Рибелсус препарат инструкция по применению

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС). Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения.

Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в т.ч. в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров.

рГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Результаты фармакодинамики семаглутида для приема внутрь оценивались после 12 недель применения.

Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22% и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29% по сравнению с плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29%.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC_0-1ч) снижается на 31% в первый час после приема пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Концентрация липидов натощак и после приема пищи

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП натощак на 19% и 20%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24% и 21% соответственно. Концентрация АпоB48 снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25% и 30% соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Ребелсас^® оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых КИ фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход. В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в т.ч. 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% — 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, ИМТ, длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.

Монотерапия

В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 0.9%, 1.2% и 1.4% по сравнению с 0.3% в группе плацебо (p<0.001 для всех дозировок).

Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 0.9 ммоль/л, 1.5 ммоль/л и на 1.8 ммоль/л соответственно, по сравнению с 0.2 ммоль/л в группе плацебо (p=0.003, p<0.001, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.7 кг против снижения на 1.4 кг в группе плацебо (p<0.001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 55%, 69%, 77% и 31% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином

В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с метформином.

На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.3% против снижения на 0.9%, соответственно (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе, составила 67% и 40% для препарата Ребелсас^® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66% и 43% для препарата Ребелсас^® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины

В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 7 мг и 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.0% и на 1.3% по сравнению со снижением на 0.8% на терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз соответственно).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1.2 ммоль/л и на 1.7 ммоль/л соответственно по сравнению с 0.9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.05, p<0.001 соответственно дозам).

На терапии препаратом Ребелсас^® 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2.2 кг и на 3.1 кг против снижения на 0.6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг 1 раз/сут (p<0.001 для обеих доз).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 44%, 56% и 32% для препарата Ребелсас^® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39%, 45% и 29% для препарата Ребелсас^® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг, лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции или плацебо 1 раз/сут (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).

На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 1.2% по сравнению со снижением на 1.1% в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p<0.0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 2.0 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4.4 кг против снижения на 3.1 кг в группе терапии лираглутидом 1.8 мг в виде п/к инъекции 1 раз/сут (p=0.0003) и по сравнению со снижением на 0.5 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 68%, 62% и 14% для препарата Ребелсас^® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, составила 61%, 55% и 15% для препарата Ребелсас^® 14 мг, лираглутида 1.8 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек

В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг или плацебо 1 раз/сут. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c на 1.0% по сравнению с 0.2% в группе плацебо (p<0.0001).

Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.5 ммоль/л по сравнению с 0.4 ммоль/л в группе плацебо (p<0.05).

На терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3.4 кг по сравнению со снижением на 0.9 кг в группе плацебо (p<0.0001).

Доля пациентов, достигших HbA_1c <7%, составила 58% и 23% для препарата Ребелсас^® 14 мг и плацебо соответственно.

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы

В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас^® (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг 1 раз/сут) или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас^® корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.

На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10%, 30% и 60% соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7%, составила 58% и 25% для гибкой дозы препарата Ребелсас^® 1 раз/сут и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг соответственно (p<0.001). Шанс достижения целевого значения HbA_1c <7% для гибкой дозы препарата Ребелсас^® 1 раз/сут был в 4.4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.0001).

Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас^® 1 раз/сут привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2.6 кг в сравнении со снижением на 0.7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p<0.001).

Семаглутид (препарат Ребелсас^®) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином

В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо 1 раз/сут.

На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас^® 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA_1c на 0.6%, на 0.9% и на 1.3% по сравнению с 0.1% в группе плацебо (p<0.0001 для всех доз).

Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас^® в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 недель снизился на 1.1 ммоль/л и на 1.3 ммоль/л соответственно, по сравнению с увеличением на 0.3 ммоль/л в группе плацебо (p<0.0001 для обеих доз).

На терапии препаратом Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1.4 кг, на 2.4 кг и на 3.7 кг против снижения на 0.4 кг в группе плацебо (p<0.05, p<0.001, p<0.001 соответственно дозе).

Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% на 26 неделе исследования, составила 28%, 43%, 58% и 7% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7% к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29%, 40%, 54% и 9% для препарата Ребелсас^® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо соответственно.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг 1 раз/сут или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас^® 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.

Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56.5%) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11.1%) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17.1%) имели как ССЗ, так и болезни почек. 488 пациентов (15.3%) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68% пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14.9 лет, средний ИМТ составлял 32.3 кг/м². Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11.7% и 36.1% пациентов соответственно.

Общее количество первых БССС было 137: 61 (3.8%) при применении семаглутида и 76 (4.8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас^® продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0.79 (0.57, 1.11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас^® (p<0.001).

Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0.9% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2.3% случаев при применении семаглутида и 1.9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0.8% случаев при применении семаглутида и 1.0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1.4% пациентов в группе семаглутида и у 2.8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).

Масса тела

На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на ≥5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на ≥10% при применении семаглутида, по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.

Артериальное давление

Терапия препаратом Ребелсас^® привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас^® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

Механизм действия
Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94 % гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецептора ГПП-1 (рГПП-1), который селективно связывается с рГПП-1 (мишенью нативного ГПП-1) и активирует его.
ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему (ССС).
Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона при высокой концентрации глюкозы крови.
Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм действия семаглутида не зависит от способа применения.
Семаглутид снижает массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии, в том числе в целом снижая аппетит. Кроме того, семаглутид снижает предпочтение к приёму пищи с высоким содержанием жиров.
рГПП-1 представлены в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек.
В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое артериальное давление (АД) и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид замедлял развитие атеросклероза, предупреждая прогрессирование развития аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика
Результаты фармакодинамики семаглутида для приёма внутрь оценивались после 12 недель применения.
Гликемия натощак и постпрандиалъная гликемия
Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22 % и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29 % по сравнению с плацебо.
Секреция глюкагона
Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29 %.
Опорожнение желудка
Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC0-1 ч) снижается на 31 % в первый час после приёма пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.
Концентрация липидов натощак и после приёма пищи
По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 19 % и 20 %, соответственно.
Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на приём пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24 % и 21 %, соответственно.
Концентрация АпоВ48 снижалась как натощак, так и после приёма пищи на 25 % и 30 %, соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность препарата Ребелсас оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (КИ) фазы IIIa. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход.
В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в том числе 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причём 40 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8 % — 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.
Монотерапия
В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.
По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA1c на 0,9 %, 1,2 % и 1,4 % по сравнению с 0,3 % в группе плацебо (р менее 0,001 для всех дозировок).
Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 0,9 ммоль/л, 1,5 ммоль/л и на 1,8 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,2 ммоль/л в группе плацебо (р = 0,003, р менее 0,001, р менее 0,001 соответственно дозам).
На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,7 кг против снижения на 1,4 кг в группе плацебо (р менее 0,001).
Доля пациентов, достигших целевого значения HbА1c менее 7 %, составила 55 %, 69 %, 77 % и 31 % для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином
В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки или эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки, оба в комбинации с метформином.
На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 1,3 % против снижения на 0,9 %, соответственно (р менее 0,0001).
Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c менее 7 % на 26 неделе, составила 67 % и 40 % для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c менее 7 % к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66 % и 43 % для препарата Ребелсас 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сулъфонилмочевины
В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).
На 26 неделе (первичная конечная точка-анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 1,0 % и на 1,3 % по сравнению со снижением на 0,8 % на терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (p менее 0,001 для обеих доз, соответственно).
Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,2 ммоль/л и на 1,7 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (p менее 0,05, p менее 0,001 соответственно дозам).
На терапии препаратом Ребелсас 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2,2 кг и на 3,1 кг против снижения на 0,6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (p менее 0,001 для обеих доз).
Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c менее 7 % на 26 неделе исследования, составила 44 %, 56 % и 32 % для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c менее 7 % к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39 %, 45 % и 29 % для препарата Ребелсас 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)
В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг, лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции или плацебо один раз в сутки (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).
На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя НЬАцна 1,2 % по сравнению со снижением на 1,1 % в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (p менее 0,0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0,2 % в группе плацебо (p менее 0,0001).
Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 2,0 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р менее 0,0001).
На терапии препаратом Ребелсас 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4,4 кг против снижения на 3,1 кг в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (p = 0,0003) и по сравнению со снижением на 0,5 кг в группе плацебо (p менее 0,0001).
Доля пациентов, достигших HbA1c менее 7 % на 26 неделе исследования, составила 68 %, 62 % и 14 % для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c менее 7 % к завершению исследования на 52 неделе, составила 61 %, 55 % и 15 % для препарата Ребелсас 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сулъфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сулъфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек
В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг или плацебо один раз в сутки. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.
На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA1c на 1,0 % по сравнению с 0,2 % в группе плацебо (p менее 0,0001).
Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,5 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (p менее 0,05).
На терапии препаратом Ребелсас 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,4 кг по сравнению со снижением на 0,9 кг в группе плацебо (p менее 0,0001).
Доля пациентов, достигших HbA1c менее 7 %, составила 58 % и 23 % для препарата Ребелсас 14 мг и плацебо, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сулъфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы
В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг один раз в сутки) или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.
На 52 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10 %, 30 % и 60 %, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c менее 7%, составила 58 % и 25 % для гибкой дозы препарата Ребелсас один раз в сутки и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг, соответственно (p менее 0,001). Шанс достижения целевого значения HbA1c менее 7% для гибкой дозы препарата Ребелсас один раз в сутки был в 4,4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (p менее 0,0001).
Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас один раз в день привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2,6 кг в сравнении со снижением на 0,7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р менее 0,001).
Семаглутид (препарат Ребелсас) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином
В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.
На 26 неделе (первичная конечная точка — анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 0,6 %, на 0,9 % и на 1,3 % по сравнению с 0,1 % в группе плацебо (p < 0,0001 для всех доз).
Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,1 ммоль/л и на 1,3 ммоль/л, соответственно, по сравнению с увеличением на 0,3 ммоль/л в группе плацебо (p менее 0,0001 для обеих доз).
На терапии препаратом Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1,4 кг, на 2,4 кг и на 3,7 кг против снижения на 0,4 кг в группе плацебо (p менее 0,05, p менее 0,001, p менее 0,001 соответственно дозе).
Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c менее 7 % на 26 неделе исследования, составила 28 %, 43 %, 58 % и 7 % для препарата Ребелсас З мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c менее 7 % к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29 %, 40 %, 54 % и 9 % для препарата Ребелсас 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.
Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему
3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым (СС) риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас 14 мг один раз в сутки или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учётом ранее проведённого исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему (ССС) в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.
Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.
Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56,5 %) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11,1 %) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17,1 %) имели как ССЗ, так и болезни почек.
488 пациентов (15,3 %) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68 % пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14,9 лет, средний ИМТ составлял 32,3 кг/м2. Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11,7 % и 36,1 % пациентов, соответственно.
Общее количество первых БССС было 137: 61 (3,8 %) при применении семаглутида и 76 (4,8 %) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас продемонстрировано численное снижение на 21 % частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0,79 (0,57, 1,11), что достигало исходной цели исследования — продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас (р менее 0,001).
Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии — 0,9 % случаев при применении семаглутида и 1,9 % случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51 %); инфаркт миокарда без смертельного исхода — 2,3 % случаев при применении семаглутида и 1,9 % случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода — 0,8 % случаев при применении семаглутида и 1,0 % случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26 %). Смерть по любым причинам возникла у 1,4 % пациентов в группе семаглутида и у 2,8 % пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49 %).
Масса тела
На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45 % пациентов было достигнуто снижение массы тела на более 5 %, а у 6-16 % было достигнуто снижение массы тела на более 10 % при применении семаглутида, по сравнению с 12-39 % и 2-8 %, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.
Артериальное давление
Терапия препаратом Ребелсас привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.

Фармакокинетика
Абсорбция
Семаглутид для перорального применения обладает низкой абсолютной биодоступностью и вариабельным всасыванием. Ежедневное применение препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в комбинации с длительным периодом полувыведения уменьшает суточные колебания экспозиции.
Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. Максимальная концентрация семаглутида в плазме крови после приёма внутрь достигалась через 1 час после применения препарата. Равновесная концентрация препарата была достигнута спустя 4-5 недель применения препарата один раз в сутки. У пациентов с СД2 средние равновесные концентрации составляли приблизительно 6,7 нмоль/л и 14,6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг, соответственно; при этом 90 % пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1,7 и 22,7 нмоль/л, а 90 % пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3,7 и 41,3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введённой дозе.
Основываясь на данных, полученных в условиях in vitro, натрия салкапрозат облегчает всасывание семаглутида. Всасывание семаглутида преимущественно происходит в желудке.
Расчётная биодоступность семаглутида после приёма внутрь составляет приблизительно 1 %.
Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100 %). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной.
Абсорбция семаглутида снижается, если препарат принимается вместе с пищей или с большим количеством воды. Более длительный интервал между приёмом препарата и приёмом пищи приводит к увеличению всасывания.
Распределение
У пациентов с СД2 расчётный абсолютный объём распределения составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (более 99 %).
Метаболизм
Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП).
Выведение
Основными путями выведения производных семаглутида является выведение с мочой и калом.
Приблизительно 3 % от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида.
С периодом полувыведения примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после того, как пациент примет последнюю дозу.
У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0,04 л/ч.
Переход между пероральным применением и подкожным (п/к) введением.
Влияние перехода между пероральным применением и п/к введением семаглутида трудно прогнозировать из-за высокой фармакокинетической вариабельности перорального семаглутида. Экспозиция после перорального применения семаглутида 14 мг один раз в сутки сравнима с таковой при применении семаглутида в дозе 0,5 мг для п/к введения один раз в неделю. Пероральная доза, эквивалентная 1,0 мг семаглутида для п/к введения, не была установлена.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных в ходе КИ, включавших пациентов в возрасте до 92 лет, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику.
Пол
Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида.
Расовая и этническая принадлежность
Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, монголоидная) и этническая принадлежность (испанцы или латиноамериканцы, не испанцы и не латиноамериканцы) не влияли на фармакокинетику семаглутида.
Масса тела
Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным КИ.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с лёгкой, средней или тяжёлой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки. Это также было показано для пациентов с СД2 и нарушением функции почек на основании данных исследований фазы IIIa.
Печёночная недостаточность
Печёночная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с лёгкой, средней или тяжёлой печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки.
Заболевание верхних отделов ЖКТ
Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит и/или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства оценивали у пациентов с СД2 с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта или без них, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки. Это также было показано для пациентов с СД2 и заболеванием верхних отделов ЖКТ на основании данных исследований фазы IIIa.
Дети и подростки
Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Для взрослыхПри диабете

Содержание статьи

• Ребелсас: МНН
• Ребелсас: РЛС
• Ребелсас: противопоказания
• Ребелсас: побочные действия
• Ребелсас или Оземпик: что лучше?
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи