При применении препарата Розулип® в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек.
При применении препарата Розулип® во всех дозах, особенно более 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза.
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает повышенную активность КФК (в 5 раз выше ВГН).
При назначении препарата Розулип® (также как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) у пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розулип® или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.
Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Не отмечены признаки увеличения токсического воздействия на скелетную мускулатуру при применении препарата Розулип® в составе комбинированной терапии. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение препарата Розулип® и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном применении препарата Розулип® и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут).
Через 2–4 нед после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розулип® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Рекомендуется проводить определение активности трансаминаз до начала терапии и через 3 мес после начала терапии. Прием препарата Розулип® следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует проводить до начала лечения препаратом Розулип®.
Клинический опыт и данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции печени, превышающими показатель 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отсутствуют.
Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у больных, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если заподозрено интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у пациентов азиатской расы биодоступность розувастатина выше, чем у европейцев.
Этот препарат не должны принимать пациенты с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. препарат содержит лактозу.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять Розулип® у детей.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. во время терапии может возникать головокружение.
Розулип® (10 мг)
МНН: Розувастатин
Производитель: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД ЭГИС ЗАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rosuvastatin
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№019476
Информация о регистрации в РК:
22.09.2017 — 22.09.2022
Номер регистрации в РБ:
10124/13/18
Информация о регистрации в РБ:
18.07.2018 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
91.36 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Розулип®
Международное непатентованное название
Pозувастатин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой 10 мг, 20 мг, 40 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — розувастатин 10 мг, 20 мг и 40 мг (эквивалентно 10,68 мг, 21,36 мг и 42,72 мг розувастатина цинка, соответственно),
вспомогательные вещества: лудипресс (лактозы моногидрат, повидон, кросповидон), кросповидон (ХL10), магния стеарат, Оpadry II белый 85F 18422 (спирт поливиниловый, титана диоксид Е 171, макрогол 3350, тальк.
Описание
Белые или почти белые, круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне и номера 592 – на другой стороне таблетки (для дозировки 10 мг).
Белые или почти белые, круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 593 на одной стороне таблетки (для дозировки 20 мг). Белые или почти белые, овальные слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 594 на одной стороне таблетки (для дозировки 40 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. HMG-CoA редуктазы ингибиторы. Pозувастатин.
Код АТХ С10А А07
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными производными розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически не активны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится с мочой. Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий важную роль в печеночной элиминации Розулипа. Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Особые группы пациентов
Возраст и пол: Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось. Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов.
Расовая принадлежность: Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что по сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше. У индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы.
Пациенты с нарушением функции почек. Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых пациентов. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых пациентов.
Генетический полиморфизм. Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1.7 раза и 2.4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.
Дети и подростки. В фармакокинетических исследованиях розувастатина у пациентов в возрасте 10-17 лет и 6-17 лет, с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией было показано, что экспозиция у детей сходна или ниже экспозиции, характерной для взрослых. Кроме того, результаты показали, что не ожидается значительных отклонений в пропорциональности доз/времени в течение 2-летнего периода исследования.
Фармакодинамика
Розулип – селективный, конкурентный ингибитор HMG-CoA-редуктазы –фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП.
Розулип снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I. (см. Таблицу 1).
Таблица 1. Эффекты различных доз препарата при лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb) (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем)
|
Доза |
N |
Хс-ЛПНП |
Общий холестерин |
Хс-ЛПВП |
Триглицериды |
Хс-неЛПВП |
АпоВ |
АпоА‑I |
|
Плацебо |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
|
|
5 мг |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
|
10 мг |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
|
20 мг |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
|
40 мг |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме.
Розулип эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (средний исходный уровень Хс-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) и соответствует целевым показателям, представленным в рекомендациях Европейского общества изучения атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998). Приблизительно 80% пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг, достигли целевого уровня Хс-ЛПНП (<3 ммоль/л).
Показания к применению
— первичная гиперхолестеринемия (тип II а: включая и гетерозиготную наследственную гиперхолесеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, в случаях, когда коррекция питания и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно эффективны
— лечение гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов в крови (например, ЛПНП-аферез), а также в случаях, когда эти методы недостаточно эффективны
— профилактика нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, с высокой вероятностью предрасположенности к первому сердечно-сосудистому явлению, как дополнение к коррекции других факторов риска
Способ применения и дозы
Препарат применяют строго по назначению врача!
Розулип можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. До начала и в течение всего курса терапии Розулипом пациент должен соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и ответа на лечение.
Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов, получавших терапию другим ингибитором HMG-CoA-редуктазы, а также для лиц, которые прежде не принимали статины составляет 5 или 10 мг один раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться уровнем содержания холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена после 4 недель приема препарата. В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, повышение дозы до максимальной 40 мг может рассматриваться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно при наследственной гиперхолестеринемии), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг. Рекомендуется наблюдение за состоянием пациента, получающими препарат в дозе 40 мг. А также, начинать терапию препаратом Розулип в дозе 40 мг рекомендуется под контролем врача.
Профилактика сердечно-сосудистых явлений
В исследовании по уменьшению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний препарат применялся в дозе 20 мг/день
Применение у детей и подростков
Применение у детей и подростков должно проводиться только под контролем специалиста.
Дети и подростки от 10 до 17 лет (мальчики – стадия развития по Таннеру II и выше, девочки – по крайней мере спустя один год после первой менструации):
У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолесеринемией рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/день, а обычно рекомендуемый интервал доз – 5-20 мг один раз в день.
Согласно рекомендациям применения в педиатрии, увеличение дозы должно проводиться в зависимости от индивидуального ответа и переносимости пациентов. До начала лечения розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестиринопонижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения.
Таблетки 40 мг не должны применяться для лечения пациентов детского и подросткового возраста.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием препарата рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренной почечной недостаточностью. При тяжелой почечной недостаточности применение препарата противопоказано в любых дозах.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У лиц с оценкой 7 баллов или ниже по шкале Child-Pugh системная экспозиция розувастатина не повышалась. У пациентов с оценкой 8 и 9 балов по шкале Child-Pugh наблюдалось увеличение системной биодоступности. Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с оценкой выше 9 баллов по шкале Child-Pugh. Препарат Розулип противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Расовая принадлежность
Повышенная системная биодоступность препарата была зарегистрирована у пациентов азиатской расы. Для лиц азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг. Пациентам этой группы противопоказана терапия Розулипом в дозе 40 мг.
Генетический полиморфизм
Известны некоторые типы генетического полиморфизма, которые повышают экспозицию розувастатина. У пациентов с такими типами генетического полиморфизма рекомендуется более низкая суточная доза препарата Розулип.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, предрасположенными к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Совместное применение с другими препаратами
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развитии миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности, следует применять альтернативные препараты, а при необходимости – рассмотреть возможность временной отмены розувастатина. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.
Побочные действия
Часто (от >1/100 до <1/10)
— головная боль, головокружение
— запор, тошнота, боль в животе
— миалгия
— сахарный диабет1
Нечасто (от >1/1000 до <1/100)
— зуд, сыпь, крапивница
Редко (от >1/10000 до < 1/1000)
— тромбоцитопения
-реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек
— миопатия (включая миозит) и рабдомиолиз
— повышение уровня «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови, панкреатит
Очень редко (<1/10000)
— полинейропатия
— нарушение памяти
— желтуха, гепатит
— артралгия
— гематурия
— гинекомастия
Частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных)
-нарушения сна, в том числе бессоница и кошмарные сновидения
-депрессия
— кашель, одышка
— диарея
— синдром Стивенса-Джонсона
— отек
— некротизирующая миопатия иммунного характера
— нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом
1 Частота случаев сахарного диабета будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (показатель глюкозы натощак ≥ 5.6 ммоль/л, индекс массы тела >30кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, повышенное артериальное давление).
Как и при применении других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.
У пациентов, принимающих розувастатин, наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождениию, определяемая тестом при помощи индикаторной полоски. Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1% пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20мг и примерно у 3% пациентов, принимающих дозу 40мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. На основании информации, полученной в ходе клинических исследований, и пострегистрационного опыта до сегодняшнего дня установлено отсутствие взаимосвязи между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших Розулип, в редких случаях была обнаружена гематурия.
Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.
У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации креатинкиназы. В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации креатинкиназы в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию Розулипом следует прекратить.
Как и в случае приема других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.
На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления: нарушения половой функции; очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами.
Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.
Увеличение уровня креатинкиназы в 10 раз больше верхней границы нормы, а также мышечные симптомы, следующие за упражнениями или повышенной физической нагрузкой, наблюдались более часто во время 52-хнедельного клинического исследования детей и подростков, по сравнению с взрослыми. По остальным показателям результаты исследования безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых совпадают.
Противопоказания
— гиперчувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата
— заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение
концентрации трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)
— выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
— миопатии, предрасположенность к развитию миотоксических осложнений
— одновременный прием циклоспорина
— беременность и период лактации
— применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют
эффективных методов контрацепции
— детский возраст до 10 лет
Терапия препаратом Розулип в дозе 40 мг противопоказана :
-при наличии факторов, предрасполагающих к развитию миопатии (рабдомиолиза)
— почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин)
— гипотиреоз
— миопатия в анамнезе у пациента или его ближайших родственников
— миопатия, связанная с приемом других ингибиторов HMG-CoA -редуктазы или фибратов в анамнезе
— злоупотребление алкоголем
— состояния, которые могут приводить к повышению плазменной
концентрации розувастатина
— пациенты азиатской расы
— одновременный приём фибратов
— дети и подростки до 17 лет
Лекарственные взаимодействия
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортного белка захвата ОАТР1В1 и белка эффлюкса BCRP. Одновременное применение Розулипа с препаратами, являющимися ингибиторами транспортных белков, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.
Циклоспорин. При одновременном применении с Розулипом, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Антагонисты витамина К. Как и в случае терапии другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, начало терапии или увеличение дозы Розулипа у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты, производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО). После прекращения приема Розулипа или снижения его дозы, МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется мониторинг МНО.
Гемфиброзил и другие препараты, уменьшающие содержание липидов в крови. Одновременное применение гемфиброзила и Розулипа сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. Терапия Розулипом в дозе 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов. При сопутствующей терапии с фибратами рекомендуемая начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг.
Эзетимиб. При одновременном применении с Розулипом изменениями AUC или Cmax этих препаратов не отмечалось. При комбинированном применении Розулипа в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдалось повышение значения AUC в 1.2 раза. Тем не менее, между Розулипом и эзетимибом нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие с развитием побочных эффектов.
Ингибиторы протеаз. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина. Согласно результатам фармакокинетического исследования при одновременном применении Розулипа в дозе 20 мг и комбинированного препарата ингибиторов протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев отмечалось увеличение AUC0-24 и Cmax розувастатина в равновесном состоянии, соответственно, в 2 и 5 раз. Согласно результатам другого фармакокинетического исследования, одновременное применение Розулипа в дозе 10 мг и комбинированного препарата, оказывающего подавляющее действие на протеолитические ферменты (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых пациентов характеризовалось увеличением AUC0-24 розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза. Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения экспозиции последнего. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеаз при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Антациды. Одновременное применение Розулипа и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после Розулипа. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.
Эритромицин. Одновременное применение Розулипа и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%. Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения перистальтики кишечника, вызванной эритромицином.
Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ЗГТ). Одновременное применение Розулипа и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно. Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные, характеризующие применение Розулипа на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными. Однако, такая терапия широко применялась в рамках клинических исследований и отличалась хорошей переносимостью пациентами.
Дигоксин. Клинически значимое взаимодействие Розулипа и дигоксина маловероятно.
Фузидиевая кислота. Аналогично терапии другими статинами, при совместном применении розувастатина с фузидиевой кислотой сообщалось о побочных реакциях со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Таких пациентов следует тщательно контролировать, и может возникнуть необходимость во временной отмене розувастатина.
Ферменты цитохрома Р450. Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин – непрофильный субстрат для этих изоферментов. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия.
Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см. таблицу 1):
При необходимости совместного применения Розулипа с препаратами, о которых известно, что они повышают экспозицию розувастатина, дозу последнего следует изменять. Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг. Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом – увеличение в 1.9 раз; розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир – увеличение в 3.1 раза).
Таблица 1. Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований
|
Режим дозирования препарата, вызывающего взаимодействие |
Режим дозирования розувастатина |
Изменение значения AUC розувастатина* |
|
Циклоспорин от 75 мг два раза в день до 200 мг два раза в день, 6 месяцев |
10 мг 1 раз в день, 10 дней |
7.1-кратное ↑ |
|
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в день, 8 дней |
10 мг, однократная доза |
3.1-кратное ↑ |
|
Симепревир 150 мг 1 раз в день, 7 дней |
10 мг, однократная доза |
2,8-кратное ↑ |
|
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в день, 17 дней |
20 мг, однократная доза |
2.1-кратное ↑ |
|
Клопидогрел 300 мг насыщающая доза, затем по 75 мг/сутки |
20 мг, однократная доза |
2-кратное ↑ |
|
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в день, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
1.9-кратное ↑ |
|
Элтромбопаг 75 мг, 1 раз в день, 10 дней |
10 мг, однократная доза |
1.6-кратное ↑ |
|
Дарунавир 600мг/ритонавир 100 мг два раза в день, 7 дней |
10 мг 1 раз в день, 7 дней |
1.5-кратное ↑ |
|
Типранавир 500 мг/ ритонавир 200 мг два раза в день, 11 дней |
10 мг, однократная доза |
1.4-кратное ↑ |
|
Дронедарон 400 мг два раза в день |
нет данных |
1.4-кратное ↑ |
|
Итраконазол 200 мг один раз в день, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
1.4-кратное ↑** |
|
Эзетимиб 10 мг один раз в день, 14 дней |
10 мг 1 раз в день, 14 дней |
1.2-кратное ↑** |
|
Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в день, 8 дней |
10 мг, однократная доза |
↔ |
|
Алеглитазар 0.3 мг 7дней |
40 мг, 7 дней |
↔ |
|
Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг три раза в день, 5 дней |
10 мг, однократная доза |
↔ |
|
Фенофибрат 67 мг три раза в день, 7 дней |
10 мг 7 дней |
↔ |
|
Рифампин 450 мг один раз в день, 7 дней |
20 мг, однократная доза |
↔ |
|
Кетоконазол 200 мг два раза в день, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
↔ |
|
Флуконазол 200 мг один раз в день, 11 дней |
80 мг, однократная доза |
↔ |
|
Эритромицин 500 мг 4 раза в день, 7 дней |
80 мг, однократная доза |
20%↓ |
|
Байкалин 50 мг три раза в день |
20 мг, однократная доза |
47%↓ |
*Даные, представленные как х-кратные изменения являются простым соотношением между результатами, полученными при комбинации и при применении только розувастатина. Данные, представленные как %-ые изменения показывают %-ое различие, по сравнению с монотерапией розувастатином.
↑ — увеличение, ↓ — уменьшение, ↔ — изменений нет
**Некоторые исследования на взаимодействие проводили с различными дозами розувастатина. На таблице представлены наиболее важные соотношения.
Особые указания
Влияние на функцию почек
У некоторых пациентов, принимавших Розулип (особенно в дозе 40 мг), наблюдалась протеинурия. Протеинурию диагностировали при анализе мочи с помощью индикаторных полосок. В большинстве случаев, она имела канальцевое происхождение, носила преходящий или интермиттирующий характер. Изменения содержания белка от «полного отсутствия» и «следов» до «++» или более наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших препарат в дозе 10 или 20 мг, а также примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг. Минимальные изменения содержания белка в моче от «полного отсутствия» и «следов» до «+» были обнаружены у пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает развитие острого или прогрессирования существующего заболевания почек. В рамках стандартного обследования пациентов, получающих препарат в этой дозе, необходимо осуществлять оценку функции почек (по крайней мере каждые 3 месяца).
Влияние на скелетную мускулатуру
Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая мозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, принимавших препарат в любых дозах, особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг. Очень редко рабдомиолиз развивался при сопутствующей терапии эзетимибом и ингибиторами HMG-CoA-редуктазы. Так как нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.
Как и в случае терапии другими ингибиторами HMG-CoA -редуктазы, частота развития рабдомиолиза, выше при использовании препарата в дозе 40 мг.
Определение концентрации креатинкиназы
Определение уровня креатинкиназы в сыворотке крови не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинкиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень креатинкиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5– 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинкиназы (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии
Как и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, Розулип необходимо с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза): нарушение функции почек; гипотиреоз; наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников; миопатия, связанная с приемом другого ингибитора HMG-CoA -редуктазы или фибрата в анамнезе; злоупотребление алкоголем; возраст старше 70 лет; состояния, которые могут приводить к повышению плазменной
концентрации розувастатина; одновременный прием фибратов. При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу. Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень креатинкиназы в сыворотке крови. Терапия должна быть прекращена, если уровень креатинкиназы значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень креатинкиназы в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и уровень креатинкиназы возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении Розулипа или других ингибиторов HMG-CoA-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль креатинкиназы при отсутствии симптомов не целесообразен.
Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином). В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме Розулипа с сопутствующей терапией. Сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил; циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами HMG-CoA -редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Розулипа и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении Розулипа и фибратов или ниацина. При сопутствующей терапии фибратами прием Розулипа в дозе 40 мг противопоказан.
Розулип не следует применять для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими факторами к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, некупируемые судороги).
Влияние на функцию печени
Как и другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, Розулип следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени.
До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием Розулипа необходимо прекратить или снизить его дозу.
В постмаркетинговом периоде серьезные нежелательные явления со стороны печени (в основном, повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови) чаще наблюдались у пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или липоидного нефроза терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения Розулипом.
Расовая принадлежность
Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у лиц азиатской расы биодоступность Розулипа выше, чем у лиц европеоидной расы.
Ингибиторы протеаз
При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. У больных ВИЧ, получающих ингибиторы протеаз, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата у этих пациентов. Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз препарата Розулип .
Интерстициальное заболевание легких
Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у пациентов, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если имеются подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужно прекратить.
Непереносимость лактозы
Препарат не рекомендуется принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.
В одной таблетке, покрытой оболочкой 10 мг — содержится 121,2 мг лактозы моногидрата, в таблетке 20 мг — 242,4мг лактозы моногидрата, в таблетке 40 мг — 484,8 мг лактозы моногидрата.
Сахарный диабет
На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.
В исследовании JUPITER общая частота сообщенных случаев сахарного диабета соответственно составляла 2.8% и 2,3% в группах, получавших розувастатин и плацебо, в особенности это наблюдалось у лиц с уровнем глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л.
Применение в педиатрии
Препарат не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 10 лет в связи с отсутствием данных о его безопасности и эффективности применения.
У детей в возрасе от 10 до 17 лет, получавших розувастатин, определение роста, массы тела, индекса массы тела, а также оценка половой зрелости на основании развития вторичных половых признаков по Таннеру ограничивалось периодом времени в один год. После лечения в течение 52 недель не наблюдали влияния препарата на рост, массу тела, индекса массы тела и половую зрелость.
В клиническом исследовании, в котором дети получали розувастатин на протяжении 52 недель, более часто наблюдалось повышение уровня креатинкиназы (>10 x ВГН) и развитие симптомов со стороны мышц, по сравнению с результатами исследований с участием взрослых пациентов
Беременность и кормление грудью
Розулип противопоказан во время беременности и в период лактации.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности HMG-CoA-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом в период беременности. В случае, если беременность наступила на фоне терапии Розулипом, то прием препарата необходимо немедленно прекратить. Сведения об экскреции розувастатина с грудным молоком отсутствуют.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами
Исследования, оценивающие влияние Розулипа на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, не проводились. При управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.
Передозировка
Симптомы: усиление выраженности симптомов побочных эффектов.
Лечение: в случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение, кроме того, следует контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы в сыворотке крови. Специфического антидота для розувастатина не существует. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Форма выпуска и упаковка
По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированной пленки «cold» (полиамид / алюминиевая фольга/поливинилхлоридная пленка (ПВХ) и фольги алюминиевой. По 2, 4 или 8 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Срок хранения
3 года
Не использовать после истечения срока годности.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ЗАО «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД ЭГИС»
1106 БУДАПЕШТ, ул. Керестури, 30-38 Венгрия
Телефон: (36-1) 803-5555, факс: (36-1) 803-5529
Владелец регистрационного удостоверения
ЗАО «Фармацевтический Завод эгис», Венгрия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»
050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г
тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41,
e-mail: egis@egis.kz
| 871738601477976950_ru.doc | 180.5 кб |
| 183193781477978111_kz.doc | 211 кб |
| 10124_13_18_s.pdf | 1.72 кб |
| 10124_13_18_p.pdf | 0.76 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники. «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ
Состав
В зависимости от дозировки в таблетке Розулипа может содержаться 5,34 мг, 10,68 мг, 21,36 мг или 42,72 мг розувастатина цинка, что равноценно соответственно 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг действующего вещества — розувастатина.
Вспомогательными веществами выступают лудипресс, моногидрат лактозы, повидон, кросповидон и стеарат магния.
Пленочная оболочка Opadry II белого цвета состоит из поливинилового спирта, титана диоксида, макрогола и талька.
Форма выпуска
Розулип выпускается в таблетках круглой двояковыпуклой формы, белого или почти белого цвета, покрытие в виде пленочной оболочки, на одной из сторон — гравировка «Е», на другой стороне — «591» (дозировка 5 мг), «592» (дозировка 10 мг), «593» (дозировка 20 мг), «594» (дозировка 40 мг). Эти таблетки упакованы в блистеры на 7 штук, в картонной пачке бывает 2, 4 и 8 блистеров.
Фармакологическое действие
Розулип обладает гиполипидемическим действием.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Розувастатин как действующее вещество является избирательным конкурентным ингибитором фермента ГМГ-КоА редуктазы, который катализирует превращение вещества 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА в мевалонат – известный предшественник холестерина.
В связи с увеличением количества рецепторов ЛПНП на гепатоцитах под влиянием розувастатина, усиливаются процессы поглощения и катаболизма ЛПНП, а также происходит подавление синтетических процессов липопротеинов очень низкой плотности в печени. Кроме того, розувастатин оказывает клинически значимое воздействие на такие биохимические показатели как:
- повышает концентрацию холестерина и содержания липопротеинов высокой плотности (сокр. Хс — ЛПВП);
- снижает концентрацию общего холестерина с триглицеридами;
- снижает концентрацию аполипопротеина В (APOВ), триглицеридов, а также липопротеинов очень низкой плотности (сокр. ТГ-ЛПОНП);
- повышает содержание аполипопротеина A-I (APOА-I);
- снижает повышенное содержание холестерина с липопротеинами низкой плотности (сокр. Хс — ЛПНП), холестерина и неЛПВП (Хс — неЛПВП), холестерина с липопротеинами очень низкой плотности (Хс — ЛПОНП), а также их соотношение, выражающееся: Хс — ЛПНП / Хс — ЛПВП, общ. Хс / Хс — ЛПВП, Хс – неЛПВП / Хс – ЛПВП, APOВ / APOА-I.
Обычно достигнуть терапевтического эффекта можно за неделю, причем после 2 недель терапии достигается уровень эффективности, составляющий примерно 90 процентов от максимально возможного. Для достижения максимального эффекта нужно 4 недели терапии, а затем поддержание регулярным приемом.
Максимальная плазменная концентрация розувастатина при пероральном приеме достигается примерно через 5 часов. Уровень абсолютной биодоступности — до 20% (увеличивается пропорционально дозе). Розувастатин, подвергаясь интенсивному поглощению печенью, затем выступает в синтез холестерина и выводится Хс-ЛПНП. Около 90% активного вещества связывается с белками в плазме крови (преим. с альбумином).
Метаболизм розувастатина: как непрофильный субстрат изоферментов (основной CYP2C9) цитохрома Р450; основные метаболиты – это активный N-десметил розувастатин, неактивные лактоновые метаболиты.
Почти 90% от принятой дозы неизменённого розувастатина элиминируется через кишечник, 5% дозы — почками. Период полувыведения — 19 ч, вне зависимости от увеличения дозы.
Показания к применению
- тип IIa по классификации Фредриксона первичной гиперхолестеринемии, тип IIb смешанной гиперхолестеринемии (как дополнение к диете);
- в комбинации с диетой и другими методами лечения, способными снижать уровень липидов в крови (к примеру, аферез ЛПНП) при наследственной гомозиготной гиперхолестеринемии;
- тип IV по классификации Фредриксона гипертриглицеридемии как дополнение к диете;
- в комбинации с диетой и терапией, снижающей уровень общ. Хс, Хс-ЛПНП для замедления прогрессирующего атеросклероза;
- для профилактики различных сердечно-сосудистых осложнений, среди которых: инфаркт миокарда, инсульт, артериальная реваскуляция без клинических проявлений, но с повышенным риском развития ишемической болезни сердца, при наличии таких факторов риска, как артериальная гипертензия, низкий ХС-ЛПВП, курение, присутствие в семейном анамнезе раннего развития ишемической болезни.
Противопоказания
- гиперчувствительность к компонентам Розулипа;
- активная фаза заболеваний печени, включающих стойкое увеличение активности сывороточных трансаминаз;
- тяжелые функциональные нарушения почек, при клиренсе креатинина до 30 мл в минуту;
- миопатия и предрасположенность к миотоксическим осложнениям;
- терапия Циклоспорином;
- женщины в период беременности и лактации;
- возрастная группа до 18 лет;
- в связи с содержанием в препарате лактозы противопоказанием является её непереносимость, дефицит фермента – лактазы, в том числе глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Данный препарат применяют с осторожностью при наличии риска развития миопатии либо рабдомиолиза, почечной недостаточности, заболеваниях печени в анамнезе, при сепсисе, артериальной гипотензии, гипотиреозе.
Кроме того, с осторожностью проводят терапию Розулипом пациентам, чрезмерно употребляющим алкоголь, возрастом старше 65 лет, азиатской расы, применяющим фибраты, имеющим повышенную плазменную концентрацию розувастатина, обширные хирургические вмешательства или травмы.
Побочные действия
Терапия розувастатином может вызывать нежелательные явления, однако, преимущественно регистрировались легкие и преходящие побочные эффекты, где классификация частоты возникновения сводилась к таким группам как: часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко ( менее 1 случая на 10000).
Как и в случаях с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, частота возникновения побочных реакций связана с величиной дозы. Побочные реакции могут возникать со стороны следующих систем и органов:
- Иммунная система: редко возникают реакции гиперчувствительности и ангионевротический отек.
- Нервная система: «часто» регистрировались головные боли, головокружение; очень редки случаи полинейропатии, потери памяти.
- Пищеварительная система: «часто» возникали запоры, тошнота, абдомиальные боли; нечасто — незначительная, бессимптомная, транзиторная повышенная активность печеночных трансаминаз; редки случаи панкреатита; не уточняется частота возникновения диареи; очень редко — желтуха и гепатит.
- Кожа и подкожные структуры: нечасто встречается кожный зуд, высыпание и крапивница; не уточняется частота возникновения синдрома Стивенса-Джонсона.
- Костно-мышечная система: «часто» наблюдалась миалгия; редко — миопатия (в т.ч. миозит), рабдомиолиз на фоне или без острой функциональной недостаточности почек; очень редко регистрировали артралгию.
- Мочевыделительная система: доза 10–20 мг почти у 1% пациентов и доза 40 мг у 3% пациентов вызывала протеинурию; «очень редко» регистрировалась гематурия.
- Органы дыхания: кашель, одышка.
- Колебания лабораторных показателей: повышение содержание глюкозы, билирубина, ферментативной активности ГГТП, ЩФ.
- Среди прочих: «часто» — астения, а также возможны функциональные нарушение щитовидной железы.
Инструкция по применению Розулипа (Способ и дозировка)
Таблетки прописывают принимать перорально внутрь. Не рекомендуется разжевывать или измельчать – необходимо проглотить целиком и запить водой! Не существует клинической зависимости от времени суток и приемов пищи.
Инструкция по применению Розулипа предполагает соблюдение диеты с низким содержанием холестерина в течение всего курса лечения. Причем, доза препарата подбирается индивидуально с учетом показаний, терапевтической реакции на лечение, текущих рекомендаций относительно целевого уровня липидов.
Стандартная схема и особенности лечения Розулипом для различных групп пациентов:
- Начальная доза 5-10 мг за 1 раз в сутки, которая при необходимости спустя 4 нед. может быть увеличена.
- После 4 недель приема дозы, превышающей начальную, в последующем ее повышают до 40 мг пациентам с тяжелой степенью или семейной (в анамнезе) гиперхолестеринемией, имеющим высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (под тщательным наблюдением специалиста).
- Пациентам старше 65 лет назначают начальную дозу до 5 мг, в дальнейшем изменять дозу в связи с возрастом не требуется.
- При наличии умеренных нарушений функций почек (клиренс креатинина до 60 мл/мин), предрасположенности к миопатии и для людей азиатской расы — начальная доза составляет 5 мг, однако, доза в 40 мг противопоказана.
- Повышение дозы после 2–4 недель терапии должно сопровождаться контролем показателей липидного обмена и при необходимости — проводится коррекция дозировки.
Передозировка
При приеме сверх доз розувастатина нужно проводить симптоматическое лечение, потому что специфического антидота на сегодня не существует, а успешность гемодиализа маловероятна. Кроме того необходимо проведение мероприятий, направленных на поддержание жизненно важных функций, рекомендован контроль уровня сывороточного КФК и функций печени.
Взаимодействие
- С Циклоспорином AUC розувастатина повышается в среднем в семь раз, чем у здоровых добровольцев, к тому же плазменная концентрация розувастатина повышается в одиннадцать раз, а Циклоспорина — не меняется.
- С антагонистами витамина К (к примеру, Варфарином) в начале терапии Розулипом или при повышении дозы препарата может увеличиваться ПВ и MHO. Отмена Розулипа или снижение дозы может привести к снижению MHO, поэтому необходим контроль MHO.
- Комбинация розувастатина с Гемфиброзилом и гиполипидемическими средствами может привести к увеличению в два раза максимальной плазменной концентрации и AUC розувастатина.
- С Эзетимибом возможно фармакодинамическое взаимодействие и развитие побочных эффектов.
- С ингибиторами протеаз — возможно значительное увеличение экспозиции розувастатина.
- С антацидами наблюдается снижение плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%.
- С Эритромицином — снижение AUC розувастатина почти на 20% и Сmах — на 30%, вероятно, что объясняется усилением моторики кишечника под действием Эритромицина.
- С пероральными контрацептивами и во вовремя гормонозаместительной терапии увеличивается AUC этинилэстрадиола (на 26 %) и норгестрела (на 34%).
- Совместное применение препаратов, содержащих розувастатин с Итраконазолом (ингибитором изофермента CYP3A4) ведет к увеличению AUC розувастатина примерно на 28%, что является клинически незначимой реакцией.
Условия продажи
Требуется рецепт от лечащего врача.
Условия хранения
Температура не более 30 °Цельсия.
В целях безопасности – ограничить доступ малолетним детям и домашним животным.
Срок годности
Не использовать по истечении 3 лет.
Аналоги Розулипа
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Среди аналогов Розулипа наиболее доступные:
- Кливас;
- Розарт;
- Розувастатин Сандоз;
- Розукард;
Отзывы о Розулипе
Отзывы о Розулипе немногочисленны, однако те, кто принимал данный гиполипидемический препарат, говорят о его эффективности при небольшом списке побочных эффектов, также отмечается удобство приема, так как нет зависимости от времени суток и приемов пищи.
Цена Розулипа, где купить
Цена Розулипа 10 мг №28 составляет 713 рублей, для дозировки 20 мг – 1169 рублей.
- Интернет-аптеки РоссииРоссия
ЗдравСити
-
Розулип таблетки п/о плен. 10мг 28штEgis
-
Розулип таблетки п/о плен. 20мг 28штEgis
-
Розулип плюс капсулы 10мг+10мг 30штЗАО Фармацевтический завод ЭГИС
-
Розулип плюс капсулы 20мг+10мг 30штЗАО Фармацевтический завод ЭГИС
-
Розулип таблетки п/о плен. 5мг 28штEgis
Аптека Диалог
-
Розулип таблетки 20мг №28Egis
-
Розулип таблетки 10мг №28Egis
-
Розулип таблетки 5мг №28Egis
-
Розулип Плюс капсулы 20мг+10мг №30Egis
-
Розулип Плюс капсулы 10мг+10мг №30Egis
показать еще
Розулип® Плюс (Rosulip Plus)
💊 Состав препарата Розулип® Плюс
✅ Применение препарата Розулип® Плюс
Описание активных компонентов препарата
Розулип® Плюс
(Rosulip Plus)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.02.25
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
C10BA06
(Розувастатин и эзетимиб)
Лекарственные формы
| Розулип® Плюс |
Капс. 5 мг+10 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-(000228)-(РГ-RU) |
|
|
Капс. 10 мг+10 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-(000228)-(РГ-RU) |
||
|
Капс. 20 мг+10 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-(000228)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Розулип® Плюс
Капсулы твердые желатиновые CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета, содержащие две таблетки: таблетки розувастатина 5 мг — белые или почти белые, продолговатые, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 595 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха; таблетки эзетимиба 10 мг — белые или почти белые, круглые плоские, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 68.71 мг+30.3 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 0.06 мг, магния стеарат — 0.89 мг+1 мг, повидон К25 — 5 мг, кроскармеллоза натрия — 19 мг, маннитол — 30.3 мг, натрия лаурилсульфат — 4.4 мг, гипролоза — 10 мг.
Состав оболочки капсулы: основание капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%; крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый (E172) — 0.18%, титана диоксид — 1%, желатин — до 100%.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета, содержащие две таблетки: таблетки розувастатина 5 мг — белые или почти белые, продолговатые, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха; таблетки эзетимиба 10 мг — белые или почти белые, круглые плоские, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 63.33 мг+30.3 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 0.11 мг, магния стеарат — 0.88 мг+1 мг, повидон К25 — 5 мг, кроскармеллоза натрия — 19 мг, маннитол — 30.3 мг, натрия лаурилсульфат — 4.4 мг, гипролоза — 10 мг.
Состав оболочки капсулы: основание капсулы: краситель железа оксид желтый — 0.18%, титана диоксид — 1%, желатин — до 100%; крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый (E172) — 0.18%, титана диоксид — 1%, желатин — до 100%.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета, содержащие две таблетки: таблетки розувастатина 5 мг — белые или почти белые, продолговатые, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха; таблетки эзетимиба 10 мг — белые или почти белые, круглые плоские, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 126.67 мг+30.3 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 0.22 мг, магния стеарат — 1.75 мг+1 мг, повидон К25 — 5 мг, кроскармеллоза натрия — 19 мг, маннитол — 30.3 мг, натрия лаурилсульфат — 4.4 мг, гипролоза — 10 мг.
Состав оболочки капсулы: основание капсулы: краситель железа оксид желтый — 0.16%, титана диоксид — 1%, желатин — до 100%; крышечка капсулы: краситель железа оксид красный (E172) — 0.16%, краситель железа оксид желтый (E172) — 0.3%, титана диоксид — 1.3%, желатин — до 100%.
10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (9) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор).
Розувастатин
Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника холестерина.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (AпoAI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоАI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.
Эзетимиб
Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, приводя к снижению поступления холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются его запасы в печени и усиливается всасывание из крови, в то время как статины ингибируют синтез холестерина в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению его концентрации в плазме крови.
Фармакокинетика
Розувастатин
Сmax розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.
Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Vd розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.
Эзетимиб
После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Сmax достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.
Показания активных веществ препарата
Розулип® Плюс
Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Побочное действие
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита.
Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезия; очень редко – полинейропатия, ухудшение памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).
Со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам, артериальная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель.
Со стороны ЖКТ: часто – запор, тошнота, боль в животе, диарея, вздутие живота; нечасто – диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко – панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит; частота неизвестна – желчнокаменная болезнь, холецистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия; нечасто – боль в суставах, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – боль в суставах; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом, мышечная боль, миопатия, рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.
Системные реакции: часто – астения, повышенная утомляемость.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности АЛТ и/или ACT; нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови, повышение активности ГГТ; отклонение от нормы показателей функции печени.
Противопоказания к применению
Беременность и период грудного вскармливания; пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции; заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); нарушение функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин); миопатия; одновременное применение с циклоспорином; возраст до 18 лет.
Для дозировки 40 мг + 10 мг
Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин), гипотиреоз, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов; пациенты монголоидной расы; анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.
С осторожностью
Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги); гипотиреоз; возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; пациенты монголоидной расы; одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность; почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин); почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Применение противопоказано при нарушениях функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.
Применение при нарушениях функции почек
Применение противопоказано при тяжелых нарушениях функции почек (КК <30 мл/мин).
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью: возраст старше 70 лет.
Особые указания
Следует немедленно обратиться к врачу при неожиданном появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. При возникновении данных состояний необходимо определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за состоянием пациента.
Препарат не должен применяться у пациентов при острых, опасных состояниях, свидетельствующих о развитии миопатии или предрасполагающих к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в плазме крови превышает ВГН в 3 раза и более.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг/сут), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин+эзетимиб в дозировке 40 мг+10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.
При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, которое может проявляться в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию комбинацией розувастатин+эзетимиб.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Ввиду вероятности появления головокружения при приеме комбинации розувастатин+эзетимиб необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Противопоказанные комбинации
Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.
Нерекомендованные комбинации
Фибраты и другие гиполипидемические препараты
Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития желчекаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчекаменную болезнь необходимо провести исследование желчного пузыря, и отменить прием препарата.
Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раз соответственно).
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные агенты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и Сmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови.
Ингибиторы белка-переносчика
Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска миопатии.
Фузидовая кислота
Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза может быть повышен при одновременном применении с фузидовой кислотой. При необходимости систематического применения фузидовой кислоты, розувастатин должен быть исключен из терапии.
Другие взаимодействия
Изоферменты системы цитохрома Р450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.
Антациды
Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Колестирамин
Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП при добавлении эзетимиба к колестирамину может быть уменьшен этим взаимодействием.
Антикоагулянты, антагонисты витамина К
Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC(0-t) розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.
Пероральные контрацептивы/ЗГТ
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и 3ГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
26.09.2022
Описание препарата Розулип® Плюс (капсулы, 10 мг+10 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2022 году
Дата согласования: 26.09.2022
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Производитель
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав
| Капсулы | 5+10/10+10/20+10 мг |
| таблетка, содержащая розувастатин | |
| действующее вещество: | |
| розувастатин цинка | 5,34/10,68/21,36 мг |
| (что соответствует 5,00/10,00/20,00 мг розувастатина) | |
| вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат | |
| таблетка, содержащая эзетимиб | |
| действующее вещество: | |
| эзетимиб | 10,00 мг |
| вспомогательные вещества: повидон К25; натрия кроскармеллоза; МКЦ; маннитол; натрия лаурилсульфат; гипролоза; магния стеарат | |
| твердая желатиновая капсула (CONI-SNAP 0) | |
| состав капсулы 5+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172); титана диоксид (Е171); желатин | |
| состав капсулы 10+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы: краситель железа оксид красный (Е172); краситель железа оксид желтый (Е172); титана диоксид (Е171); желатин | |
| состав капсулы 20+10 мг, основание капсулы/крышка капсулы: краситель железа оксид красный (Е172);краситель железа оксид желтый (Е172); титана диоксид (Е171); желатин |
Описание лекарственной формы
Капсулы, 5+10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Таблетка, содержащая 5 мг розувастатина: белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «595» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы, 10+10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Таблетка, содержащая 10 мг розувастатина: белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «596» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы, 20+10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Таблетка, содержащая 20 мг розувастатина: белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «597» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
гиполипидемическое.
Фармакодинамика
Механизм действия
Розувастатин
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Эзетимиб
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию Хс и некоторых растительных стеролов в кишечнике.
Фармакодинамические свойства
Розувастатин
Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (апо В), Хс липопротеинов невысокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (апо A-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и апо В/апо A-I. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 нед терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й нед терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Таблица 1
Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)
| Доза | Количество пациентов | Хс-ЛПНП | Общий Хс | Хс-ЛПВП | ТГ | Хс-неЛПВП | Апо B | Апо А-I |
| Плацебо | 13 | −7 | −5 | 3 | −3 | −7 | −3 | 0 |
| 10 мг | 17 | −52 | −36 | 14 | −10 | −48 | −42 | 4 |
| 20 мг | 17 | −55 | −40 | 8 | −23 | −51 | −46 | 5 |
Таблица 2
Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (типы IIb и IV по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)
| Доза | Количество пациентов | ТГ | Хс-ЛПНП | Общий Хс | Хс-ЛПВП | Хс-неЛПВП | Хс-ЛПОНП | ТГ-ЛПОНП |
| Плацебо | 26 | 1 | 5 | 1 | −3 | 2 | 2 | 6 |
| 10 мг | 23 | −37 | −45 | −40 | 8 | −49 | −48 | −39 |
| 20 мг | 27 | −37 | −31 | −34 | 22 | −43 | −49 | −40 |
Клиническая эффективность и безопасность
Розувастатин
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 до 40 мг/сут в течение 6 нед, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации Хс-ЛПВП (см. также «Особые указания»).
Эзетимиб
Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике Хс и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, что приводит к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается выведение Хс из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).
Статины снижают синтез Хс в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации Хс.
Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, Хс-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, ТГ и Хс-неЛПВП (рассчитывается как разность между концентрациями общего Хс и Хс-ЛПВП), а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, ТГ и Хс-неЛПВП, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые Хс и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-Хс и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба
Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации Хс-ЛПНП по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин в дозе 5 мг понижали концентрацию Хс-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин в дозе 10 мг.
Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина в дозе 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг у пациентов с высоким риском развития ИБС. Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин + эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации Хс-ЛПНП. Розувастатин в дозе 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.
Дети и подростки. Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации Хс (см. «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Абсорбция
Розувастатин. Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Эзетимиб. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1–2 ч, эзетимиба — через 4–12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи.
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 4).
Распределение
Розувастатин. Vd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Эзетемиб. Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88–92% соответственно.
Биотрансформация
Розувастатин. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хc и метаболизма Хc-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил- и лактоновые метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Эзетимиб. Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10–20 и 80–90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. T1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.
Элиминация
Розувастатин. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 ч. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Эзетимиб. После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% — через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Особые группы пациентов
Возраст и пол. Препарат Розулип® Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.
Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; Cl креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.
У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2 по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й дни по сравнению со здоровыми добровольцами.
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. С осторожностью).
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия. Препарат Розулип® Плюс показан в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхолестеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии). Розулип® Плюс назначается в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.
Противопоказания
- гиперчувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из компонентов/вспомогательных веществ в составе препарата;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3×ВГН);
- умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
- одновременный прием циклоспорина;
- тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
- миопатия;
- предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
- беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;
- дети и подростки до 18 лет.
С осторожностью: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами (см. «Фармакокинетика»); заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки; одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион); возраст старше 65 лет.
Пациенты, принимающие одновременно эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные и опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствуют (см. «Фармакодинамика» и «Особые указания»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Розулип® Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
Беременность. Поскольку Хс и продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.
Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во время беременности.
Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.
Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.
Период грудного вскармливания. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. «Противопоказания»).
Фертильность. Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс.
Способ применения и дозы
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo
Внутрь, рекомендуемая суточная доза — 1 капс. Розулип® Плюс.
Капсулы Розулип® Плюс, 5+10 мг, 10+10 мг и 20+10 мг не пригодны для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг.
Препарат Розулип® Плюс не предназначается для начального курса терапии.
Пациенты должны находиться на соответствующей диете, понижающей концентрацию липидов в крови (гипохолестеринемическая диета). Во время лечения препаратом Розулип® Плюс пациенты должны продолжать эту диету.
Препарат Розулип® Плюс назначается пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.
Лечение комбинированным препаратом можно начать только после установления необходимых доз монокомпонентов. При изменении дозы также необходима титрация с помощью монокомпонентов. После титрации дозы можно переходить на лечение соответствующим препаратом с фиксированными дозами.
Розулип® Плюс следует принимать 1 раз в день в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи.
Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой.
Розулип® Плюс следует принимать за 2 ч и более до или через 4 ч и более после приема препаратов, способствующих выведению желчных кислот.
Особые группы пациентов
Дети и подростки до 18 лет. Эффективность и безопасность препарата Розулип® Плюс у детей и подростков до 18 лет еще не установлены. Существующие в настоящий момент данные представлены в разделах «Побочные действия», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако на основании этих данных нельзя сформулировать рекомендаций по режиму дозирования. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет (см. «Противопоказания»).
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Розулип® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. «Противопоказания»). Нет необходимости изменения дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (5–6 баллов по Чайлд-Пью). Лечение препаратом Розулип® Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (7–9 баллов по Чайлд-Пью) и с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по Чайлд-Пью).
Этнические группы. У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»). У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или изменять дозу препарата только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов.
Генетический полиморфизм. Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина (см. «Фармакокинетика»). У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип® Плюс.
Пациенты, предрасположенные к миопатии. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. «Особые указания»). Комбинированный препарат можно назначать или изменять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов.
Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип® Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип® Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип® Плюс необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. «Взаимодействие»).
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических исследований, менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 нед 2396 пациентов получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в качестве монотерапии, 11308 пациентов — в комбинации со статином и 185 пациентов — в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффектов, а также процент пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательтных реакций, в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными.
По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным, у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин + эзетимиб, было повышение активности печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако с точки зрения побочных эффектов нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.
Табличное резюме нежелательных реакций
Частота возникновения нежелательных явлений (таблица 3) представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).
В каждой из групп по частоте нежелательные эффекты приводятся в порядке снижения степени тяжести.
Таблица 3
| Классы системы органов, MedDRA | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения2 | Тромбоцитопения5 | |||
| Со стороны иммунной системы | Реакции повышенной чувствительности, в т.ч. отек Квинке2 | Повышенная чувствительность (в т.ч. кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке)5 | |||
| Со стороны эндокринной системы | Сахарный диабет1,2 | ||||
| Со стороны обмена веществ и питания | Снижение аппетита3 | ||||
| Нарушения психики | Депрессия2,5 | ||||
| Со стороны нервной системы | Головная боль2,4, головокружение2 | Парестезия4 | Полинейропатия2, потеря памяти2 | Периферическая нейропатия2 нарушения сна (в т.ч. бессонница и ночные кошмары)2, головокружение5; парестезия5 | |
| Со стороны сосудов | Приливы3, повышение АД3 | ||||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель3 | Кашель2, одышка2,5 | |||
| Со стороны ЖКТ | Запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3 | Диспепсия3; ГЭРБ3; тошнота3 сухость во рту4; гастрит4 | Панкреатит2 | Диарея2, панкреатит5, запор5 | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности печеночных трансаминаз2 | Желтуха2, гепатит2 | Гепатит5, холелитиаз5, холецистит5 | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4, крапивница2,4 | Синдром Стивенса-Джонсона2, многоформная эритема5 | |||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Миалгия2,4 | Артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конечностях4 | Миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2 | Артралгия2 | Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда с их разрывом2, миалгия5, миопатия и рабдомиолиз5 |
| Со стороны почек и мочевых путей | Гематурия2 | ||||
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Гинекомастия2 | ||||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения2, утомляемость3 | Боль в грудной клетке3, боль3, астения4, периферические отеки4 | Периферические отеки2, астения5 | ||
| Лабораторные и инструментальные данные | Повышение активности АЛТ и/или ACT4 | Повышение активности АЛТ и/или ACT3; КФК3; ГГТ)3; отклонения биохимических показателей функции печени3 |
1 Для розувастатина, частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак >5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе).
2 Профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.
3 Нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом (n=2396) отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).
4 Нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба со статином (n=11308), отмечались с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361).
5 Дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетимиба в пострегистрационном периоде. Поскольку эти нежелательные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений неизвестна и не может быть рассчитана.
Описание отдельных нежелательных реакций
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.
Действие на почки. У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей канальцевую природу. Изменение протеинурии с «-/следы» исходно до «++» и более отмечали у <1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некоторое увеличение протеинурии степени «+» при фоновом уровне протеинурии «-/следы». В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.
Действие на скелетную мускулатуру. У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг/сут, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например миалгии, миопатию (в т.ч. миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести — бессимптомными и преходящими. В случае повышения активности КФК (>5×ВГН) следует прервать лечение.
Действие на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести — бессимптомными и преходящими.
При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления:
— нарушение половой функции;
— в исключительных случаях — интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии).
Сообщалось о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.
Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации HbA1c.
Лабораторные показатели
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или ACT ≥3×ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансаминаз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения (см. «Особые указания»).
В клинических исследованиях повышение активности КФК >10×ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты развития миопатии или рабдомиолиза.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены (см. «Фармакодинамика»).
Розувастатин
В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активности КФК >10×ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Эзетимиб
Дети и подростки от 6 до 17 лет. В исследовании с участием детей в возрасте 6–10 лет с наследственной гетерозиготной или ненаследственной гиперхолестеринемией (n=138) наблюдалось повышение активности ACT и/или АЛТ (≥3×ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получавших эзетимиб, и у 0%, получавших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (≥10×ВГН) или случаев миопатии.
В отдельном исследовании с участием подростков (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) эпизоды повышения АЛТ и/или ACT (>3×ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Повышение КФК ≥10×ВГН отмечали соответственно у 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали.
Данные исследования не подходили для сравнения редких нежелательных лекарственных реакций.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.
Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации. 109074, Москва, Славянская площадь, 4, стр. 1.
Тел.: (495) 698-45-38, (499) 578-02-30.
e-mail: pharm@roszdravnadzor.ru
http://www.roszdravnadzor.ru
Республика Казахстан. РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы ЛС и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Нур-Султан, пр. Мэнгілік Ел, 20.
Тел.: (7172) 78-98-28.
e-mail: farm@dari.kz
http://www.ndda.kz
Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». 220037, Минск, Товарищеский пер., 2a.
Тел.: +375-17-299-55-14; факс: +375-17-299-53-58.
e-mail: rcpl@rceth.by
www.rceth.by/
Республика Армения. «Научный Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ. 0051, Ереван, пр. Комитаса 49/4.
Тел.: (+374 10) 23-08-96; факс: (+374 10) 23-21-18, 23-29-42.
e-mail: vigilance@pharm.am
http://www.pharm.am
Взаимодействие
Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963
Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963
Противопоказанные комбинации
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.
Совместное применение препарата Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.
В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью получал циклоспорин и много других ЛС. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон значений — от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.
Нерекомендуемые комбинации
Ингибиторы протеаз. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина (см. таблицу 4). Например в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а Сmах — примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Ингибиторы белков-транспортеров. Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в т.ч. транспортера захвата клетками печени ОАТР1В1 и транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип® Плюс и ЛС, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и повышению риска развития миопатии.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Сmах и AUC розувастатина (см. «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновая кислота 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии.
Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию Хс с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентрации Хс в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.
Фузидовая кислота. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины (см. «Особые указания»).
Прочие взаимодействия
Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.
Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие ЛС. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эзетимиба и ЛС, метаболизируемых изоферментами CYP1А2, CYP2D6, CYP2С8, CYP2С9, CYP3А4 или N-ацетилтрансферазой.
Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.
Прием эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не влиял на биодоступность варфарина или на ПВ, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО (см. «Особые указания»).
Пероральные контрацептивы и ЗГТ. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела соответственно на 26 и 34%. Это повышение уровней ЛС в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.
Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению Хс-ЛПНП при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. «Способ применения и дозы»).
Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Другие лекарственные средства. На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина и дигоксина.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.
Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 4). Когда требуется совместный прием розувастатина и других ЛС, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 4
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований
| Режим дозирования ЛС, с которым взаимодействует розувастатин | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина1 |
| Циклоспорин 75–200 мг 2 раза в сутки, 6 мес | 10 мг/сут, 10 сут | 7,1 раза ↑ |
| Регорафениб 160 мг, 1 раз в сутки, 14 сут | 5 мг однократно | 3,8 раза ↑ |
| Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 сут | 10 мг однократно | 3,1 раза ↑ |
| Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 сут | 20 мг/сут, 7 сут | 2,1 раза ↑ |
| Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 7 сут | 10 мг однократно | 2,8 раза ↑ |
| Элбасвир 50 мг + гразопревир 200 мг 1 раз в сутки | 10 мг однократно | 2,26 раза ↑2 |
| Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки | 10 мг однократно | 1,59 раза ↑2 |
| Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч | 20 мг однократно | 2 раза ↑ |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 сут | 80 мг однократно | 1,9 раза ↑ |
| Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 сут | 10 мг однократно | 1,6 раза ↑ |
| Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 сут | 10 мг/сут, 7 сут | 1,5 раза ↑ |
| Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 сут | 10 мг однократно | 1,4 раза ↑ |
| Дронендарон 400 мг 2 раза в сутки | Нет данных | 1,4 раза ↑ |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 сут | 10 мг однократно | 1,4 раза ↑3 |
| Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 сут | 10 мг однократно | ↔ |
| Алеглитазавир 0,3 мг, 7 сут | 40 мг, 7 сут | ↔ |
| Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 сут | 10 мг однократно | ↔ |
| Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 сут | 10 мг, 7 сут | ↔ |
| Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 сут | 20 мг однократно | ↔ |
| Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 сут | 80 мг однократно | ↔ |
| Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 сут | 80 мг однократно | ↔ |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 сут | 80 мг однократно | 28% ↓ |
| Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 сут | 20 мг однократно | 47% ↓ |
1Данные, приведенные как изменение в x раз, — это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % — это процентное различие относительно приема одного только розувастатина. ↑ повышение, ↔ без изменений, ↓ снижение.
2При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.
3Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.
Передозировка
Симптомы: в литературе нет данных о передозировке розувастатина. В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного перорального приема эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.
Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Следует мониторировать функцию печени и активность КФК. Польза гемодиализа маловероятна. Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.
Особые указания
Действие на скелетную мускулатуру
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг, отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру, например развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг.
В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях отмечался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим ЛС, ассоциированным с повышенным риском развития рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо ЛС, для которых установлена связь с повышенным риском развития рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. «Побочные действия»).
Действие на печень
В контролируемых исследованиях совместного приема эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение активности трансаминаз (>3×ВГН). Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 мес после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет >3×ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно — повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина, равной 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.
Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип® Плюс у них не рекомендуется (см. «Фармакокинетика»).
Действие на почки
Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. «Побочные действия»). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг, следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере каждые 3 мес).
Определение активности КФК
Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (>5×ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет подтверждено, что активность КФК составляет >5×ВГН, лечение начинать не следует.
Фузидовая кислота
Капсулы Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. «Взаимодействие»). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.
Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип® Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.
Перед началом лечения
Розулип® Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза, таких как почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе, токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата, злоупотребление алкоголем, возраст >70 лет, ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме (см. «Фармакокинетика»), одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5×ВГН).
Во время лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (>5×ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК <5×ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.
Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.
В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту развития миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы . Поэтому комбинация препарата Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме препарата Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации ЛС.
Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые нарушения обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, неконтролируемые судороги).
Этническая принадлежность пациентов
Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие ЛС у пациентов азиатского происхождения по сравнению с европейцами (см. «Способ применении и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеаз
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип® Плюс (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Интерстициальные заболевания легких
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета, могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак 5,6–6,9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами. В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета определялась как равная 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6–6,9 ммоль/л).
Фибраты
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип® Плюс и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»).
Антикоагулянты
Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО (см. «Взаимодействие»).
Циклоспорин
См. «Противопоказания» и «Взаимодействие».
Заболевания печени и употребление алкоголя
Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. Не проводилось исследований для оценки влияния препарата Розулип® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Форма выпуска
Капсулы, 5+10 мг, 10+10 мг, 20+10 мг. По 10 капс. в блистере из комбинированной пленки cold (полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ)/алюминиевая фольга. 3, 6 или 9 бл. в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Производитель
Держатель регистрационного удостоверения. ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия, 1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38.
Тел.: (36-1) 803-5555; факс: (36-1) 803-5529.
e-mail: mailbox@egis.hu
Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу. Российская Федерация. ООО «ЭГИС-РУС». 121552, Москва, ул. Ярцевская, 19, Бизнес-Центр «Кунцево-Плаза», Башня В, эт. 13.
Тел.: (495) 363-39-66; факс: (495) 789-66-31.
e-mail: moscow@egis.ru
Республика Казахстан. Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС». 050060, г. Алматы, ул. Жарокова, 286 Г.
Тел.: (727) 247-63-34, (727) 247-63-33; факс: (727) 247-61-41.
e-mail: egis@egis.kz
Республика Беларусь. Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Республике Беларусь. 220053, г. Минск, пер. Ермака, 6А.
Тел.: (017) 380-00-80, (017) 227-35-51(52); факс: (017) 227-35-53.
e-mail: info@egis.by
Республика Армения. Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» в Республике Армения. 0025, г. Ереван, ул. Чаренца, 1.
Тел.: +374-10-574509, +374-10-574686.
e-mail: info@egis.am
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.