Софосбувир и даклатасвир инструкция по применению и противопоказания на русском отзывы

Софосбувир 400 мг и даклатасвир 60 мг: инструкция, побочные эффекты и какой производитель лучше

Софосбувир и даклатасвир – противовирусные вещества, входящие в  наиболее распространенную схему лечения гепатита С. Основным преимуществом является возможность применения комбинации при самых часто встречающихся генотипах HCV. В то же время прием лекарств не сопровождается выраженными побочными эффектами, а основной перечень противопоказаний включает всего несколько заболеваний.

Софосбувир стал противовирусным препаратом прямого действия второго поколения. Поначалу средство использовалось в комбинации с рибавирином, иногда к протоколу терапии добавляли интерферон. Таким образом удавалось достичь успешного вирусологического ответа в 60–80% случаев. Однако избежать частых побочных реакций все равно не получалось. 

Даклатасвир разрешен к применению в странах Европы и США с 2014 и 2015 года соответственно. Практически сразу специалисты предложили принимать средство в тандеме с софосбувиром. В результате получили 98–100% излечение без ярких нежелательных реакций. Долгое время схема была единственной методикой терапии, но несмотря на появление средств нового поколения, софосбувир с даклатасвиром по-прежнему остаются наиболее часто применяемыми препаратами от гепатита С. 

Производители

Правом на выпуск оригинального препарата с действующим веществом софосбувир (торговое название Совальди, Sovaldi) принадлежит американской фармацевтической компании Gilead Sciences. В 2014 году патентодержатель сообщил, что лицензия на право выпуска медикаментов на основе софосбувира будет передана другим корпорациям, но продажа должна осуществляться только на территории развивающихся стран (сегодня этот список включает 91 государство). 

Аналогичной политики придерживается и производитель оригинального препарата на основе даклатасвира (торговое название Даклинза, Daklinza). Это компания Bristol-Myers Squibb, США. Таким образом софосбувир и даклатасвир теперь выпускаются индийскими, египетскими фармацевтическими компаниями, также доступны дженерики производства Венесуэла. 

Все, доступные для заказа в России и большинстве стран СНГ аналоги Совальди и Даклинзы, представлены в таблице. Препараты, содержащие софосбувир с даклатасвиром:

Какой производитель лучше

Учитывая разнообразие представленных на рынке дженериков, у пациентов часто возникает вопрос, какой производитель лучше. Многие доктора предлагают остановить выбор на медикаментах, выпускаемых фирмой Natco. Это первая из фармацевтических компаний, которая разработала фиксированную комбинацию софосбувира вместе с даклатасвиром (продается под торговым наименованием Гепцинат Плюс, Hepcinat Plus). Но, с другой стороны, препараты от Натко почти в полтора раза дороже других дженериков.

Многие гепатологов в ответ на вопрос, какого производителя выбрать, советуют принимать курс Myhep и Mydekla. Эти препараты выпускаются компанией Mylan, частью акций которой владеет американская фармацевтическая корпорация. Лекарства фирмы Хетеро на время исчезли с рынка, так как были обнаружены незначительные нарушения технологического процесса, но руководство компании оперативно их устранило. 

Лучшего производителя дженериков отметить трудно. Все индийские аналоги производятся под строгим контролем компаний Gilad и Bristol-Myers Squibb.

Инструкция по применению

Инструкция по применению содержит все важные сведения, касающиеся того, как принимать софосбувир и даклатасвир в комбинированной терапии гепатита С. Перечислены все показания к назначению, расписана схемы лечения. Дополнительно приведены данные клинических исследований, опубликованных в профильных медицинских журналах и сайте ВОЗ. Также в аннотации указано, как действуют эти таблетки от гепатита С, и приведены другие особенности противовирусной терапии (ПВТ). 

Форма выпуска

Доступны в виде таблеток. 

Описание и состав препарата

Софосбувир входит в состав монопрепаратов в дозе 400 мг. В таком же количестве вещество содержится и в комбинированных лекарствах. Что касается Даклатасвира, дженерики производятся только с одной дозировкой – 60 мг. Но оригинал дополнительно выпускается с массовой долей активного компонента 30 мг и 90 мг (изменение дозы необходимо, если принимать одновременно даклатасвир и некоторые другие препараты, влияющие на его фармакокинетику). Описание лекарств включает и перечень вспомогательных ингредиентов. 

Фармакодинамика

Лечение софосбувиром и даклатасвиром вызывает эрадикацию (уничтожение) возбудителя гепатита С практически в 100% случаев. Подобный эффект обусловлен принципом, как работает комбинация лекарственных средств. 

Механизм действия препаратов

Софосбувир наряду с даклатасвиром оказывают схожее влияния на процессы репликации (размножения) возбудителя гепатита С. Противовирусные компоненты напрямую влияют на неструктурные протеины, участвующие как в делении РНК патогена, так и в построении новых вирионов (РНК-полимеразы). Применение двух препаратов одновременно обеспечивает всестороннее влияние на вирус. 

Даклатасвир блокирует деление вирусной РНК, а софосбувир в форме метаболита разрывает цепочку построения генома HCV.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические характеристики комбинации противовирусных средств указаны в таблице.

Действующие вещества

Международное непатентованное название даклатасвира – Daclatasvir. Относится к группе ингибиторов неструктурного белка NS5А. МНН софосбувира – sofosbuvir. По фармакологической систематике является ингибитором неструктурного протеина NS5В. 

Показания к применению

Софосбувир и даклатасвир назначаются для лечения хронической формы гепатита С. Показания к применению включают терапию 1 генотипа (подтипов а и b), а также 2–4 разновидностей патологии. Прием препаратов допускается при сочетанном течении HCV и ВИЧ. 

Противопоказания

Перечень строгих ограничений к приему лекарственных средств включает:

• индивидуальные аллергические реакции;
• тяжелые поражения почек (стадия патологии определяется показателями клиренса креатинина);
• возраст до 18 лет. 

FDA присвоила софосбувиру так же, как и даклатасвиру, степень «В» риска при беременности. Это значит, что у животных применение лекарства не сопровождалось эмбриотоксическим эффектом. Но влияние на развитие плода и организм женщины в период беременности неизвестно. Поэтому перечень противопоказаний также включает беременность и лактацию.

Дозировка и как принимать

Лекарства принимают по 1 таблетке один раз в сутки (с интервалом в 23–26 часов, можно пить вечером), вне зависимости от приема пищи. Дозировка – 400 мг софосбувира и 60 мг даклатасвира. Если принимаются препараты, влияющие на биодоступность даклатасвира, его дозу или увеличивают до 90 мг, или уменьшают до 30 мг. 

Иногда схему лечения дополняют рибавирином. Как принимать вместе все медикаменты, рассказывает врач. Рибавирин правильно дозировать по весу, в среднем суточное количество лекарства составляет от 0,8 до 1,2 г. Это дозу делят на 2 приема – лучше утром и вечером, с интервалом в 12 часов. 

Схема курса лечения гепатита С

Правильно подобранный курс лечения гарантирует практически 100% выздоровление. Предлагаемая специалистами ВОЗ и FDA схема лечения гепатита С представлена в таблице.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при использовании софосбувира вместе с даклатасвиром отмечаются крайне редко. Многие симптомы носят обратимый характер и проходят если не во вовремя, то вскоре после окончания приема таблеток.

Пациентов предупреждают о возможности:

• головных болей;
• головокружения;
• незначительного ухудшения самочувствия, слабости, астении.

У противовирусных препаратов, влияющих непосредственно на патоген, действие на желудок практически не выражено. Гораздо сильнее проявляются побочные действия при совместном приеме рибавирина.

Помимо перечисленных нежелательных реакций, последствия противовирусной терапии могут включать:

• психоэмоциональные расстройства;
• бессонницу;
• кожную сыпь и зуд.

Выраженность побочных реакций зависит не только от схемы лечения, но и от сопутствующих факторов. Это состояние печени (например, а4 фиброз или цирроз способствуют расстройствам пищеварения), коинфекции, возраст, образ жизни и т.д.

Совместимость с другими препаратами

Существует ряд ограничений относительно возможности комбинирования даклатасвира и софосбувира с медикаментами. Некоторые препараты (в том числе и определенные антибиотики) негативно влияют на фармакологические свойства противовирусных средств. 

Таблица совместимости лекарств с софосбувиром и даклатасвиром

Совместимость с алкоголем

Многие пациенты интересуются, можно ли алкоголь в период лечения. Но доктора предупреждают, что подобное взаимодействие противопоказано. Совместимость данных препаратов и этанола не изучена, но при любых поражениях печени спиртное противопоказано. 

Беременность и лактация

Безопасность и степень риск для развития плода не установлены. Не определено, попадают ли действующие вещества либо их метаболиты в грудное молоко. Поэтому ответ на вопрос, можно ли принимать лекарства при вынашивании ребенка или грудном вскармливании, отрицателен. 

Беременность после лечения

По результатам экспериментов на грызунах, препараты не оказывают влияния на зачатие ребенка и фертильность. Однако вопрос о беременности после лечения необходимо решать с врачом. 

Особые указания

Постоянного контроля требуют пациенты с нарушениями работы почек, декомпенсированным циррозом, кардиоваскулярными расстройствами, особенно принимающие Амиодарон.

Как контролировать лечение 

Какие анализы сдавать, чтобы оценить результативность терапии? Чтобы определить, как быстро дает эффект прием таблеток и была ли назначена правильная схема лечения, назначают анализы методом ПЦР на 4 и на 12 неделе применения лекарств. В идеале результат первой ПЦР должен быть отрицательным, в норме – снизиться по сравнению с исходным.

Что запрещено при лечении

В период терапии, а также некоторое время после ее завершения пациенту следует:

• не курить (совместимость с марихуаной также не допускается);
• не употреблять в пищу несовместимые продукты (жирное, жареное, копченое, кофе и т.д.);
• исключить алкоголь;
• соблюдать режим работы и отдыха;
• избегать влияния стрессовых факторов. 

Доктор подробно расскажет, какая диета при приеме софосбувира и даклатасвира необходима. Обычно пациенту показано питание по столу №5.

Передозировка

Чтобы избежать передозировки, необходимо строго соблюдать время приема, установленное врачом. Возможность приема при пропускании зависит от фармакокинетики препаратов. Рибавирин можно пить в ближайшие 6 часов после запланированного времени, софосбувир, даклатасвир – в течение 10 часов. При превышении дозы необходимо обратиться в больницу. 

Условия хранения и срок годности

Таблетки хранят при комнатной температуре и утилизируют по истечении срока годности, указанного на упаковке. 

Прекращение терапии

Все назначенные противовирусные препараты пьют вместе и прекращают прием после курса терапии. Но у многих пациентов возникает вопрос, что дальше? Восстановление после лечения подразумевает прием гепатопротекторов, соблюдение принципов правильного питания, отказ от вредных привычек и занятия спортом. 

Вероятность рецидива после лечения

Правильно подобранная терапия сводит риск возникновения рецидива после лечения практически к нулю. Но для исключения подобной возможности задача пациента состоит в регулярной сдаче крови на ПЦР. Обнаружение вируса означает, что или не помогла терапия, или произошло повторное заражение. По данным клинических исследований, риск рецидива не превышает 1–2%. 

Неструктурные аналоги

Российских препаратов прямого противовирусного действия пока нет. Из американских аналогов схемы софосбувир + даклатасвир могут предложить:

• Эпклуса;
• Харвони;
• Мавирет;
• Викейру Пак;
• Зепатир.

Эти аналоги в России зарегистрированы, но шансы на лечение есть или по квоте на бесплатную терапию, или при наличии финансовой возможности. Индийскими дженериками можно заменить Эпклусу и Харвони. Аннотация на русском прилагается только к зарегистрированным в РФ медикаментам.

Преимущества противовирусной комбинации

Подобная схема терапии гепатита С активно пользуется спросом, так как курс лечения редко превышает 12 недель и практически не имеет противопоказаний. Побочные эффекты при приеме возникают редко. Правила лечения просты: достаточно принять 2 таблетки в сутки (либо одну при применении комбинированных индийских препаратов). Оригинальные медикаменты вполне заменимы дженериками, для производства которых применяют очищенные субстанции.

Стоимость и где купить

Цена курса лечения оригинальными препаратами измеряется в десятках тысячах долларов. Так, упаковку Совальди (28 таблеток) можно приобрести в Москве за 150 000–170 000 рублей (таких коробок потребуется как минимум 3), Даклинзу (также 28 таблеток) по 55 000–60 000 рублей. Стоимость дженериков с учетом доставки гораздо ниже. 

В среднем лечение дженериками (курс 12 недель) обходится в 600–750 долларов (выгодно приобретать несколько упаковок сразу).

Отзывы врачей

Наталья Павловна Олейник, гепатолог

Считаю софосбувир с даклатасвиром идеальной схемой для терапии гепатита С. Большинство пациентов, кто вылечился от HCV с моей помощью, принимали дженерики. Препараты оказывают положительный результат всегда, вне зависимости от производителя. 

Отзывы пациентов

Олеся, 33 года

Обнаружили 1а генотип в прошлом году. Доктор прописал схему софосбувир + даклатасвир. Долго интересовалась, что лечат эти препараты, читала о побочных эффектах, интересовалась отзывами пациентов, вылечившихся от гепатита С. Однозначно решила пройти терапию, но покупала дженерики. Через 12 недель – негативная ПЦР, до сих пор результаты в норме. 

Как отличить оригинал

Почему нет в аптеках недорогих дженериков? Аналоги не зарегистрированы в России. Это обусловлено особенностями соглашения между американскими и индийскими  либо египетскими фармацевтическими компаниями.

Пациентам приходится заказывать препараты у посредников, поэтому важно знать, как отличить оригинал от подделки:

• на сайте производителя можно предварительно посмотреть фото таблеток, изучить картинки, в каких упаковках продается лекарство в интернете;
• при получении проверить наличие наклеек с голограммами, соответствие маркировки, нанесенную цену;
• проверить качество полиграфии; 
• убедиться в наличии защитной пленки под крышкой флакона;
• заранее поинтересоваться у врача, как выглядят таблетки от конкретного производителя.  

При приобретении препаратов от Натко проблема, как проверить на подлинность лекарства, решается просто. Снимают защитную пленку с картонной коробки и сканируют QR-код. 

Клинические испытания эффективности и безопасности

Эффективность препаратов у пациентов без цирроза составляет 96–98% при I генотипе и 100% при III. Рецидив отметили у 0,6% больных. При назначении софосбувира одновременно в комбинации с даклатасвира и рибавирином положительный результат на фоне цирроза отмечен в 97% случаев. При применении препаратов у пациентов после трансплантации печени отрицательная виремия зарегистрирована у 98–99% больных. 

Условия продажи в аптеках

Для приобретения лекарств необходимы документы от врача. Доктор должен выписать рецепт на латинице.

«Даклатасвир» — международное непатентованное наименование лекарства, созданного фармацевтами компании Bristol-Myers Squibb Company. Входит в состав патентованного препарата «Даклинза», выпускаемого североамериканским брендом с 2015 года.

Состав

Одна таблетка содержит 60 мг действующего вещества – «Даклатасвира».

В состав лекарства входят дополнительные компоненты:

• диоксид кремния;
• целлюлоза;
• кросскармелоза натрия;
• стеарат магния.

Форма выпуска

Препарат выпускается в таблетированной форме.

Фармакологическое действие

Средства, применяемые для лечения гепатита С, в основном препятствуют размножению возбудителя заболевания. «Даклатасвир» блокирует функции неструктурного белка 5А, которому принадлежит ключевая роль в самовоспроизведении вирусной РНК. Механизм воздействия на репликацию сложен, не до конца изучен.

Создание новых поколений вирусов становится возможным благодаря тому, что они используют структуры клеток для копирования своей генетической информации. Даклатасвир блокирует репликацию РНК и сборку новых вирионов гепатита С — два важнейших процесса в жизненном цикла внутриклеточного паразита.

Это высокоспецифичное антивирусное вещество. Действует только на HCV, не влияет на жизнедеятельность других вирусов с цепочкой РНК или ДНК.

«Даклатасвир» наиболее эффективно парализует работу белка 5A в комбинации с другими противовирусными средствами. Монотерапия препаратом не используется. Главная причина — огромное количество мутаций у вирусов HCV, которые быстро приводят к появлению резистентных штаммов (устойчивых к лечению).

Показания к применению

Препарат назначается в следующих случаях:

• наличие у человека вируса гепатита С;
• наличие 4-6 генотипов такого вируса (если это подтверждают последующие анализы);
• большая вирусная нагрузка;
• наличие 1-4 генотипов вируса гепатита в сочетании с ВИЧ.

Инструкция по применению препарата «Даклатасвир»

Схемы лечения  «Даклатасвиром» подразумевают, прежде всего, комбинацию с другими препаратами, в первую очередь, «Софосбувиром»:

1. Комбинация «Даклатасвир» и «Софосбувир», ежедневно в течение 12 недель – для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2 и 3 без цирроза, ранее не получавших терапию, генотипа 1 и 2, вне зависимости от подтипа, без цирроза, после предшествующей неэффективной терапии ингибитором протеазы ВГС в сочетании «Пегинтерфероном» и/или «Рибавирином».
2. Комбинация «Даклатасвир» и «Софосбувир» ежедневно с или без «Рибавирина» в течение 24 недель – для пациентов с генотипами 1 и 3 с компенсированным циррозом, ранее не получавших терапию, а также генотипа 1, вне зависимости от подтипа, с компенсированным циррозом, после предшествующей неэффективной терапии ингибитором протеазы ВГС в сочетании с «Пегинтерфероном» и «Рибавирином».
3. Комбинация «Даклатасвир» и «Софосбувир» ежедневно в течение от 16 до 24 недель -для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 2, ранее не получавших терапию, с компенсированным циррозом, как нелеченых, так и после предшествующей неэффективной терапии «Пегинтерфероном» и «Рибавирном» и неподходящих для использования «Рибавирина».
4. «Даклатасвир» + «Асунапревир» 24 недели – для пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 (более слабая схема)

Читайте также: Урдокса: как принимать лекарство, состав

Противопоказания

Препарат категорически запрещен следующим категориям пациентов:

• лицам, возраст которых меньше 18 лет;
• беременным женщинам и мамам, у которых дети на грудном вскармливании (лактационный период);
• при повышенной чувствительности организма к действующему веществу «Даклатасвира»;
• запрещен для использования в режиме монотерапии в связи с неэффективностью такого лечения.

Препарат принимается с осторожностью:

1. Женщинами репродуктивного возраста, так как действие лекарства на детородные функции не изучено. Обязательно использование контрацептивов на протяжении всего курса лечения и пяти недель после окончания терапии.
2. Пациентами с циррозом печени он может быть назначен под постоянным наблюдением лечащего врача.
3. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени или другие оперативные вмешательства на органе, проходят курс терапии под строгим наблюдением лечащего доктора.

Важно: люди в возрасте от 65 лет и старше ограничений в приеме «Даклатасвира» не имеют.

Побочные эффекты

Побочные действия «Даклатасвир» при пероральном приеме проявляет редко. К возможным побочным эффектам этого лекарственного средства относятся:

1. бессонница, мигрени, головные боли;
2. раздражительность;
3. апатия, депрессия;
4. судороги;
5. тошнота, рвота, поносы, запоры;
6. сухость во рту;
7. мышечные и суставные боли;
8. аллергические реакции.

При одновременном приеме «Даклатасвира» с другими противовирусными средствами («Софосбувиром», «Рибавирином», «Пегинтерфероном») побочные действия каждого из них усиливаются. Поэтому при изменении своего самочувствия пациенты должны уведомить об этом своего врача.

Поскольку вероятные побочные реакции от приема «Даклатасвира» не являются опасными и редко требуют отмены медикамента, противопоказаний к его использованию немного. Средство противопоказано при индивидуальной непереносимости, в возрасте младше 18 лет, а также женщинам в период беременности и грудного вскармливания.

Использование препарата детьми и женщинами, ожидающими или кормящими детей, ограничивается по той причине, что клинических исследований таких пациентов не проводилось.

Лекарственное взаимодействие

Во время противовирусной терапии необходимо помнить, что индийские дженерики с «Даклатасвиром» («Натдак» от Натко, Dactovin от Strides, Dacihep от Зайдус) так же, как и египетский Daclavirocyrl от Marcyrl Pharma, несовместимы с:

1. противоэпилептическими средствами («Фенобарбиталом»,  «Фенитоином», «Карбамазепином»);
2. некоторыми антибиотиками («Рифапентином», «Рифампицином», «Рифабутином»);
3. глюкокортикостероидом дексаметозоном;
4. фитосредствами на основе зверобоя продырявленного.

Одновременный прием несовместимых медикаментов снижает их эффективность и увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Указанная несовместимость наблюдается и при лечении препаратами, содержащими «Велпатасвир» и «Ледипасвир».

Дженерики с «Даклатасвиром», в отличие от оригинального препарата «Даклинзы», могут включать другие вспомогательные компоненты, поскольку производитель аналогов по лицензионным условиям имеет право изменять их состав на свое усмотрение. Таким образом, совместимость дженериков «Даклинзы» разных производителей с другими препаратами может отличаться.

Чтобы избежать непредвиденных побочных эффектов, необходимо внимательно изучать соответствующий раздел аннотации к каждому медикаменту.

Поскольку даклатасвир используется для комбинированной терапии с другими препаратами («Рибавирином», «Хепцинатом»), ознакомиться нужно также с побочными действиями и совместимостью средств, используемых в терапевтической схеме.

Данные о несовместимости «Даклатасвира» с нестероидами в аннотации к препарату отсутствуют, однако их совместный прием следует максимально ограничить, поскольку многократно увеличивается нагрузка на печень.

Читайте также: Velpanat: показания и противопоказания

Аналоги

Доступные аналоги в России в аптечной сети приобрести невозможно. Лицензионные дженерики официально на территорию Российской Федерации не ввозятся в связи с запретом компании-владельца оригинала «Даклинзы». Аналогично обстоит ситуация и с дженериками других прямых противовирусных средств.

На сайтах российских компаний-посредников предлагается большое разнообразие дженериков с даклатасвиром:

• Natdac (Natco, Индия);
• Hepcifix (Dr.Reddy’s, Индия);
• Daclahep (Hetero, Индия);
• Dactovin (Strides, Индия);
• Dacihep (Zydes, Индия);
• Daclavirocyrl (Marcyrl Pharma, Египет) и другие.

Чтобы получить ожидаемый результат от лечения, необходимо не только правильно подобрать лечебную комбинацию, но и купить лицензионные лекарства. Избежать обмана помогут простые правила, как отличить подделку от оригинала:

1. Покупать их на сайтах надежных поставщиков.
2. Проверять наличие документов о качестве и безопасности дженерика.
3. Устанавливать соответствие внешнего вида упаковки и баночки образцам медикамента, представленным на сайтах фирм-производителей.
4. Отказаться от приобретения дженериков по предварительной оплате.
5. После получения продукции вскрыть упаковку и проверить внешний вид таблеток тому, который описан в инструкции по применению.

Приобретать медикаменты для терапии нужно по назначению врача. В отличие от «Ледипасвира», который назначают в основном для лечения ХВГС первого генотипа, комбинацией с «Даклатасвиром» лечат и ХВГС других генотипов.

Что из этих лекарств от гепатита лучше поможет пациенту, и с чем его нужно комбинировать, должен решать только врач.

Срок годности и условия хранения

Чтобы таблетки оставались качественными, их нужно правильно хранить. На упаковке указано, что в помещении, в котором они находятся, температура должна быть не выше +30°С. Пациенту необходимо следить за температурой в помещении, особенно в летний период.

При ее повышении фармакологические свойства действующего вещества могут изменяться, что снижает его эффективность и повышает вероятность побочных реакций. Срок годности – 1 год.

Цена препарата «Даклатасвир»

Препарат «Даклатасвира» под торговой маркой «Daklinza» запатентовала компания  Bristol-Myers Squibb Company (USA). Данный препарат был зарегистрирован и в России под  торговой маркой «Даклинза», таким образом официально купить «Даклинза» в аптеках России можно по цене от 100.000 рублей за упаковку 28 таблеток (на 4 недели приёма).

Безусловно, данная цена является слишком завышенной и недоступной для большинства больных.

Однако на сегодняшний день можно купить аналоги (дженерики «Даклинза»), которые являются полными биоквивалентными аналогами оригинала по цене, в десятки раз ниже американского оригинала.

Дженерики выпускаются в основном в Индии и Египте, однако можно найти препараты производства Винесуэла, Китай, Бангладеш, Пакистан и Непал.

Ориентировочная цена «Даклатасвир»  различного производства:

1. «Даклинза» (оригинал) – от 100.000 рублей за упаковку;
2. Daclavirocyrl (Египет)  – 1500 рублей за упаковку;
3. NatDac (Индия) — 2500 рублей за упаковку;
4. Daclahep (Индия) — 2000 рублей за упаковку.

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста

10.21518/2079-701X-2017-4-36-41

Ю.О. ШУЛЬПЕКОВА1, к.м.н., Н.В. ШУЛЬПЕКОВА1, М.Ч. СЕМЕНИСТАЯ1, А.А. УСАНОВА2, Ч.С. ПАВЛОВ1, д.м.н., профессор

1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

2 Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева

ЛЕЧЕНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ

КОМБИНАЦИЕЙ СОФОСБУВИРА И ДАКЛАТАСВИРА

Цель обзора: оценить эффективность и безопасность применения пангенотипической комбинации «софосбу-вир/даклатасвир» — препаратов прямого противовирусного действия в терапии хронической HCV-инфекции на различных стадиях поражения печени. Основные положения: софосбувир — антисмысловой нуклеотид, угнетающий РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, этот препарат заслужил репутацию одного из сильнейших ан-тирепликативных средств, в том числе при резистентности к интерферону. Даклатасвир — мощный ненуклео-тидный ингибитор NS5А-белка, катализирующего образование репликативных комплексов. Оба компонента обладают доказанным эффектом в отношении 1-6 генотипов HCV. Их сочетание обеспечивает пангенотипичес-кую активность, а взаимное усиление эффекта уменьшает риск развития лекарственной устойчивости. Показаниями к назначению комбинации «софосбувир/даклатасвир» являются: лечение HCV-инфекции на стадии острого гепатита (при 1—6 генотипах вируса), лечение HCV-инфекции на стадии хронического гепатита (при 1—6 генотипах вируса), лечение HCV-инфекции при ко-инфекции ВИЧ, лечение HCV-инфекции на стадии цирроза печени, лечение рецидива HCV-инфекции после трансплантации печени, лечение HCV-инфекции с иммуно-комплексными проявлениями. Заключение: для комбинации «софосбувир/даклатасвир» показана высокая эффективность в лечении HCV-инфекции 1—6 генотипов с частотой достижения УВО 93—97% на стадии гепатита и 88—95% — на стадии цирроза. Хорошая переносимость и высокая эффективность обусловили активное применение этой комбинации на стадии цирроза печени. Данная комбинация с успехом применяется для лечения рецидива HCV-инфекции в трансплантате печени, в том числе при ко-инфекции ВИЧ.

Ключевые слова: препараты прямого противовирусного действия, софосбувир/даклатасвир, гепатит, фиброз, цирроз печени, трансплантация печени, показания к лечению хронической HCV-инфекции.

Y.O. SHULPEKOVA1, PhD in medicine, N.V. SHULPEKOVA1, M.C. SEMENISTAYA1, A.A. USANOVA, C.S. PAVLOV1, MD, Professor

1 Sechenov First Moscow State Mdical University

2 Ogarev National Research Mordovian State University

TREATMENT OF HCV INFECTION BY A COMBINATION OF SOFOSBUVIR AND DACLATASVIR

The purpose of the review is to evaluate the efficacy and safety of using pangenotypic combination «of Sofosbuvir/Daclatasvir» — the direct action antiviral drugs in the treatment of chronic HCV infection at different stages of liver damage. Main provisions: Sofosbuvir is the antisense nucleotide, inhibiting RNA-dependent RNA-poly-merase NS5B, this drug has earned a reputation as one of the strongest anti-replication drugs, including when there is interferon resistance. Daclatasvir is a powerful non-nucleotide inhibitor of NS5A protein, catalyzing formation of replicative complexes. Both components are proven to be effect against HCV genotypes 1-6. Their combination provides pangenotypic activity, and the mutual strengthening effect diminishes the risk of development of drug resistance. Indications for the administration of a combination «Sofosbuvir/Daclatasvi» are: treatment of HCV infection at the stage of acute hepatitis (for genotypes 1-6 of the virus), treatment for HCV infection at the stage of chronic hepatitis (for genotypes 1-6 of the virus), treatment of HCV infection in co-infection with HIV, treatment of HCV infection at the stage of liver cirrhosis, treatment of recurrent HCV infection after liver transplantation, treatment of HCV infection with immune manifestations. Conclusion: the combination «Sofosbuvir/Daclatasvir» is shown to be highly effective in the treatment of HCV infection of genotypes 1-6 with a frequency of SVR 93—97% at the stage of the hepatitis and 88—95% — at the stage of cirrhosis. Good tolerance and high efficiency has led to active use of this combination $e the stage of cirrhosis. This combination has been successfully used for the treatment of recurrence of HCV infection in the liver graft, including co-infection with HIV.

Keywords: direct action antiviral drug, Sofosbuvir/Daclatasvir, hepatitis, fibrosis, cirrhosis, liver transplantation, indications for treatment of chronic HCV infection.

Стандартом терапии хронической HCV-инфекции в последние годы стали препараты прямого противовирусного действия (ППД). Первыми представителями этого класса стали ингибиторы вирусных про-теаз NS3-4 телапревир и боцепревир. На протяжении нескольких лет эти препараты применялись при инфекции 1-м генотипом вируса в комбинации с пегилирован-

ным интерфероном (ПЭГ-ИФН) и рибавирином (РИБ) («тройная терапия»). Помимо недостаточной эффективности и значительной частоты нежелательных явлений на фоне такого лечения, существенным недостатком было наличие противопоказаний к применению на стадии цирроза. Телапревир и боцепревир влияют на активность CYP3A4 и кинетику других лекарств, в частности,

Функции белков HCV [2]

Белок HCV Его функции

Core Нуклеокапсид

F-протеин Недостаточно изучены

Е1 Компонент оболочки, отвечает за слияние с мембраной клетки «хозяина» и эндоцитоз

Е2 Компонент оболочки, отвечает за рецепторное взаимодействие с мембраной клетки «хозяина» и эндоцитоз

Р7 Кальциевый структурный элемент (виропортин)

NS2 №2-3-аутопротеаза

NS3 Компонент №2-3-аутопротеазы и №3-4-протеиназ, 1МТРаза/геликаза

NS4A Кофактор №3-4А-сериновой протеиназы

NS4B Индуктор образования мембранозной сети

NS5A Репликация вирусной РНК — этап образования репликативных комплексов

NS5B РНК-зависимая РНК-полимераза

ингибиторов кальциневрина, что крайне осложняет их применение для лечения рецидива НСТ-инфекции после трансплантации печени [1].

С 2013 г. в странах Европы и Америки и с 2015 г. в России начались регистрация и активное применение средств ППД второго поколения. Препараты ППД классифицируют по типу вирусных белков, которые служат мишенью их действия (табл. 1) [2]:

— Ингибиторы протеаз (наименования препаратов оканчиваются на «-превир»): симепревир, асунапре-вир, данопревир, фалдапревир, совапревир и пр.

— Ингибиторы полимеразы (наименования препаратов оканчиваются на «-бувир»): аналоги нуклеозидов/нук-леотидов — софосбувир, мерицитабин, ALS-2200 ^Х-135), а также ненуклеозидные препараты — делеобу-вир, сетробувир, АВТ-072, АВТ-333, BMS-791325 и VX-222.

— Ингибиторы NS5A (наименования препаратов оканчиваются на «-асвир»): даклатасвир, ледипасвир

и АВТ-267.

Принципиально иные типы препаратов, находящихся в фазе исследований, — это блокатор микро-РНК мира-вирсен, терапевтическая вакцина TG4040, ингибиторы циклофилина. Разработано уже более 50 препаратов ППД, часть из которых проходит доклинические испытания.

Препараты ППД второго поколения показали отличные результаты в достижении устойчивого вирусологического ответа (УВО) — порядка 90—98% (на стадии цирроза печени несколько ниже). При назначении современных препаратов ППД на стадии гепатита стадия фиброза печени не оказывает влияния на вероятность эрадикации НСТ — в отличие от схем на основе интерферона [3]. В большинстве случаев эти препараты хорошо переносятся. Выраженность побочных эффектов, как правило, незначительная, наиболее типичные — общая слабость, головная боль, тошнота, диарея [4]. Одна из проблем при применении средств ППД — вероятность селекции мутантных штаммов вируса, делающая его резистентным к лечению.

К началу 2016 г. схемы на основе ПЭГ-ИФН и РИБ практически полностью оказались «вытеснены» комбинаци-

ями препаратов ППД последнего поколения — особенно при 1-м генотипе HCV и у «неответчиков». Как правило, препараты ППД назначают в комбинациях — в виде двойной, тройной терапии, монотерапия не дает удовлетворительных результатов. Для усиления эффекта препараты ППД также сочетают с комплексным ингибитором протеаз ритонавиром, в качестве дополнительных компонентов в схемы могут включаться рибавирин (РИБ) и ПЭГ-ИФН, хотя это влечет рост частоты нежелательных явлений, особенно астенического синдрома и анемии [5].

Вопрос о выборе схемы следует решать исходя из рекомендаций международных сообществ и с учетом индивидуальных особенностей пациента. Схемы лечения разработаны с учетом генотипа HCV, стадии болезни, факта проведения трансплантации печени [6, 7]. Согласно рекомендациям, незамедлительное начало противовирусного лечения показано при выраженном фиброзе печени (METAVIR F2, F3, F4), в т. ч. при декомпен-сированном циррозе печени классов В и С по Child — Pugh, выраженных внепеченочных проявлениях (кри-оглобулинемическом васкулите, иммунокомплексной нефропатии, неходжкинской В-лимфоме), рецидиве инфекции после трансплантации печени [8]. «Золотым стандартом» контроля эффективности лечения служит метод ПЦР с высокой пороговой чувствительностью <15 МЕ/мл (при недоступности такой методики допустима ПЦР-диагностика с более низкими порогами). Контроль виремии проводится через 12 и 24 недели после окончания терапии [6, 7].

КОМБИНАЦИЯ «СОФОСБУВИР/ДАКЛАТАСВИР»

Софосбувир — антисмысловой нуклеотид, угнетающий РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, этот препарат заслужил репутацию одного из сильнейших антире-пликативных средств, в том числе при резистентности к интерферону [9, 10]. Даклатасвир — мощный ненуклео-тидный ингибитор NS5А-белка, катализирующего образование репликативных комплексов [11]. Оба компонента обладают доказанным эффектом в отношении 1—6 генотипов HCV [7]. Их сочетание обеспечивает пангено-типическую активность, а взаимное усиление эффекта

уменьшает риск развития лекарственной устойчивости. На фармацевтическом рынке появляются все новые дженерики, воссоздающие эту комбинацию.

Суточная доза софосбувира составляет 400 мг, дакла-тасвира — 60 мг. Препараты принимаются внутрь. В отдельных случаях доза даклатасвира снижается до 30 мг/сут.

Софосбувир и даклатасвир обладают благоприятными фармакокинетическими параметрами, так что нарушения функции печени и почек не оказывают клинически значимого влияния на эффективность и безопасность препаратов. При назначении сопутствующей терапии необходимо учитывать, что метаболизм даклатасвира зависит от активности CYP3A4 [7].

В случаях инфекции HCV 1-го генотипа следует определить подтип — а или b, так как от этого зависят вероятность появления лекарственной резистентности и режим терапии. На стадии гепатита и компенсированного цирроза печени продолжительность терапии составляет 12 недель (табл. 2). У «неответчиков» с HCV генотипов 1а, 3-6 и на стадии декомпенсированного цирроза печени лечение более целесообразно продолжать 24 недели, а в ряде случаев также комбинировать с РИБ [7, 12] (табл. 2), хотя преимущества этого не всегда очевидны (см. ниже). При комбинации с РИБ продолжительность лечения уменьшается с 24 до 12 недель [7] (табл. 2).

Показания. Комбинация «софосбувир/даклатасвир» применяется по следующим показаниям (табл. 2):

— лечение HCV-инфекции на стадии острого гепатита (при 1—6 генотипах вируса),

— лечение HCV-инфекции на стадии хронического гепатита (при 1—6 генотипах вируса),

— лечение HCV-инфекции при ко-инфекции ВИЧ,

— лечение HCV-инфекции на стадии цирроза печени,

— лечение рецидива HCV-инфекции после трансплантации печени,

— лечение HCV-инфекции с иммунокомплексными проявлениями.

Данные по эффективности. Для комбинации «софосбувир/даклатасвир» показана высокая эффективность в лечении HCV-инфекции 1—6 генотипов с частотой достижения УВО 93—97% на стадии гепатита и 88—95%

— на стадии цирроза, хотя данные могут несколько различаться [12—14].

Комбинация «софосбувир/даклатасвир» — терапия выбора при инфекции HCV 2 и 3 генотипов [7].

По данным анализа Ирландского национального регистра пациентов с гепатитом С за 2015/16, частота достижение УВО через 12 недель (УВО12) при лечении софо-сбувиром/даклатасвиром (± рибавирином) составила 89% [15]. Во французском исследовании комбинация «софосбувир/даклатасвир» назначалась пациентам с фиброзом печени 3—4-й стадии, внепеченочными проявлениями HCV-инфекции, при рецидиве HCV-инфекции в трансплантате. Решение о добавлении РИБ определялось индивидуально врачом. Частота достижения УВО12 составила 98% среди пациентов без признаков цирроза, 86% — при циррозе печени на разной стадии. Добавление РИБ не давало прироста частоты УВО12. Переносимость лечения была хорошей [16].

Хорошая переносимость и высокая эффективность обусловили активное применение этой комбинации на стадии цирроза печени. Согласно современным рекомендациям, большая продолжительность лечения (24 недели) показана при инфекции вирусом 3-го генотипа, а «подключение» РИБ — на стадии декомпенсированного цирроза, последнее позволяет существенно повысить шанс излечения [7]. Лечение следует начинать как можно раньше.

Анализ данных клинических исследований с участием пациентов с HCV-инфекцией на стадии компенсированного цирроза печени показал, что применение комбинации «софосбувир/даклатасвир» обеспечивает частоту УВО, сходную с таковой при лечении пациентов без признаков цирроза. Все же в случаях, когда имеются предикторы более низкой вероятности достижения УВО (отсутствие ответа на предшествующую терапию, признаки более продвинутой стадии цирроза, отсутствие раннего ответа), рекомендуется добавление РИБ и/или увеличение продолжительности лечения [17].

В ходе систематического анализа данных публикаций базы Medline и абстрактов, представленных в рамках мероприятий Европейской и Американской ассоциаций по изучению печени (EASL, AASLD), оценивался эффект комбинированной терапии софосбувиром и даклатасви-ром при вирусном циррозе печени класса С по Child-Pugh. Проведен метаанализ 10 наиболее качественных исследований, в которых пациенты с циррозом получали схемы «софосбувир/симепревир», «софосбувир/даклатасвир», «софосбувир/ледипасвир». Средняя частота достижения УВО12 во всей популяции больных составила 74,9%, среди получавших «софосбувир/даклатас-вир» — 76,0%. Ни увеличение продолжительности лечения (24 против 12 недель), ни добавление РИБ не оказывали влияния на результат. К сожалению, в проанализированных работах не были доступны данные по частоте дальнейших рецидивов и восстановления функции печени. Однако есть данные других работ, указывающих, что после успешной терапии препаратами ППД пациентов с циррозом печени частота отсроченных рецидивов может составлять 12,1%, а у более чем половины больных удается достичь улучшения функции печени >2 балла по MELD [18].

Высокая эффективность комбинации «софосбувир/даклатасвир» на стадии цирроза печени (частота УВО12 > 80%) показана и в европейском ретроспективном исследовании Named Patient Program, проводившемся в Австрии, Дании, Испании, Швеции, Швейцарии и Великобритании. В анализ включали пациентов, у которых ожидаемая продолжительность жизни составляла менее года [19].

При лечении пациентов с HCV-инфекцией 3-го генотипа на стадии цирроза печени необходим более продолжительный курс с добавлением РИБ, прогностическое значение имеет достижение вирусологического ответа на 4 неделе [20].

Комбинация «софосбувир/даклатасвир» с успехом применяется для лечения рецидива HCV-инфекции в трансплантате печени, в том числе при ко-инфекции ВИЧ. Такое лечение целесообразно назначать как мож-

ТАБЛИЦА 2.

Режимы применения комбинации «софосбувир/даклатасвир» [7]

Стадия болезни Особенности Режим лечения

Острый гепатит С Хронический гепатит С: — моноинфекция HCV у «наивных» пациентов или у «неответчиков» на терапию ПЭГ-ИФН и РИБ, — ко-инфекция ВИЧ Все генотипы 8 недель, без РИБ

Генотип 1а — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотип 1а — «неответчики» 12 недель, с РИБ* или 24 недели, без РИБ

Генотип 1Ь 12 недель, без РИБ

Генотип 2 12 недель, без РИБ

Генотип 3 — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотип 3 — «неответчики» 12 недель, с РИБ** или 24 недели, без РИБ

Генотипы 4, 5, б — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотипы 4, 5, б — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ

Компенсированный цирроз печени Генотип 1а — «наивные» 12 недель, без РИБ

(класс А по ChiLd-Pugh): — моноинфекция HCV у «наивных» пациентов или у «неответчиков» на терапию ПЭГ-ИФН и РИБ, — ко-инфекция ВИЧ Генотип 1а — «неответчики» 12 недель, с РИБ* или 24 недели, без РИБ

Генотип 1Ь 12 недель, без РИБ

Генотип 2 12 недель, без РИБ

Генотип 3 24 недели, с РИБ

Генотип 4 — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотип 4 — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ

Генотипы 5, б — «наивные» 12 недель, без РИБ

Генотипы 5, б — «неответчики» 12 недель, с РИБ или 24 недели, без РИБ

Декомпенсированный цирроз печени без гепато-целлюлярного рака, по MELD <18—20 баллов Генотипы 1, 2, 4, 5, б 12 недель, с РИБ

Генотип 3 24 недели, с РИБ

Все генотипы при противопоказаниях к назначению РИБ 24 недели, без РИБ

Декомпенсированный цирроз печени без гепатоцеллюлярного рака, по MELD »18—20 баллов Период ожидания трансплантации < б мес. Сначала трансплантировать -затем лечить

Период ожидания трансплантации > б мес. Лечение показано

Рецидив инфекции после трансплантации печени Генотипы 1, 2, 4, 5, б. Стадия фиброза печени и печеночной компенсации — любая 12 недель, с РИБ

Генотип 3. Стадия фиброза печени и печеночной компенсации — любая 24 недели, с РИБ

Все генотипы, при любой стадии поражения печени и противопоказаниях к назначению РИБ 24 недели, без РИБ

* РИБ добавляют при исходном выявлении мутаций устойчивости, указывающих на высокую степень резистентности к ингибиторам NS5A (если исследование доступно).

** РИБ добавляют при исходном выявлении мутации устойчивости Y93H (если исследование доступно). Примечание. РИБ назначают в расчете на массу тела.

но раньше, по истечении 3 месяцев после операции [7]. В одном из исследований эта схема назначалась на сроках от 20 до 116 месяцев после трансплантации. У 69% больных не отмечено эффекта предшествующей терапии на основе схем с ПЭГ-ИФН (в т. ч. с включением препаратов ППД первого поколения). Более чем у половины пациентов имелись признаки цирроза, в части случаев — с асцитом. Сочетанная терапия «софосбувир/дак-латасвир» проводилась в течение 24 недель, при этом не зафиксировано серьезных нежелательных явлений (кроме случая развития брадикардии), в отдельных ситуациях требовалась минимальная коррекция доз имму-носупрессоров. У всех пациентов достигнут УВО12 [21]. Сходные результаты получены в шведском исследовании [22]. В 2017 г. опубликованы результаты метаанализа применения комбинации «софосбувир/даклатасвир» (±РИБ) у трансплантированных больных. Общая эффективность достигала 93—98% (в зависимости от исследований, отобранных в метаанализ). Для 1-го и 3-го генотипов HCV, которые выявлены у подавляющего большинства больных, различий в результатах терапии не обнаружено. Среди побочных эффектов чаще регистрировались анемия (32%), инфекции (26%), нейтропения (23%), тромбоцитопения (21%), почечная недостаточность (8%) [23].

Есть опыт успешного применения схемы «софосбувир/даклатасвир» у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе [24].

Успешная терапия препаратами ППД, в т. ч. софосбу-виром/даклатасвиром, у пациентов с HCV-индуцирован-ным криоглобулинемическим васкулитом приводит к нормализации иммунологических отклонений: отмечаются повышение содержания регуляторных T-клеток, снижение доли В-клеток «памяти» и фолликулярных T-хелперов и другие благоприятные изменения [25].

Отдельная работа французских исследователей посвящена оценке эффективности комбинированного лечения софосбувиром/даклатасвиром (±РИБ) при соче-танной инфекции HCV (генотипов 1, 3, 4) и ВИЧ. Изучае-

мая популяция (n = 407) была представлена преимущественно пациентами с циррозом печени, из них 18% — на стадии декомпенсации. Продолжительность терапии составляла 24 недели. Общая частота достижения УВО12 составила 92% (90% — при циррозе, 95% — при отсутствии цирроза). Частота достижения УВО не зависела от генотипа HCV и режима антиретровирусной терапии [26].

Особые замечания. На стадии цирроза печени эра-дикация HCV полностью не устраняет риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, даже после излечения от инфекции необходимо продолжать следовать программе скрининга опухоли [7]. Также необходимо продолжать наблюдение пациентов на предмет осложнений портальной гипертензии — даже после успешной эра-дикации HCV [27].

Отдельные данные, свидетельствующие о том, что после излечения от вирусного гепатита С средствами ППД риск рецидива гепатоцеллюлярной карциномы может возрастать, опровергаются другими исследователями — этот аспект требует дальнейшего изучения [28, 29].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В случаях цирроза печени с тяжелой декомпенсацией (показатель по шкале MELD > 18—20) показана трансплантация с последующим проведение противовирусной терапии — при появлении признаков рецидива HCV-инфекции. При затяжном периоде ожидания трансплантации (>6 месяцев) лечение нецелесообразно проводить и до трансплантации [7]. От лечения в предтран-сплантационном периоде, по мнению многих экспертов, целесообразно воздерживаться, так как вследствие продвинутой стадии цирроза вероятность достижения УВО ниже, в то же время растет риск развития лекарственной резистентности [30].

Остается недостаточно изученным вопрос о влиянии приема иммуносупрессоров в посттрансплантационном периоде на возможную селекцию устойчивых штаммов вируса на фоне терапии препаратами ППД [31].

&

ЛИТЕРАТУРА

1. Su H, Liu Z, Sun Y, Li H, Zhou S, Zhou X, Gao Y, Tang R, Zhang D, Zhang M. Efficacy and safety of low accelerating dose regimen of interferon/ribavirin antiviral therapy in patients with hepatitis C virus recurrence after liver transplantation. Ann Transplant, 2015 May 11, 20: 263-8. doi: 10.12659/A0T.892255.

2. Kowdley KV, Lawitz E, Crespo I, Hassanein T, Davis MN, DeMicco M, et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): An open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet, 2013, 381: 2100-7.

3. Carmona I, Cordero P, Ampuero J, Rojas A, Romero-G4mez M. Role of assessing liver fibrosis in management of chronic hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect, 2016 Oct, 22(10): 839-845. doi: 10.1016/j.cmi.2016.09.017.

4. Schinazi RF, Bassit L, Gavegnano C. HCV drug discovery aimed at viral eradication. J Viral Hepat, 2010, 17: 77-90.

5. Suwanthawornku T, Anothaisintawee T, Sobhonslidsuk A, Thakkinstian A, Teerawattananon Y. Efficacy of Second Generation Direct-Acting Antiviral Agents for Treatment NaXve Hepatitis C Genotype 1: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. PLoSOne, 2015 Dec 31, 10(12): e0145953. doi: 10.1371/journal.pone.0145953.

6. AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2016. http: //www.hcvguidelines.org/full-report/unique-patient-populations-patients-decompensated-cir-rhosis. 7 января 2017.

7. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver. www.easl.eu/research/our-contributions/clin-ical-practice-guidelines/detail/easl-recommenda-

tions-on-treatment-of-hepatitis-c-2016. 7 января 2017.

8. Barsa JE, Branch AD, Schiano TD. A pleasant dilemma to have: to treat the HCV patient on the waiting list or to treat post-liver transplantation? Clin Transplant, 2015 Oct, 29(10): 859-65. doi: 10.1111/ctr.12596.

9. Koizumi Y, Ohashi H, Nakajima S, Tanaka Y, Wakita T, Perelson AS, Iwami S, Watashi K. Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017 Feb 21, 114(8): 1922-1927. doi: 10.1073/pnas.1610197114.

10. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Шульпекова Н.В., Семенистая М.Ч., Усанова А.А. Софосбувир в лечении хронической HCV-инфекции. Медицинский Совет. 2016, 14: 75-79. DOI: 10.21518/2079-701X-2016-14-75-79.

11. McCormack PL, Lyseng-Williamson KA. Daclatasvir in ^

► hepatitic C virus infection: a guide to its use in the EU. Drugs TherPerspect, 2016, 32: 42-9. doi: 10.1007/s40267-015-0272-3.

12. Pol S, Bourliere M, Lucier S, Hezode C, Dorival C, Larrey D, Bronowicki JP, Ledinghen VD, Zoulim F, Tran A, Metivier S, Zarski JP, Samuel D, Guyader D, Marcellin P, Minello A, Alric L, Thabut D, Chazouilleres O, Riachi G, Bourcier V, Mathurin P, Loustaud-Ratti V, D’Alteroche L, Fouchard-Hubert I, Habersetzer F, Causse X, Geist C, Rosa I, Gournay J, Saillard E, Billaud E, Petrov-Sanchez V, Diallo A, Fontaine H, Carrat F, ANRS/AFEF HEPATHER study group. Safety and efficacy of daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients. J Hepatol, 2017 Jan, 66(1): 39-47. doi: 10.1016/j.jhep.2016.08.021.

13. Flisiak R, Pogorzelska J, Flisiak-Jackiewicz M. Hepatitis C: efficacy and safety in real life. Liver Int, 2017 Jan, 37(Suppl 1): 26-32. doi: 10.1111/liv.13293.

14. van de Ven N, Fortunak J, Simmons B, Ford N, Cooke GS, Khoo S, Hill A. Minimum target prices for production of direct-acting antivirals and associated diagnostics to combat hepatitis C virus. Hepatology, 2015 Apr, 61(4): 1174-82.

15. Gray E, O’Leary A, Bergin C, Norris S, Irish Hepatitis C Outcomes and Research Network (ICORN). Effectiveness of interferon-free therapy for the treatment of HCV-patients with compensated cirrhosis treated through the Irish early access program. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2017 Feb, 22: 1-9. doi: 10.1080/17474124.2017.1292850.

16. HOzode C, Lebray P, De Ledinghen V, Zoulim F, Di Martino V, Boyer N, Larrey D, Botta-Fridlund D, Silvain C, Fontaine H, D’Alteroche L, Leroy V, Bourliere M, Hubert-Fouchard I, Guyader D, Rosa I, Nguyen-Khac E, Fedchuk L, Akremi R, Bennai Y, Filipovics A, Zhao Y, Bronowicki JP. Daclatasvir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, for hepatitis C virus genotype 3 in a French early access programme. Liver Int, 2017 Feb 8. doi: 10.1111/liv.13383.

17. Schneider MD, Sarrazin C. Management of HCV-Associated Liver Cirrhosis.Visc Med. 2016 Apr, 32(2): 96-104. doi: 10.1159/000445330.

18. Guarino M, Morisco F, Valvano MR, Ippolito AM, Librandi M, Andriulli N, Greco M, Amoruso A, Iacobellis A, Niro G, Caporaso N, Andriulli A.

Systematic review: interferon-free regimens for patients with HCV-related Child C cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther, 2017 Mar 6. doi: 10.HH/aptl4017.

19. Young J, Weis N, Hofer H, Irving W, Weiland O, Giostra E, Pascasio JM, Castells L, Prieto M, Postema R, Lefevre C, Evans D, Bucher HC, Calleja JL.The effectiveness of daclatasvir based therapy in European patients with chronic hepatitis C and advanced liver disease. BMC Infect Dis, 2017 Jan 7, 17(1): 45. doi: 10.1186/s12879-016-2106-x.

20. Pineda JA, Morano-Amado LE, Granados R, MacTas J, TOllez F, GarcTa-Deltoro M, RTos MJ, Collado A, Delgado-Fern3ndez M, Su3rez-SantamarTa M, Serrano M, Miralles-3lvarez C, Neukam K, Grupo de Estudio de Hepatitis VTrica, of the Sociedad EspaЦola de Enfermedades Infecciosas y MicrobiologTa ClTnica: GEHEP-SEIMC, Grupo de Estudio de Hepatitis VTrica, of the Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas y MicrobiologTa ClTnica: HEPAVIR / Red de Investigación en SIDA (RIS-HEP07). Week 4 response predicts sustained virological response to all-oral direct-acting antiviral-based therapy in cir-rhotic patients with hepatitis C virus genotype 3 infection. Clin Microbiol Infect, 2017 Jan 28. pii: S1198-743X(17)30005-8. doi: 10.1016/j.cmi.2016.12.034.

21. Castells L, Llaneras J, Campos-Varela I, Bilbao I, Crespo M, Len O, RodrTguez-FrTas F, Charco R, Salcedo T, Esteban JI, Esteban-Mur R. Sofosbuvir and daclatasvir in mono- and HIV-coinfected patients with recurrent hepatitis C after liver transplant. Ann Hepatol, 2017 Jan-Feb 2017, 16(1): 8693. doi: 10.5604/16652681.1226819.

22. Maria C, Michael S, Susanne C, Catarina S, Ola W. INF-free sofosbuvir-based treatment of post-transplant hepatitis C relapse — a Swedish real life experience. Scand J Gastroenterol, 2017 May, 52(5): 585-588. doi: 10.1080/00365521.2017.1283439.

23. Liao H, Tan P, Zhu Z, Yan X, Huang J. Sofosbuvir in combination with daclatasvir in liver transplant recipients with HCV infection: A systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2017 Jan 9. pii: S2210-7401(16)30207-8. doi: 10.1016/j.clinre.2016.12.001.

24. Choudhary NS, Kumar A, Bodh V, Bansal SB, Sharma R, Jain M, Saigal S, Saraf N. Efficacy and safety of sofosbuvir-based regimens in chronic hepatitis C

patients on dialysis. Indian J Gastroenterol, 2017 Mar 9. doi: 10.1007/s12664-017-0735-7.

25. Comarmond C, Garrido M, Pol S, Desbois AC, Costopoulos M, Le Garff-Tavernier M, Si Ahmed SN, Alric L, Fontaine H, Bellier B, Maciejewski A, Rosenzwajg M, Klatzmann D, Musset L, Poynard T, Cacoub P, Saadoun D. Direct-acting Antiviral Therapy Restores Immune Tolerance to Patients With Hepatitis C Virus-induced Cryoglobulinemia Vasculitis. Gastroenterology, 2017 Mar 5. pii: S0016-5085(17)30235-4. doi: 10.1053/j.gas-tro.2017.02.037.

26. Lacombe K, Fontaine H, Dhiver C, Metivier S, Rosenthal E, Antonini T, Valantin MA, Miailhes P, Harent S, Batisse D, Pageaux GP, Chas J, Aumaitre H, Dominguez S, Allegre T, Lafeuillade A, Billaud E, De Truchis P, Perre P, Leroy V, De Ledinghen V, Sogni P, Dabis F, Zhao Y, Filipovics A, Fedchuk L, Akremi R, Bennai Y, Ceron DS. Real-World Efficacy of Daclatasvir and Sofosbuvir, With and Without Ribavirin, in HIV/HCV Co-Infected Patients With Advanced Liver Disease in a French Early-Access Cohort. J AcquirImmune Defic Syndr, 2017 Mar 6. doi: 10.1097/QAI.0000000000001342.

27. Carmona I, Cordero P, Ampuero J, Rojas A, Romero-GHmez M. Role of assessing liver fibrosis in management of chronic hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect, 2016 Oct, 22(10): 839-845. doi: 10.1016/j.cmi.2016.09.017.

28. Manthravadi S, Paleti S, Pandya P.Impact of sustained viral response postcurative therapy of hepatitis C-related hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer,2016 Nov 15. doi: 10.1002/ijc.30521.

29. Robert S B Jr. The Possible Association Between DAA Treatment for HCV Infection and HCC Recurrence. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2016 Dec, 12(12): 776779.

30. Herzer K, Gerken G. When and How to Treat HCV Infection with the New Antivirals before or after Liver Transplantation. IscMed, 2016 Aug, 32(4): 258-262.

31. Gambato M, Lens S, Navasa M, Forns X. Treatment options in patients with decompensated cirrhosis, pre— and post-transplantation. J Hepatol, 2014 Nov, 61(1 Suppl): S120-31. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.020.

№4, 2017 | MEfl^MHCKMlI COBET | 41