Силденафил 20мг инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004413

Торговое наименование препарата

Силденафил

Международное непатентованное наименование

Силденафил

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: силденафила цитрат — 28,090 мг (в пересчете на силденафил — 20,000 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат безводный; кроскармеллоза натрия; магния стеарат;

пленочная оболочка: [гипромеллоза; тальк; титана диоксид; макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000)] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, тальк, титана диоксид, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000)].

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство

Код АТХ

G04BE

Фармакодинамика:

Силденафил — мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Поскольку ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза — в 10 раз; ФДЭ1 — в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 — более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭЗ, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении миокарда.

Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение артериального давления (АД), которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа составило в среднем 8,3 мм рт. ст. и 5,3 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа в среднем на 9,0 мм рт. ст. и 8,4 мм рт. ст. соответственно.

После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно.

У пациентов с ЛГ, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: систолическое и диастолическое АД снижалось на 2 мм рт. ст.

При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели электрокардиограммы (ЭКГ). При применении силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с ЛГ клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.

При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии более 70 %) среднее систолическое и диастолическое АД в покое снизилось на 7 % и 6 % соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.

У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фансворса-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 часа после приема силденафила эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности, остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслер, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ

Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной Л Г (63 %), ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани (30 %), и Л Г, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7 %). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58 %) функциональный класс ЛГ по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), реже определялись I (1; 0,4 %) или IV (9; 3 %) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45 % или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м, 46 м и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов, принимавших силденафил, не выявлено. Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты, в основном, были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.

Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 м и 45 м соответственно.

У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 2,7 мм рт. ст., 3,0 мм рт. ст. и 5,1 мм рт. ст. соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения частоты сердечных сокращений и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28 %, 36 % и 42 % пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7 %). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20 %), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13 %), 40 мг (16 %) и 80 мг (10 %).

Информация по долгосрочной выживаемости

В продленном исследовании было установлено, что силденафил повышает выживаемость пациентов с ЛГ.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместном применении с эпопростенолом

Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне внутривенного введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.

Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз, начиная с дозы 20 мг, до 40 мг и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с внутривенным введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6- минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.

Клинические исходы

Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения Л Г по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в три раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0,187 (0,12-0,26), а в группе лечения силденафилом — 0,062 (0,02-0,10), доверительный интервал 95 %). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6 %).

У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом — 26,39 м, при применении с плацебо — 11,84 м. У пациентов с ЛГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани — 18,32 ми 17,5 м соответственно.

Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)

В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Фармакокинетика:

Всасывание

Силденафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 41 % (от 25 % до 63 %). Максимальная концентрация силденафила в плазме крови (С_mах) достигается через 30-120 мин (в среднем — через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и С_mах увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей время достижения максимальной концентрации (ТС_mах) увеличивается на 60 мин, а С_mах уменьшается в среднем на 29 %, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).

Распределение

Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки максимальная концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема силденафила в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг).

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; конечный период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72 % от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36 %, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т1/2 — 3-5 часов. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном кишечником (около 80 % дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40 %.

Пациенты с нарушением функции почек

При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и С_mах на 88 % по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и C_max N-деметильного метаболита выше на 200 % и 79 % соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85 %) и С_mах (47 %) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Популяционная фармакокинетика

При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включили возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.

У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки его средние равновесные концентрации были на 20-50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Минимальная концентрация силденафила в плазме крови (С_max) была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания:

Легочная гипертензия.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;

— веноокклюзионная болезнь легких;

— одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;

— одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

— одновременное применение с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, гипотензивными средствами — стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии;

— потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);

— тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

— инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;

— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст., диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);

— возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

С осторожностью:

— I или IV функциональные классы ЛАГ (эффективность и безопасность не установлены);

— анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз);

— заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

— сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД > 170/100 мм рт. ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия;

— передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе;

— одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и α-адреноблокаторами;

— одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

Беременность и лактация:

В опытах на животных силденафил не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Силденафил во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения препарата Силденафил грудное вскармливание следует прекратить.

Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Рекомендуемая доза препарата Силденафил — 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 6-8 часов независимо от приема пищи. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось (см. раздел «Противопоказания»).

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Применение силденафила у детей младше 18 лет противопоказано (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Пациенты, получающие сопутствующую терапию

Одновременное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах «Фармакодинамика» и «Побочное действие».

Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения ЛГ не проводились. Комбинированную терапию препаратом Силденафил с указанными препаратами следует проводить с осторожностью. Возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.

Эффективность и безопасность применения силденафила в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с ЛАГ не изучена.

Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) противопоказано.

При необходимости одновременного применения с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как эритромицин и саквинавир, дозу препарата Силденафил следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов.

При необходимости одновременного применения с более мощными умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Силденафил следует уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты:

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10;

часто от ≥ 1/100 до < 1/10;

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100;

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000;

очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;

частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Инфекции и инвазии:

часто — воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.

Психические нарушения:

часто — бессонница, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль;

часто — тремор, парестезия, неуточненное чувство жжения, гипоэстезия; частота неизвестна — мигрень.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто — гиперемия (покраснение кожи лица);

частота неизвестна — снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто — неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.

Желудочно-кишечные нарушения:

очень часто — диарея, диспепсия;

часто — неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна — кожная сыпь.

Нарушения метаболизма и питания: часто — задержка жидкости (отеки).

Нарушения со стороны органа зрения:

часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз;

редко — снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто — вертиго;

частота неизвестна — внезапная глухота.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто — гинекомастия, гемоспермия;

частота неизвестна — приапизм, длительная эрекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто — неуточненная анемия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

часто — лихорадка.

Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9 %).

В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к внутривенному введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол.

Передозировка:

Симптомы

Головная боль, «приливы» крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.

Меры по оказанию помощи при передозировке

Лечение симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).

Взаимодействие:

Исследования взаимодействия силденафила с другими лекарственными средствами проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафила Исследования invitro

Метаболизм силденафила происходит, в основном, под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (дополнительный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы — повышать его клиренс.

Исследования invivo

В исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и С_mах силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении «лежа» и «стоя» и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.

Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению С_mах силденафила на 300 % (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при применении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.

Наиболее сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира. Одновременное применение силденафила с кетоконазолом и итраконазолом противопоказано. Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению С_mах силденафила на 140 % и AUC на 210 % соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) выявлено увеличение AUC силденафила на 182 %(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как саквинавир или эритромицин могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении этих ингибиторов изофермента CYP3A4 с силденафилом следует соблюдать осторожность и корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 суток) не оказывал влияния на AUC, С_mах, ТС_mах, константу скорости элиминации или Т1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывал увеличение концентраций силденафила в плазме крови здоровых добровольцев на 56 %. Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и β-адреноблокаторы

Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30 % при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34 % при одновременном применении с β-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше, чем при применении силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.

Индукторы изофермента CYP3A4

Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с сильными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62,5-125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.

Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средств

Исследования invitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома Р450 (IC₅₀ ≥ 150 мкМ). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.

Исследования invivo

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает антигипертензивное действие нитратов. Его одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.

При одновременном применении α-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении «лежа» составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., а в положении «стоя» — 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При применении силденафила пациентами, получающими доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.

Применение силденафила у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.

При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении «лежа» на 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст. соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.

Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено. Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал антигипертензивное действие этанола у здоровых добровольцев при С_mах этанола в крови 80 мг/дл.

У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и С_mах бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 % соответственно.

При одновременном применении бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ в начальной дозе 62,5-125 мг 2 раза в сутки и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению со здоровыми добровольцами, получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.

Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).

Особые указания:

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача!

Эффективность и безопасность применения силденафила у пациентов с тяжелой ЛГ (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Силденафил следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При совместном применении препарата Силденафил с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.

Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с ЛГ I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной ЛГ, за исключением ЛГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани, и резидуальной ЛГ, не проводились.

Артериальная гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата Силденафил необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, препарат Силденафил следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, начать принимать препарат Силденафил следует только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно­сосудистые осложнения (в том числе инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.

Зрительные нарушения

Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата Силденафил и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ5. У таких пациентов препарат Силденафил следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза-риск.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому применение силденафила у таких пациентов противопоказано.

Нарушения слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата Силденафил следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому препарат Силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил — 12,9%, плацебо — 0%), чем у пациентов с первичной ЛАГ (силденафил — 3 %, плацебо — 2,4 %). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8 %), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7 %).

Анатомическая деформация полового члена и приапизм

Силденафил необходимо применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

При длительности эрекции более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.

Одновременное применение с бозентаном

При применении силденафила на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения силденафила и бозентана был хуже, чем при монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении силденафила и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата Силденафил и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5

Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Поскольку при приеме силденафила возможно развитие головокружения, снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг.

Упаковка:

15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой.

90 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности.

6 контурных ячейковых упаковок по 15 таблеток или одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «ВЕРТЕКС» (АО «ВЕРТЕКС»), г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д.62, лит. А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «ВЕРТЕКС»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Легочная гипертензия.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Средства, применяемые для эректильной дисфункции код ATX: G04BE03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Силденафил является сильнодействующим и селективным ингибитором специфической для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), фермент, который отвечает за разложение цГМФ. Помимо наличия этого фермента в пещеристом теле полового члена, ФДЭ5 также присутствует в лёгочной сосудистой системе. Следовательно, силденафил повышает уровень цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов лёгких, что приводит к релаксации. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации сосудистого ложе в лёгких и, в меньшей степени, к вазодилатации большого круга кровообращения.

Фармакодинамика

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным в отношении ФДЭ5. Его воздействие на ФДЭ5 является более сильным по сравнению с другими известными фосфодиэстеразами. Селективность в 10 раз выше по сравнению с ФДЭ6, которая вовлечена в путь фотопреобразования в сетчатке.

Селективность в 80 раз выше по сравнению с селективностью в отношении ФДЭ1 и в 700 раз выше по сравнению с ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил демонстрирует избирательность к ФДЭ5 более чем в 4 000 раз выше по сравнению с ФДЭЗ, цАМФ-специфическая изоформа фосфодиэстеразы, вовлечённая в контроль сердечной сократимости. Силденафил вызывает небольшое и временное снижение системного артериального давления, которое, в большинстве случаев, не вызывает клинического эффекта. После длительного применения 80 мг три раза в день пациентами с системной гипертензией среднее снижение систолического и диастолического артериального давления, по сравнению с исходным уровнем, составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст., соответственно.

После длительного применения 80 мг три раза в день пациентами с лёгочной артериальной гипертензией отмечались менее выраженные воздействия на снижение артериального давления (снижение систолического и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При рекомендуемой дозе 20 мг три раза в день не отмечалось снижения систолического или диастолического давления. Однократные пероральные дозы силденафила вплоть до 100 мг у здоровых добровольцев не вызывали клинически значимых воздействий на ЭКГ. После длительного применения дозы 80 мг три раза в день пациентами с лёгочной артериальной гипертензией не было выявлено клинически значимых воздействий на ЭКГ.

В исследовании гемодинамических эффектов однократной пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжёлой болезнью коронарных артерий (БКА) (>70% стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя снижалось на 7% и 6%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Среднее лёгочное систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не оказывал воздействия на минутный сердечный выброс и не уменьшал кровоток через коронарные артерии со стенозом.

Небольшие и временные различия в различении цветов (синий/зелёный) были выявлены у некоторых испытуемых, используя оттеночный тест Famsworth-Munsell 100 через 1 час после приёма дозы 100 мг, без какого-либо очевидного воздействия через 2 часа после приёма лекарственного средства. Предполагаемый механизм такого изменения различения цветов связан с ингибированием ФДЭ6, которая вовлечена в каскад фотопреобразования в сетчатке. Силденафил не оказывает воздействия на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с задокументированной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза, 100 мг) не вызывал значимых изменений результатов проведённых тестов зрения (острота зрения, сетка Амслера, различение цветов, используя смоделированный светофор, периметр Хамфри и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность у взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией)

Было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у 278 пациентов с первичной лёгочной гипертензией, ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани, и ЛАГ после хирургического вмешательства по причине врождённого порока сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из четырёх групп лечения: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг три раза в день. Из 278 рандомизированных пациентов 277 пациентов получили, по крайней мере, 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Популяция исследования включала 68 (25 %) мужчин и 209 (75 %) женщин со средним возрастом 49 лет (диапазон от 18 до 81 года) и результатом теста 6-минутной ходьбы на исходном уровне от 100 до 450 метров включительно (среднее: 344 метра). У 175 включённых пациентов (63%) была диагностирована первичная лёгочная гипертензия, у 84 (30%) — была диагностирована ЛАГ, ассоциируемая с заболеванием соединительной ткани, а у 18 (7%) пациентов была диагностирована ЛАГ после хирургического вмешательства по причине врождённого порока сердца. У большинства пациентов был функциональный класс II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) по классификации ВОЗ со средним результатом теста 6-минутной ходьбы на исходном уровне 378 метров и 326 метров, соответственно; у меньшего количества пациентов был класс I (1/277, 0,4%) или ГУ (9/277, 3%) на исходном уровне. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45 % или фракцией укорочения левого желудочка < 0,2 не изучались. Силденафил (или плацебо) были добавлены к фоновой терапии, которая включала комбинацию антикоагулянта, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Не допускалось применения простациклина, аналогов простациклина и антагониста рецепторов эндотелина в качестве дополнительной терапии, также как и применение добавок, содержащих аргинин. Пациенты, у которых предшествующее лечение бозентаном не было эффективным, исключались из исследования.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата теста 6-минутной ходьбы (6MWD) на 12-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Статистически значимое увеличение результатов 6MWD отмечалось в группах всех 3 доз силденафила по сравнению с группой плацебо. Скорректированное на плацебо улучшение результата 6MWD составило 45 метров (р < 0,0001), 46 метров (р < 0,0001) и 50 метров (р < 0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Не было выявлено значительного различия эффекта между дозами силденафила. У пациентов с исходным результатом 6MWD < 325 м отмечалась лучшая эффективность при более высоких дозах (скорректированное на плацебо улучшение на 58 метров, 65 метров и 87 метров при дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно).

При проведении анализа по функциональному классу по классификации ВОЗ в группе дозы 20 мг отмечалось статистически значимое увеличение 6MWD. При классе II и класса III отмечалось скорректированное на плацебо увеличение на 49 метров (р = 0,0007) и 45 метров (р = 0,0031), соответственно. Улучшение 6MWD было очевидным после 4 недель лечения, такой эффект сохранялся на 8-ой и 12-ой неделях. Результаты, в целом, были аналогичными в подгруппах этиологии (первичная и ассоциированная с заболеванием соединительной ткани ЛАГ), функционального класса по классификации ВОЗ, пола, расы, местоположения, среднего ЛАД (лёгочное артериальное давление) и ИРЛС (индекс резистентности лёгочных сосудов).

У пациентов, получавших любую дозу силденафила, было достигнуто статистически значимое снижение среднего лёгочного артериального давления (сЛАД) и лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Скорректированные на плацебо эффекты лечения, что касается сЛАД, составили -2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), -3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и -5,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Скорректированные на плацебо эффекты лечения, что касается ЛСС, составили — 178 дин.сек/см5 (р = 0,0051), -195 дин.сек/см5 (р = 0,0017) и -320 дин.сек/см5 (р<0,0001) при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно. Через 12 недель процент снижения ЛСС при дозах силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) был пропорционально выше по сравнению со снижением системного сосудистого сопротивления (ССС) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Воздействие силденафила на смертность неизвестно.

По сравнению с плацебо (7 %) у большего процента пациентов при каждой дозе силденафила (т.е. 28 %, 36 % и 42 % испытуемых, которые получали силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, соответственно) отмечалось улучшение, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ на 12-ой неделе. Соответствующие отношения шансов составили 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р<0,0001).

Данные о долгосрочной выживаемости у популяции, ранее не проходившей лечения

Пациенты, включённые в базовое исследование, были пригодны для включения в долгосрочное открытое расширенное исследование. Через 3 года 87 % пациентов принимали дозу 80 мг ТРД. В общей сложности, 207 пациентов проходили лечение силденафилом в рамках базового исследования, их долгосрочная выживаемость оценивалась в течение минимум 3 лет.

У такой популяции оценки 1, 2 и 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера составили 96 %, 91 % и 82 %, соответственно. Выживаемость у пациентов с функциональным классом II по классификации ВОЗ на исходном уровне через 1, 2 и 3 года составила 99 %, 91 % и 84 %, соответственно, а у пациентов с функциональным классом III по классификации ВОЗ на исходном уровне — 94 %, 90 % и 81 %, соответственно.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ (при применении в комбинации с эпопростенолом)

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 267 пациентов с ЛАГ, которые были стабилизированы при внутривенном введении эпопростенола. Пациенты с ЛАГ включали лиц с первичной лёгочной артериальной гипертензией (212/267, 79 %) и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани (55/267, 21 %). У большинства пациентов был функциональный класс II по классификации ВОЗ (68/267, 26 %) или III (175/267, 66 %); у меньшего количества пациентов был класс I (3/267, 1 %) или IV (16/267, 6 %) на исходном уровне; у нескольких пациентов (5/267, 2 %) функциональный класс по классификации ВОЗ не был известен. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или силденафила (в фиксированной титруемой дозе, начиная с 20 мг, до 40 мг, а затем до 80 мг, три раза в день по мере переносимости) в комбинации с внутривенным эпопростенолом.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата теста 6-минутной ходьбы на 16-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Отмечалось статистически значимая польза силденафила по сравнению с плацебо, что касается результатов теста 6-минутной ходьбы. Было выявлено среднее скорректированное на плацебо увеличение пройденного расстояния на 26 метров в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8, 41,2) (р = 0,0009). У пациентов с исходным пройденным расстоянием ≥ 325 метров эффект лечения составил 38,4 метра в пользу силденафила; у пациентов с исходным пройденным расстоянием < 325 метров эффект лечения составил 2,3 метра в пользу плацебо. У пациентов с первичной ЛАГ эффект лечения составил 31,1 метра по сравнению с 7,7 метра у пациентов с ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. Различие в результатах у этих подгрупп рандомизации может быть случайным, принимая во внимание ограниченный объём выборки.

Пациенты, принимающие силденафил, достигли статистически значимого снижения среднего лёгочного артериального давления (сЛАД) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний скорректированный на плацебо эффект лечения составил -3,9 мм рт. ст. в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7, -2,1) (р = 0,00003). Вторичной конечной точкой было время до клинического усугубления, что определяется как время с момента рандомизации до первого возникновения явления клинического усугубления (летальный исход, трансплантация лёгкого, начало лечения бозентаном или клиническое ухудшение, требующее изменения лечения эпопростенолом). Лечение силденафилом значительно увеличивало время до клинического усугубления ЛАГ по сравнению с плацебо (р = 0,0074). У 23 испытуемых из группы плацебо (17,6 %) было выявлено клиническое усугубление по сравнению с 8 испытуемыми из группы силденафила (6,0 %).

Данные о долгосрочной выживаемости в ходе исследования эпопростенола

Пациенты, включённые в исследование дополнительной терапии эпопростенолом, были пригодны для включения в долгосрочное открытое расширенное исследование. Через 3 года 68 % пациентов принимали дозу 80 мг ТРД. В общей сложности, 134 пациента проходили лечение силденафилом в рамках первичного исследования, их долгосрочная выживаемость оценивалась в течение минимум 3 лет. У такой популяции оценки 1, 2 и 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера составили 92 %, 81 % и 74 %, соответственно.

Эффективность и безопасность у взрослых пациентов с ЛАГ (при применении в комбинации с бозентаном)

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 103 клинически стабильных испытуемых с ЛАГ (ФК II и III по классификации ВОЗ), которые проходили лечение бозентаном в течение минимум трёх месяцев. Пациенты с ЛАГ включали лиц с первичной ЛАГ и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или силденафила (20 мг три раза в день) в комбинации с бозентаном (от 62,5 до 125 мг два раза в день). Первичной конечной точкой эффективности было изменение результата 6MWD на 12-ой неделе по сравнению с исходным уровнем. Результаты указывают на то, что не было значительного различия, что касается среднего изменения 6MWD по сравнению с исходным уровнем между силденафилом (20 мг три раза в день) и плацебо (13,62 м (95% ДИ: от -3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95), соответственно).

Различия 6MWD отмечались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани. У испытуемых с первичной ЛАГ (67 испытуемых) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 26,39 м (95% ДИ: от 10,70 до 42,08) и 11,84 м (95% ДИ: от -8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо, соответственно. Тем не менее, у испытуемых с ЛАГ, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани, (36 испытуемых) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо, соответственно.

В целом, нежелательные явления были аналогичным в двух группах лечения (силденафил плюс бозентан против бозентана отдельно) и сопоставимы с известным профилем безопасности силденафила при использовании в качестве монотерапии (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

В общей сложности, 234 испытуемых в возрасте от 1 до 17 лет проходили лечение в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого, с параллельными группами исследования по определению оптимальной дозы. Масса тела испытуемых (38 % мужского пола и 62 % женского составила > 8 кг. они страдали от первичной лёгочной гипертензии (ПЛГ) [33 %] или ЛАГ на фоне врождённого порока сердца [системнолёгочный шунт — 37%, хирургическая репарация — 30 %]. В ходе этого клинического исследования 63 из 234 (27 %) пациентов были в возрасте < 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73 %) пациентов был в возрасте 7 лет или старше (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; и высокая доза — 49; плацебо = 44). У большинства испытуемых был функциональный класс I по классификации ВОЗ (75/234, 32 %) или II (120/234, 51 %) на исходном уровне; у меньшего количества пациентов был класс III (35/234, 15 %) или IV (1/234, 0,4%); у нескольких пациентов (3/234, 1,3 %), функциональный класс по классификации ВОЗ не был определён.

Пациенты ранее не проходили специфического лечения ЛАГ, в ходе исследования не допускалось применения простациклина, аналогов простациклина и антагониста рецепторов эндотелина, также как и средств, содержащих аргинин, нитраты, альфа-блокаторы и сильнодействующие ингибиторы CYP4503A4.

Первоочередной задачей исследования было оценить эффективность 16-недельного непрерывного лечения пероральным силденафилом у педиатрических испытуемых в целях улучшения способности переносить физическую нагрузку, что измерялось посредством кардиопульмонального теста с физической нагрузкой (СРЕТ) у испытуемых, которые, учитывая возраст, были способны пройти этот тест, n = 115. Вторичные конечные точки включали гемодинамический мониторинг, оценку симптомов, функциональный класс по классификации ВОЗ, изменение фоновой терапии и измерения качества жизни.

Испытуемые были распределены в одну из трёх групп лечения силденафилом, низкая (10 мг), средняя (10-40 мг) или высокая доза (20-80 мг) силденафила три раза в день, или в группу плацебо. Фактические принимаемые дозы в пределах группы зависели от массы тела (см. раздел «Побочное действие»). Пропорция испытуемых, которые получали поддерживающие лекарственные препараты на исходном уровне (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и/или кислород) была аналогичной в группе комбинированного лечения силденафилом (47,7%) и в группе плацебо (41,7 %).

Первичной конечной точкой было скорректированное на плацебо процентное изменение пикового объема потребленного кислорода (VO2) на 16-ой неделе по сравнению с исходным уровнем в группе комбинированного лечения, что оценивалось посредством СРЕТ (Таблица 2). В общей сложности 106 из 234 (45 %) испытуемых были поддающимися оценке в ходе СРЕТ, что включало детей в возрасте ≥ 7 лет и способных, учитывая уровень развития, пройти испытание. Дети в возрасте < 7 лет (силденафил = 47; плацебо = 16) оценивались только с точки зрения вторичных конечных точек. Средние значения пикового объёма потреблённого кислорода (VО2) на исходном уровне были сопоставимы во всех группах лечения силденафилом (от 17,37 до 18,03 мл/кг/мин) и немного выше в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результаты основного анализа (группы всех доз против плацебо) не были статистически значимыми (р = 0,056) (см. Таблица 2). Расчётное различие между средней дозой силденафила и плацебо составило 11,33 % (95% ДИ: от 1,72 до 20,94) (см. Таблица 2).

Таблица 2: Скорректированный на плацебо % изменения пикового VO2 по сравнению с исходным уровнем по группе активного лечения

п=29 для группы плацебо

Оценки основывались на ANCOVA (ковариационный анализ) с поправкой на ковариаты пиковый VO2 на исходном уровне, этиология и группа массы тела

Отмечалось дозозависимое улучшение индекса резистентности лёгочных сосудов (ИРЛС) и среднего лёгочного артериального давления (сЛАД). В группах средней и высокой дозы силденафила отмечалось снижение ИРЛС, по сравнению с плацебо, на 18 % (95% ДИ: от 2 % до 32 %) и 27 % (95 % ДИ: от 14 % до 39 %), соответственно; в то время как в группе низкой дозы не отмечалось значительного отличия от плацебо (различие 2 %). В группах средней и высокой дозы силденафила изменения сЛАД, по сравнению с исходным уровнем и плацебо, составили -3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: -8,9, 1,9) и -7,3 мм рт. ст. (95 %ДИ: -12,4, -2,1) соответственно в то время, как в группе низкой дозы отмечалось небольшое отличие от плацебо (различие на 1,6 мм рт. ст.). В группах всех трёх доз силденафила отмечалось улучшение сердечного индекса, по сравнению с плацебо, на 10 %, 4 % и 15 % в группах низкой, средней и высокой дозы, соответственно.

Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо было выявлено только у испытуемых из группы высокой дозы силденафила. Отношение шансов в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила по сравнению с плацебо составило 0,6 (95 % ДИ: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % ДИ: 0,75, 6,69) и 4,52 (95 % ДИ: 1,56, 13,10), соответственно.

Данные долгосрочного дополнительного исследования

Из 234 педиатрических испытуемых, которые проходили лечение в рамках краткосрочного, плацебо-контролируемого исследования, 220 испытуемых были включены в долгосрочное расширенное исследование. Испытуемые, которые были включены в группу плацебо в ходе краткосрочного исследования, были случайным образом распределены в группы лечения силденафилом; испытуемые массой ≤ 20 кг включались в группы средней или высокой дозы (1:1), в то время как испытуемые массой > 20 кг включались в группы низкой, средней или высокой дозы (1:1:1). Из, в общей сложности, 229 испытуемых, которые получали силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы было включено 55, 74 и 100 испытуемых, соответственно. Учитывая краткосрочное и долгосрочное исследование, общая продолжительность лечения испытуемых с начала двойного слепого периода варьировалась от 3 до 3129 дней. Что касается групп лечения силденафилом, медиана продолжительности лечения силденафилом составила 1696 дней (исключая 5 испытуемых, которые получали плацебо в ходе двойной слепой фазы и не были включены в долгосрочное расширенное исследование).

Оценки 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера среди пациентов массой > 20 кг на исходном уровне составили 94 %, 93 % и 85 % в группах низкой, средней и высокой дозы, соответственно; у пациентов массой < 20 кг на исходном уровне расчётная выживаемость составила 94 % и 93 % в группах средней и высокой дозы, соответственно (см. разделы «Меры предосторожности и «Побочное действие»).

В ходе проведения исследования было зарегистрировано, в общей сложности, 42 летальных исхода, либо в ходе лечения, либо в период последующего наблюдения за выживаемостью. 37 летальных исходов было зарегистрировано до решения, принятого Независимым комитетом по мониторингу данных, снизить дозу для испытуемых, основываясь на наблюдаемом дисбалансе смертности при повышенных дозах силденафила. Из этих 37 летальных исходов количество (%) летальных исходов составило 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) в группах низкой, средней и высокой дозы силденафила, соответственно. Ещё 5 летальных исходов было зарегистрировано после этого. Причины смертей были связаны с ЛАГ. Не допускается превышения рекомендуемых доз у детей с ЛАГ (см. также разделы «Дозы и способ применения» и «Меры предосторожности»).

Пиковый VO2 оценивался через 1 год после начала плацебо-контролируемого исследования. Из испытуемых, которые проходили лечение силденафилом и были способны, учитывая возраст, пройти СРЕТ, у 59/114 испытуемых (52 %) не отмечалось какого-либо ухудшения значения пикового VO2 после начала применения силденафила. Аналогично, при оценке через 1 год у 191 из 229 испытуемых (83 %), которые получали силденафил, функциональный класс по классификации ВОЗ остался неизменным или улучшился.

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило исполнение требования предоставить результаты исследований силденафила у новорождённых с лёгочной артериальной гипертензией (информацию о применении детьми см. в раздел «Дозы и способ применения»).

Фармакокинетика

Всасывание

Силденафил быстро абсорбируется. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 30-120 минут (медиана 60 минут) после перорального применения натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон от 25 до 63%).

После перорального применения силденафила три раза в день значения AUC и Сmax увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 20 до 40 мг. После перорального применения доз 80 мг три раза в день отмечалось более чем дозопропорциональное увеличение уровней силденафила в плазме крови. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией пероральная биодоступность силденафила после 80 мг три раза в день была в среднем на 43 % (90 % ДИ: 27 % — 60 %) выше, чем после меньших доз

При приёме силденафила во время еды скорость поглощения снижается со средней задержкой tmax на 60 минут и средним снижением значения Сmax на 29%, тем не менее, степень поглощения значительно не изменялась (значение AUC снизилось на 11 %).

Распределение

Средний объём распределения силденафила при равновесной концентрации (Vss) составляет 105 л, что указывает на распределение в ткани. После перорального применения 20 мг три раза в день средняя максимальная концентрация силденафила в плазме крови при равновесной концентрации составляет примерно 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметиловый метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации лекарственного средства.

Метаболизм

Силденафил выводится преимущественно под действием печёночных микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Этот метаболит демонстрирует профиль избирательности в отношении фосфодиэстеразы, схожий с силденафилом, а активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% по сравнению с исходным лекарственным средством. N-десметиловый метаболит дополнительно метаболизируется, конечный период полувыведения составляет примерно 4 ч. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией концентрации N-десметилового метаболита в плазме крови составляют примерно 72 % от концентраций силденафила после применения 20 мг три раза в день (что соответствует 36 % фармакологических эффектов силденафила). Последующее воздействие на эффективность неизвестно.

Выведение

Общий клиренс силденафила из организма составляет 41 л/ч с результирующим периодом полувыведения в конечной фазе 3-5 ч. После перорального или внутривенного введения силденафил выделяется в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 80% от принятой пероральной дозы) и, в меньшей степени, с мочой (примерно 13% от принятой пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые люди

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет или старше) отмечался сниженный клиренс силденафила, что приводило к концентрациям силденафила и активного N-десметилового метаболита в плазме крови примерно на 90% выше по сравнению с тем, что отмечается у здоровых молодых добровольцев (18-45 лет). По причине различий связывания с белками плазмы крови в зависимости от возраста соответствующее увеличение концентрации свободного силденафила в плазме крови составило примерно 40%.

Почечная недостаточность

У добровольцев с лёгким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина = 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила не изменялась после однократного перорального применения 50 мг. У добровольцев с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что приводило к среднему увеличению значений AUC и Сmax на 100% и 88%, соответственно, по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушения функции почек. Кроме того, значения AUC и Сmax N-десметилового метаболита были значительно повышены на 200 % и 79 %, соответственно, у испытуемых с тяжёлым нарушением функции почек по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией почек.

Печёночная недостаточность

У добровольцев с лёгким и умеренным циррозом печени (А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила был снижен, что приводило к повышению значений AUC (85%) и Сmax (47%) по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушения функции печени. Кроме того, значения AUC и Сmax N-десметилового метаболита были значительно повышены на 154 % и 87 %, соответственно, у испытуемых с циррозом печени по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась.

Популяционное исследование фармакокинетики

У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией средние равновесные концентрации в изученном диапазоне доз от 20 до 80 мг три раза в день были на 20 — 50 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечалось удвоение значения Cmin по сравнению со здоровыми добровольцами. Полученные сведения указывают на меньший клиренс и/или более высокую пероральную биодоступность силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дети

На основе анализа фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, включённых в педиатрические клинические исследования, было сделано заключение, что масса тела является хорошим прогностическим фактором воздействия препарата у детей. Период полувыведения силденафила из плазмы крови, по оценкам, варьируется от 4,2 до 4,4 часа в пределах диапазона массы тела от 10 до 70 кг, не было каких-либо клинически значимых различий. Значение Сmax после однократного перорального применения 20 мг силденафила составило 49, 104 и 165 нг/мл у пациентов массой 70, 20 и 10 кг, соответственно. Значение Сmax после однократного перорального применения 10 мг силденафила составило 24, 53 и 85 нг/мл у пациентов массой 70, 20 и 10 кг, соответственно. Значение Тmax составило примерно 1 час и практически не зависело от массы тела.

Доклинические данные о безопасности

Неклинические исследования не указывают на какую-либо особую опасность для человека, основываясь на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие.

У детёнышей крыс, которые пред- и постнатально получали силденафил в дозе 60 мг/кг, отмечалось снижение размера помёта, меньший вес детёнышей в день 1 и уменьшенная 4-дневная выживаемость, при воздействии, которое примерно в пятьдесят раз выше ожидаемого воздействия на человеческий организм при дозе 20 мг три раза в день. Эффекты в ходе неклинических исследований отмечались при воздействии, которое значительно превышает максимальное воздействие на человеческий организм, что никак не соотносится с клиническим применением.

При клинически значимых уровнях воздействия у животных не было зарегистрировано нежелательных реакций, имеющих отношение к клиническому применению, чего также не отмечалось в ходе клинических исследований.

Условия отпуска лекарственного средства

По рецепту врача.