Таблетки линаглиптин 5 мг инструкция по применению цена и отзывы

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Линаглиптин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Линаглиптин

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Линаглиптин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Линаглиптин

8-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-7-(бут-2-ин-1-ил)-3-метил-1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион

Линаглиптин — ингибитор ДПП-4.

RxList.com

Линаглиптин — негигроскопичное или слегка гигроскопичное твердое вещество от белого до желтоватого цвета. Очень слабо растворим в воде (0,9 мг/мл), растворим в метаноле (около 60 мг/мл), умеренно растворим в этаноле (около 10 мг/мл), очень слабо растворим в изопропаноле (<1 мг/мл) и ацетоне (около 1 мг/мл).

Фармакодинамика

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов — ГПП-1 и ГИП. Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro.

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином или производными сульфонилмочевины, или инсулином, или метформином и производными сульфонилмочевины, или пиоглитазоном, или метформином и пиоглитазоном, или метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН).

Применение линаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды или пиоглитазон), было доказано статистически значимое снижение уровня HbA_1c (на 0,59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло »8,2%).

Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарный диабет типа 2 (с выраженной гипергликемией)

В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbA_1c на 2 и 2,8% соответственно (исходное значение HbA_1c составляло 9,9 и 9,8% соответственно). Показатель разницы в методах лечения −0,8% (95% ДИ: от −1,1 до −0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (р<0,0001).

RxList.com

Линаглиптин обратимо связывается с ДПП-4 и т.о. повышает концентрацию гормонов инкретинов. Линаглиптин вызывает глюкозозависимое повышение секреции инсулина и снижение секреции глюкагона, что приводит к улучшению регуляции гомеостаза глюкозы. Линаглиптин селективно связывается с ДПП-4 и ингибирует этот фермент, но не влияет на активность ДПП-8 или ДПП-9 in vitro в концентрациях, приблизительно соответствующих терапевтическим.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном исследовании с 4-компонентным перекрестным дизайном, плацебо- и активным контролем участвовали 36 здоровых добровольцев, принимавших линаглиптин в дозах 5 и 100 мг (в 20 раз выше рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Удлинение интервала QTc, как при рекомендуемой дозе 5 мг, так и дозе 100 мг, не наблюдалось. Значения C_max линаглиптина после его приема в дозе 100 мг были примерно в 38 раз выше, чем после приема 5 мг.

Фармакокинетика

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом типа 2. У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, T_max составляло 1,5 ч. Концентрация линаглиптина в плазме снижается как минимум двухфазно. Терминальный Т_1/2 длительный, более 100 ч, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако т.к. связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный Т_1/2 после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет »12 ч. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день его устойчивые концентрации в плазме достигаются после 3-й дозы. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 была, в целом, аналогичной.

RxList.com

Фармакокинетика линаглиптина оценивалась у здоровых людей и больных сахарным диабетом типа 2. После приема однократной дозы 5 мг здоровыми добровольцами, значение T_max составляло »1,5 ч, значения AUC и С_max — 139 нмоль·ч/л и 8,9 нмоль/л соответственно.

Концентрация линаглиптина в плазме снижалась по меньшей мере двухфазно, с длинным терминальным Т_1/2 (>100 ч), в связи с насыщением связывания линаглиптина с ДПП-4. Длительная фаза элиминации не способствовала кумуляции линаглиптина. Эффективный Т_1/2 кумуляции линаглиптина был определен после многократного приема в дозе 5 мг и составлял »12 ч. При приеме в дозе 5 мг в день C_ss линаглиптина в плазме достигалась после 3-й дозы, и значения C_max и AUC в устойчивом состоянии возрастали в 1,3 раза. Внутрисубъектный и межсубъектный коэффициенты вариации для значений AUC линаглиптина были небольшими (12,6 и 28,5% соответственно). Значение AUC линаглиптина в плазме возрастало менее чем пропорционально дозе в диапазоне от 1 до 10 мг. Фармакокинетические параметры линаглиптина у здоровых людей и больных сахарным диабетом типа 2 являлись сходными.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет »30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенное влияние на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-gp и изофермента CYP3A4. Ритонавир как потенциальный ингибитор Р-gp и изофермента CYP3A4 может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин как потенциальный индуктор Р-gp и изофермента CYP3A4 может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

RxList.com

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет »30%. Прием пищи с высоким содержанием жира снижает значение C_max на 15% и увеличвает AUC линаглиптина на 4%; этот эффект не является клинически значимым. Линаглиптин можно назначать с пищей или без.

Распределение

V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации >30 нмоль/л — 75–89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70–80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 30–20% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен 1 основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

RxList.com

Метаболизм

После назначения внутрь бóльшая часть (»90%) линаглиптина выводится в неизменном виде, свидетельствуя, что метаболизм представляет незначительный способ выведения. Небольшая фракция абсорбировавшегося линаглиптина метаболизируется в фармакологически неактивный метаболит, равновесная экспозиции которого составляет около 13,3% от таковой линаглиптина.

Выведение

Преимущественный путь выведения — через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченного изотопом ¹⁴С линаглиптина у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник — 80% и почками — 5%) при Cl креатинина »70 мл/мин.

RxList.com

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. В открытом фармакокинетическом исследовании оценивали фармакокинетику линаглиптина в дозе 5 мг у пациентов мужского и женского пола с различной степенью ХПН. В исследование были включены 6 здоровых лиц с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥80 мл/мин), 6 пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина от >50 до <80 мл/мин), 6 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от >30 до <50 мл/мин), 10 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) и 11 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нормальной функцией почек. Cl креатинина определяли с помощью 24-часового измерения клиренса мочевого креатинина или оценивали на основе данных о концентрации сывороточного креатинина по формуле Кокрофта-Голта.

Экспозиция линаглиптина в равновесном состоянии у больных с легкой степенью почечной недостаточности была сравнима с ее значением у здоровых людей.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек среднее значение экспозиции линаглиптина в равновесном состоянии повышалось (AUC_{t, ss} на 71% и C_max на 46%) в сравнении со значением у здоровых людей. Это повышение не было связано с пролонгированным Т_1/2 и терминальным Т_1/2 кумуляции или повышенным коэффициентом кумуляции. Выведение линаглиптина почками было <5% от назначенной дозы и не было связано со снижением функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и тяжелой почечной недостаточностью равновесная экспозиция линаглиптина была выше на »40%, чем у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нормальной функцией почек (повышение значений AUC_{t, ss} на 42% и C_max на 35%). У обеих групп пациентов с диабетом типа 2 выведение линаглиптина почками было <7% от назначенной дозы.

Эти данные были в дальнейшем подтверждены результатами популяционного фармакокинетического анализа.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс A по Чайлд-Пью) в равновесном состоянии значения AUC_{t, ss} и C_{max, ss} линаглиптина были ниже на »25 и »36% соответственно, чем у здоровых лиц. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) значения AUC_ss и C_{max, ss} линаглиптина были ниже на »14 и »8% соответственно, чем у здоровых людей. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) имели сопоставимое со здоровыми лицами значение AUC_0–24, а значение C_max было снижено на »23%. При снижении значений фармакокинетических параметров линаглиптина у пациентов с нарушением функции печени не наблюдалось уменьшение ингибирования ДПП-4 этим средством.

ИМТ/вес. Коррекция дозы линаглиптина при изменениях значений ИМТ/вес не требуется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, изменения показателей ИМТ/вес не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина.

Пол. Коррекция дозы линаглиптина в зависимости от половой принадлежности не требуется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, половая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина.

Пожилые пациенты. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина.

Дети. Исследования фармакокинетики линаглиптина у детей не проводились.

Расовая принадлежность. Коррекция дозы по признаку расовой принадлежности не требуется. Основываясь на имеющихся фармакокинетических исследованиях различных пациентов, в т.ч. принадлежащих к белой, негроидной и азиатской рассовым группам, а также латиноамериканцев, расовая принадлежность не имела клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина.

Взаимодействие

Оценка взаимодействия in vitro. Линаглиптин проявляет себя в диапазоне от слабого до умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты и не является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP4A11.

Линаглиптин является субстратом P-gp и ингибирует в высоких концентрациях опосредованный P-gp транспорт дигоксина. На основании этих данных и результатов исследований взаимодействия линаглиптина in vivo, считается маловероятным, что линаглиптин в терапевтических концентрациях взаимодействует с другими субстратами P-gp.

Оценка взаимодействия in vivo. Сильные индукторы изофермента CYP3A4 или Р-gp (например рифампицин) снижают экспозицию линаглиптина до субтерапевтической и, вероятно, неэффективной. Пациентам, которым необходимо применение таких ЛС, настоятельно рекомендуется подбор альтернативы линаглиптину. В исследованиях in vivo была показана низкая способность линаглиптина к взаимодействию с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и транспортеров органических катионов. Коррекция дозы линаглиптина в этих случаях не требуется.

Влияние других ЛС на системную экспозицию линаглиптина представлено ниже. Коррекция дозы линаглиптина при сочетанном применении с этими ЛС не требуется.

При совместном применении метформина (850 мг 3 раза в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max линаглиптина возрастали на 20 и 3% соответственно.

При совместном применении глибенкламида (1,75 мг однократно) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max линаглиптина возрастали на 2 и 1% соответственно.

При сочетанном применении пиоглитазона (45 мг 1 раз в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max линаглиптина возрастали на 13 и 7% соответственно.

При совместном применении ритонавира (200 мг 2 раза в день) и линаглиптина (5 мг однократно) значения AUC_0–24 и C_max линаглиптина возрастали на 101 и 196% соответственно.

Эффективность линаглиптина может быть снижена при применении в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или Р-gp (например рифампицин). Настоятельно рекомендуется применение альтернативных методов лечения.

При сочетанном применении рифампицина (600 мг 1 раз в день) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max линаглиптина снижались на 40 и 44% соответственно.

Влияние линаглиптина на системную экспозицию других ЛС представлено ниже. Коррекция дозы этих ЛС при сочетанном применении с линаглиптином не требуется.

При совместном применении метформина (850 мг 3 раза в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значение AUC_τ метформина возрастало на 1%, а значение C_max — снижалось на 11%.

При сочетанном применении глибенкламида (1,75 мг однократно) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max глибенкламида снижались на 14 и 14% соответственно.

При совместном применении пиоглитазона (45 мг 1 раз в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max пиоглитазона снижались на 6 и 14% соответственно; значения AUC_0–24 и C_max M3-метаболита пиоглитазона снижались на 2 и 4% соответственно; значения AUC_0–24 и C_max M4-метаболита пиоглитазона возрастали на 4 и 5% соответственно.

При сочетанном применении дигоксина (0,25 мг 1 раз в день) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значение AUC_0–24 дигоксина возрастало на 2%, а значение C_max дигоксина снижалось на 6%.

При совместном применении симвастатина (40 мг 1 раз в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max симвастатина возрастали на 34 и 10% соответственно; значения AUC_0–24 и C_max кислоты симвастатина — на 33 и 21% соответственно.

При сочетанном применении варфарина (10 мг однократно) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max R- и S-варфарина практически не изменяются; значение AUC_0–168 МНО¹ снижалось на 7%, а значение E_max МНО¹ возрастало на 4%; значения AUC_0–168 ПВ¹ и E_max ПВ¹ возрастали на 3 и 15% соответственно.

При совместном применении комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел (0,03  + 0,150 мг 1 раз в день) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC_0–24 и C_max этинилэстрадиола возрастали на 1 и 8% соответственно, а значения AUC_0–24 и C_max левоногестрела — на 9 и 19% соответственно.

¹AUC=AUC_0–168 и C_max=Е_max для фармакодинамических конечных точек.

Применение линаглиптина во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Данные, полученные в доклинических исследованиях на животных, свидетельствуют о проникновении линаглиптина и его метаболита в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. При необходимости применения линаглиптина в период грудного вскармливания его необходимо прекратить.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения линаглиптина у беременных женщин не проводилось. Поскольку данные исследований репродуктивной токсичности у животных не всегда позволяют оценить возможные последствия для женщины и/или плода, применять это ЛС во время беременности следует, если это несомненно необходимо.

Имеющиеся данные исследований на животных показали, что линаглиптин экскретируется из организма в молоко в соотношении «в молоке»/«в плазме» — 4:1 соответственно. Неизвестно, выводится ли линаглиптин из организма в материнское молоко. Так как многие ЛС экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении линаглиптина кормящей женщиной.

Частота побочных эффектов при приеме линаглиптина в дозе 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при приеме плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,4%), чем в группе получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,5%).

При монотерапии линаглиптином

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

При применении линаглиптина с метформином

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

При применении линаглиптина с производными сульфонилмочевины

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

При применении линаглиптина с пиоглитазоном

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Прочие: увеличение массы тела.

При применении линаглиптина с инсулином

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны ЖКТ: панкреатит, запор.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофариигит.

При применении линаглиптина с метформином и пиоглитазоном

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Прочие: увеличение массы тела.

Постмаркетинговый опыт применения

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны ЖКТ: изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

RxList.com

Клинические испытания

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Безопасность применения линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день у пациентов с сахарным диабетом типа 2 была исследована в 14 плацебо-контролируемых исследованиях, 1 исследовании с активным контролем и 1 исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. В 14 плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 3625 пациентов были рандомизированы для применения линаглиптина в дозе 5 мг ежедневно и 2176 — плацебо. Среднее время применения пациентами линаглиптина в ходе исследований было 29,6 нед, а максимальный период наблюдения — 78 нед.

Применение линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день изучалось в качестве монотерапии в 3 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 18 и 24 нед и еще в 5 дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью ≤18 нед. Применение линаглиптина в сочетании с другими гипогликемическими ЛС исследовано в 6 плацебо-контролируемых испытаниях: 2 — с метформином (длительность лечения 12 и 24 нед); 1 — с производными сульфонилмочевины (длительность лечения 18 нед); 1 — с метформином и призводными сульфонилмочевины (длительность лечения 24 нед); 1 — с пиоглитазоном (длительность лечения 24 нед); 1 — с инсулином (первичная конечная точка — в течение 24 нед).

Из объединенного массива данных 14 плацебо-контролируемых клинических испытаний ниже представлены побочные реакции (соответствующее число пациентов и частота встречаемости — в скобках), которые наблюдались у ≥2% пациентов, принимавших линаглиптин (n=3625, моно- и комбинированная терапия) и развивались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (n=2176). Общая частота встречаемости нежелательных явлений у пациентов, принимавших линаглиптин, была сходной с таковой у группы плацебо.

Назофарингит: 254 (7%) и 132 (6,1%).

Диарея: 119 (3,3%) и 65 (3%).

Кашель: 76 (2,1%) и 30 (1,4).

Частота встречаемости других побочных реакций при применении линаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с другими гипогликемическими ЛС по сравнению с плацебо (линаглиптин или плацебо были использованы в качестве дополнительного средства): линаглиптин + производные сульфонилмочевины — инфекции мочевыводящих путей (3,1; 0%) и гипертриглицеридемия (2,4; 0%); линаглиптин + пиоглитазон — гиперлипидемия (2,7; 0,8%) и увеличение массы тела (2,3; 0,8%); линаглиптин + инсулин (базисная терапия) — запор (2,1 против 1%).

В 104-недельном контролируемом исследовании, где сравнивалось лечение комбинациями линаглиптин + метформин и глимепирид + метформин, побочные реакциии наблюдались у ≥5% пациентов, получавших линаглиптин (n=776), и чаще, чем у пациентов, принимавших глимепирид (n=775): боли в спине (9,1; 8,4%), артралгия (8,1; 6,1%), инфекции верхних дыхательных путей (8; 7,6%), головная боль (6,4; 5,2%), кашель (6,1; 4,9%), боли в конечностях (5,3; 3,9%).

Другими побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях при терапии линаглиптином, были гиперчувствительность (например крапивница, ангионевротический отек, локальное шелушение кожи, бронхиальная гиперреактивность) и миалгия. При выполнении программы клинических испытаний панкреатит был выявлен в 15,2 случая на 10000 пациентов, получавших в течении года терапию линаглиптином, в сравнении с 3,7 случая на 10000 пациентов во время приема в течение года плацебо и активного препарата сравнения — производного сульфонилмочевины. Три дополнительных случая панкреатита были зарегистрированы после приема последней дозы линаглиптина (окончание терапии).

Гипогликемия

В плацебо-контролируемых исследованиях у 199 (6,6%) из 2994 пациентов, получавших лечение линаглиптином в дозе 5 мг, наблюдалась гипогликемия по сравнению с 56 (3,6%) из 1546 пациентов группы плацебо. Частота гипогликемии была аналогична у группы плацебо, когда линаглиптин применяли в виде монотерапии или в комбинации с метформином или пиоглитазоном. При применении линаглиптина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины у 181 (22,9%) из 792 пациентов наблюдалась гипогликемия в сравнении с 39 (14,8%) из 263 пациентов, принимавшими плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины. Гипогликемия как побочная реакция учитывалась на основании всех сообщений о развитии гипогликемии. Измерение уровня глюкозы одновременно не требовалось, или уровень глюкозы в крови был нормальным у некоторых пациентов. Таким образом, не представляется возможным окончательно определить, что все эти отчеты отражают истинную гипогликемию.

В исследовании пациентов, получавших линаглиптин в качестве дополнительной терапии при применении стабильной дозы инсулина в течение 52 нед (n=1261), никаких существенных различий в частоте сообщений о случаях гипогликемии, определявшихся как при наличии специфических симптомов, так и бессимптомных эпизодов с самостоятельным измерением уровня глюкозы в крови с концентрацией ≤70 мг/дл, между принимавшими линаглиптин (31,4%) и плацебо (32,9%), отмечено не было. За тот же период времени случаи тяжелой гипогликемии, определяемые как требующие помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона и проведения других реанимационных действий, были зарегистрированы у 11 (1,7%) из принимавших линаглиптин больных и у 7 (1,1%) пациентов группы плацебо. Случаи, которые были признаны опасными для жизни или требующими госпитализации, были зарегистрированы у 3 (0,5%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 1 (0,2%) из группы плацебо.

Применение при почечной недостаточности

Линаглиптин сравнивали с плацебо в качестве дополнения к ранее применявшейся противодиабетической терапии в течение 52 нед у 133 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин). В течение первых 12 нед исследования фоновая (стандартная) противодиабетическая терапия оставалась неизменной и включала инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон. В течение оставшейся части испытания разрешалась коррекция доз ЛС, включенных в гипогликемическую фоновую терапию.

В целом, частота встречаемости побочных эффектов, в т.ч. тяжелой гипогликемии, была аналогична частотам из других испытаний применения линаглиптина. Наблюдаемая частота гипогликемии была выше (линалиптин — 63% по сравнению с плацебо — 49%) в связи с увеличением случаев бессимптомной гипогликемии, особенно в течение первых 12 нед, когда фоновая гипогликемическая терапия оставалась неизменной. У 10 пациентов (15%), принимавших линаглиптин, и у 11 пациентов (17%) из группы плацебо наблюдалось по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной симптоматической гипогликемии (содержание глюкозы в крови из пальца ≤54 мг/дл). За тот же период времени тяжелые приступы гипогликемии, определяемые как требующие помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона и проведения других реанимационных действий, были зарегистрированы у 3 (4,4%) больных, принимавших линаглиптин, и 3 (4,6%) пациентов из группы плацебо. Случаи, которые были признаны опасными для жизни или требующими госпитализации, были зарегистрированы у 2 (2,9%) пациентов, принимавших линаглиптин, и у 1 (1,5%) пациента из группы плацебо.

Функция почек, оцениваемая по средним значениям СКФ и клиренсу креатинина, не изменялась у пациентов, принимавших линаглиптин, по сравнению с пациентами группы плацебо в течении всего времени исследования — >52 нед.

Лабораторные исследования

Изменения данных лабораторных исследований были сходными у пациентов, принимавших линаглиптин в дозе 5 мг, и пациентов группы плацебо. Изменения лабораторных показателей, которые наблюдались у пациентов, принимавших линаглиптин, и на ≥1% больше, чем в группе плацебо, включали в себя повышение концентрации мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо; 2,7% в группе, принимавшей линаглиптин).

Клинически значимых изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших лечение линаглиптином, не наблюдалось.

Постмаркетинговый опыт применения

Побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения линаглиптина, приводятся далее. Поскольку данные об этих реакциях добровольно поступают от населения неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить частоту их возникновения и установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.

Острый панкреатит, в т.ч. с летальным исходом; реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные поражения кожи; сыпь; изъязвления полости рта, стоматит (см. «Меры предосторожности»).

Оценка взаимодействия in vitrо

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором. Линаглиптин является субстратом для P-gp и ингибирует в небольшой степени опосредованный Р-gp транспорт дигоксина.

Оценка взаимодействия in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных ЛС, что доказано в условиях in vivo и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к взаимодействию с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-gp и молекулами транспортеров органических катионов.

Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза — 1,75 мг) и многократном приеме линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и С_max глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном изоферментом CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором изофермента CYP2C9. Не ожидается клинически значимое взаимодействие с другими производными сульфонилмочевины (например глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием изофермента CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг в день (многократный прием), который является субстратом для изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого изоферментом CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на изофермент CYP3A4.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора P-gp и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и С_max линаглиптина примерно в 2 и 3 раза соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенное взаимодействие с другими ингибиторами Р-gp и изофермента CYP3A4 не ожидается и изменение дозы не требуется.

Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора Р-gp и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и С_max линаглиптина соответственно на 39,6 и 43,8% и снижению ингибирования базальной активности ДПП-4 примерно на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияние на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого Р-gp.

Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать изофермент CYP2C9.

Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшимся в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина С_max — на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором изофермента CYP3А4. Изменения дозы при одновременном приеме с ЛС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные ЛС. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих ЛС.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.

Лечение: рекомендуется использовать обычные меры поддерживающего характера, например удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Линаглиптин противопоказан пациентам с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с применением плацебо. В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины.

RxList.com

Применение с ЛС, вызывающими гипогликемию

Известно, что инсулин и ЛС, усиливающие его секрецию, вызывают гипогликемию. В клинических исследованиях применение линаглиптина в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (например производные сульфонилмочевины) было связано с более высокой частотой развития гипогликемии по сравнению с использованием плацебо (см. «Побочные действия»). Применение линаглиптина в комбинации с инсулином у лиц с тяжелой почечной недостаточностью было связано с более высокой частотой развития гипогликемии (см. «Побочные действия»). Таким образом, может потребоватся снижение дозы инсулина и/или ЛС, стимулирующего его секрецию, для снижения риска развития гипогликемии при их применении в комбинации с линаглиптином.

Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими ЛС применялся у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации HbA_1c и концентрации глюкозы натощак.

Коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и пожилых пациентов не требуется.

Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению уровня HbA_1c (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло около 7,8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак.

RxList.com

Применение у детей

Безопасность и эффективность линаглиптина у детей в возрасте до 18 лет установлены не были.

Применение у пожилых пациентов

Из 4040 больных диабетом типа 2, принимавших линаглиптин в дозе 5 мг в 15 клинических испытаниях, 1085 пациентов (27%) были в возрасте ≥65 лет, а 131 пациент (3%) — ≥75 лет. Из этих пациентов 2566 принимали участие в 12 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях: 591 пациент (23%) — ≥65 лет, а 82 пациента (3%) — ≥75 лет. Общих различий в условиях безопасности и эффективности применения линаглиптина между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми обнаружено не было. Коррекция дозы для пожилых людей не рекомендуется, однако повышенную чувствительность к линаглиптину у некоторых пожилых людей исключить нельзя.

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск: 0,78; 95% ДИ: 0,55; 1,12).

Постмаркетинговый опыт применения

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием линаглиптина должен быть отменен.

RxList.com

Панкреатит

В ходе пострегистрационного применения были сообщения о случаях острого панкреатита, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, принимавших линаглиптин. Необходимо обращать особое внимание на возможные признаки и симптомы панкреатита. Если существует подозрение на панкреатит, необходимо незамедлительно прекратить применение линаглиптина и инициировать соответствующую терапию. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития этого заболнвания при лечении линаглиптином.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного применения были сообщения о случаях тяжелых реакций гиперчувствительности у пациентов, принимавших линаглиптин. Эти реакции включали в себя анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные поражения кожи. Возникновение этих реакций наблюдалось в течении первых 3 месяцев после начала лечения линаглиптином, а по некоторым сообщениям — после назначения первой дозы. При подозрении на развитие серьезной реакции гиперчувствительности необходимо прервать лечение линаглиптином, оценить возможность других причин развития данной реакции и разработать альтернативное лечение диабета.

Были сообщения о развитии ангионевротического отека при применении других ингибиторов ДПП-4. Следует соблюдать осторожность при наличии этой реакции к другим ингибиторам ДПП-4 в анамнезе, т.к. неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к развитию ангионевротического отека при назначении им линаглиптина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования влияния линаглиптина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако в связи с возможным развитием головокружения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Регистрационный номер:

ЛП-001430-060217

Торговое наименование:

Тражента^®

Международное непатентованное наименование:

линаглиптин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: линаглиптин — 5 мг; вспомогательные вещества: маннитол — 130,9 мг, крахмал прежелатинизированный — 18 мг. крахмал кукурузный -18 мг, коповидон — 5,4 мг, магния стеарат — 2,7 мг; пленочная оболочка: Опадрай© розовый (02F34337) — 5 мг (гипромеллоза 2910 — 2,5 мг, титана диоксид (Е 171) — 1,25 мг, тальк — 0,875 мг, макрогол 6000 — 0,25 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) — 0,125 мг).

Описание

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и с гравировкой «D5» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство — дипептидилпептидазы — 4 ингибитор

Код ATX: А10ВН05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). который участвует в инактивации гормонов инкретинов — глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Препарат ТРАЖЕНТА* увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона. что приводит к нормализации концентрации глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептидилпептидазы-8 или дипептидилпептидазы-9 in vitro.

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии. комбинированной терапии с метформином. комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины. комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном. комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и уменьшение концентрации ГПН (глюкоза плазмы натощак).

Применение линаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины. глиниды или пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина HbAlc (на 0,59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbAlc составляло около 8,2 %).

Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа (с выраженной гипергликемией)

В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbAlc) на 2,0 % и 2,8 %, соответственно (исходное значение HbAlc составляло 9.9% и 9.8%, соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0,8 % (95 % ДИ от -1,1 до — 0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (р<0,0001).

Фармакокинетика

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, максимальная концентрация линаглиптина в плазме (Сmax) достигалась через 1,5 часа.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный период полувыведения длительный, более 100 часов, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, так как связь обратимая. накопления линаглиптина не происходит. Эффективный период полувыведения после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет, примерно. 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после третьей дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, аналогичной.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет, примерно. 30 %. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Ритонавир. как потенциальный ингибитор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. может вдвое увеличивать значение AUC (площадь под кривой «концентрация -время»). Рифампицин, как потенциальный индуктор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение

Объем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе
5 мг здоровым добровольцам составляет, примерно, 1,110 литров, что указывает на
интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы
зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99 %, а при
концентрации более 30 нмоль/л — 75-89 %. что отражает насыщение связывания
линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой
концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80 % линаглиптина
связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 30-20 % линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Приблизительно 5 % линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Преимущественный путь выведения — через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [14С] у здоровых добровольцев выводилось, примерно, 85 % дозы (через кишечник 80 % и почками 5 %) при клиренсе креатинина, примерно, 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) от 50 до <80 мл/мин.) воздействие линаглиптина в стационарную фазу было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до <50 мл/мин.) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми).

Воздействие линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин.) было увеличено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmax линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ)

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.

Пол

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65-80 лет) так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети

Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.

Раса

Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, пациентов латиноамериканского происхождения, афро-американцев и пациентов азиатской расы. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов афро-американцев с сахарным диабетом 2 типа.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа:

• в качестве монотерапии — у пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений, при непереносимости метформина или при противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
• в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами:
• в качестве трехкомпонентной комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
• в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном и/ или производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• Панкреатит в анамнезе;
• Пациенты старше 80 лет;
• Применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение линаглиптина во время беременности противопоказано. Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопоказано. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении линаглиптина и его метаболита в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. При необходимости применения линаглиптина в период грудного вскармливания, кормление грудью необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таблетка) 1 раз в день, внутрь. При назначении в дополнение к метформину, линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.

В случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Препарат ТРАЖЕНТА* может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата:

При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Особые группы пациентов

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако, клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Побочное действие

Частота побочных эффектов при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при приеме плацебо.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов. получавших плацебо (4,3 %), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,4 %). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в Таблице (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто ( >1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Профиль безопасности при применении комбинированной терапии линаглиптином, метформином и пиоглитазоном был сравним с профилем безопасности при применении монотерапии линаглиптином, комбинированной терапии линаглиптином и метформином и комбинированной терапии линаглиптином и пиоглитазоном.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг, нет.

В случае передозировки рекомендуется использовать обычные меры поддерживающего характера, например, удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором. Линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и ингибирует в небольшой степени опосредованный Р-гликопротеином транспорт дигоксина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-гликопротеином и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин.

Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием
дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше
терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым
изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом.
линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов

Производные сульфонилмочевины.

Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась
при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибурида 1,75 мг) и
многократного приема линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и Сmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы.

Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг в день (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритпонавир.

Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора Р-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и С_тах линаглиптина, примерно, в 2 раза и в 3 раза, соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами Р-гликопротеина и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин.

Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина. активного индуктора Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и Сmax линаглиптина соответственно на 39.6 % и 43,8 %. и к снижению ингибирования базальной активности дипептидилпептидазы-4, примерно, на 30 %. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-гликопротеина. будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин.

Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта. опосредуемого Р-гликопротеином.

Варфарин.

Линаглиптин. применявшийся многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин.

Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшимся в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина Cmax ^_ на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3A4.

Изменение дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты.

Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Особые указания

Препарат ТРАЖЕНТА противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо.

В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона). была сходной с соответствующим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно — сосудистых заболеваний.

Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации гликозилированного гемоглобина и концентрации глюкозы натощак.

Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется.

Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbAlc) (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbAlc составляло около 7,8 %). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН). Однако, клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда. нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин. незначительно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0.78; 95 % доверительный интервал 0,55; 1,12).

Постмаркетинговый опыт применения:

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть отменен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости. головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг.

По 7 таблеток в блистер из А1/А1. По 2, 4 или 8 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

По 10 таблеток в блистер. По 3 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года

Не следует принимать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия Бингер Штрассе, 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка

Вест-Ворд Колумбус Инк.

1809 Уилсон Роуд, Колумбус, Огайо 43228, США

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества

Вест-Ворд Колумбус Инк.

1809 Уилсон Роуд, Колумбус, Огайо 43228, США

или

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

ООО «Берингер Ингельхайм»

125171. Москва, Ленинградское шоссе. 16А стр.3

Купить Тражента в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще