Варфарин (Warfarin)
💊 Состав препарата Варфарин
✅ Применение препарата Варфарин
Описание активных компонентов препарата
Варфарин
(Warfarin)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.03.25
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Варфарин |
Таб. 2.5 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 или 500 шт. рег. №: ЛП-(001425)-(РГ-RU) Предыдущий рег. №: ЛСР-008342/10 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Варфарин
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы, с крестообразной риской и фаской.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 75 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101 Премиум) — 15.27 мг, повидон К25 — 3.5 мг, крахмал прежелатинизированный — 2 мг, кросповидон — 1 мг, магния стеарат — 0.5 мг.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
50 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.
Фармакокинетика
После приема внутрь варфарин быстро абсорбируется из ЖКТ. Он также абсорбируется через кожу.
Связывание с белками плазмы высокое. Проникает через плаценту. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.
Активное вещество варфарин представляет собой рацемическую смесь изомеров, которые метаболизируются в печени. S-изомер является более активным и быстрее метаболизируется, чем R-изомер. Метаболизм происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450 — 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4, 2C9.
T1/2 в среднем составляет 40 ч, в терминальной фазе — приблизительно 1 неделя. Клиренс R-изомера обычно составляет половину от клиренса S-изомера, при близких значениях Vd, T1/2 R-изомера (37-89 ч) больше, чем у S-изомера (21-43 ч).
Исследования с радиоактивной меткой показали, что после однократного приема внутрь около 92% варфарина выводится с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество — в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата
Варфарин
Лечение и профилактика тромбоза и эмболии кровеносных сосудов: острый венозный тромбоз и эмболия легочной артерии; послеоперационный тромбоз; повторный инфаркт миокарда; в качестве дополнительного средства при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии; рецидивирующий венозный тромбоз; повторная эмболия легочной артерии; протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой); тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий; вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный, в зависимости от параметров свертывания крови, реакции больного на лечение, клинической ситуации. Принимают внутрь в дозе 2-10 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, гематомы, анемия; редко — некрозы кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов.
Дерматологические реакции: дерматит, буллезная сыпь, алопеция.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.
Со стороны ЦНС: усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.
Со стороны дыхательной системы: редко — трахеальная или трахео-бронхиальная кальцификация при длительной терапии (клиническое значение не установлено).
Аллергические реакции: кожная сыпь, отек, лихорадка, крапивница, кожный зуд.
Противопоказания к применению
Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях ЖКТ, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.
Угрожающий аборт, беременность.
Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.
Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Варфарин противопоказан при беременности. Легко проникает через плацентарный барьер и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей.
Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме. У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени. Действие варфарина у недоношенных новорожденных не изучено.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени.
При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при тяжелых заболеваниях почек.
Применение у детей
Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Применение у пожилых пациентов
При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста.
Особые указания
Риск развития кровотечений повышается при интенсивной и длительной антикоагулянтной терапии.
В период лечения следует контролировать дозы и периодически определять протромбиновое время или другие параметры коагуляции.
При применении варфарина одновременно с другими препаратами следует учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия.
Антикоагулянтная терапия варфарином может повышать риск эмболии частицами атеросклеротических бляшек.
С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях: инфекционные заболеваниях (в т.ч. спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; постоянные катетеры; тяжелая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжелый диабет; умеренные и тяжелые аллергические реакции, анафилактические реакции.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуется более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз варфарина.
Не рекомендуется одновременное применение варфарина с урокиназой и со стрептокиназой.
При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста, лицам с умственными нарушениями.
Полагают, что почечный клиренс незначительно влияет на интенсивность действия варфарина.
При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и уменьшение метаболизма варфарина.
Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.
При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.
При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.
При одновременном применении с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.
При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.
Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в т.ч. с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в т.ч. с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в т.ч. с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.
При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.
У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.
При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.
При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.
При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.
При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.
При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.
При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.
При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.
При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, т.к. в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.
При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.
При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Варфарин относится к группе препаратов, называемых антикоагулянтами. Вам был назначен Варфарин Озон для разжижения крови, если у Вас возникли проблемы с сердцем, тромбами или кровообращением. Вам также мог быть назначен Варфарин, если у Вас была проведена операция по протезированию сердечного клапана.
• у Вас аллергия на варфарин либо на какие-то компоненты препарата, указанные в разделе «Состав»;
• Вы беременны (1-й или 3-й триместр), планируете беременность либо родили ребенка за последние 48 часов;
• у Вас есть какие-либо проблемы со свертываемостью крови;
• у Вас был инсульт, вызванный кровоизлиянием в мозг;
• у Вас была операция за последние 72 часа или у Вас запланирована операция в следующие 72 часа;
• Вы принимаете нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аспирин или антикоагулянты, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Другие препараты»).
Если что-либо из вышеперечисленного относится к Вам, не принимайте препарат и обратитесь к своему лечащему врачу для обсуждения лечения.
Сообщите своему лечащему врачу до применения препарата Варфарин, если у Вас:
• повышенное кровяное давление, которое не снижается при приеме лекарственных средств;
• язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
• ранее случавшееся желудочно-кишечное кровотечение;
• недавно был ишемический инсульт (вызванный закупоркой кровеносных сосудов в мозге);
• инфекция стенки сердца (бактериальный эндокардит);
• нарушения кровообращения в мозгу (цереброваскулярные заболевания);
• нарушения щитовидной железы;
• тяжелые заболевания сердца, почек или печени;
• состояния, приводящие к образованию тромбов (тромбофилия);
• анемия (повышенная утомляемость, одышка, пониженная резистентность к инфекциям в результате снижения гемоглобина);
• опухоль или рак;
• недавно были раны или повреждения;
• повышенный риск кровотечения, например, если Вы старше 65 лет либо неустойчивы в положении стоя, либо у Вас большая вероятность упасть и нанести себе травму.
Если что-либо из вышеперечисленного относится к Вам, сообщите лечащему врачу до начала приема препарата, так как может потребоваться более частый контроль лечения.
Регулярный анализ крови
Вам будут регулярно проводить анализ крови для того, чтобы определить, сколько времени требуется Вашей крови для свертывания. Анализ крови покажет, правильно ли подобрана доза. Анализ крови будет проводиться более часто, если доза варфарина изменится, Вы начнете или прекратите принимать другие препараты, или если у Вас проблемы с почками или с печенью.
Важная информация о некоторых компонентах
Препарат Варфарин содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Если Вам говорили, что у Вас есть непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.
Факторы, влияющие на применение препарата
Ряд факторов, оказывающих влияние на свертывание крови, может повлиять на лечение варфарином. Для того чтобы Варфарин оказывал эффект надлежащим образом и являлся безопасным, важно следовать следующим рекомендациям:
| Увеличение эффекта Варфарина |
Снижение эффекта Варфарина |
Действия |
| Снижение веса | Увеличение веса |
Не придерживайтесь диет и не меняйте свои пищевые привычки без обсуждения с врачом. Поддерживайте уровень активности близкий к нормальному, насколько это возможно |
| Витамин K | Витамин K можно принимать только по назначению врача, так как он может снизить эффект Варфарина | |
| Пища, такая как печень, брокколи, брюссельская капуста и зеленые листовые овощи, содержащие большое количество витамина K | Не меняйте свой рацион питания во время применения варфарина | |
| Клюквенный сок или продукты из клюквы (и, возможно, грейпфрутовый сок) | Не пейте ни клюквенный, ни грейпфрутовый сок или продукты, их содержащие, во время применения варфарина | |
| Большое количество алкоголя | Возможно употребление только небольших количеств алкоголя | |
| Внезапные заболевания, такие как простуда или недомогание | Расстройство желудка, диарея, тошнота/рвота | Если что-либо из этого случится, сообщите своему врачу, так как может потребоваться корректировка дозы |
| Прекращение курения | Обратитесь за советом до того, как бросите курить |
Информирование специалистов
Медицинскую карту необходимо всегда брать с собой. При посещении какого-либо врача, хирурга, медсестры или фармацевта сообщите им о том, что принимаете Варфарин. У Вас должна быть памятка, в которой перечислены симптомы, требующие немедленной проверки врача.
Операции
Вам может потребоваться снижение дозы перед операцией или удалением зубов из-за риска кровотечения. Вам следует прекратить принимать Варфарин за 72 часа до и после хирургического вмешательства, при которых есть риск кровотечения. Убедитесь, что Ваш врач знает о том, что Вы принимаете Варфарин.
Многие препараты могут повлиять на эффект Варфарина. Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие препараты. Это относится к любым растительным препаратам или препаратам, которые Вы купили без рецепта врача, а также к витаминным добавкам.
Не принимайте Варфарин и сообщите своему лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали, или собираетесь принимать следующие препараты:
• альтеплазу, ретеплазу, стрептокиназу, тенектеплазу, урокиназу (фибринолитические средства для лечения или профилактики тромбов);
• зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) – растительный препарат для лечения депрессии;
• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) при болевых ощущениях и при воспалительных процессах, в том числе аспирин, парацетамол, ибупрофен, целекоксиб, диклофенак, индометацин, мелоксикам;
• препараты, препятствующие агрегации тромбоцитов или разрушающие тромбы (клопидогрел, абциксимаб, дипиридамол);
• препараты, препятствующие свертыванию крови (гепарин или другие препараты, содержащие гепарин, фондапаринукс, дебигатран, ривароксабан, данапароид, простациклин и другие антикоагулянты);
• сульфинпиразон, аллопуринол для лечения подагры;
• глюкозамин для лечения остеоартрита;
• препараты для лечения депрессии (флуоксетин, пароксетин, амитриптилин и другие);
• препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (амиодарон, пропафенон, хинидин);
• препараты, снижающие холестерин в крови (безафибрат, гемфиброзол, клофибрат, холестирамин, флувастатин (исключая правастатин));
• препараты для лечения бактериальных инфекций (эритромицин, сульфаметоксазол, метронидазол, рифампицин и другие);
• препараты для лечения грибковых инфекций (кетоконазол, флуконазол, миконазол, гризеофульвин);
• препараты для лечения язвы желудка (омепразол, сукральфат, циметидин);
• орлистат для лечения ожирения;
• препараты для лечения раковых заболеваний (капецитабин, тамоксифен, эрлотиниб);
• препараты для лечения ВИЧ-инфекции;
• дисульфирам для лечения алкогольной зависимости;
• зафирлукаст для лечения астмы;
• препараты для контроля эпилепсии (карбамазепин, фенитоин или примидон);
• метилфенидат для лечения синдрома дефицита внимания;
• оральные контрацептивы;
• седативные препараты (барбитураты);
• препараты, угнетающие рост иммунных клеток (азатиоприн);
• пищевые добавки, содержащие витамин K.
Совместное применение с пищей, алкоголем и напитками
Прием большого количества алкоголя может ингибировать действие варфарина и увеличить МНО. И наоборот, хроническое употребление алкоголя может индуцировать метаболизм варфарина. Допускается умеренное потребление алкоголя.
Следует избегать одновременного приема Варфарина и продуктов из клюквы, которые могут ингибировать метаболизм Варфарина и повысить МНО.
Если Вы беременны, планируете беременность или думаете, что можете быть беременны, не принимайте препарат.
Сообщите своему врачу, если Вы кормите грудью. Варфарин выводится с грудным молоком в незначительных количествах, однако при использовании в терапевтических дозах кормящей женщиной не оказывает влияния на ребенка. Варфарин можно применять в период лактации.
Варфарин не оказывает влияние на способность управлять автомобилем и использовать другие потенциально опасные механизмы.
Всегда принимайте этот препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Варфарин назначают внутрь один раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Анализ крови на свертывание
Для более точного определения дозы Варфарина перед началом лечения проводят анализ крови для расчета международного нормализованного отношения (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль МНО проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от Вашего клинического состояния.
Если Вы ранее не принимали Варфарин
Начальная доза составляет 2 таблетки в день (5 мг варфарина натрия/сут) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяют МНО и, в соответствии с этим показателем, назначают поддерживающую дозу препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 1-3 таблетки в день (2,5-7,5 мг варфарина натрия/сут).
Если Вы ранее принимали Варфарин
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.
Дети
Данные о применении Варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг массы тела в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг массы тела в сутки при нарушении функции печени.
Если Вам ≥ 65 лет
Если Вы старше 65 лет, Вы будете находиться под более тщательным наблюдением врача, так как существует более высокий риск развития нежелательных реакций.
Если у Вас хронические заболевания печени
Нарушение функции печени увеличивает чувствительность к Варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует Варфарин. У Вас будет более тщательно проводиться анализ свертывания крови.
Если у Вас хронические заболевания почек
Если у Вас имеются заболевания почек, или Вы находитесь на перитонеальном диализе, Вы не нуждаетесь в специальных рекомендациях по подбору дозы Варфарина.
При необходимости применения Варфарина в дозе менее 2,5 мг рекомендуется использовать лекарственное средство другого производителя, обеспечивающее возможность такой дозировки.
Если Вы приняли препарата больше, чем следовало
Если Вы считаете, что получили слишком большую дозу препарата Варфарин или если у Вас кровотечение, которое нельзя ничем объяснить, сообщите своему лечащему врачу и не принимайте больше препарат до разговора с ним.
Если Вы забыли принять препарат
Если Вы забыли принять дозу, примите ее как можно быстрее. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую. Если Вы пропустили несколько приемов, сообщите об этом врачу.
Подобно всем лекарственным препаратам, Варфарин может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
При возникновении аллергической реакции, немедленно обратитесь к врачу. Если у Вас появились следующие реакции, прекратите прием препарата и немедленно сообщите лечащему врачу:
• неспровоцированное носовое кровотечение;
• окрашенный в черный или красный цвет кал, что может быть следствием внутреннего кровотечения;
• темно-красный или коричневый цвет мочи, что может быть вызвано проблемами с почками или мочевым пузырем;
• лихорадка;
• тошнота и рвота.
Немедленно сообщите лечащему врачу, если у Вас появилась болезненная сыпь. В редких случаях Варфарин может вызвать серьезные кожные заболевания, включая так называемую кальцифилаксию, которые могут начинаться с болезненной кожной сыпи, но в дальнейшем могут привести к другим серьезным осложнениям. Эта нежелательная реакция чаще встречается у пациентов с хроническим заболеванием почек.
Если у Вас появилась хоть одна из перечисленных нежелательных реакций, немедленно сообщите своему лечащему врачу:
• аллергическая реакция;
• кожная сыпь;
• выпадение волос;
• диарея;
• пурпурное окрашивание кожи или синяки;
• желтое окрашивание кожи или белков глаз;
• изменение количества или окрашивание мочи.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас появились нежелательные реакции, сообщите об этом своему лечащему врачу. Это также относится к любым нежелательным реакциям, которые не указаны в данном листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении МЗ РБ», rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Храните препарат в недоступном для детей месте.
Храните препарат в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.
Храните препарат в оригинальной упаковке.
Срок годности – 3 года.
Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Датой истечения срока годности является последний день месяца.
Не применяйте препарат, если Вы заметили, что ячейка, в которой находится таблетка, повреждена.
Не выбрасывайте препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как избавиться от препаратов, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.
Действующим веществом препарата Варфарин является варфарин натрия (в виде варфарина натрия клатрата).
Вспомогательными веществами являются лактоза моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, повидон К-25, магния стеарат, кукурузный крахмал.
Варфарин – таблетки белого цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.
Риска не предназначена для разделения таблетки на равные дозы.
По 20 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По две или пять контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.
По рецепту врача.
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
РУП «Белмедпрепараты»,
Республика Беларусь, 220007, г. Минск,
ул. Фабрициуса, 30, тел./факс: (+375 17) 220 37 16,
e-mail: medic@belmedpreparaty.com
Варфарин Никомед — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
Торговое название препарата:
Варфарин никомед
Международное непатентованное название:
Варфарин
Лекарственная форма
Таблетки
Состав
Активный компонент: Варфарин натрия 2,5 мг
Вспомогательные компоненты: Лактоза — 50,0 мг, крахмал кукурузный 34,6 мг, кальция гидрофосфата дигидрат — 32,2 мг, индигокармин — 6,4 мкг, повидон 30 — 1,0 мг, магния стеарат — 600 мкг.
Описание
Круглые таблетки двояковыпуклой формы с крестообразной риской, светло-голубого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянтное средство непрямого действия.
Код АТХ:
В01АА03
Фармакологические свойства
Варфарин блокирует в печени синтез витамин К зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.
Фармакокинетика
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера от 21 до 43 часов.
Показания к применению
Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.
Противопоказания
Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.
Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.
Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.
Способ применения и дозы
Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения:
Перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1-3 таблетки в день).
Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети:
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.
|
I. День 1 |
Если базовое значение МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела. |
|
II. Дни со 2 по 4, если значение МНО: |
Действия: |
|
III. Поддержание, если значение МНО: |
Действия (недельная доза): |
Пожилые люди:
Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью:
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.
Пациенты с почечной недостаточностью:
У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»).
Плановые (элективные) хирургические вмешательства:
Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта — см. раздел «Передозировка»).
|
Определить МНО за неделю до назначенной операции. |
|
Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. |
|
Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО > 1,8. |
|
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. |
|
Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина. |
|
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций. |
Побочное действие
Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности — MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
|
Частота |
Побочные реакции |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
|
Очень часто: |
Кровоточивость (в различных органах) |
|
Часто: |
Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
|
Часто: |
Рвота, тошнота, диарея |
|
Очень редко: |
Мелена |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|
|
Редко: |
Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд |
|
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы |
|
|
Редко: |
Синдром фиолетового пальца |
|
Очень редко: |
Холестериновая эмболия |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|
|
Часто: |
Гиперчувствительность |
|
Нарушения со стороны печени |
|
|
Редко: |
Повышение уровня печеночных ферментов, желтуха |
Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни гемоглобина и МНО.
Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, понос.
Некрозы. Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации энзимов печени; холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.
Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена СУР2С9.
Передозировка
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.
Схемы лечения при передозировке:
|
В случае незначительного кровотечения |
|
|
Уровень МНО |
Рекомендации |
|
< 5,0 |
Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО |
|
5,0 — 9,0 |
Пропустить 1 — 2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО. |
|
> 9,0 |
Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3,0-5,0 мг перорально. |
|
Показана отмена препарата |
|
|
Уровень МНО |
Рекомендации |
|
5,0 — 9,0 — планируется операция |
Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции) |
|
> 20,0 или сильное кровотечение |
Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. |
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.
Взаимодействие с другими лекарственными веществами
НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома P450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
Вещества, снижающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|
Сердечно-сосудистые лекарственные средства |
|
|
Холестерамин |
Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию. |
|
Бозентан |
Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени. |
|
Желудочно-кишечные лекарственные средства |
|
|
Апрепитант |
Индукция преобразования варфарина в CYP2C9. |
|
Месалазин |
Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Сукральфат |
Вероятность уменьшения абсорбции варфарина. |
|
Дерматологические препараты |
|
|
Гризеофульфин |
Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов. |
|
Ретиноиды |
Возможность снижения активности варфарина. |
|
Противоинфекционные средства |
|
|
Диклоксациллин |
Усиление метаболизма варфарина. |
|
Рифампицин |
Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов. |
|
Противовирусные средства (невирапин, ритонавир) |
Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. |
|
Нафциллин |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Средства от мышечных, суставных и костных болей |
|
|
Феназон |
Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина. |
|
Рофекоксиб |
Механизм взаимодействия неизвестен. |
|
Средства, воздействующие на центральную нервную систему |
|
|
Барбитураты (например, фенобарбитал) |
Усиление метаболизма варфарина. |
|
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроева кислота, примидон) |
Усиление метаболизма варфарина. |
|
Антидепрессанты (тразодон, миансерин) |
В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен. |
|
Глутетимид |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма. |
|
Хлордиазепоксид |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Цитостатики |
|
|
Аминоглютетимид |
Усиление метаболизма варфарина. |
|
Азатиоприн |
Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина. |
|
Меркаптопурин |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Митотан |
Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Иммунодепрессанты |
|
|
Циклоспорин |
Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина. |
| Гиполипидемические средства | |
|
Колестирамин |
Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции. |
|
Диуретики |
|
|
Спиронолактон, хлорталидон |
Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. |
| Средства народной медицины | |
|
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) |
Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP P450-3A4 и -1A2 (метаболизм R- варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин. |
|
Женьшень (Panax ginseng) |
Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. |
|
Продукты питания |
|
|
Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты. |
Ослабляют действие варфарина. |
|
Витамины |
|
|
Витамин С |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Витамин К |
Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания. |
Вещества, усиливающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|
Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения |
|
|
Абциксимаб |
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови. |
|
Препараты, влияющие на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ |
|
|
Циметидин |
Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина. |
|
Глибенкламид |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Омепразол |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему |
|
|
Амиодарон |
Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона. |
|
Этакриновая кислота |
Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей. |
|
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) |
Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами P450 2C9 и 3 A4. |
|
Пропафенон |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Хинидин |
Снижение синтеза факторов свертывания крови. |
|
Диазоксид |
Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей. |
|
Дигоксин |
Усиление антикоагулянтного эффекта. |
|
Пропранолол |
Усиление антикоагулянтного эффекта. |
|
Тиклопидин |
Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО. |
|
Дипиридамол |
Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий). |
|
Дерматологические средства |
|
|
Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта) |
Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450. |
|
Мочеполовая система и половые гормоны |
|
|
Стероидные гормоны — анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) |
Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза. |
|
Гормоны для системного применения |
|
|
Средства, действующие на щитовидную железу |
Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания. |
|
Глюкагон |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Противоподагрические средства |
|
|
Аллопуринол |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Сульфинпиразон |
Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками. |
|
Противоинфекционные средства |
|
|
Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин) |
Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул. |
|
Тетрациклины |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. |
| Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) | Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Хлорамфеникол |
Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450. |
|
Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) |
Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов. |
|
Сульфаметоксазол-триметоприм |
Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. |
|
Антигельминтные средства |
|
|
Левамизол |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Противокашлевые средства центрального действия |
|
|
Кодеин |
Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина. |
|
Средства от мышечных, суставных и костных болей |
|
|
Ацетилсалициловая кислота |
Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина. |
|
НПВС — азапропазон, индометацин, оксифен-бутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2) |
Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 2C9. |
|
Лефлуномид |
Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. |
|
Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1 — 2 недель постоянного приема) |
Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день). |
|
Фенилбутазон |
Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать. |
|
Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Препараты, воздействующие на центральную нервную систему |
|
|
Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин) |
Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина. |
|
Трамадол |
Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом P450 3A4. |
|
Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) |
Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина. |
|
Хлоралгидрат |
Механизм взаимодействия неизвестен. |
|
Цитостатики |
|
|
Фторурацил |
Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, метаболизирующих варфарин. |
|
Капецитабин |
Снижение изоферментов CYP2C9. |
|
Иматиниб |
Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6. |
|
Ифосфамид |
Подавление CYP3A4. |
|
Тамоксифен |
Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма. |
|
Метотрексат |
Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени. |
|
Тегафур |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Трастузумаб |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Флутамид |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Циклофосфамид |
Вероятность изменения антикоагулятного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством. |
|
Цитотоксические препараты |
|
|
Этопозид |
Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов. |
|
Иммуномодуляторы |
|
|
Альфа- и бета-интерферон |
Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина. |
|
Препараты для лечения зависимости |
|
|
Дисульфирам |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Диуретики |
|
|
Метолазон |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Тиениловая кислота |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Препараты для лечения бронхиальной астмы |
|
|
Зафирлукаст |
Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста. |
|
Сахаропонижающие средства |
|
|
Троглитазон |
Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина. |
|
Вакцины |
|
|
Противогриппозная вакцина |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Противомалярийные средства |
|
|
Прогуанил |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений. |
|
Продукты питания |
|
|
Клюква |
Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9. |
|
Тонизирующие напитки, содержащие хинин |
Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином. |
|
Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) |
Потенцирование антикоагулянтного/ антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений. |
Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|
Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему |
|
|
Дизопирамид |
Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффекта варфарина. |
|
Биологически активные добавки |
|
|
Коэнзим-Q10 |
Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К. |
|
Прочие вещества |
|
|
Алкоголь (этанол) |
Ингибирование или индукция метаболизма варфарина. |
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины.
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами, необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.
Особые указания
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня МНО.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент СУР2С9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).
В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными веществами»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Форма выпуска
По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
ИЛИ
По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. Часть этикетки прикреплена к флакону специальной липкой лентой, которая позволяет приподнимать этикетку. Инструкция по применению сделана в виде складывающегося листка, помещенного под подвижную часть этикетки, край инструкции фиксирован к флакону.
Срок годности
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Компания-владелец РУ
Такеда Фарма А/С, Дания
Дюбендаль Алле 10,
2630 Тааструп, Дания
Takeda Pharma A/S, Denmark
Dybendal Alle 10,
2630 Taastrup, Denmark
Производитель
Такеда Фарма Сп. з о.о., Польша
12, ул. Ксенства Ловицкего,
99-420 Лышковице, Польша
Takeda Pharma Sp. z o.o., Poland
12 Ksiestwa Lowickiego St.,
99-420 Lyszkowice, Poland
Претензии потребителей направлять по адресу:
ООО «Такеда Фармасьютикалс»
119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1
Купить Варфарин Никомед в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
0
- Главная
- Продукты
- Варфарин Штада (таблетки)
Лекарственное средство
Варфарин Штада
Инструкция по применению Варфарин Штада (таблетки)
Идентификация и классификация
Состав
Действующее вещество: варфарин натрия — 2,5 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин, повидон К30, магния стеарат.
Описание
Круглые таблетки двояковыпуклой формы с крестообразной риской, светло-голубого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянтное средство непрямого действия
Фармакологические свойства
Варфарин блокирует в печени синтез витамин К зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.
Фармакологические свойства. Фармакокинетика
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера от 21 до 43 часов.
Показания к применению
Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.
Противопоказания
Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.
Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.
Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.
Способ применения и дозы
Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения:
Перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1-3 таблетки в день).
Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети:
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.
| I. День 1 | Если базовое значение МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела. |
|
II. Дни со 2 по 4, если значение МНО: от 1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 3,5 > 3,5 |
Действия: Повторить ударную дозу; 50 % от ударной дозы; 50 % от ударной дозы; 25 % от ударной дозы; прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % от предыдущей дозы. |
|
III. Поддержание, если значение МНО: от 1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 3,5 > 3,5 |
Действия (недельная доза): Повысить дозу на 20 %; Повысить дозу на 10 %; Без изменений; Снизить дозу на 10 %; Прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой на 20 % меньшей, чем предыдущая. |
Пожилые люди:
Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей.
Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью:
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.
Пациенты с почечной недостаточностью:
У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»).
Плановые (элективные) хирургические вмешательства:
Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта — см. раздел «Передозировка»).
| Определить МНО за неделю до назначенной операции. |
|
Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращают: — за 5 дней до операции, если МНО > 4,0 — за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0 — за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0 |
| Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО > 1,8. |
| Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. |
| Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина. |
| Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций. |
Побочное действие
Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности – MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
|
Частота |
Нежелательные реакции |
|---|---|
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
|
Часто: |
Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
|
Нечасто: |
Рвота, тошнота, диарея |
|
Очень редко: |
Мелена |
|
Частота неизвестна: |
Боль в животе (вторичная по отношению к кровотечению) и гематемезис |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|
|
Редко: |
Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд |
|
Частота неизвестна: |
Кальцифилаксия, эритематозные бляшки, приводящие к экхимозу |
|
Нарушения со стороны сосудов |
|
|
Очень часто: |
Кровоточивость (в различных органах) |
|
Редко: |
Синдром фиолетового пальца |
|
Очень редко: |
Холестериновая эмболия |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|
|
Часто: |
Гиперчувствительность |
|
Нарушения со стороны печени |
|
|
Редко: |
Повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха |
|
Нарушения со стороны почек и мочевых путей |
|
|
Частота неизвестна: |
нефропатия, связанная с применением антикоагулянтов (см. раздел «Особые указания») |
|
Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
|
Частота неизвестна: |
Лихорадка |
Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого показателя. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого показателя, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать содержание гемоглобина и МНО.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, тошнота, диарея.
Некрозы. Кумариновый некроз – редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов; холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.
Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена СYP2C9 и VKORC1.
Передозировка
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого показателя. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К (внутривенно) и прием активированного угля в течение 1 часа после приема препарата, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.
Схемы лечения при передозировке:
|
В случае незначительного кровотечения |
|
|
МНО |
Рекомендации |
|
< 5,0 |
Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического показателя МНО |
|
5,0 — 9,0 |
Пропустить 1 — 2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического показателя МНО. ЛИБО: Пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах |
|
> 9,0 |
Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах |
|
Показана отмена препарата |
|
|
МНО |
Рекомендации |
|
5,0 — 9,0 — планируется операция |
Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции) |
|
> 20,0 или сильное кровотечение |
Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые |
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с лекарственными средствами, влияющими на содержание тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома P450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
Лекарственные средства, снижающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему |
|
|
Колестирамин |
Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию. |
|
Бозентан |
Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени. |
|
Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт |
|
|
Апрепитант |
Индукция преобразования варфарина в CYP2C9. |
|
Месалазин |
Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Сукральфат |
Вероятность уменьшения абсорбции варфарина. |
|
Дерматологические лекарственные средства |
|
|
Гризеофульфин |
Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов. |
|
Ретиноиды |
Возможность снижения активности варфарина. |
|
Противоинфекционные лекарственные средства |
|
|
Диклоксациллин |
Усиление метаболизма варфарина. |
|
Рифампицин |
Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов. |
|
Противовирусные средства (невирапин, ритонавир) |
Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 |
|
Нафциллин |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей |
|
|
Феназон |
Индукция метаболизма «печеночных» ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозы варфарина. |
|
Рофекоксиб |
Механизм взаимодействия неизвестен. |
|
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему |
|
|
Барбитураты (например, фенобарбитал) |
Усиление метаболизма варфарина. |
|
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон, фенитоин) |
Усиление метаболизма варфарина. |
|
Антидепрессанты (тразодон, миансерин) |
В четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен. |
|
Глутетимид |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма. |
|
Хлордиазепоксид |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Цитостатики |
|
|
Аминоглютетимид |
Усиление метаболизма варфарина. |
|
Азатиоприн |
Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина |
|
Меркаптопурин |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Митотан |
Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Иммунодепрессанты |
|
|
Циклоспорин |
Варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина. |
|
Диуретики |
|
|
Спиронолактон, хлорталидон |
Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. |
|
Средства народной медицины |
|
|
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) |
Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP P450-3A4 и -1A2 (метаболизм R- варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение |
|
Женьшень (Panax ginseng) |
Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов. |
|
Продукты питания |
|
|
Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты. |
Ослабляют действие варфарина. |
|
Витамины |
|
|
Витамин С |
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Витамин К |
Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания. |
Лекарственные средства, усиливающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|
Лекарственные средства, влияющие на кровь и органы кроветворения |
|
|
Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид Клопидогрел Гепарин |
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови. |
|
Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ |
|
|
Циметидин |
Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина. |
|
Глибенкламид |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Омепразол |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему |
|
|
Амиодарон |
Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона. |
|
Этакриновая кислота |
Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей. |
|
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) |
Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами P450 2C9 и 3A4. |
|
Пропафенон |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Хинидин |
Снижение синтеза факторов свертывания крови. |
|
Диазоксид |
Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей. |
|
Дигоксин |
Усиление антикоагулянтного эффекта. |
|
Пропранолол |
Усиление антикоагулянтного эффекта. |
|
Тиклопидин |
Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать МНО. |
|
Дипиридамол |
Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий). |
|
Дерматологические лекарственные средства |
|
|
Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта) |
Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450. |
|
Мочеполовая система и половые гормоны |
|
|
Стероидные гормоны – анаболические средства и/или андрогены (даназол, тестостерон) |
Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза |
|
Гормоны для системного применения |
|
|
Средства, влияющие на функцию щитовидной железы |
Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания. |
|
Глюкагон |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Противоподагрические лекарственные средства |
|
|
Аллопуринол |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Сульфинпиразон |
Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками. |
|
Противоинфекционные лекарственные средства |
|
|
Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин) |
Возможность повышения вероятности кровотече-ния, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул. |
|
Тетрациклины |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол, вориконазол) |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Хлорамфеникол |
Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450. |
|
Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) |
Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов. |
|
Сульфаметоксазол-триметоприм |
Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из связи с белками. |
|
Противовоспалительные лекарственные средства |
|
|
Преднизолон/преднизон |
Ингибирование метаболизма варфарина |
|
Антигельминтные лекарственные средства |
|
|
Левамизол |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Противокашлевые лекарственные средства центрального действия |
|
|
Кодеин |
Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина. |
|
Лекарственные средства от мышечных, суставных и костных болей |
|
|
Ацетилсалициловая кислота |
Вытеснение варфарина из связи с альбумином плазмы, ограничение метаболизма варфарина. |
|
НПВП – азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2) |
Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 2C9. |
|
Лефлуномид |
Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. |
|
Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после |
Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день). |
|
Фенилбутазон |
Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из связи с белками. Данную комбинацию следует избегать. |
|
Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему |
|
|
Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин) |
Вытеснение варфарина из связи с белками, снижение метаболизма варфарина. |
|
Трамадол |
Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом P450 3A4. |
|
Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) |
Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из связи с альбумином. |
|
Хлоралгидрат |
Механизм взаимодействия неизвестен. |
|
Цитостатики |
|
|
Фторурацил |
Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, метаболизирующих варфарин. |
|
Капецитабин |
Снижение изоферментов CYP2C9. |
|
Иматиниб |
Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6. |
|
Ифосфамид |
Подавление CYP3A4. |
|
Тамоксифен |
Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма. |
|
Метотрексат |
Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени. |
|
Тегафур |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Трастузумаб |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Флутамид |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Циклофосфамид |
Вероятность изменения антикоагулятного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством. |
|
Цитотоксические лекарственные средства |
|
|
Этопозид |
Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов. |
|
Иммуномодуляторы |
|
|
Альфа- и бета-интерферон |
Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозы варфарина. |
|
Лекарственные средства для лечения зависимости |
|
|
Дисульфирам |
Снижение метаболизма варфарина. |
|
Диуретики |
|
|
Метолазон |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Тиениловая кислота |
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы |
|
|
Зафирлукаст |
Повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста. |
|
Гипогликемические лекарственные средства |
|
|
Троглитазон |
Снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина. |
|
Вакцины |
|
|
Противогриппозная вакцина |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. |
|
Противомалярийные лекарственные средства |
|
|
Прогуанил |
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений. |
|
Продукты питания |
|
|
Клюква |
Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9. |
|
Тонизирующие напитки, содержащие хинин |
Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином. |
|
Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) |
Потенцирование антикоагулянтного/ антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений. |
Лекарственные средства, снижающие или усиливающие эффект варфарина
|
Название |
Возможный механизм |
|---|---|
|
Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему |
|
|
Дизопирамид |
Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффекта варфарина. |
|
Биологически активные добавки |
|
|
Коэнзим-Q10 |
Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К. |
|
Прочие вещества |
|
|
Алкоголь (этанол) |
Ингибирование или индукция метаболизма варфарина. |
|
Глюкозамин (репарации тканей стимулятор) |
Может увеличивать МНО пациентов, одновременно принимающих глюкозамин и пероральные антагонисты витамина К. Необходимо контролировать пациентов в момент начала и завершения лечения глюкозамином. |
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств – производных сульфонилмочевины.
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами, необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2 — 3 недели от начала терапии.
Особые указания
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование МНО.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент СYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).
В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой показатель МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
Пациенты с некоторыми мутациями в гене, кодирующем VKORC1, имеют повышенную чувствительность к варфарину и должны получать пониженную поддерживающую дозу (см. раздел «Побочное действие»).
Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего должен чаще мониторироваться МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина.
Пациенты с некоторыми мутациями в гене, кодирующем VKORC1, имеют повышенную чувствительность к варфарину и должны получать пониженную поддерживающую дозу (см. раздел «Побочное действие»).
Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до
20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего должен чаще мониторироваться МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с нарушенной целостностью клубочков или с заболеваниями почек в анамнезе может возникнуть острое повреждение почек, возможно, в связи с эпизодами избыточного угнетения свёртываемости крови и гематурией. Сообщалось о нескольких случаях нефропатии у пациентов без заболевания почек в анамнезе. Пациентам с МНО, превышающим терапевтический диапазон и гематурией, рекомендуется тщательный мониторинг с оценкой функции почек (включая микроскопические исследования).
У пациентов, проходящих лечение варфарином, были зарегистрированы случаи редкого синдрома кальцификации сосудов, сопровождающегося некрозом кожи и характеризующегося высокой частотой случаев смертельного исхода. Данное заболевание развивается преимущественно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеинов C или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Сообщалось о редких случаях кальцифилаксии у пациентов, получавших варфарин, в том числе у пациентов без почечных заболеваний.
Кальцифилаксия требует симптоматического лечения, и в случае подтвержденной кальцифилаксии, при наличии альтернативных антикоагулянтов, в каждом конкретном случае следует индивидуально рассмотреть возможность прекращения лечения варфарином.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Варфарин не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
или
По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. Часть этикетки прикреплена к флакону специальной липкой лентой, которая позволяет приподнимать этикетку. Инструкция по применению сделана в виде складывающегося листка, помещенного под подвижную часть этикетки, край инструкции фиксирован к флакону.
Условия хранения
При температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
Производитель
Компания-владелец РУ
ШТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия
Штадаштрассе 2-18, 61118, Бад-Фильбель
Производитель
Орифарм Мануфэкчуринг Поланд
Сп. з о.о., Польша
12, ул. Ксенства Ловицкего,
99-420 Лышковице, Польша
Takeda Pharma Sp. z o.o., Poland
12 Ksiestwa Lowickiego St.,
99-420 Lyszkowice, Poland
Претензии потребителей направлять по адресу:
АО «Нижфарм», Россия
603105, г. Нижний Новгород, ул. Салганская, д. 7
Тел.: (831) 278-80-88;
Факс: (831) 430-72-28
E-mail: med@stada.ru
Адрес аптеки или её название
сб-вс: 09:00 — 21:00
Заполните форму «Сообщить о проблеме», чтобы мы связались с вами в самое ближайшее время и помогли!»
| Варфарин | |
|---|---|
| Warfarin | |
 |
|
 |
|
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | (RS)-4-hydroxy- 3-(3- oxo- 1-phenylbutyl)- 2H— chromen- 2-one |
| Молярная масса | 308.33 г/моль |
| CAS | 81-81-2 |
| PubChem | 6691 |
| DrugBank | APRD00341 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | B01AA03 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | 100% |
| Связывание с белками плазмы | 99,5 % |
| Метаболизм | в печени: CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 and 3A4 |
| Период полувывед. | 2.5 дня |
| Экскреция | почками (92 %) |
| Лекарственные формы | |
| таблетки | |
| Способы введения | |
| перорально | |
| Другие названия | |
| Варфарин, Варфарекс, Кумадин, Мареван | |
 Медиафайлы на Викискладе |
Варфарин — лекарственное средство, антикоагулянт непрямого действия.
История[править | править код]
В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.[1]
В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника («сладкого клевера»), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из донника приводило к заболеванию[2]. Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами донника дал схожий результат[1]. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина[3].
Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3′-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавшему кровотечения[4].
Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус[1]. Кумарины в частности присутствуют в подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Повреждение и гибель стеблей клевера под воздействием грибов объясняет наличие антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Дикумарол считается продуктом брожения и микотоксином.[5]
В течение следующих нескольких лет у многочисленных аналогичных веществ (например, 4-гидроксикумарины) обнаруживали те же антикоагулянтные свойства. Первый лекарственный препарат из класса антикоагулянтов был собственно дикумарол, запатентованный в 1941 году и затем применяемый как фармакологическое средство. Карл Линк продолжил работы над созданием более мощных кумарин-подобных антикоагулянтов для использования в качестве яда для грызунов, в результате чего в 1948 году был синтезирован варфарин. Название «варфарин» (англ. warfarin) происходит от аббревиатуры WARF (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation) + окончание -arin, указывающее на связь с кумарином. Варфарин вначале был зарегистрирован как яд для грызунов в США в 1948 году и сразу же стал популярным.[6]
После события в 1951 году, когда призывник армии США безуспешно пытался покончить жизнь самоубийством, приняв несколько доз варфарина в составе яда для грызунов и полностью выздоровел в госпитале, где ему вводили витамин K (уже тогда известный как специфический антидот)[6], были начаты исследования по применению варфарина в качестве терапевтического антикоагулянта. Было обнаружено, что он превосходит по эффективности дикумарол, а в 1954 году был одобрен для медицинского использования у людей. Одним из первых известных лиц, получавших варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому был назначен варфарин после сердечного приступа в 1955 году[6].
Точный механизм действия оставался неизвестным, пока в 1978 году не было продемонстрировано, что варфарин ингибирует фермент эпоксид редуктазу и, следовательно, нарушает метаболизм витамина K[7].
Гипотеза, опубликованная в 2003 году утверждает, что Лаврентий Берия, Никита Хрущёв и другие вступили в сговор с целью использования варфарина, чтобы отравить Иосифа Сталина. Варфарин безвкусный и бесцветный и вызывает симптомы, которые появились у Сталина.[8][9]
Стереохимия[править | править код]
Варфарин содержит стереоцентр и состоит из двух энантиомеров. Это рацемат, то есть смесь 1:1 (R) — и (S) — форма:[10]
| Энантиомер варфарина | |
|---|---|
 CAS-Nummer: 5543-58-8 |
 CAS-Nummer: 5543-57-7 |
Фармакология[править | править код]
Фармакологическое действие[править | править код]
Антикоагулянт непрямого действия. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приёма последней дозы.
Варфарин подавляет витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свёртывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени[11][12]. Также варфарин может воздействовать на другие белки, не участвующие в свёртывании крови, такие как остеокальцина или протеин Gla.
Предшественникам этих факторов необходимо карбоксилирование их остатков глутаминовой кислоты, чтобы факторы свёртывания связались с фосфолипидной поверхностью эндотелия кровеносных сосудов. Гамма-глутамил карбоксилаза — фермент, который осуществляет карбоксилирование глутаминовой кислоты. Реакция карбоксилирования будет продолжаться только если карбоксилаза способна преобразовать окисленную форму витамина K (витамин K гидрохинон) в витамин K эпоксид. Витамин K эпоксид в свою очередь, превращается обратно в витамин K и витамин K гидрохинон под действием фермента витамин K эпоксид редуктазы (VKOR, от англ. Vitamin K epoxide reductase). Варфарин ингибирует эпоксид редуктазу[7] (в частности VKORC1 субъединицу[13][14]), тем самым уменьшая доступность витамина K и витамин K гидрохинона в тканях, которые ингибируют карбоксилирующую активность глутамил карбоксилазы. Когда это происходит, у предшественников факторов свёртывания крови больше не карбоксилируются определённые остатки глутаминовой кислоты и факторы свёртывания не способны связываться с эндотелиальной поверхностью кровеносных сосудов, тем самым становясь биологически неактивными. Когда запасы активных факторов в организме уменьшаются (в течение нескольких дней) и заменяются на неактивные факторы, проявляется антикоагулянтный эффект. Факторы свёртывания образуются, но функциональность их снижена из-за отсутствия декарбоксилирования; такие белки вместе именуются PIVKA (англ. proteins induced [by] vitamin K absence/antagonism — белки, индуцированные отсутствием/антагонизмом витамина K). Каждый такой фактор свёртывания называется PIVKA-x, где x — номер (например, PIVKA-II). Таким образом, в конечном итоге применение варфарина уменьшает свёртываемость крови у пациента.
Фармакокинетика[править | править код]
Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух активных энантиомеров — R- и S-форм, каждая из которых выводится из организма разными путями. S-варфарин в пять раз сильнее R-изомера в отношении антагонизма к витамину K.[15]
Варфарин действует медленнее, чем гепарин, хотя он имеет ряд преимуществ. Гепарин должен вводиться инъекционно, в то время как варфарин доступен в таблетированной форме. Варфарин имеет длительный период полураспада и принимается только один раз в день. Гепарин также может привести к протромботическому состоянию, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, что повышает риск тромбоза. Терапевтический эффект достигается только через несколько дней после начала приёма варфарина. Также назначение варфарина в начале без дополнительной антикоагулянтной терапии может увеличить риск тромбоза (см. ниже). По этим основным причинам, госпитализированным пациентам обычно дают гепарин с варфарином в начале лечения, гепарин назначают в течение 3—5 дней и затем постепенно отменяется в течение нескольких дней.
Абсорбция — полная. Связь с белками плазмы — 97-99 %. Терапевтическая концентрация в плазме — 1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л). Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком. Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом S-изомер метаболизируется быстрее. T½ рацемического варфарина — 40 ч. Выводится почками.
Фармакогеномика[править | править код]
Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Управление по контролю качества продуктов и лекарств США «подчёркивает возможность использование работниками здравоохранения генетических тестов для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента»[16]. Полиморфизмы в двух генах (VKORC1 и CYP2C9) особенно важны.
Полиморфизмы VKORC1 объясняют 30 % вариаций дозы между пациентами:[17] в частоности, мутации делают VKORC1 менее восприимчивым к подавлению варфарином.[14] Существуют два основных гаплотипа, которые объясняют 25 % вариаций: низко-дозовый гаплотип группы (А) и высоко-дозовый гаплотип группы (В).[18] Полиморфизмы VKORC1 объясняют почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к действию варфарина (высокая доля группы гаплотипов B), в то время как азиаты, как правило, более чувствительны (высокая доля гаплотипов группы A).[18] Группы A VKORC1 полиморфизмы приводят к более быстрому достижению целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО), но и быстрее достигается МНО более 4, что связано с кровотечением.[19]
Полиморфизмы CYP2C9 объясняют 10 % вариаций дозы между пациентами.[17] Эти CYP2C9 полиморфизмы не влияют на время достижения целевого уровня МНО в отличие от VKORC1, но сокращают время достижения МНО > 4.[19]
Антагонизм[править | править код]
Эффекты варфарина могут быть отменены применением витамина K. Для быстрой отмены (например, при тяжёлом кровотечении) применяют свежезамороженную плазму или концентрат протромбинового комплекса (содержит только факторы, ингибируемые варфарином) в дополнении с внутривенным введением витамина K. Пациентам с МНО от 4,5 до 10,0 достаточно перорального применения малых доз витамина K.[20]
Взаимодействие с другими лекарственными средствами[править | править код]
Варфарин взаимодействует со многими широко используемыми препаратами и метаболизм варфарина сильно различается у пациентов. Сообщается, что некоторые пищевые продукты также взаимодействуют с варфарином.[21] Помимо метаболических взаимодействий, препараты, хорошо связывающиеся с белками, могут вытеснять варфарин из сывороточного альбумина и вызывать увеличение МНО.[22] Это приводит к сложности подбора правильной дозировки и подчёркивает необходимость мониторинга МНО; когда начинается лечение препаратом, который известно взаимодействует с варфарином (например, симвастатин), контроль МНО учащается или корректируется доза, пока не будет найдена новая идеальная дозировка.
Многие широко используемые антибиотики, такие как метронидазол или макролиды, значительно повышают эффект варфарина за счёт снижения метаболизма этого антикоагулянта в организме. Другие антибиотики широкого спектра действия могут уменьшить количество нормальной бактериальной флоры в кишечнике, которая производит большое количество витамина K, что усиливает эффект варфарина.[23] Кроме того, пища, которая содержит большое количество витамина K, снижает эффект варфарина.[21] Активность щитовидной железы также влияет на эффективность варфарина;[24] гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы) делает пациентов менее чувствительными к лечению варфарином,[25] в то время как гипертиреоз (сверхактивная щитовидная железа) повышает эффект антикоагулянта.[26] Предполагают несколько механизмов такого эффекта, в том числе изменения в скорости распада факторов свёртывания крови и изменения в метаболизме варфарина.[24][27]
Пациенты должны избегать чрезмерного употребления алкогольных напитков при приёме варфарина, так как это влияет на его метаболизм и может повышать уровень МНО[28].
Варфарин взаимодействует со многими травами и специями,[29] используемыми в пище (например, имбирь и чеснок) или исключительно для медицинских целей (например, женьшень и гинкго).
Применение[править | править код]
В медицине[править | править код]
Варфарин назначают пациентам с повышенной склонностью к тромбозам, а также для первичной профилактики лицам, имеющим риск тромбоза или эмболии или в качестве вторичной профилактики (предотвращение последующих эпизодов) лицам, у которых уже образовывался тромб.
Основные клинические показания для применения варфарина: фибрилляция предсердий, наличие искусственных клапанов сердца, тромбоз глубоких вен и ТЭЛА. Его также применяют в лечении антифосфолипидного синдрома. Иногда может быть использован после инфаркта миокарда, но он гораздо менее эффективен в предотвращении новых тромбозов в коронарных артериях. Профилактика тромбообразования в артериях обычно проводится в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (например, аспирин, клопидогрел), которые обладают механизмом действия, отличным от такового у варфарина (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов).[15]
Дозирование варфарина осложняется тем, что он взаимодействует со многими широко используемыми лекарствами и даже с химическими веществами, которые могут присутствовать в некоторых продуктах питания[21]. Эти взаимодействия могут усилить или ослабить антикоагулянтный эффект варфарина. С целью оптимизации терапевтического эффекта без риска опасных побочных эффектов, таких как кровотечение, требуется проведение анализа крови для контроля степени антикоагуляции (контроль МНО — международное нормализованное отношение). На начальном этапе лечения контроль может проводится каждый день; временные промежутки между анализами крови для МНО могут быть увеличены, если пациенту удаётся достичь стабильного должного уровня МНО при неизменной дозе варфарина.[15] Целевой уровень МНО будет варьировать от случая к случаю в зависимости от клинических показаний, но в большинстве случаев составляет 2-3. В частности, целевые значения МНО могут быть 2,5-3,5 (или даже 3,0-4,5) у пациентов с одним и более искусственных клапанов сердца.[30]
В некоторых странах могут применяться другие кумарины вместо варфарина, например аценокумарол и фенпрокумон. Они имеют более короткий (аценокумарол) или более длительный (фенпрокумон) период полураспада и не являются полностью взаимозаменяемыми с варфарином. Ожидалось, что пероральный антикоагулянт ксимелагатран в значительной степени заменит варфарин, однако сообщения о его гепатотоксичности побудило производителя изъять его из разработки. Существуют и другие препараты, схожие с эффективностью варфарина без необходимости контроля МНО, такие как дабигатран и ривароксабан.[31]
В качестве родентицида[править | править код]
По сей день, так называемые «кумарины» (производные 4-гидроксикумарина) применяют в качестве родентицидов для уничтожения крыс и мышей в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет вкуса и запаха и эффективен при смешивании с пищей в качестве приманки, потому что грызуны возвращаются к приманке и продолжают поедать яд в течение дня, пока в их организме не накопится смертельная доза (1 мг/кг/день в течение около шести дней). Он также может быть смешан с тальком, который оседает на коже и мехе животного и впоследствии потребляется им во время чистки/ухода за собой. LD50 — 50-500 мг/кг. IDLH составляет 100 мг/м³.[32]
В настоящее время варфарин как крысиный яд используют реже, так как у многих популяций крыс развилась устойчивость к нему и доступны более эффективные яды. К другим 4-гидроксикумаринам, применяемые в качестве родентицида, относят куматетралил и бродифакум, которые иногда называют «супер-варфаринами», поскольку они более сильного, длительного действия и эффективнее уничтожают популяции крыс и мышей, даже устойчивых к варфарину. В отличие от варфарина, который легко выделяется из организма, новые яды-антикоагулянты накапливаются в печени и почках после их употребления.[33]
Противопоказания[править | править код]
Гиперчувствительность, острое кровотечение, тяжёлые заболевания печени или почек, тяжёлая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S, геморрагический диатез, тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, кровоизлияние в головной мозг, алкоголизм, почечная недостаточность.
Беременность[править | править код]
Варфарин противопоказан при беременности, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать кровотечения у плода. Применение варфарина при беременности обычно ассоциируется с возникновением выкидышей, мертворождений, неонатальной смертности и преждевременных родов.[34] Кумарины (в том числе варфарин) обладают также тератогенным свойством, то есть вызывают врождённые дефекты; частота врождённых дефектов у детей, подвергшихся действию варфарина внутриутробно, составляет около 5%, хотя в некоторых исследованиях были зарегистрированы более высокие цифры (до 30%).[35] В зависимости от того, на каком сроке беременности происходит воздействие, могут возникать две различные комбинации врождённых аномалий.[34]
Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) даётся в течение первого триместра (особенно в период между шестой и девятой неделями беременности) может возникать группа врождённых дефектов известные по-разному, как фетальный варфариновый синдром (ФВС), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. ФВС характеризуется в основном скелетными дефектами, которые включают носовую гипоплазию, опущение или сужение спинки носа, сколиоз и кальцификацию в позвоночнике, бедренной и пяточной костях. Также могут возникать аномалии конечностей, такие как брахидактилия (необычайно короткие пальцы рук и ног) или слаборазвитые конечности.[34][35]
Применение варфарина во втором и третьем триместрах гораздо реже приводит к возникновению врождённых дефектов и когда они происходят, значительно отличаются от фетального варфаринового синдрома. В этот период могут возникать расстройства ЦНС, в том числе, спазмы, эпилептические припадки и дефекты глаз.[34][35] Как правило, варфарин не применяют в первом триместре заменяют его низкомолекулярным гепарином, например эноксапарином. С гепарином риск кровотечений у матери и других осложнений выше, но гепарины не проходят через плацентарный барьер и поэтому не вызывают врождённых дефектов.[35]
Режим дозирования[править | править код]
Внутрь, в один приём, в одно и то же время суток. Начальная доза — 2.5-5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО). Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2.2-4.4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей больного. При оценке протромбинового времени (ПТВ) и протромбинового индекса (ПТИ) следует учитывать международный индекс чувствительности тромбопластина (МИЧ) и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента. Показатель МНО выгодно отличается от ПТВ и ПТИ тем, что при его расчёте учитывается МИЧ. Пожилым и ослабленным больным обычно назначают более низкие дозы препарата. Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня до операции. В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3-5 сут лечения). При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному действию, отмечающемуся при МНО — 2.8-4. В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного противосвертывающего эффекта (МНО 2.8-3). При совместном применении варфарина с аспирином показатель МНО должен находиться в пределах 2-2.5. Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.
Побочные эффекты[править | править код]
Наиболее часто — кровотечения. Редко — диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, экзема, некроз кожи; васкулиты, выпадение волос.
Кальцификация сосудов[править | править код]
Варфарин является одним из факторов, связанных с кальцификацией, поскольку будучи антагонистом витамина К, подавляет синтез и функции матричного белка Gla, необходимого для удаления избытков кальция из сыворотки крови.[36][37] Кроме того варфарин ускоряет кальцификацию аорты за счет усиления экспрессии факторов SASP (секреторного фенотипа, связанного со старением).[38]
Кровотечения[править | править код]
Кровотечение — наиболее частый побочный эффект варфарина. Риск тяжёлого кровотечения небольшой, но определённый (в среднем в год от 0,9 до 2,7 % [39]) и польза от лечения должна перевешивать этот риск, когда рассматривается назначение варфарина.
Риск кровотечения увеличивается при сочетании варфарина с антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрел, аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты[40]. Риск также может быть повышен у пожилых пациентов[41] и у больных на гемодиализе[42].
Варфариновый некроз[править | править код]
Варфариновый некроз — редкое, но серьёзное осложнение лечения варфарином. Он чаще встречается вскоре после начала лечения у пациентов с дефицитом протеина С. Протеин C — врождённый антикоагулянт, который как прокоагулянтный фактор ингибирует варфарин. Так как варфарин вначале снижает уровень протеина C быстрее, чем факторов свёртывания крови, то в начале лечения возможно парадоксальное увеличение свёртывающих свойств крови (для предупреждения этого многие пациенты в начале лечения варфарином также получают гепарин). Поэтому возможно возникновение массивных тромбозов с некрозом кожи и гангреной конечностей.[43]
Остеопороз[править | править код]
После первых сообщений о том, что варфарин может снизить минеральную плотность кости, были проведены исследования, которые показали, что существует связь между применением варфарина и остеопорозом. В исследовании 1999 года у 572 женщин, принимавших варфарин при глубоком венозном тромбозе, риск перелома позвоночника и рёбер был повышен; другие виды переломов возникали реже[44]. Рандомизированное исследование 2002 года у 1523 пациентов с остеопоротическим переломом не обнаружило повышенное влияние антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, а также не удалось определить зависимость склонности к переломам от длительности антикоагулянтной терапии[45].
В ретроспективном исследовании 2006 года 14564 пациентов, принимавших препарат, показало, что применение варфарина более 1 года было связано с повышением риска переломов, связанных с остеопорозом, на 60 % у мужчин; подобная связь у женщин не была обнаружена. Такую связь объясняют снижением поступления витамина K в организм и ингибированием варфарином витамин K-опосредованного карбоксилирования некоторых белков костей, нарушая их функцию[46].
Синдром фиолетового пальца[править | править код]
Синдром фиолетового пальца — другое редкое осложнение, которое может произойти во время раннего лечения варфарином (обычно в пределах от 3 до 8 недель от начала). Как полагают, это состояние возникает в результате мелких отложений холестерина в кровеносных сосудах кожи ног. При этом кожа приобретает голубовато-фиолетовый цвет и может быть болезненной.
Обычно, поражается большой палец ноги, но могут поражаться и другие части нижних конечностей, включая нижнюю часть стопы (подошвенную поверхность). При возникновении синдрома фиолетового пальца может потребоваться прекращение приёма варфарина.[47]
Передозировка[править | править код]
В случае, если протромбиновое время составляет более чем 5 % и нет других возможных источников кровотечения (нефроуролитиаз и др.), коррекции режима дозирования не требуется. При незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжёлого кровотечения — витамин К до восстановления коагулянтной активности. При угрожающих кровотечениях — переливание концентратов факторов протромбинового комплекса (бальфаксар[48]) или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. Риск кровотечения увеличивается, если МНО выше допустимых значений (в результате случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействия с другими веществами), и может вызвать кровохарканье, выраженные кровоподтёки, кровотечение из носа и дёсен или кровь в моче или стуле.
Особые указания[править | править код]
Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно протромбиновому времени с учётом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный (каждые 2-4-8 нед) лабораторный контроль. Препарат не следует назначать беременным женщинам в связи с выявленным тератогенным действием, развитием кровотечений у плода и гибелью плода. Варфарин выводится с материнским молоком в незначительном количестве и практически не оказывает влияния на свёртываемость крови у ребёнка, поэтому препарат можно применять в период лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью в первые 3 дня терапии варфарином. В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
Взаимодействие[править | править код]
НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450, циметидин, хлорамфеникол повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить. Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свёртывания крови).
Ослабляют действие[править | править код]
Барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, кофермент Q10.
Усиливают[править | править код]
Аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении C17), АСК и др. НПВП, гепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические лекарственные средства — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол. В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии. При использовании лекарственных средств (например слабительные лекарственные средства), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свёртывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными лекарственными средствами дозу варфарина можно уменьшить на 5-10 %. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных лекарственных средств варфарин следует отменить.
Хранение[править | править код]
Список А. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25°.
Ссылки[править | править код]
- Варфарин (Warfarin) — Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
- Варфарин (Warfarin) — Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Действующее вещество.
Примечания[править | править код]
- ↑ 1 2 3 Laurence, D.R. Clinical Pharmacology (англ.). — Edinburgh, London and New York: Churchill Livingstone (англ.) (рус., 1973. — P. 23.4—23.5. — ISBN 0443049904.
- ↑ Schofield F.W. Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg (англ.) // J Am Vet Med Ass : journal. — 1924. — Vol. 64. — P. 553—556.
- ↑ Roderick L.M. A problem in the coagulation of the blood; «sweet clover disease of the cattle» (англ.) // American Physiological Society (англ.) (рус. : journal. — 1931. — Vol. 96. — P. 413—416. PDF (subscriber only) Архивная копия от 13 октября 2007 на Wayback Machine
- ↑ Stahmann M.A., Huebner C.F., Link K.P. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1941. — 1 April (vol. 138, no. 2). — P. 513—527. Архивировано 27 июня 2009 года.
- ↑ Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237—245.
- ↑ 1 2 3 Link K.P. The discovery of dicumarol and its sequels (англ.) // Circulation (англ.) (рус.. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.) (рус., 1959. — 1 January (vol. 19, no. 1). — P. 97—107. — PMID 13619027. Архивировано 4 июля 2011 года.
- ↑ 1 2 Whitlon D.S., Sadowski J.A., Suttie J.W. Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition (англ.) // Biochemistry : journal. — 1978. — Vol. 17, no. 8. — P. 1371—1377. — doi:10.1021/bi00601a003. — PMID 646989.
- ↑ Naumov, Vladimir Pavlovich; Brent, Jonathan. Stalin’s last crime: the plot against the Jewish doctors, 1948–1953 (англ.). — London: HarperCollins, 2003. — ISBN 0-06-019524-X.
- ↑ Faria, M. A. (2011). Stalin’s mysterious death. Surgical neurology international, 2. PMID 22140646 PMC 3228382 doi:10.4103/2152-7806.89876
- ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.
- ↑ Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E (2004). “The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy”. Chest. 126 (3 Suppl): 204S—233S. DOI:10.1378/chest.126.3_suppl.204S. PMID 15383473. Архивировано из оригинала 2008-12-30. Дата обращения 2020-07-06. (summary Архивная копия от 11 октября 2008 на Wayback Machine)
- ↑ Freedman M.D. Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects (англ.) // J Clin Pharmacol (англ.) (рус. : journal. — 1992. — March (vol. 32, no. 3). — P. 196—209. — PMID 1564123.
- ↑ Li T., Chang C.Y., Jin D.Y., Lin P.J., Khvorova A., Stafford D.W. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase (англ.) // Nature : journal. — 2004. — Vol. 427, no. 6974. — P. 541—544. — doi:10.1038/nature02254. — PMID 14765195.
- ↑ 1 2 Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V., et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 (англ.) // Nature : journal. — 2004. — Vol. 427, no. 6974. — P. 537—541. — doi:10.1038/nature02214. — PMID 14765194.
- ↑ 1 2 3 Hirsh J., Fuster V, Ansell J., Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy (англ.) // J. Am. Coll. Cardiol. (англ.) (рус. : journal. — 2003. — Vol. 41, no. 9. — P. 1633—1652. — doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. — PMID 12742309. Архивировано 29 декабря 2011 года.
- ↑ FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing Information. Дата обращения: 4 августа 2009. Архивировано 14 марта 2012 года.
- ↑ 1 2 Wadelius M., Chen L.Y., Downes K., et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose (англ.) // Pharmacogenomics J. (англ.) (рус. : journal. — 2005. — Vol. 5, no. 4. — P. 262—270. — doi:10.1038/sj.tpj.6500313. — PMID 15883587.
- ↑ 1 2 Rieder M.J., Reiner A.P., Gage B.F., et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose (англ.) // N. Engl. J. Med. : journal. — 2005. — Vol. 352, no. 22. — P. 2285—2293. — doi:10.1056/NEJMoa044503. — PMID 15930419.
- ↑ 1 2 Schwarz U.I., Ritchie M.D., Bradford Y., et al. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation (англ.) // N. Engl. J. Med. : journal. — 2008. — Vol. 358, no. 10. — P. 999—1008. — doi:10.1056/NEJMoa0708078. — PMID 18322281.
- ↑ Crowther M.A., Douketis J.D., Schnurr T., et al. Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial (англ.) // Ann. Intern. Med. (англ.) (рус. : journal. — 2002. — Vol. 137, no. 4. — P. 251—254. — PMID 12186515. Архивировано 16 апреля 2009 года.
- ↑ 1 2 3 Holbrook A.M., Pereira J.A., Labiris R., et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions (англ.) // JAMA : journal. — 2005. — Vol. 165, no. 10. — P. 1095—1106. — doi:10.1001/archinte.165.10.1095. — PMID 15911722. Архивировано 9 ноября 2010 года.
- ↑ Gage B.F., Fihn S.D., White R.H. Management and dosing of warfarin therapy (англ.) // Am. J. Med. (англ.) (рус. : journal. — 2000. — October (vol. 109, no. 6). — P. 481—488. — doi:10.1016/S0002-9343(00)00545-3. — PMID 11042238.
- ↑ Juurlink D.N. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know (англ.) // CMAJ (англ.) (рус. : journal. — 2007. — August (vol. 177, no. 4). — P. 369—371. — doi:10.1503/cmaj.070946. — PMID 17698826. — PMC 1942100. Архивировано 10 июня 2011 года.
- ↑ 1 2 Kurnik D., Loebstein R., Farfel Z., Ezra D., Halkin H., Olchovsky D. Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland (англ.) // Medicine (Baltimore) (англ.) (рус. : journal. — 2004. — March (vol. 83, no. 2). — P. 107—113. — doi:10.1097/01.md.0000123095.65294.34. — PMID 15028964. Архивировано 31 января 2017 года.
- ↑ Stephens M.A., Self T.H., Lancaster D., Nash T. Hypothyroidism: effect on warfarin anticoagulation (англ.) // South Med J (англ.) (рус. : journal. — 1989. — December (vol. 82, no. 12). — P. 1585—1586. — PMID 2595433. Архивировано 31 января 2017 года.
- ↑ Chute J.P., Ryan C.P., Sladek G., Shakir K.M. Exacerbation of warfarin-induced anticoagulation by hyperthyroidism (англ.) // Endocr Pract (англ.) (рус. : journal. — 1997. — Vol. 3, no. 2. — P. 77—9. — PMID 15251480. (недоступная ссылка)
- ↑ Kellett H.A., Sawers J.S., Boulton F.E., Cholerton S., Park B.K., Toft A.D. Problems of anticoagulation with warfarin in hyperthyroidism (англ.) // Q J Med (англ.) (рус. : journal. — 1986. — January (vol. 58, no. 225). — P. 43—51. — PMID 3704105. Архивировано 13 февраля 2020 года.
- ↑ Weathermon R., Crabb D.W. Alcohol and medication interactions (англ.) // Alcohol Res Health. — 1999. — Vol. 23, no. 1. — P. 40—54. — PMID 10890797.
- ↑ Austin, Steve and Batz, Forrest. A-Z guide to drug-herb-vitamin interactions: how to improve your health and avoid problems when using common medications and natural supplements together (англ.) / Lininger, Schuyler W.. — Roseville, Calif: Prima Health, 1999. — P. 224. — ISBN 0-7615-1599-2.
- ↑ Baglin T.P., Keeling D.M., Watson H.G. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition—2005 update (англ.) // Br. J. Haematol. (англ.) (рус. : journal. — 2006. — February (vol. 132, no. 3). — P. 277—285. — doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x. — PMID 16409292. (недоступная ссылка)
- ↑ Hirsh J., O’Donnell M., Eikelboom J.W. Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances (англ.) // Circulation (англ.) (рус. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.) (рус., 2007. — July (vol. 116, no. 5). — P. 552—560. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. — PMID 17664384. Архивировано 8 июня 2011 года.
- ↑ United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA). Documentation for Immediately Dangerous To Life or Health Concentrations (IDLHs): Warfarin. Centers for Disease Control and Prevention (16 августа 1996). Дата обращения: 7 июля 2008. Архивировано 14 марта 2012 года.
- ↑ Charles T. Eason; Mark Wickstrom. 2. Anticoagulant poisons // Vertebrate pesticide toxicology manual (poisons) (исп.). — New Zealand Department of Conservation (англ.) (рус., 2001. — С. 41—74. — ISBN 0-478-22035-9.
- ↑ 1 2 3 4 Macina, Orest T.; Schardein, James L. Warfarin // Human Developmental Toxicants (англ.). — Boca Raton: CRC Taylor & Francis, 2007. — P. 193—194. — ISBN 0-8493-7229-1. Retrieved on 15 December 2008 through Google Book Search.
- ↑ 1 2 3 4 Loftus, Christopher M. Fetal toxicity of common neurosurgical drugs // Neurosurgical Aspects of Pregnancy (англ.). — Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons, 1995. — P. 11—3. — ISBN 1-879284-36-7.
- ↑ Palaniswamy, C., Sekhri, A., Aronow, W. S., Kalra, A., & Peterson, S. J. (2011). Association of warfarin use with valvular and vascular calcification: a review. Clinical cardiology, 34(2), 74-81. PMID 21298649 PMC 6652734 doi:10.1002/clc.20865
- ↑ Shioi, A., Morioka, T., Shoji, T., & Emoto, M. (2020). The inhibitory roles of vitamin K in progression of vascular calcification. Nutrients, 12(2), 583. PMID 32102248 PMC 7071387 doi:10.3390/nu12020583
- ↑ Wei, N., Lu, L., Zhang, H., Gao, M., Ghosh, S., Liu, Z., … & Huang, H. (2020). Warfarin Accelerates Aortic Calcification by Upregulating Senescence-Associated Secretory Phenotype Maker Expression. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2020(Article ID 2043762), PMID 33149806 PMC 7603623 doi:10.1155/2020/2043762
- ↑ Horton J.D., Bushwick B.M. Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation (англ.) // Am Fam Physician (англ.) (рус. : journal. — 1999. — February (vol. 59, no. 3). — P. 635—646. — PMID 10029789. Архивировано 29 сентября 2010 года.
- ↑ Delaney J.A., Opatrny L., Brophy J.M., Suissa S. Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding (англ.) // CMAJ (англ.) (рус. : journal. — 2007. — Vol. 177, no. 4. — P. 347—351. — doi:10.1503/cmaj.070186. — PMID 17698822. — PMC 1942107. Архивировано 10 июня 2011 года. PMC 1942107
- ↑ Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., Henault L.E., Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation (англ.) // Circulation (англ.) (рус. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.) (рус., 2007. — Vol. 115, no. 21. — P. 2689—2696. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653048. — PMID 17515465.
- ↑ Elliott M.J., Zimmerman D., Holden R.M. Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates (англ.) // Am. J. Kidney Dis. (англ.) (рус. : journal. — 2007. — Vol. 50, no. 3. — P. 433—440. — doi:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. — PMID 17720522.
- ↑ Chan Y.C., Valenti D., Mansfield A.O., Stansby G. Warfarin induced skin necrosis (англ.) // Br J Surg (англ.) (рус.. — 2000. — Vol. 87, no. 3. — P. 266—272. — doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. — PMID 10718793.
- ↑ Caraballo P.J., Heit J.A., Atkinson E.J., et al. Long-term use of oral anticoagulants and the risk of fracture (англ.) // JAMA : journal. — 1999. — Vol. 159, no. 15. — P. 1750—1756. — doi:10.1001/archinte.159.15.1750. — PMID 10448778.
- ↑ Pilon D., Castilloux A.M., Dorais M., LeLorier J. Oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures among elderly (англ.) // Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. — 2004. — Vol. 13, no. 5. — P. 289—294. — doi:10.1002/pds.888. — PMID 15133779.
- ↑ Gage B.F., Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Binder E.F. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2 (англ.) // JAMA : journal. — 2006. — Vol. 166, no. 2. — P. 241—246. — doi:10.1001/archinte.166.2.241. — PMID 16432096. Архивировано 23 марта 2012 года.
- ↑ Talmadge D.B., Spyropoulos A.C. Purple toes syndrome associated with warfarin therapy in a patient with antiphospholipid syndrome (англ.) // Pharmacotherapy : journal. — 2003. — Vol. 23, no. 5. — P. 674—677. — doi:10.1592/phco.23.5.674.32200. — PMID 12741443.
- ↑ BALFAXAR (prothrombin complex concentrate- human powder, for solution (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
Ссылки[править | править код]
- Сайт для расчёта дозировки варфарина
- Анализ прямых затрат ассоциированных с применением варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий
- Еще о взаимодействии варфарина и продуктов питания