфицированных клеток-мишеней. Нагрузка может быть выражена дозой вируса, инфицирующего 50% клеток (TCID₅₀). Показатели ЕС50 — это эффективная концентрация препарата, необходимая для подавления репликации вируса на 50%. Отметим, что чем ниже данный показатель, тем эффективнее считается препарат. В таблице величина приведена в микромолях.

	Клеточная линия	Нагрузка	Время (суток)	ЕС50
SARS-CoV-2	Vero	0,05	2	0,77
SARS-CoV	PHAE	0,5	2	0,069
Vero	TCID50	2	—
Vero	0,005	3	—
MERS-CoV	PHAE	0,5	2	0,074
Calu-3	0,08	2	0,09
Vero	0,001	1	—
Huh7	0,005	2	—

Клеточные линии на которых проводились тесты:

• Vero — эпителиальные клетки почки африканской зеленой мартышки;
• PHAE — первичный эпителий дых. путей человека;
• Calu-3 — эпителий рака легкого у человека;
• Huh7 — клетки гепатокарциномы у человека.

Применение Ремдесивира при коронавирусе в разных странах

Первое успешное применение средства было зарегистрировано в США 30 января 2020 года. Пациенту, на фоне стандартной терапии было однократно внутривенно введено экспериментальное лекарство. Уже через сутки у больного наступили значительные улучшения в состоянии, многие симптомы исчезли, произошло значительное улучшение легочной функции. По результатам анализов, выздоровлению пациента поспособствовал именно Ремдесивир. Побочных реакций у пациента выявлено не было.

5 февраля 2020 года стартовали клинические испытания препарата Ремдесивир при лечении коронавируса COVID-19 в Китайской провинции Хубей. Исследования рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые и многоцентровые. В исследованиях принимают участие больные с тяжелой формой коронавирусной пневмонии и с легко-умеренной тяжестью заболевания.

25 февраля 2020 года клинические испытания препарата начались в США в Национальном институте изучения аллергических и инфекционных болезней при Национальных институтах здравоохранения США. В исследованиях не принимают участие пациенты с легкой формой заболевания или без явных признаков и осложнений.

6 марта 2020 года компания «Gilead Sciences» запустила клинические испытания препарата. На данный момент к исследованию привлекаются пациенты из США, Италии, Испании, Китая, Гонконга, Южной Кореи, Германии, Сингапура. Всего планируется привлечь порядка тысячи пациентов.

Ремдесивир от коронавируса официально начали использовать в Чехии. 17 марта 2020 года в Чешской Республике лекарство применяется для лечения пациентов с COVID-19. Министерство здравоохранения сроком на 9 месяцев разрешило назначать незарегистрированный препарат при лечении больных, после получения их письменного согласия. Врачи обязаны сообщать обо всех побочных реакциях при его применении.

Аналоги Ремдесивира

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

В России известны следующие препараты: Ремдеформ, Веклури.

Аналогичным действием обладают многие известные нуклеозидные аналоги.

Отзывы о Ремдесивире

Чешские врачи дают высокую оценку эффективности препарата. Лекарство значительно улучшает состояние пациента, облегчает симптомы и ускоряет выздоровление.

Цена Ремдесивира, где купить

На данный момент купить Ремдесивир в аптеке не представляется возможным. Лекарство еще проходит стадию клинических исследований. Производством препарата занимается компания «Gilead Sciences».

Противовирусное средство. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога АТФ и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК.
Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (EC50) 9.9 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Значения EC50 ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 ч и 750 нМ через 48 ч с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения EC50 ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.
Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют.
Лекарственные препараты, содержащие ремдесивир, зарегистрированы по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкции подготовлены на основании ограниченного объема клинических данных по применению препаратов и будут дополняться по мере поступления новых данных. Применение препаратов, содержащих ремедесивир возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Фармакокинетика
Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.
Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После в/в введения ремдесивира взрослым Cmax в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с T1/2 около 1 ч. Cmax метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1.5-2.0 ч после начала 30-минутной инфузии. Связывание ремдесивира с белками плазмы человека составляет около 88%. Связывание метаболита GS-441524 с белками плазмы человека низкое — 2%. После однократного введения 150 мг 14C-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение 14C-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0.68 через 15 мин после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1.0 через 5 ч, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.
Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведет к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно не эффективно фосфорилироваться. Исследование балансом масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27).
После однократного в/в введения 150 мг 14С-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного T1/2 ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 ч и 27 ч соответственно.
Особые группы пациентов
Пол, раса и возраст. Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.
Дети. Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна.
Почечная недостаточность. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир в значительной степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат Веклури не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1.73м2.
Печеночная недостаточность. Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна.
Взаимодействие с другими препаратами
Потенциал взаимодействия ремдесивира не изучался в отношении ингибирования гидролитического пути (эстераза). Возможность клинически значимого взаимодействия неизвестна.
Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.
Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A1, UGT1A3; UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277. Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2 ремдесивиром.
Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.